專利名稱：采用吸入法治療腫瘤的制劑和方法
本申請要求1996年12月30日提交的美國臨時申請No.60/033,789的權利。
本發明涉及通過高毒性或起皰性抗癌藥物的肺部給藥來治療腫瘤，特別是呼吸道腫瘤(如肺癌和頭頸癌)的制劑和方法。此外，本申請還公開了采用作為非起皰劑的抗腫瘤藥物來治療腫瘤的一些新的制劑和方法。
癌是造成世界范圍內的死亡的一個主要原因。特別是肺癌，它是最為盛行前3種癌之一，其存活率很低(約13％的5年存活率)。盡管目前有許多治癌藥物，但都難以，甚至對某些類型的癌癥幾乎不可能提高治愈率或存活率。不能成功的原因有很多，但其中一個原因是不能將充足數量的藥物運送到腫瘤又不會在患者身上造成虛弱和危及生命的毒性。實際上，大部分用于治療癌癥的化學治療藥物對正常的組織和腫瘤組織都是高毒性的。
通常在對癌癥的治療中通過靜脈內途徑進行給藥，它使整個身體都與藥物發生接觸。所選擇的劑量能破壞腫瘤細胞，但這些劑量也會破壞正常的細胞。結果是，患者通常經受了嚴重的毒性副作用。例如，可能會造成使患者的抗感染能力降低和腫瘤擴散的骨髓抑制。還有其它危及生命的作用，如由抗腫瘤藥物引起的肝臟毒性、腎臟毒性、肺毒性、心臟毒性、神經毒性和胃腸毒性。這些抗腫瘤藥物也可以造成其它的副作用，如禿頭癥、口炎和膀胱炎，這些作用不會危及人的生命，但是其嚴重性足以影響患者的生活質量。而且，需要重點指出的是，這些毒性在同等程度上與所有抗腫瘤藥物無關，而是由于藥物的系統運送所造成的。
雖然骨髓抑制通常與大部分的抗癌藥物有關，由于不同的抗癌藥物作用的機理或它們在身體中的分布、代謝和從人體排泄的途徑不同，各種藥物在數量上和質量上都表現出某些不同的毒性曲線。例如，已知蒽環型藥如阿霉素、表柔比星和伊達比星能引起嚴重的心臟毒性。此外，阿霉素在被滲出時會導致組織嚴重的漸進性壞死。已知順鉑療法會造成腎臟毒性；長春新堿會造成神經毒性，博來霉素和絲裂霉素會導致肺毒性，環磷酰胺造成膀胱炎而5-氟尿嘧啶造成大腦分裂(參見Cancer ChemotherapyPrinciples and Practice，BA Shabner和J.M.Collings，eds.J.B.Lippincott Co.，Philadelphia，1990)。
作用機理和藥代動力學特性的不同部分地決定了各種針對不同腫瘤類型的抗癌藥物的效力，從而表現出多種生物行為。
已進行過一些嘗試以將抗癌藥物直接運至腫瘤或到達腫瘤區域來使正常組織盡可能地減少與藥物的接觸。例如采用這種局部療法治療肝癌通過將藥物直接供給肝動脈以使全身劑量進入肝臟而減少了進入人體其它部位的數量。為治療泌尿膀胱癌，將抗癌藥物通過尿道直接滴注至膀胱，使之在一段時間內保持與腫瘤的接觸然后將其排出。其它局部療法的實例包括將抗癌藥物運送至腹膜腔以對已在該區域形成或轉移的癌進行治療。其它的抗癌藥物的靶向作用的方法包括使藥物與抗體發生結合，這些抗體尋找到該藥并將其直接運送到癌細胞。
在1968年，Shevchenko，I.T.，(Neoplasma 15，4，1968)第419-426頁報道了結合采用化學治療藥劑的吸入法、放射療法和氧吸入法對病情進展的支氣管癌進行治療。所報道的化學治療藥劑為benzotaph、噻替派、環磷酰胺和環磷酰胺，它們是通過吸入器以氣溶膠方式應用的。這種三種治療的結合使58例被治療的患者中有8例的腫瘤消失，而有6例的腫瘤顯著減小。這項研究沒有包括對照組。
在1970年，Sugawa，I.(Ochanoizu Med.J.；Vol.18；N.3；(1970)，第103-114頁，報道了采用絲裂霉素-C對轉移性肺癌進行治療的試驗。據說接受治療的四個患者之一表現出某些改善。吸入絲裂霉素-C似乎也能抑制兔子身上靜脈內接種的腫瘤的生長；而在大鼠身上結果似乎更為不確定。進行試驗的目的在于確定在支氣管內灌輸多種藥物后對呼吸道的毒性作用。給予健康動物的藥物包括噻替派(大鼠)、色霉素A3(阿布拉霉素B)(大鼠)、環磷酰胺(大鼠和兔)、5-氟尿嘧啶(大鼠和兔)、絲裂霉素-C(大鼠、兔和狗)。這些試驗的結果顯示5-FU和環磷酰胺只造成輕微的炎癥；噻替派造成了支氣管阻塞；阿布拉霉素B和絲裂霉素-C造成了最為嚴重的后果。在兔和狗身上對絲裂霉素-C和阿布拉霉素B的毒性作用進行了研究。
在1983年，Tatsumura等(Jap.J.Cancer Cln.，Vol.29，pp.765-770)報道了如果通過煙霧化的方法將抗癌藥物氟尿嘧啶(5-FU，MW＝130)直接給予肺則能有效地治療一小組人患者身上的肺癌。他們稱這種治療為噴霧作用化學療法。Tatsamura等(1993)(Br.J.Cancer，Vol.68(6)pp.1146-1149)還指出5-FU不會導致對肺的毒性。該發現并沒有完全出乎意料，因為5-FU的分子量很小且不與蛋白質緊密結合。因此，它能快速地通過肺而減少了造成局部毒性的機會。而且，5-FU被認為是一種在對組織進行直接用藥時毒性最低的抗癌藥物。實際上，將5-FU用作一種治療光化性角化病的局部用藥物，為治療這種疾病，將5-FU大量地每天兩次用于臉部的損傷。這種治療可持續高達四周。而且，由于5-FU從胃腸道被吸收得很少，幾乎不用擔心被不注意地吞下而從腸子進入血流的藥物數量。已熟知大部分用于肺的煙霧化藥物被吞下。
另外的報道包括通過氣管內運送將β-阿糖胞苷(Ara-C，阿糖胞苷，MW＝243)給予大鼠呼吸系統的應用。包在脂質體膠囊內的和游離的Ara-C是以藥團的形式通過氣管內滴注給予大鼠的。包于膠囊內的Ara-C在肺部停留的時間長，而不與蛋白質高度結合的游離的Ara-C很快地從肺被清除。游離的Ara-C快速地擴散通過肺粘膜并進入到體循環。該論文表明，包于脂質膠囊內的藥物可能是一種在肺內產生局部藥理學作用而在其它的組織中不產生相反的副作用的方法。但是，藥團給藥會造成多病灶的集中的藥物袋。參見下列文章H.N.MacCullough等，JNCI，Vol.63，No.3，Sept.，pp.727-731(1979)和R.L.Juliano等，J.Ph.&Exp.Ther.，Vol.214，No.2，pp.381-387(1980)。
此外的報道包括在已被通過氣道植入FM3A細胞(鼠乳房腫瘤細胞)的小鼠身上進行順鉑(MW＝300)吸入化學療法的應用。據報道，與未被治療的對照組相比，在統計學意義上，與順鉑接觸的吸入組的肺部腫瘤較小并且該組能存活更長的時間。參見A.Kinoshita，“順鉑吸入化學療法對氣道植入FM3A細胞后的小鼠的作用的研究”，J.Jap.Soc.Cancer Ther.28(4)pp.705-715(1993)。
在Rosenberg的美國專利5,531,219中，該專利說明書闡述了阿霉素、5-FU、硫酸長春堿或氨甲蝶呤與肺部注入的液態碳氟化合物結合的應用。建議將患者進行定位以使腫瘤影響的區域處于引力的最小點從而使具有較低蒸氣壓的液態全氟化碳選擇性蓄積在該區域的周圍，而接著將藥物灌注到液態全氟化碳池中。本發明避免了將患者進行定位的問題進而無需Rosenberg用到的液態碳氟化合物。
在Desai等人的美國專利5,439,686中，公開了其中的藥學活性藥劑被包裹在聚合外殼中給予患者的組合物。所列出能夠采用該發明組合物的給藥途徑之一是吸入法。在所列的藥學活性藥劑中，在該發明中具有潛在用途的為抗癌藥劑如紫杉酚和阿霉素。似乎沒有做過采用吸入給藥途徑的試驗。
雖然已將一些抗腫瘤藥物給予動物和人用于治療肺和呼吸系統的腫瘤，由于各類抗癌藥物的作用機理、毒性曲線以及迄今所知的特征的不同而不可能根據先前的不同類型的不同藥物的吸入結果來預知某種特定藥物是有效的還是有毒的。而且，以前的報道采用了很不精確的運送藥物的手段并且在將所測定的藥物劑量以平均分布的方式運送到整個呼吸道的方面不一致。本發明提供了預測和選擇包括高毒性化學治療化合物在內的、適于對腫瘤疾病進行吸入治療的藥物的方法，以及實際上將具體測定的劑量分布在預先選擇的呼吸道區域的方法。
本申請人現已證明，可以通過吸入法將各類抗癌細胞毒性藥物如蒽環型藥(阿霉素)、抗微管藥劑如長春花生物堿類(長春新堿)和紫杉烷類如紫杉酚進行直接給藥而不會對肺或其它機體器官造成嚴重的毒性。該發現是令人驚訝的，因為那些給患者服用細胞毒素如阿霉素的人已熟知如果讓這種藥物被運送到靜脈外則會造成皮膚和下方組織的嚴重潰瘍。藥物在外滲后繼續作用于組織直至需要對發生外滲的肢體采取切除手術。這種毒性太嚴重性了，考慮到這種危險，在the Physicians Desk Reference中關于阿霉素(和其它一些類似的起皰性藥物)的開藥信息中，含有“Box Warning”。因此，本發明提供了一種有效的對包括高毒性藥劑如阿霉素在內的化學治療藥劑進行給藥同時又使上述的主要副作用降至最小的方法。
廣義上，本發明的一種實施方案包括采用吸入法對腫瘤患者進行治療的制劑，該制劑包括安全而有效量的起皰劑和藥學上可接受的載體，優選的起皰劑基本上不表現出肺毒性。在該實施方案的一方面，該起皰劑一般為中度起皰劑如紫杉酚或卡鉑。對這種中度起皰劑的一種描述包括未包于膠囊內的抗癌藥物，其中，當將0.2ml的藥物以人體腸胃外用藥的臨床濃度皮內注射給大鼠時(a)在皮內注射的14天后形成面積至少為20mm2的損傷；和(b)至少有50％的受試大鼠具有這種大小的損傷。這種廣義實施方案的另一方面一般包括一種本身為重度起皰劑的起皰劑，如阿霉素、長春新堿和長春瑞賓。被治療的腫瘤一般為肺腫瘤、頭頸腫瘤、或其它系統腫瘤。該藥物可以呈液體、粉末、液態氣溶膠或粉狀氣溶膠形式。該患者一般為哺乳動物如家畜或人。該實施方案的另一方面包括藥物如依托泊甙和載體如DMA的制劑。一般來說，該重度起皰劑為蒽環型藥如表柔比星、柔紅霉素、甲氧基嗎啉代阿霉素、氰基嗎啉基阿霉素、阿霉素或伊達比星；或長春花生物堿如長春新堿、長春瑞賓、長春瑞賓、長春地辛或長春堿。在另一種制劑中，該藥物一般為氮芥、光神霉素、更生霉素、比生群或安吖啶。該制劑一般可包括紫杉烷如紫杉酚、它的衍生物等等。以下的表格和正文給出了一般的動物和人的劑量。
本發明的一個進一步的廣義的實施方案包括采用吸入法對腫瘤患者進行治療的制劑，該制劑包括安全而有效量的未包于膠囊內的抗腫瘤藥物和有效量的藥學上可接受的載體，該抗腫瘤藥物的分子量大于350，并且基本上不表現出肺毒性。用該制劑進行治療的腫瘤一般為肺腫瘤、頭頸腫瘤、或系統腫瘤。在該制劑中所用的藥物是液體、粉末、液態氣溶膠或粉狀氣溶膠的形式。該藥物的蛋白質結合親合力一般為25％或50％或更大。而且一般來說該藥物可具有較高的分子量，如大于400、450或500道爾頓。在下面的表格和正文中給出了動物和人的典型劑量。
在本發明的進一步實施方案中，公開了采用吸入法對腫瘤患者進行治療的制劑，該制劑包括存在于有效量的賦形劑內的安全而有效量的紫杉烷，所述賦形劑包括聚乙二醇(PEG)和一種醇。一般來說，該制劑還可含有酸，該酸以有效地穩定該紫杉烷的數量存在。該醇一般為乙醇，而酸為無機酸如HCl或有機酸如檸檬酸等。在一些常用的制劑中，紫杉烷為紫杉酚而該制劑含有約8％-40％的聚乙二醇、約90％-60％的醇和約0.01％-2％的酸。在下面的表格和正文中給出了動物和人的典型劑量。
另一個實施方案提供了采用吸入法對腫瘤患者進行治療的制劑，該制劑包括安全而有效量的藥物和安全而有效量的藥學上有效的載體，所述藥物選自卡氮芥、氮烯米胺、苯丙氨酸氮芥、6-巰基嘌呤、米托蒽醌、依索比星、替尼泊甙、阿克拉霉素、普卡霉素、鏈佐星和美諾立爾，其中，該藥物基本上不表現出肺毒性。
更進一步的實施方案提供了采用吸入法對腫瘤患者進行治療的制劑，該制劑包括安全而有效量的藥物和安全而有效量的藥學上有效的載體，所述藥物選自雌莫司汀磷酸鹽、格爾德霉素、薯司他丁、蘇拉明、羧基氨基-三唑；onconase、和SU101及其活性代謝物SU20，其中該藥物基本上不表現出肺毒性。
仍進一步的實施方案提供了一種采用吸入法對腫瘤患者進行治療的制劑，該制劑包括安全而有效量的依托泊甙和有效量的DMA載體。下面的表格和正文給出了動物和人的典型劑量。
另一種實施方案包括一種采用吸入法對腫瘤患者進行治療的制劑，該制劑包括處于含水載體中的9-氨基喜樹堿的微懸浮液。下面的表格和正文給出了動物和人的典型劑量。
本發明的進一步的廣義實施方案包括對腫瘤患者進行治療的制劑，該制劑包括采用吸入法給予該患者(1)有效量的高毒性的抗腫瘤藥物；和(2)有效量的化學保護劑，其中該化學保護劑降低或消除該患者身上由于服用該高毒性抗腫瘤藥物而引起的毒性作用。一般該化學保護劑降低或消除了患者的系統毒性，和/或降低或消除了患者的呼吸道毒性。一般來說，該制劑含有化學保護劑如地拉佐生(ICRF-187)、美司鈉(ORG-2766)、ethiofos(WR2721)或其混合物。該化學保護劑可以在該抗腫瘤藥物給藥之前、之后或給藥期間給予。與該化學保護劑一起使用的抗腫瘤藥物可以是非起皰劑、中度起皰劑或重度起皰劑。和有用的化學保護劑一起的這些藥物一般為博來霉素、阿霉素和絲裂霉素-C。
本發明一般還包括一種治療腫瘤患者的方法，該方法包括采用吸入法給予該患者(1)有效量的高毒性抗腫瘤藥物；和(2)有效量的化學保護劑，其中，該化學保護劑降低或消除患者身上的由于服用該高毒性抗腫瘤藥物而造成的毒性作用。一般該化學保護劑降低或消除患者的系統毒性，和/或降低或消除患者的呼吸道毒性。一般化學保護劑可以是地拉佐生(ICRF-187)、美司鈉(ORG-2766)、ethiofos(WR2721)或其混合物。該化學保護劑可以在該抗腫瘤藥物給藥之前、之后或給藥期間給予。該抗腫瘤藥物一般是非起皰劑、中度起皰劑或重度起皰劑。該抗腫瘤藥物一般包括博來霉素、阿霉素和絲裂霉素-C。
本發明的另一個實施方案包括一種治療腫瘤患者的方法，該方法包括采用吸入法給予該患者安全而有效量的未包于膠囊內的抗腫瘤藥物，該藥物選自抗腫瘤藥物，其中當0.2ml的該藥物以人體IV用藥的臨床濃度對大鼠進行皮內注射時(a)在皮內注射的14天后產生面積大于20mm2的損傷；和(b)至少50％的受試大鼠具有這些損傷。在一些典型實施方案中，當藥物為阿霉素或硫酸長春堿時，該藥物是在不存在全氟化碳的情況下被吸入的。被治療的典型疾病包括腫瘤如肺腫瘤、頭頸腫瘤或其它系統腫瘤。一般可將該藥物以液態氣溶膠或粉狀氣溶膠的方式吸入。哺乳動物和人一般是采用這種方法進行治療的典型患者。該藥物一般可選自阿霉素、柔紅霉素、甲氧基嗎啉代阿霉素、表柔比星、氰基嗎啉基阿霉素和伊達比星。當該藥物為長春花生物堿時，它一般選自長春新堿、長春瑞賓、長春地辛和長春堿。其它有用的藥物一般包括烷基化劑氮芥、光神霉素和更生霉素。進一步其它的有用藥物一般包括比生群和安吖啶。該藥物一般可以為紫杉烷如doxitaxel或紫杉酚。
本發明的另一個實施方案包括一種治療腫瘤患者的方法，該方法包括采用吸入法給予患者有效量的高毒性未包于膠囊內的抗腫瘤藥物，其中該藥物的分子量大于350，而該藥物基本上沒有肺毒性。該腫瘤一般為肺腫瘤、頭頸腫瘤或系統腫瘤。該藥物可以液態氣溶膠或以粉狀氣溶膠的形式被吸入。一般該藥物的蛋白質結合親合力為25％、50％或更大。一方面，該藥物一般選自阿霉素、表柔比星、柔紅霉素、甲氧基嗎啉代阿霉素、氰基嗎啉基阿霉素和伊達比星。如果該藥物為阿霉素或長春花生物堿，則它一般是在不存在全氟化碳的情況下給予的。該長春花生物堿一般選自長春新堿、長春瑞賓、長春地辛和長春堿。典型的烷基化劑型藥物包括氮芥、光神霉素、更生霉素。其它拓撲異構酶II抑制劑包括比生群或安吖啶。
另一種實施方案包括一種治療腫瘤患者的方法，該方法的步驟為采用吸入法給予該患者有效量的抗腫瘤藥物；和腸胃外給予該患者藥學上有效量的相同和/或不同的抗腫瘤藥物。還可以對該患者進行一種或多種輔助治療，這些治療包括放射治療、免疫治療、基因治療、化學保護藥物治療。
進一步的實施方案包括一種治療腫瘤患者的方法，該方法包括下列步驟采用吸入法給予該患者有效量的抗腫瘤藥物；和通過分離器官灌注法給予該患者有效量的相同和/或不同的抗腫瘤藥物。還可以對該患者進行一種或多種輔助治療，這些治療包括放射治療、免疫治療、基因治療和化學保護藥物治療。
進一步的實施方案包括一種治療肺腫瘤患者的方法，該方法的步驟為(1)選取一種或多種抗腫瘤藥物，該抗腫瘤藥物能有效治療該腫瘤并且在肺粘膜上具有足夠的駐留時間以對肺腫瘤發揮有效的治療；和(2)采用未包于膠囊內的方式通過吸入法給予該患者該藥物。一般來說，當以人體腸胃外用藥的臨床濃度將0.2ml的這些藥物中的至少一種對大鼠進行皮內注射時A.在皮內注射的14天后產生面積大于20mm2的損傷；和B.至少50％的受試大鼠具有這些損傷。一般來說，所選擇的藥物至少一種的分子量大于350。
更進一步的實施方案包括一種應用方法，該方法包括以下步驟采用吸入法給予哺乳動物一種或多種未包于膠囊內的高毒性抗癌藥物，其中，這些藥物中至少一種含有重度起皰劑。
另一個實施方案是一種采用吸入法治療腫瘤患者的器具，該器具是噴霧器和治療腫瘤的制劑的結合，該制劑含有(1)未包于膠囊內的抗腫瘤藥物，和(2)藥學上可接受的載體；其中，當以人體IV用藥的臨床濃度將0.2ml的該制劑皮內注射給大鼠時(a)在該皮內注射14天后造成面積大于約20mm2的損傷；和(b)至少50％的受試大鼠具有這些損傷。另一種實施方案包括一種制劑，該制劑被皮內注射30天后會造成面積大于約10mm2的損傷；和至少約50％的受試大鼠具有這些持續較長時間的損傷。該制劑一般包括蒽環型藥。蒽環型藥可選自表柔比星、柔紅霉素、甲氧基嗎啉代阿霉素、氰基嗎啉基阿霉素、阿霉素和伊達比星。該制劑一般還含有長春花生物堿。長春花生物堿可選自長春新堿、長春瑞賓、長春瑞賓、長春地辛和長春堿。備選地，該制劑可含有起皰劑，該起皰劑選自氮芥、光神霉素、更生霉素；或含有比生群或安吖啶。該制劑一般還含有紫杉烷，而紫杉烷一般為紫杉酚或doxytaxel。
本發明的另一個實施方案包括一種給予患者氣溶膠的吸入口罩，該口罩包括用于封住患者的口和鼻的裝置，該裝置具有開口端和封閉端，該開口端適于蓋在患者的口和鼻上；在該封閉端中的適于插入鼻出口管和口吸入管的上方和下方開口；與該上方開口相連的該鼻出口管，它適于接受從該患者鼻中呼出的呼氣；在該鼻管中的一個適于允許呼出但不允許吸入的單向閥門；具有外端和內端的口吸入管，該口吸入管經由該下方開口被部分插入，該內端延伸至患者口的后方為止，該吸入管端被切削成一定的角度以使其下段與上段相比更深入地延伸至患者口內并且該吸入管端適于吻合患者口后方的彎曲度；以及與該口吸入管的外端相連接的y-接頭。該口罩一般含有存在于該吸入管內的中度起皰劑或重度起皰劑。
圖1顯示了通過靜脈內(IV)(圓形)和肺吸入途徑(IH)(正方形)給予阿霉素的狗#101的血漿藥物濃度時間曲線。垂直的Y刻度為以ng/ml為單位的循環系統的藥物濃度，而水平的X刻度為以小時為單位的治療后的時間。
圖2顯示了通過靜脈內(IV)(圓形)和肺吸入途徑(IH)(正方形)給予阿霉素的狗#102的血漿藥物濃度時間曲線。垂直的Y刻度為以ng/ml為單位的循環系統的藥物濃度，而水平的X刻度為以小時為單位的治療后的時間。
圖3顯示了通過靜脈內(IV)(圓形)和肺吸入途徑(IH)(正方形)給予阿霉素的狗#103的血漿藥物濃度時間曲線。垂直的Y刻度為以ng/ml為單位的循環系統的藥物濃度，而水平的X刻度為以小時為單位的治療后的時間。
圖4顯示了用于實施例3中采用吸入法對狗進行給藥的肺運送器具的配置示意圖。
圖5顯示了用于實施例4中采用吸入法對狗給予高劑量和多劑量藥物的肺運送器具的配置示意圖。
圖6顯示了用于采用吸入法對哺乳動物如狗進行給藥的口罩的詳細示意圖。
圖7顯示了根據本發明的用于抗癌藥物給藥的可攜帶裝置的示意圖。
通過肺途徑采用吸入法來運送抗腫瘤藥物對于通過各種注射方法進行給藥而言，尤其是對于那些以慢性或重復給藥方式給予的藥物來說是一個誘人的替代方法。引起這種關注的一個原因是藥物的毒性，尤其是細胞毒性，其代表物有烷基化劑、紫杉烷、長春花生物堿、鉑配合物、蒽環型藥和其它被認為尤其在循環系統以外給藥時具有特定毒性的藥物。
廣義上，本發明人已發現可以通過吸入法將高毒性、起皰性和先前未知的非起皰性抗腫瘤藥物有效地給予需要進行腫瘤或癌癥治療的患者。這種途徑對于治療肺系統的腫瘤或癌尤其有效，因為高毒性的藥物被直接運送到需要它們的部位，使局部的劑量遠遠大于通過常規的IV運送而獲得的劑量。本文所用的呼吸道包括口和鼻-咽、氣管-支氣管和肺區域。該肺區域被定義為包括上和下支氣管、細支氣管、末端細支氣管、呼吸細支氣管和肺泡。
對頭、頸和呼吸道腫瘤進行吸入療法的一個重要的優點在于使得在給予大劑量的藥物之后藥物與身體其它部位的接觸得到了控制，因而減少了經常與高劑量高毒性抗腫瘤藥物系統給藥有關的不利的副作用，而對腫瘤部位提供的劑量則得到顯著的增加。這些毒性作用包括例如心臟毒性、骨髓抑制、血小板減小癥、腎臟毒性和肝臟毒性，這些毒性作用經常危及生命。這些毒性作用很嚴重，常常使患者由于系統給藥的藥物的作用而不是因為被治療的疾病而死亡。
廣義上，本發明所用的起皰劑包括化學治療劑，這些化學治療劑是有毒的而且如果藥物外滲會導致對鄰近組織的持久損傷。如果不注意將起皰劑送到靜脈以外，則該起皰劑可能會造成疼痛、細胞損傷，包括蜂窩組織炎、組織破壞(壞死)以及持久潰瘍的形成和組織腐肉形成，這些損傷可能是廣泛性的并可能需要進行皮膚移植。在極端的情況下，起皰劑如阿霉素的外滲需要將被感染的區域切除或將被感染的肢體進行截肢。抗腫瘤化學治療劑(一般為可接受的起皰劑)的實例包括烷基化劑如氮芥、更生霉素、光神霉素；拓撲異構酶II抑制劑如比生群、阿霉素(亞德里亞霉素)、柔紅霉素、更生霉素、安吖啶、表柔比星、柔紅霉素和伊達比星；微管蛋白抑制劑如長春新堿、長春堿和長春地辛；和雌莫司汀。在表1中可找到起皰劑的部分清單。
在另一種實施方案中，本文中較狹窄使用的起皰劑包括在大鼠身上形成損傷的藥物，其中，在0.2ml的藥物被皮內注射14天以后，平均損傷大小為其面積大于約20mm2，并且50％或更多的動物具有這種大小的損傷。皮內注射的藥物濃度為制造商推薦的用于人體的臨床濃度，在Physicians Desk Reference，1997(或該參考書的更近期版本)或其它健康專家的藥物手冊推薦了該劑量。如果沒有制造商的推薦(例如由于該藥物是新的)并且在Physicians DeskReference或類似的健康專家的藥物手冊也沒有推薦這種劑量，那么可以采用其它的近期藥物文獻。如果有多種推薦的臨床濃度，則采用最高推薦濃度。本文中所用的損傷意思是開放性潰瘍或皮膚的脫落暴露出下方組織。
在本發明的更進一步的實施方案中，將0.2ml的高毒性抗癌藥物(起皰劑)以推薦給人的劑量(如上所述)對大鼠進行皮內給藥，所用濃度使上述損傷大小維持較長的時間。也就是說，這些大于約10mm2的損傷在至少50％或更多的動物身上保持高達至少30天。
非起皰劑一般還具有刺激性并造成疼痛，但除了例外的情況以外一般不會造成持久的潰瘍或組織脫落。實例包括烷基化劑如環磷酰胺、博來霉素(爭光霉素)、卡氮芥和氮烯米胺；DNA交聯劑如噻替派、順鉑、苯丙氨酸氮芥(L-PAM)；抗代謝物如阿糖胞苷、氟尿嘧啶(5-FU)、甲氨蝶呤(MTX)和6-巰基嘌呤(6MP)；拓撲異構酶II抑制劑如米托蒽醌；表鬼臼毒素如依托泊甙(VP-16)和替尼泊甙(VM-26)；激素藥劑如雌激素、糖皮質激素、孕酮和抗雌激素；以及混雜藥劑如天冬酰胺酶和鏈佐星。
以下如表1-起皰劑/非起皰劑藥物活性提供了常規的可接受成為起皰劑或非起皰劑的物質的清單。
表1起皰劑/非起皰劑藥物活性
<p>a-根據美國專利5,602,112b-Dorr，R.T.等人，抗癌藥劑順鉑、苯丙氨酸氮芥和米托蒽醌不具有實驗性起皰劑活性，Cancer Chemother.Pharmacol.，Vol.16.1986，pp.91-94c-根據Bicher，A.等人，紫杉酚給藥后灌輸部位軟組織的損傷，Cancer，Vol.76，No.1，July 1，1995，，pp.116-120。
d-Rudotph，R等人，化學治療藥劑外滲損傷的病因學及其治療評論文章；Journal of Clinical Oncology，Vol.5；No.7；July1987；pp.1116-1126e-Bertelli，G.，細胞毒性藥物外滲的預防和治療，DrugSafety，12(4)1995；pp.245-255。在臨床或實驗的至少一種情況下報道了所列的藥物在發生意外外滲之后造成了組織壞死。
符號*＝起皰劑，在發生外滲后對局部組織損傷具有最大潛力的藥物。
f-癌，R.T.，通訊，作者回答，Cancer，pp.226。
一般地，本發明的實施方案采用高毒性的抗腫瘤藥物，該抗腫瘤藥物具有與那些至今已采用吸入法在動物身上試驗過的藥物類似或更大的起皰活性。一種實施方案一般采用重度起皰毒性抗腫瘤藥物，該抗腫瘤藥物具有比以下藥物更高的起皰活性5-FU、β-阿糖胞苷(Ara-C，阿糖胞苷)、絲裂霉素C和順鉑。關于后者，已公開了采用吸入法將以蒽環型藥為代表的高毒性藥物(其中，阿霉素的毒性最大)給予需要進行腫瘤治療的患者。在本發明的進一步的實施方案中，公開了可以采用吸入法對除了阿霉素以外的起皰劑進行給藥。關于后者，已采用吸入法把以長春花生物堿和紫杉烷為代表、具有類似的高毒性的高毒性藥物給予需要進行腫瘤治療的患者。在本發明的進一步的實施方案中，公開了某種抗腫瘤藥物，該抗腫瘤藥物為非起皰劑，可以采用吸入法將其給予需要進行腫瘤治療的患者。在本發明的進一步的實施方案中，公開了采用吸入法將上述的高毒性藥物應用于需要進行肺腫瘤治療的患者的制劑和方法。
實施例1該實施例例舉和確定了一些抗腫瘤藥物的毒性和起皰/非起皰活性。對13種抗癌藥物的起皰活性進行了研究(參見下表2所列)。傳統上認為阿霉素是一種起皰劑(參見表1)。以前認為紫杉酚是一種非起皰劑，但是最近的文獻已主張將其歸為起皰劑。剩余的一些藥物傳統上被認為是起皰劑而其它的被認為是非起皰劑(表1)。選擇注射之后第14天作為進行起皰活性比較的時間，因為由非起皰劑引起的損傷應該已顯著減小而由起皰劑引起的損傷仍很大。將注射用無菌鹽溶液(0.9％)USP，pH4.5-7.0，或適當的注射用無菌水用于重新組成藥物。
用于起皰活性測試的藥物被鑒定為以下物質阿霉素(亞德里亞霉素PFS)，玻璃瓶中的一種紅色液體，無需制劑；順鉑(順鉑-AQTM)，玻璃瓶中的一種液體，無需制劑；紫杉酚(TaxolTM)，玻璃瓶中的一種液體，與鹽溶液配制；氟尿嘧啶，玻璃瓶中的一種清澈黃色的液體，無需制劑；阿糖胞苷(Cytosar-UTM)，玻璃瓶中的一種白色粉末，與水配制；9-氨基喜樹堿(9-AC膠狀懸浮物)，玻璃瓶中的一種黃色粉末，與水配制；環磷酰胺(CytoxanTM)，玻璃瓶中的一種黃色粉末，與鹽水/水混合物配制；卡鉑(ParaplatinTM)，注射瓶中的一種白色粉末，與鹽水溶液配制；依托泊甙(VePesidTM)，玻璃瓶中的一種清澈液體，與鹽水溶液配制；博來霉素(硫酸博來霉素，USP)，玻璃瓶中的一種凍干的粉末片劑，與鹽水溶液配制；長春新堿(硫酸長春新堿)，注射瓶內的一種注射液體，無需制劑；酒石酸長春瑞賓(NavelbineTM)，玻璃瓶內的一種清澈液體，根據包裝說明用水稀釋；以及絲裂霉素(MutamycinTM)，琥珀色玻璃瓶中的一種灰色結晶粉末，與水配制。根據制造商所推薦的標準的已知方法將所有這些藥物進行重新配制。
采用Sprague Dawley大鼠(7-8周大，體重為150-200g)進行起皰活性的測試。每只大鼠在其右背部接受了該測試藥物的單一皮內注射，注射濃度為推薦的臨床濃度(以下表2所列)。大約在給藥前24小時，采用大剪刀和脫毛劑將毛發從背部除去。采用1ml注射器和27號針進行每次0.2ml的注射。所有的溶液為等滲或稍高滲的。
表2起皰測試所給藥的制劑
下表3是由上述藥物的皮內注射而產生的損傷大小的列表。下文詳細討論損傷的大小。
表3.個體損傷大小的測定(mm2)(第1部分，共3部分)(參見對測定進行解釋的正文)
表3(續-第2部分，共3部分)試驗天數表3(續-第3部分，共3部分)試驗天數
<p>結果如下1.除了阿糖胞苷以外對于所有藥物來說，觀察到大部分的動物的背部軀體有擦傷。
2.對于阿霉素(3/7)、紫杉酚(7/7)和氟尿嘧啶(7/7)、依托泊甙(7/7)、博來霉素(7/7)、長春新堿(2/7)、長春瑞賓(7/7)和絲裂霉素-C(mutamycin)(4/7)來說，可見背部軀體光禿。
3.對于阿霉素、長春新堿、長春瑞賓和絲裂霉素-C來說，可見注射部位的周圍有皮膚變色。
4.在氟尿嘧啶(1/7)、長春新堿(4/7)和長春瑞賓(2/7)中觀察到粗糙的皮毛。
5.只有在長春新堿中觀察到系統反應。由于有三只動物的健康狀況差而將它們從試驗中除去。
6.在所有的測試組中都觀察到了輕微的水腫。在用阿霉素、長春新堿、長春瑞賓和絲裂霉素-C治療的動物上發現了中度水腫。只在用長春瑞賓和長春新堿治療的動物上觀察到了重度水腫。
7.除了順鉑(順鉑)和阿糖胞苷以外對于所有的藥物來說都可見嚴重的紅斑。
8.除了阿糖胞苷以外對于所有藥物來說都觀察到了皮膚損傷。大部分的損傷出現在6-10天，而在頭7天期間為最大，接著又逐漸變小。只有阿霉素、長春新堿、長春瑞賓和絲裂霉素-C這幾種藥物所造成的損傷持續到第41天試驗結果時。但是，對于絲裂霉素-C來說，7只動物中只有一只在到達試驗結束時仍有損傷。經測定一只用紫杉酚注射的大鼠(#123)沒有接受正確的皮內注射而在結果中沒有采用。
把注射部位的皮膚損傷確定為藥物起皰活性的最好和最客觀的量度和預測。損傷的大小通過以下方法測定通過測微測定測得兩個最大的垂直直徑并將這兩個數值相乘而得到以mm2為單位的損傷面積。如表3所示按常規對損傷進行評估和記分。
由本文所用的方法確定的起皰劑被定義為為在注射兩周后(表3中的第15天)在至少一半的動物身上造成至少約20mm2大小的損傷。表3表明阿霉素、紫杉酚、卡鉑、長春新堿、長春瑞賓和絲裂霉素-C符合這些標準。因此將順鉑、依托泊甙、博來霉素、阿糖胞苷、環磷酰胺、氟尿嘧啶和9-氨基喜樹堿歸類為非起皰劑。
由本文所用的方法確定的中度起皰劑被定義為在注射兩周后(表3中的第15天)在至少一半的動物身上造成至少約20mm2大小的損傷，但半數以下的動物的損傷在注射30天后(表3中的第31天)大于約10mm2。表3中的數據表明紫杉酚、卡鉑和絲裂霉素-C符合這些標準。其中，絲裂霉素-C被確定為顯著表現出肺毒性。
由本文所用的方法確定的重度起皰劑被定義為在注射兩周后(表3中的第15天)在至少一半的動物身上造成至少約20mm2大小的損傷，但至少半數的動物的損傷在注射30天后(表3中的第31天)大于約10mm2。表3表明阿霉素、長春新堿和長春瑞賓符合這些標準。
令人驚訝的是，如以下論述和實施例所揭示的，已發現中度至重度的起皰劑可用于對癌進行吸入法治療。而且，其它的高毒性藥物雖然不具有中度至重度起皰劑反應的嚴重性，但如以下的論述所揭示的，已發現它們可用于對癌癥進行吸入法治療。
在本發明的實施方案中有用的高毒性抗腫瘤藥物包括蒽環型藥(如阿霉素、表柔比星、伊達比星、甲氧基-嗎啉代阿霉素、柔紅霉素等等)；長春花生物堿(如長春新堿、長春堿、長春地辛等等)；烷基化劑(如氮芥等)；卡鉑；氮芥(如苯丙氨酸氮芥等)；拓撲異構酶I抑制劑(如9-氨基喜樹堿、喜樹堿、托泊替堪、伊立替康(irenotecan)、9-NO-喜樹堿等)；拓撲異構酶II抑制劑(如依托泊甙、替尼泊甙等)；以及紫杉酚等。以下進一步討論這些和其它的有用的化合物。
在本發明的更進一步的實施方案中，公開了選擇合適的能有效治療腫瘤或癌的高毒性藥物的制劑和方法，這些藥物是采用吸入法應用的且它們在肺系統中停留足夠的一段時間以增加肺與藥物的接觸，而減少和/或控制了系統與藥物的接觸，從而提供了對肺腫瘤更為有效的治療。
在本發明進一步的實施方案中公開了，可以通過肺途徑運送抗腫瘤藥物，作為一種手段來提供遠程腫瘤的系統治療。本發明人已表明，對選定的藥物來說，可以把吸入法作為非侵害性運送途徑，不會對呼吸道造成顯著毒性。這與使用吸入法治療呼吸系統疾病的現有技術形成鮮明對照。
本文所用的術語“患者”包括哺乳動物，這些哺乳動物包括但不限于小鼠、大鼠、貓、馬、狗、牛、綿羊、猿、猴、山羊、駱駝、其它家養的動物，當然患者也包括人。
本文所用的采用吸入法給藥包括液態氣溶膠形式或懸浮于氣體如空氣或其它被患者吸入的非活性載體氣體中的粉狀氣溶膠形式的呼吸給藥。本文所用的“未包于膠囊內的藥物”意指抗腫瘤藥物沒有被封閉在脂質體、聚合物基質或封閉殼中。本文所用的術語“包于膠囊內的藥物”的意思是抗腫瘤藥物被封閉在脂質體、聚合物基質或封閉殼中。但是，在一些實施方案中，該抗腫瘤藥物可被偶合到多種分子上但又沒有被封閉在以下討論的脂質體、基質或殼中。
在本發明的其它實施方案中，本文所公開的抗腫瘤藥物可與其它分子通過酯鍵發生偶合。以后呼吸系統中的酶將酯鍵斷開。通過酯鍵將抗腫瘤藥物進行偶合的目的在于增加抗腫瘤藥物在肺系統中的駐留時間。通過以下方法增加駐留時間首先，由于被連結分子造成的分子量增加；其次，選擇合適的偶合分子；第三，其它的因素如被運送氣溶膠的電荷、可溶性、形狀、粒子大小，并且可以改善蛋白質的結合而用于改變藥物的擴散。可用于與藥物發生酯化作用的分子包括α-羥基酸及其低聚物，維生素如維生素A、C、E和維生素A酸，其它的類維生素A、神經酰胺，飽和或不飽和的脂肪酸如亞油酸和甘油。優選的用于酯化的分子為自然存在于活性藥物在呼吸道中蓄積區域的分子。
作為一種構想的證據展示，將阿霉素用于一系列試驗。選擇阿霉素作為初始試驗試劑是因為它是所有在廣義實施方案(抗腫瘤藥物的肺運送)中所考慮的抗腫瘤藥物中最具有細胞毒性和有效性的起皰劑中的一種。根據對這些構想證據研究的積極成果，同時對其它主要類型的抗腫瘤藥進行測試。結果都表明通過本發明所述的途徑和方法，可以采用吸入法對藥物進行安全而有效地運送。在以下的實施例2和3中，采用肺和靜脈內給藥途徑將阿霉素給予三只狗(小獵兔犬)。給予這些狗臨床有效劑量的藥物并對血液系統中存在的藥物量進行測定。
在本發明的一些實施例中采用了購自Farmitalia CarloErba(現在的Pharmacia & Upjohn)，Milan，Italy的蒽環型藥抗腫瘤藥物，即阿霉素的鹽，鹽酸阿霉素。采用吸入氣溶膠的方法給予這些狗的該液態制劑是通過以下方法制得的將鹽酸阿霉素與乙醇/水的混合物在阿霉素的濃度約為15-25mg/ml時混合。一般優選5-75％的乙醇溶液。可以將水/乙醇比率進行調節以選擇理想的阿霉素濃度和理想的氣溶膠粒子的大小。
實施例2本試驗中采用三只成年、雄性的小獵兔犬。這些狗(稱為狗101、102和103)的體重分別為10.66、10.24和10.02kg。本文中與劑量一起使用的“m2”指的是依據被治療的動物或患者的體表面積的平方米，而在其它情況下它是根據肺表面積來量化的。采用蒽環型藥鹽酸阿霉素以所推薦的初始臨床劑量(為狗而設的)即20mg/m2或1mg/kg體重對狗進行緩慢的IV灌輸治療。將1mg/ml的藥物溶液以2.0ml/kg/hr的速率進行給藥30分鐘。該30-分鐘灌輸時間間隔模擬了以下實施例3中吸入組的時間/劑量接觸關系。在給藥前，以及在給藥后的2、5、10、30、60、90分鐘和2、4、6、12、18和36小時取出一系列的血樣以表征IV藥代動力學。將此外收集的血樣用于對IV治療的3天和7天的臨床病理評價。血液化學和血液學方面的變化正如采用鹽酸阿霉素以這些劑量給藥時預期的那樣。
實施例3在采用吸入法使實施例2中所用的三只狗與蒽環型藥鹽酸阿霉素發生接觸前對這三只狗進行為期一周的沖洗。在治療前使狗適應佩帶口罩以進行氣溶膠的給藥。與狗接觸的藥物的氣溶膠濃度足以蓄積大約10mg(1mg/kg)的總劑量。根據氣溶膠的劑量測定模型，大約半數的劑量蓄積在呼吸道內。其總劑量約等于采用IV灌輸給藥的劑量。采用以下的方程式計算該劑量劑量＝{藥物濃度(mg/liter)×平均分鐘量(liter/min)×接觸持續期(min)×總蓄積分數(％)}÷體重(kg)其中，平均分鐘量＝潮氣量×分鐘呼吸率接觸持續期＝30min平均體重＝每只狗以kg表示的重量總蓄積分數＝60％(根據粒子大小和已公開文獻中的呼吸道蓄積模型確定，這些文獻如“小獵兔犬身上吸入的多分散氣溶膠在呼吸道內的蓄積”，R.G.Cuddihy等人，Aerosol Science，Vol 4，pp.35-45(1973)和“人體呼吸道的體內劑量測定的蓄積和駐留模型”，肺動力學任務組，Health Physics，Vol.12，pp.173-207(1966)。
在30分鐘的吸入接觸時間內對肺功能的測量值(呼吸率、潮氣量和分鐘量(計算))進行監控。這些數據提供了對每只動物在接觸期間的吸入容積的評定，并用于計算蓄積在呼吸道內的藥物質量。
在接觸結束時收集一系列的血樣以表征藥代動力學。在第三天進行臨床病理學評定。在第三天對這三只狗進行驗尸。
現參照圖4，采用藥物接觸系統400將藥物制劑給予實施例3的狗。采用兩種Pari LC Jet PlusTM噴霧器401將藥物霧化。用每ml50％水/50％乙醇中含有15mg的阿霉素的溶液填充該噴霧器。每個噴霧器401的輸出是連續的并且被設定為在所連結的壓力通風系統405內提供理想的氣溶膠濃度。噴霧器401直接與容積約為90升的壓力通風系統405連結。壓力通風系統405通過四條管道407而分別連到四個文丘里管409上，并接著通過附加管411而連到四個Y-接頭413上。一般將文丘里管用于測定藥物制劑的吸入量。各個Y-接頭411的一端與狗的呼吸口罩415對接而Y-接頭411的其它端與管417相連，該管417通至排氣泵419。在試驗期間，給三只狗418配上呼吸口罩415中的三個。將收集過濾器421放置在剩余口罩415內。在狗區域采用一種真空泵423以每分鐘抽出1升空氣的速率共抽取3分鐘來抽取氣溶膠從而對所給藥物的數量進行監控和測定。在狗的30分鐘給藥期間真空泵啟動四次，而被過濾器截留的藥物量如下表5中所示。
通過管道427將來自空氣供給源425的空氣氣流提供給各個噴霧器401。其它的通過該系統提供偏壓空氣流及滿足狗的呼吸要求的空氣由空氣供給源425通過與單向閥門431相連的供給管道429來提供。該單向閥門431與該噴霧器401的上段相連。其余的空氣供給通過從空氣供給源425到排氣泵417的系統400提供持續的空氣流。可選擇的是，免去從供給管道429到單向閥門431的額外的空氣供給而讓周圍的室內空氣通過噴霧器401的抽吸作用進入單向閥門431。一個裝在壓力通風系統405上部的Hepa過濾器441使室內空氣流進和流出壓力通風系統405，并且保障在該壓力通風系統中總存在環境壓力。含有氣溶膠的連續的空氣流通過狗的口罩而這些狗能夠呼吸含有所需的氣溶膠的空氣。安置在狗呼吸口罩415中的內管621延伸至狗的口并且在其下段帶有一延伸部分633以用于壓住狗的舌頭而提供一個開放的呼吸通道。參見以下圖6的說明。
四個文丘里管409中的每一個都通過管441與壓力傳感器443(所示的一個是四個文丘里管的代表)相連，該傳感器用于測定通過文丘里管的壓力差。該壓力傳感器443通過管道445與一模擬放大器447相連以放大輸出信號并準備通過管道449被傳送到計算機系統451的信號。計算機系統451為一種工業上常規設計的臺式PC，可以使它與BUXCO或PO-NE-MAH軟件程序結合以計算出所攝入的含有氣溶膠的空氣從而計算出每只狗的藥物劑量。
下表4總結了對實施例3的狗進行阿霉素給藥的藥物接觸數據。確定對每只狗的總質量。以升為單位來測定30分鐘給藥的總吸入容積。從先前所做的校準試驗中得出以藥物的mg/空氣的升(mg/l)為單位的氣溶膠濃度。根據被測定的阿霉素氣溶膠粒子大小和已公開的文獻(參上述的參考文獻)計算出60％的總蓄積分數(所計算出來的30％吸入劑量蓄積在傳導性上方導氣管和邊緣肺，而其余的30％蓄積在口-咽區域)。
因此，大約25-30％的所給予的阿霉素蓄積在肺區域。由于藥物是以它的鹽的形式給予的，要對該分子的氯部分進行校正。如表4所示，校正的結果的是分別對狗101、102和103的肺區域施用0.51、0.60和0.57mg/kg的劑量。
通過對蓄積在位于第四口罩415的過濾器421上的藥物進行分析而得到過濾器的四種不同測量數據如表5所示。對收集在過濾器上的藥物質量進行阿霉素鹽的氯部分的校正。最后，以mg/l為單位確定被抽取進入各個口罩內的3升空氣中的阿霉素的濃度。將該四個數據平均而得到阿霉素氣溶膠的平均濃度為0.218mg/l。
表6顯示了驗證表4數據的數據和計算結果。采用表4中測得的狗的重量和呼吸容量。而從表5所示的過濾器數據得到的平均阿霉素濃度用于計算阿霉素的濃度。如表4中那樣對數據進行計算，算出每只狗的吸入劑量。與先前一樣將被吸入的劑量減去40％而得到總蓄積劑量，并再減去50％而得到肺的總蓄積劑量。由這種方法得到的肺劑量對于狗101、102和103來說分別為0.47、0.56和0.53mg/kg，與表4中先前計算得到的數據形成良好的對比。
表4.總質量數據狗號 狗重量總吸入容量(l)吸入空氣氣溶蓄積分數試驗Art.吸入劑量蓄積劑量肺劑量(kg)30分鐘膠濃度(mg/l) 分數 (mg/kg) (mg/kg)(mg/kg)10110.66 77.50.2500.60 0.9371.701.020.5110210.24 86.80.2500.60 0.9371.991.190.6010310.02 80.80.2500.60 0.9371.891.130.57A B C DE表5.過濾器數據樣品號 樣口容量(升)增重(mg)阿霉素質量(mg)總濃度(mg/l)阿霉素濃度(mg/l) 比率阿霉素/總量1 3 0.78×.937 0.70 0.260 0.2330.8972 3 0.72×.937 0.61 0.240 0.2030.8473 3 0.73×.937 0.62 0.243 0.2070.8494 3 0.77×.937 0.68 0.257 0.2270.883平均 0.250 0.2180.869AB C D
表6.分析數據狗號 狗重(kg) 總吸入容量(l) 氣溶膠濃度(mg/l)吸入劑量(mg/kg)蓄積劑量(mg/kg)肺劑量(mg/kg)10110.66 77.5 0.218 1.580.950.4710210.24 86.8 0.218 1.851.110.5610310.02 80.8 0.218 1.761.060.53A B C
令人驚奇的是，已發現通過肺途徑進行給藥的游離的未包于膠囊內的阿霉素并沒有從肺中被快速地清除。圖1、2和3顯示了采用吸入法給予細胞毒性抗癌藥物時得到的結果類型的例子。如圖4和5中所示的高效噴霧作用系統用于將大部分霧化的藥物運送到呼吸道的肺區域。這些劑量(等于或大于IV給藥時造成毒性的劑量)在肺運送之后只被中度地吸收入血液中，而在該劑量下單一藥物接觸后造成很小的或沒有造成直接的或系統的毒性。
從圖1、2和3中可以看出，肺途徑給藥的阿霉素一致得到系統血液中的較低水平的阿霉素，吸入接觸以后最高血液水平降低一個數量級以上。IV給藥時阿霉素在2分鐘時的初始濃度比肺途徑時大約大1.5個數量級。接著，在約4小時后，系統的阿霉素水平對IV給予的藥物而言，其值大約高6倍。這表明游離的阿霉素在肺中保留了一段延長的時期，并且緩慢地通過粘膜進入系統循環。這就減少了藥物的系統毒性作用并使它在肺的濃度能更有效地治療與呼吸道有關的腫瘤，同時也全面降低了系統毒性作用。可以相信阿霉素對肺外組織的毒性作用是在IV治療之后上述高水平的系統藥物濃度造成的。
另一種驚奇的發現是采用肺途徑給予的阿霉素不會造成對呼吸道(包括口和鼻-咽、氣管-支氣管和肺區域)的嚴重毒性。如前所指出的，阿霉素屬于常規的具很大毒性的蒽環型藥。特別是阿霉素是這類藥物中最具毒性的藥物之一，但是對本試驗的狗進行驗尸時，沒有觀察到對呼吸道的損害。令人驚奇的是，采用吸入法以臨床相應的劑量如20-60mg/m2給予時，阿霉素對肺無毒。與5-FU、Ara-C和順鉑不同的是，已知阿霉素能產生已熟知的造成肺毒性(Knight，1995)游離基(Myers等人，1977)。實際上正是這種性質是采用靜脈內途徑給予阿霉素造成心臟毒性的原因(Myers等，1977)。
在一些典型的實施方案中，為得到本發明所公開的治療肺腫瘤和減少系統毒性的益處，重要的是把采用肺途徑以未包于膠囊內的方式進行給藥的抗腫瘤藥物吸收和長期滯留在腫瘤組織中，并以較慢的方式擴散通過肺粘膜。一般來說，雖然受溶解度、電荷和形狀的影響，但大分子量的藥物能獲得緩慢的擴散而較小分子量的藥物能獲得快速的擴散。因此，諸如阿霉素(分子量為543.5)這樣的藥物擴散的速率較慢，而如長春新堿(MW＝825)、長春堿(MW＝811)、紫杉酚(MW＝854)、依托泊甙(MW＝589)這樣具有較大分子量的藥物也能緩慢地擴散。其它分子量稍低的藥物如9-氨基喜樹堿，雖然擴散較慢但仍在本發明的范圍之內。已證實與常規的腸胃外或口服給藥相比，采用肺運送可在肺部位獲得組織濃度的顯著升高。而且，在這些情況下可以提供微轉移的系統覆蓋，它所帶來的益處是使被運送到呼吸道腫瘤部位的藥物劑量顯著增加而系統的藥物接觸得到控制。
因此，在本發明的一個實施方案中，采用分子量大于350的藥物。在這種情況下，在該實施方案中因而排除了絲裂霉素-C(MW為約334)。雖然分子量并不單獨的控制經過肺的擴散的決定因素，但它是選擇本發明所用化合物的一個重要因素。這種低分子量的極限約為阿霉素的64％。這有助于保證上述的藥物的有限系統可用性得到保持。在本發明的進一步的實施方案中，所給予的藥物的分子量分別大于400、450和500。
關于經過肺的擴散，還應該與上述的分子量一起考慮通過肺給藥方法被運送的抗腫瘤藥劑的蛋白質結合。較高的蛋白質結合率將進一步減慢通過肺粘膜的擴散。在這方面，5-FU和Ara-C除了具有低分子量以外還具有分別為7％和13％的較低的蛋白質結合親合力。這就是說，如果將它們放置于含有蛋白質的溶液中，這些藥物中只有7％和13％與蛋白質發生結合而其余的則游離在溶液中。在這方面，順鉑與組織不結合，相反在后期是順鉑中的鉑與組織發生了結合，因而使順鉑可以如下文進一步所述的那樣進入系統循環。與之相比，阿霉素、長春新堿、長春堿、紫杉酚、依托泊甙和9-氨基喜樹堿的蛋白質結合率大于50％。如果以肺滯溜為對象，則一般優選的蛋白質結合親合力大于25％，更為優選的是結合大于50％，最優選的蛋白質結合大于75％。
在一個優選的采用吸入法治療肺系統腫瘤的制劑和方法中，選擇透過肺組織的特定藥物制劑的擴散特性以獲得在被治療的組織中有效的濃度和有效的滯留時間。可以增加或減少劑量或以不同的頻度給予劑量以獲得所選擇的血液水平。而且優選將給藥時間的選擇和制劑的數量控制至使給藥的制劑對被治療組織的治療效果最佳和/或滴定至特定的血液水平。
另外，可通過各種賦形劑對通過肺組織的擴散進行改良，所述賦形劑被加到制劑中以減緩或加速藥物進入肺組織的吸收。例如，可以將藥物與表面活性劑如磷脂、二肉豆蔻酰磷脂酰膽堿和二肉豆蔻酰磷脂酰甘油結合。可以將這些藥物與能松馳支氣管氣道并使抗腫瘤藥物更容易地進入肺的支氣管擴張藥結合。舒喘靈是后者的一個實施例，而許多其它的支氣管擴張藥在本技術中是已知的。而且，該藥物可與生物相容的聚合物、膠束形成結構或環糊精配合。
已測得本發明實施例中使用的被霧化的藥物的粒子大小約為2.0-2.5μm，其幾何標準偏差(GSD)為約1.9-2.0。對于肺的中心和邊緣區內的蓄積而言，一般這些粒子的粒子大小約為1.0-5.0μm，其GSD小于約2.0。如本文其它地方所指出的，根據藥物粒子在呼吸道內的理想的蓄積部位選擇粒子的大小。
本發明所用的氣溶膠包括含水賦形劑如水或者含或不含乙醇的鹽水，而且還可以含有防腐劑或抗微生物劑如苯扎氯銨、對羥基苯甲酸酯等等，和/或穩定劑如聚乙二醇。
本發明中所用的粉末包括純藥物制劑或與賦形劑或載體如甘露糖醇、乳糖或其它糖結合的藥物制劑。本發明所用的粉末有效地懸浮在用于給藥的載體氣體中。可選擇地，將粉末分散在含有氣體或氣體混合物的容器中，接著讓患者吸入。
進一步地，本發明包括通過精心控制患者的吸氣流量和容積來控制蓄積模式和總劑量。這可以通過采用本文所述的肺裝置及其類似裝置來實現。本發明人已通過γ掃描照相術測量表明，藥物氣溶膠蓄積達最大化，并且當患者采用緩慢流速吸氣并且吸至最大肺容積隨后進行簡短的屏息時，均勻分布在外周肺中。如果采用較快的吸氣流速和較慢的吸氣容量則對中心肺蓄積有利。而且，隨著患者的吸氣模式的變化，總的和局部的蓄積劑量得到明顯改變。因此，可以對本文所述的這種治療方法和這種運送裝置的應用進行改良以靶向作用于呼吸道的不同部位并將它調到運送不同劑量的藥物。藥物分子量、蛋白質結合親合力、制劑、氣溶膠形成條件、粒子大小分布、通過本發明裝置將氣溶膠運送至患者的界面和患者吸氣方式的控制這些因素的綜合作用使得將高毒性抗癌藥物向呼吸道的運送靶向化并得到控制，可使系統對藥物可用性最小化或得到控制。
實施例4采用下文所述的不同的藥物給藥系統500以不同的劑量，基本上重復實施例3所述的采用吸入法給予阿霉素的試驗。在本實施例中用8只狗。將狗分成兩個劑量組。第一組為低劑量組，總的日劑量為60mg/m2，共計三天，或者總劑量為180mg/m2。該組的結果是肺蓄積約為90mg/m2。
高劑量組被給予180mg/m2的日劑量，共計3天；或者被給予540mg/m2的總劑量。該組的結果是肺蓄積約為270mg/m2。
三天的藥物接觸后對半數的動物進行驗尸而在三天的恢復期后對剩余的狗進行驗尸。
該試驗的目的是確定被吸入藥物的最大耐受劑量。
為與實施例2和3的結果進行比較，可以通過乘以20(狗的轉換因子)將數據從mg/kg轉換為mg/m2(體面積的m2)。這樣實施例2和3中與臨床劑量(狗)相當的狗的藥物接觸約為20mg/m2。如果將這些劑量與實施例4(180mg/m2和540mg/m2)的劑量相比，顯然與現有技術相比，有更大劑量的未包于膠囊內的藥物被運送到肺。雖然接受較低的總劑量范圍的狗幾乎不表現出毒性作用，接受較高的總劑量的狗具有肺毒性，這些劑量比平常臨床給予狗的劑量高9-27倍。
雖然本實施例采用阿霉素的活性藥物劑量約為20mg/m2、180mg/m2和270mg/m2，有效量的活性抗癌藥物可以從非常少量到那些有形成對正常組織毒性的問題的劑量。如本發明所用，有效量和藥學上有效量的蓄積或被施用于需要治療區域的抗腫瘤藥物，是指減少腫瘤或腫瘤質量、阻止腫瘤的生長或完全消除腫瘤的劑量。
現參照圖5，采用含有Pari LC Jet PlusTM噴霧器501的噴霧器接觸系統500通過霧化將液體制劑給予狗。用治療狗的藥物的溶液填充該噴霧器。噴霧器501隨著時間的推移脈沖進行一系列的噴射(每10秒鐘一次脈沖)。將噴霧器501直接連到460cc容積的壓力通風系統503上并通過一短段麻醉管505和Y-接頭507將壓力通風系統503連接到犬口上而僅露出口罩415。使該口罩415逐漸變細至約適合狗的口。通過接觸系統500沒有偏壓空氣流。通過狗511的吸入經接觸系統500將受試氣體抽入。在噴霧器501的頂部的一個單向呼吸閥門513使狗511吸入室內空氣并將空氣通過系統500吸入。空氣將被霧化的藥物夾帶并通過壓力通風系統503、管道505、Y-接頭507和口罩415將其運給狗511。與Y-接頭507相連的單向閥門515使狗511呼氣而被呼出的空氣從該系統離去。空氣供給源520通過管521提供了到達控制器530的空氣流。通過控制器530控制到達噴霧器的氣流并通過管531提供給噴霧器。
現參照圖6，顯示了口罩415的詳圖。將口和鼻封閉的裝置為軟性材料且優選通過橡皮膏如VelcroTM橡皮膏或帶來固定。封閉裝置601具有一個用于插入狗的鼻和口的末端603而另一末端605具有兩個用于連結鼻出口管611的開口607、609。鼻出口管611具有一單向閥門613使狗通過它的鼻子呼氣但不吸氣。將口管621插入并將其連結到開口609上并使其平躺在封閉裝置601內。可以連上任選的Y-接頭623并與口管621共同用于提供和接收吸入和呼出的氣體。一般通過Y-接頭623的支管625吸入空氣。空氣通過口管621，并從內開口623出去進入到狗的呼吸系統。內開口631可以被削成一定角度，使其下段633與上段635相比更深入地延伸至狗的口內。下段633的作用在于壓住狗的舌頭并使空氣和氣溶膠的氣流更為有效地進入狗。當狗戴上口罩415時，它只能用該口管621通過它的口來吸入。封閉裝置601有效地將外界空氣與狗的口和鼻封隔開。已發現采用鼻出口管611使狗非常容易地佩戴該口罩。通過口呼出的空氣從口管621出去而進入任選連結的Y-接頭或沒有顯示的另一管。空氣通過出口管627從Y接頭623出來。如果需要，Y-接頭623或其它的出口管(如直管)可以由一個部件制成并簡單地通進封閉裝置601或者可以由裝配在一起的分開的部件制成。在每種情況下，接頭637可以用于固定口管621和或其它與之連接的管。
將氣溶膠給予患者的普通裝置包括用于將氣溶膠給予患者的吸入口罩，該口罩包括以下部件用于封住患者的口與鼻的裝置，該裝置具有一開口端和閉口端，該開口端適于放置在患者的口和鼻上；在封閉端中的適于將鼻出口管和口吸入管插入的上開口和下開口；與上開口相連的適于接受從患者鼻中呼出的氣體的鼻出口管；在鼻管內適于允許呼出但不允許吸入的單向閥門；具有外端和內端的口吸入管，經由下開口部分地插入，該內端延伸到患者口后部為止，而吸入管端被切削成一定角度使其下段比上段更深入地延伸到患者的口內并與患者口的后部的曲率相吻合；與口吸入管的出口端相連的Y-接頭。
采用吸入法進行肺給藥可以通過形成液態或粉狀氣溶膠的裝置而取得成功，例如，采用本文所公開的裝置或采用本技術中已知的各種裝置中的任一種(參見例如Newman，S.P.，1984，見Aerosolsand the Lung，Clarke and Davia(Eds.)，Butterworths，London，England，pp.197-224；1992年10月1日公開的PCT公開號WO92/16192；1991年6月27日公開的PCT公開號WO91/08760；Roosdorp和Crystal于1990年4月3日提交的NTIS專利申請7-504-047)，這些裝置包括但不限于噴霧器、計量劑量吸入器和粉末吸入器。可以從商業上得到各種運送裝置并加以使用，如Ultravent噴霧器(Mallinckrodt，Inc，St.Louis，MO)、Acorn II噴霧器(Marquest Medical Products，Englewood，CO)、舒喘寧計量劑量吸入器(Glaxo Inc.，Research Triangle Park，北卡羅萊納州)、Spinhaler粉末吸入器(Fisons Corp.，Bedford，MA)或Turbohaler(Astra)。這些裝置一般需要采用適于從這種裝置中排出的制劑，其中可以存在一種發射劑物質。還可以采用超聲波噴霧器。
在本發明中可以采用噴霧器裝置如Greenspan等人的美國專利5,511,726和5,115,971。這些裝置采用電流體力學力以產生細分散的氣溶膠，這些氣溶膠可通過電霧化而形成大小一致的小滴。該Greenspan裝置采用壓電材料產生電能，但任何產生噴霧作用的電流體力學力的能源都可以被接受。
可以采用噴霧器產生氣溶膠粒子，或者各種生理惰性氣體中的任一種可用作霧化劑。還可以包括其它的成分如生理學上可接受的表面活性劑(如甘油酯)、賦形劑(如乳糖)、載體(如水、醇)以及稀釋劑。
采用肺途徑運送藥物領域的技術人員可以理解，選擇產生氣溶膠的特定裝置的一個主要標準是所得氣溶膠粒子的大小。如果主要或只讓藥物粒子被運送到外周肺即肺泡(如0.1-3μm)，則需要較小的粒子而如果主要或只讓粒子被運送到中心肺系統如上支氣管則需要較大的藥物粒子(如3-10μm)。本領域技術人員已公知粒子大小對呼吸道內的蓄積部位的影響。例如，參見Cuddihy等(AerosolScience；Vol.4；1973，pp.35-45)(該論文的圖6、7和8)和肺動力工作組(該論文的圖11和14)的論文中的討論和圖。結果是，本發明也能治療在鼻咽或口咽部位和上氣管-支氣管部位的原發性癌，即一般所指的頭頸癌。與現有的治療方法不同的是，同時也可以采用本發明對主要轉移部位(肺和上呼吸道)進行治療。
現參照圖7，公開了一種噴霧器裝置700，它優選便于將藥物給予需要治療的患者。該噴霧器裝置700與本發明的高毒性藥物以及本文其它地方所述的具有適于對腫瘤的治療最優化的特性的藥物結合使用。圖7是根據本發明的噴霧器組合體的示意圖。噴霧器701可以是上述的噴霧器中的任一種，能產生治療所需的粒子大小。如與噴霧器701結合，則可以提供本文所公開的治療腫瘤的高毒性藥物制劑703。提供的空氣供給源705可以是一種壓縮空氣的罐或一種機動泵或從室內驅動空氣的風扇。如果需要封閉噴霧器與患者的接觸則可采用一種可選擇的接口管707。可選擇地，可將接口管707塑造成噴霧器701的一部分。用于噴霧器裝置700的動力可以來自從使用者、給藥者的手動操作產生的壓縮氣體或電池組或圖中沒有顯示但已被本領域技術人員公知的電源。
為了控制由于使用噴霧器造成的環境污染，可以將患者放置在通風良好的地方并將廢氣過濾以除去從該裝置中逸出的抗腫瘤藥物。
實施例5到11實施例5F到11F顯示了吸入的可行性和構想試驗的證據，而實施例5R到10R顯示了采用以下物質的劑量增大范圍試驗起皰性抗腫瘤藥包括阿霉素、紫杉酚、長春新堿、長春瑞賓；非起皰性藥物包括依托泊甙和9-氨基喜樹堿(9-AC)和卡鉑。通過粒子大小為約2到約3μm的氣溶膠將這藥物運送至肺系統。在水或其它本技術中已知的適合該藥物的賦形劑中運送這些藥物，如本文所做的例舉。
表7說明了范圍-結果的劑量安排表。最少7-14天分隔開各個逐步加大劑量。對于絲裂霉素-C和9-AC不進行范圍-結果試驗，只進行可行性試驗。對于長春瑞賓不進行可行性試驗，只進行劑量范圍-結果試驗。需要重點指出的是，表7中所列的劑量是肺蓄積劑量而不是給藥的總劑量。
將可行性和劑量增加研究的結果總結于表7到11。
表7為范圍-結果研究而逐步加大劑量的方案平均肺蓄積劑量
說明最少7-14天分隔開各個逐步加大劑量。
在最后一次給藥后進行動物驗尸。
實施例5到11中所用的動物為成年的小獵兔犬。為進行可行性研究，最初給予這些狗單一靜脈內(IV)劑量的抗腫瘤藥物。所給的這一劑量使藥物在被吸入以后被血液吸收多少與IV運送形成對比。所給的IV劑量一般為根據身體質量的差異按比例對狗縮小的常規的人臨床劑量，或者為狗的最大耐受劑量，這要看哪個劑量更大。認為體重為70kg的普通人的體重與體表面比率為37kg/m2，而肺表面為70-100m2肺表面積。認為在這些試驗中所用的普通狗相應的體重為10kg，體重與體表面的比率為20kg/m2而肺表面積為40-50m2肺表面積(CRC Handbook of Toxicology，1995，CRC出版公司)。采用單一IV劑量來量化血漿動力學。而對大部分細胞毒性藥劑進行處理，單一IV劑量造成了白細胞數量發生可預測的緩和下降，而沒有其它可測的毒性。
在初始的IV之后而在吸入可行性試驗之前，在用被吸入的抗腫瘤藥物進行治療之前，將狗沖洗至少7天(直至狗恢復至正常狀態)。在吸入可行性試驗中，一般連續三天內每天讓狗與被吸入的呈氣溶膠形式的抗腫瘤藥物發生接觸(除了如表8至11所指出的)，在最后一次給藥之后進行驗尸并表征第一次和第三次接觸后的血漿動力學。除了對呼吸道造成毒性的順鉑和高劑量的阿霉素以外，在該重復的接觸吸入可行性研究中這些藥物沒有表現出任何顯著的肺毒性。在該可行性試驗中，這些狗使用前面實施例所用的同一口罩和裝置。該劑量范圍-結果試驗中，為了控制蓄積劑量，給狗配一個氣管內管并將藥物以氣溶膠的形式直接從氣管內管給予。這后者的步驟使得對肺蓄積劑量的控制更為容易，因為氣溶膠直接被釋放到肺的氣道內，保證藥物深入地蓄積在肺內。還可以采用氣管內管使得試驗可能在較短時間內進行，因為狗需要4到6周的訓練期以較好地適應和使用口罩。本文所計算得到的蓄積劑量通過狗的肺閃爍照相術得到實驗證實。
實施例5F和5R現參照表8，該表顯示了紫杉酚可行性試驗的詳細情況。最初通過IV給予狗120mg/m2的紫杉酚。在沖洗期以后，采用吸入法給予狗總蓄積劑量為120mg/m2的紫杉酚，給藥三次則總蓄積劑量為360mg/m2。所給的劑量造成了每次的肺蓄積劑量約為27mg或總肺蓄積劑量約為81mg。這代表總肺蓄積劑量約為2.1mg/m2肺表面積。如下述計算劑量將劑量120mg/m2除以20kg/m2得到6mg/kg劑量，將該劑量乘以平均狗的10kg得到約60mg的藥物。由于狗采用口罩進行給藥，認為有一半或約30mg的藥物在深肺處蓄積。由于給藥共三次因而總藥物接觸約為90mg。該90mg的藥物除以40得到總劑量比肺的值約為2.25mg/m2肺表面積。
狗的臨床癥狀是正常的。臨床病理學曲線是正常的，只是白細胞數量稍降。組織病理學則顯示骨髓和淋巴缺乏、胃腸絨毛萎縮和充血以及喉發炎。這些變化表明有顯著一部分的蓄積的藥物被系統吸收。沒有發現呼吸道毒性。根據血漿動力學評估，已發現紫杉酚的生物利用率為低下至中等。低至中等的生物利用度表明大部分的紫杉酚滯留在肺中且不會快速地大量進入系統循環。因此，如果沒有顯著的直接的呼吸道毒性，則認為可能的劑量限制的毒性為骨髓抑制和/或胃腸毒性。因此，可預料非肺所固有的因素會使肺途徑提供的劑量受到限制。
再參照表7和8，在范圍-結果試驗中，將60-120mg/m2的紫杉酚每周一次進行給藥，持續5周。肺蓄積劑量的數量范圍為約30到約60mg。該范圍與約0.75到約1.50mg/m2肺表面積相對應。這些狗的臨床癥狀為正常，而臨床病理學變化僅限于發生中度的白細胞數量減少。該組織病理學顯示了胸和腸系膜淋巴缺乏與胃腸炎癥和潰瘍形成。該組織病理學反映了一般在靜脈內給予紫杉酚中所發現的現象，尤其是可能與系統給藥的紫杉酚有關的胃腸炎癥和潰瘍形成。呼吸道毒性表明最小肺間隙炎癥。系統的生物利用率與劑量成正比。可能的受劑量限制的毒性為骨髓抑制和胃腸毒性而不是肺毒性。
表8-紫杉酚對狗可行性和劑量范圍-結果研究結果的總結
*-將以mg為單位的肺蓄積劑量除以40而得到以mg/m2的肺表面積表示的肺蓄積劑量。
WBC-白細胞實施例6F和6R現參照表9，最初通過靜脈內給予20mg的阿霉素。在沖洗期以后進行三組吸入可行性試驗。在第一組，給予單一劑量的20mg/m2的阿霉素，它給出10mg的全身劑量，而肺蓄積劑量約為5mg或約0.125mg/m2肺表面積。從該劑量上沒有發現動物身上的變化。第二組將中度吸入劑量的約40mg/m2的阿霉素(約10mg蓄積在肺內)一天給藥三次，連續進行三天。給藥的總累積劑量為120mg/m2，對應的全身劑量約為60mg，而總肺蓄積劑量約為30mg(或約0.75mg/m2肺表面積)。第三組在三天內每天給予高吸入劑量的120mg/m2的阿霉素三次，總劑量為360mg/m2，對應的全身劑量為180mg，而總肺蓄積劑量約為90mg或約2.25mg/m2肺表面積。對于半數的低劑量組狗在最后的藥物接觸后的那天進行驗尸而剩余的一半則在4天后進行驗尸。在最后一次藥物接觸后的那天對所有的高劑量狗進行驗尸。
與這些極高的劑量發生的接觸造成了一只高劑量組狗在三天的藥物接觸后發生死亡，而剩余的三只狗表現出中度衰弱至垂死狀態，被實施安樂死。這種劑量的強烈治療導致肺水腫、用顯微鏡可觀察到的覆蓋支氣管和喉的上皮表面以及鼻和嘴唇的粘膜表面的變性、壞死和炎癥。這些損傷是危及生命的并且在高劑量組中更為嚴重，但根據動物的臨床癥狀，在低劑量下被認為可存活。盡管這些劑量較高，但沒有指示阿霉素誘發的骨髓抑制的臨床病理學變化。這在局部的呼吸道淋巴節和胃腸道淋巴結上有顯微學上淋巴缺乏的證據，這表明局部的游離的阿霉素排到了胸和胃腸系統的引流淋巴結中。在高劑量組中WBC值實際上發生了增大，這種變化與呼吸道中所觀察到的炎癥反應相關。沒有其它的臨床病理學變化的記錄，除了在高劑量組中發生了血清堿性磷酸酶的增加，這是一種非特異性變化，可能與呼吸道組織的損傷有關。
一般來說，在中和高劑量中所記錄的變化有水腫、白細胞數量增多和呼吸率增加。組織病理學揭示了對于中和高劑量來說分別發生胸和胃腸淋巴的缺乏。在增大的劑量下記錄到呼吸道毒性(包括氣道上皮變性和中度至重度炎癥)。生物利用率低下至中度，表明吸收速率限制了藥物進入系統循環的運動過程。預期阿霉素的可能的受劑量限制的毒性為呼吸道毒性而不是系統毒性。
另外，對每周接觸一次的方案進行劑量加大研究。最初通過氣管內管將蓄積的12mg的初始劑量運送至肺，而蓄積在肺內的第五個周劑量為18mg。這提供了24到36mg/m2的總的全身劑量。這種重復劑量試驗的結果的特征(但不是在嚴重程度方面)與高劑量試驗類似。從該治療方案中幸存的動物具有最小臨床毒性癥狀而沒有系統變化的跡象。而在組織學上沒有證據表明發生了呼吸道上皮變性和炎癥。
表9-阿霉素對狗的可行性和劑量范圍-結果研究結果的總結
↑-增加↓-減少 IRR-呼吸率增大 WBC-白細胞*-將以mg為單位的肺蓄積劑量除以40而得到以mg/m2肺表面積表示的肺蓄積劑量。
阿霉素的血漿水平依賴于劑量并清楚地表現了藥物累積的證據，它包括Cmax(在血液中的最大濃度)的每日增長和類似穩態的曲線，這表明了存在一個受速率限制的從肺進入血液的吸收，而在以每天一次的頻率給予各個附加的接觸以后，阿霉素在肺中有了明顯的累積。這種累積被認為可能是造成所觀察到的組織破壞的原因。
再參照表7和9，將吸入劑量范圍20-40mg/m2以五個周劑量進行給藥，其結果造成身體接觸約10mg到約20mg，而肺蓄積劑量的范圍為約10到約20mg，或約0.25mg/m2到0.5mg/m2肺表面積。臨床癥狀包括呼吸率的增大和輕微瞬時的肺水腫。在高劑量中已記錄到白細胞數目的減少。組織病理學揭示了發生輕微至中度胸和腸系膜淋巴缺乏。所記錄的呼吸道毒性是輕微至中度的氣道上皮變性。已記錄到輕微至中度至顯著的間隙炎癥和一些有限的纖維變性。所記錄的生物利用率低下至適中，表明吸收受到速率限制。可能的受劑量限制的毒性似乎還是呼吸道毒性。
實施例7F和7R現參照表10，最初通過靜脈內途徑給予1.4mg的長春新堿。在沖洗期以后進行了一個吸入可行性試驗。將長春新堿在50％水/50％乙醇賦形劑中配制。給予單一劑量的2.8mg/m2長春新堿，它給出約為1.8mg的全身劑量，而肺蓄積劑量約為0.9mg或約2.25mg/m2肺表面積。從該劑量上沒有發現動物身上的變化。
表10-長春新堿&長春瑞賓對狗的可行性和劑量范圍-結果研究結果的總結
↑-增加 ↓-減少 IRR-呼吸率增大 WBC-白細胞*-將以mg為單位的肺蓄積劑量除以40而得到以mg/m2肺表面積為單位的肺蓄積劑量。
現參照表7和10，在以六個周劑量給予0.5到1.5mg的肺蓄積長春新堿的范圍內進行被吸入的長春新堿的范圍結果試驗。因此肺蓄積劑量的范圍約為12.5-37.5μg/m2肺表面積。這相應于50-150μg/kg或1.0-3.0mg/m2體表面積的總全身劑量。該劑量范圍接近并一般超過常規的靜脈內給予長春新堿的劑量范圍。但是，在本文給出的實施例中，將全體劑量給予肺。長春新堿為一種有效的藥物并且在系統給藥的劑量大于1.0mg/m2時造成明顯的骨髓抑制和神經毒性。該中間規模的吸入研究的結果表明，在采用肺給藥而運送的所有劑量下，藥物能被很好地耐受，而幾乎沒有發生呼吸道毒性的跡象，而僅在給予最高劑量(2.0-3.0mg/m2)時發生輕微的淋巴缺乏/骨髓抑制。
實施例8R長春瑞賓，也是一種長春花生物堿，在重復接觸中間規模試驗中對其進行評價。與長春新堿相比，長春瑞賓在產生毒性效力方面約小5-10倍，但卻產生相似類型的變化。長春瑞賓被很好地耐受，它是采用肺給藥方法，通過氣管內管在每星期給藥一次的基礎上(進行5周)，以逐步加大的劑量被直接運送給狗的肺。最初選擇6mg的被蓄積在肺內的劑量并逐步加大到15mg蓄積在肺內的劑量。這代表肺表面接觸為～0.15-0.375mg/m2肺表面積而總全身劑量為12-30mg/m2。該治療方案在呼吸道內產生了最小的作用，其主要特征在于輕微的炎癥。在較高劑量水平上，被吸入的長春瑞賓產生了充足的血液水平而造成了輕微到中度的骨髓抑制和淋巴缺乏，二者都是可逆的并且是很嚴重的，但不會危及生命。
實施例9F和9R構想的另一個證據涉及依托泊甙的中間規模吸入試驗。依托泊甙為一種細胞毒性藥物，代表一類已知的稱為拓撲異構酶II抑制劑的藥物。如果采用口服或靜脈內給藥，則依托泊甙造成典型的細胞毒性的系統毒性，該毒性包括骨髓抑制、重度胃腸毒性和脫發。依托泊甙為一種極其不溶的藥物因而難以制劑。臨床所用的賦形劑也造成了反作用，主要是過敏類型的反應。
在本發明中，在一種新穎的賦形劑二甲基乙酰胺(DMA)中對依托泊甙進行再制劑，該賦形劑不會造成過敏反應。由于具有系統毒性，因而DMA不能用于靜脈內給藥，已表明它是一種用于肺運送途徑的安全運送賦形劑。在100％的DMA賦形劑中運送依托泊甙。該制劑能形成合適的粒子大小。在這些試驗中，根據每周方案將逐步加大劑量的依托泊甙給予狗。最初所用的劑量為有25mg的依托泊甙蓄積在肺區域而第6次和最后一次運送的劑量有80mg蓄積在肺區域。這等于50-160mg/m2體表面積的劑量。這種治療方案沒有造成系統毒性，而僅有最小的肺炎癥并且沒有發生呼吸道的明顯損傷。另外，在系統沒有發生變化的情況下，有發生胸淋巴結的淋巴缺乏的跡象，這表明藥物是直接通過局部淋巴系統排出的。這又將提供在處理轉移細胞時的有效的局部治療效果。
此外被吸入的依托泊甙的藥代動力學試驗表明該藥物具有適中的生物利用率。單一吸入的260mg/m2的總蓄積劑量(約65mg的藥物蓄積在肺區域)所造成的依托泊甙的血液水平與50mg/m2的靜脈內劑量相近(參見圖1-3)。換句話說，為達到相似的血液濃度，采用吸入法給藥大約需要5×以上的藥物，這種劑量不會造成呼吸道或系統毒性。
實施例10F構想上的吸入研究的另一個證據涉及細胞毒性藥物9-氨基喜樹堿(9-AC)，它屬于一類已知的喜樹堿類藥物。與依托泊甙相似，9-AC是不溶的并難以制劑。為支持這種構想和本發明的權利要求，本發明人制作了9-AC的氣溶膠，其為一種含水賦形劑(100％的水)中的微懸浮物。
將這些氣溶膠以40mg/m2體表面積(10mg的藥物蓄積在肺區域)的日劑量給予狗，連續進行三天。吸入治療導致的藥物血漿水平低于10mg/m2的靜脈內劑量。每天吸入的劑量比靜脈內劑量大4倍而3天的總累積吸入劑量比單一靜脈內給藥劑量大12倍(造成輕微的系統毒性)。盡管采用吸入法給藥的劑量顯著增大，但沒有發生可測得的毒性作用(既無呼吸道內的局部反應也無系統變化)。這些試驗的結果支持了呼吸道內的總體安全性和劑量-強化得到改善的構想，且還展示了采用霧化的化學治療藥物的微懸浮物的構想。
實施例11F另外，本可行性試驗被推廣到對另一種含鉑化學治療藥物卡鉑進行研究。采用水進行常規的臨床制劑。一般認為卡鉑的毒性在相當的劑量時比順鉑要小，而這似乎與采用吸入法運送這兩種藥劑時所觀察到的結果一致。吸入劑量高達30mg的卡鉑(通過氣管內管蓄積進入到狗的肺(60mg/m2總全身劑量))沒有造成直接的呼吸道或系統毒性的跡象。
表11-依托泊甙和9-氨基喜樹堿(9-AC)對狗的可行性和劑量范圍-結果研究結果的總結
*-將以mg為單位的肺蓄積劑量除以40而得到以mg/m2肺表面積表示的肺蓄積劑量。
實施例12到20這些實施例例舉了對患有晚期肺癌而采用其它治療均告失敗的狗進行臨床治療的結果。為進行治療，對狗進行麻醉并通過氣管內管進行吸入治療。
進行這種初步試驗以確定這種吸入化學治療方法是否能成功地應用于患有肺腫瘤的動物。最初，對患有瘤性肺病的9只狗進行研究。以表12所概括的劑量和時間表來使用三種不同的藥物-阿霉素、長春新堿、環磷酰胺、順鉑和紫杉酚。
一只16歲的混血狗在被切除原發性的肺腫瘤以后在肺中沒有腫瘤的跡象，但在肺門淋巴結中確有轉移瘤的跡象，這表明轉移瘤將很快出現在肺內。但是，結果表明，在狗接受四次吸入阿霉素的治療期間的四個月內在肺內沒有形成轉移瘤。在另外的六只狗的肺內則有轉移瘤，而在這些狗中每一只身上，吸入化學療法阻止了轉移瘤的生長，也就是說，病情穩定(或SD)。有兩只狗身上的吸入化學療法無效且其病情在發展(或PD)。由于不采用靜脈內途徑對這些狗進行化學療法，雖然肺腫瘤得到了穩定但肺以外的腫瘤仍在不斷發展。因此，這些結果證明了吸入化學療法能有效地對狗的肺癌進行局部治療。
表12狗的預試驗臨床結果的總結
*-計算靶劑量。縮寫PD＝病情發展，SD＝病情穩定；Dox＝阿霉素；CTX＝環磷酰胺；QW＝每周；
實施例21到23此外，采用一種已確定的方案在狗身上進行試驗。在這些試驗中，讓患有顯著的轉移疾病、微轉移血管肉瘤或微轉移原發性肺癌的狗通過交叉設計的氣管內管的由吸入法隨機地接受阿霉素、紫杉酚或二者。氣溶膠的粒子大小為先前試驗中的2-3μm。所用的裝置基本上如圖5所示以及以上所述。對這些藥物進行給藥的制劑為在70％乙醇/30％水中的16mg/ml的阿霉素、在約30％PEG/70％乙醇中的75mg紫杉酚。優選將紫杉酚與0.2％的檸檬酸一起給藥以防止藥物分解，除非這種藥物在制備以后馬上使用。治療以每兩周一次進行給藥，而且如果在兩個連續的時段內診斷到病情在發展，則該狗可轉而輪換用藥。在各個治療期間，對血液進行取樣以進行血液學和生物化學分析，同時也收集尿進行分析。采用放射照相術對腫瘤的狀態進行監測。
結果總結于表13。表中列出的肺蓄積劑量的根據是閃爍照相術研究，該研究使吸入劑量與蓄積劑量相聯系。在患有明顯的轉移疾病的被認為處于存活期望很小的臨終狀態中的10只狗中(實施例21-28)，有4只狗(在實施例21、22、24和27中)表現出肺部病情穩定，這表明該藥物具有積極的作用。在剩余的6只狗中(參見實施例23、25、26和28)，肺部病情在發展。在兩只患有轉移骨肉瘤的狗中(實施例24和25)和患有轉移黑素瘤的狗中(實施例28)，有部分反應，即，它們的腫瘤大小縮小了50％以上。
有四只狗患有脾血管肉瘤(實施例29和30)，這種疾病總是會轉移到肺，并在兩到四個月內致死。這些狗除了進行靜脈內化學治療以控制系統病情以外還采用吸入法給予了阿霉素。表13的結果顯示四只狗中的每一只都活著(在記錄的時間內至少兩個月)并且沒有肺部疾患的跡象。
最后一組的狗(實施例31-33)為患有原發性肺腫瘤并曾作過外科切除術的狗。這些狗在它們的胸淋巴結中發生轉移瘤并且以周來計算存活的期限。如表13所示，兩只狗(實施例31和32)通過吸入接受了阿霉素(1.5mg)而兩只狗(實施例33)接受了紫杉酚(20mg)。接受了5次阿霉素治療的狗存活著并且在81天以后沒有疾病的跡象，這表明這種治療具有積極的效果。有一只狗(實施例32)接受了兩劑阿霉素并死于肺外的轉移瘤。其它的兩只狗(實施例33)沒有疾病的跡象，但沒有足夠的時間來確定該治療是否有效。
因此，這些試驗的結果確認了預試驗的結果，即吸入化學治療能有效地治療肺癌。
表13吸入化學療法在患有肺癌的狗身上的效果
*-肺蓄積劑量DOX＝阿霉素；(×)＝接受治療數；SD＝病情穩定PD＝病情進展；NED＝無疾病跡象；PR＝部分反應(腫瘤大小縮小了50％)吸入抗腫瘤藥在人和動物(如狗及其類似的小動物)身上的安全而有效的劑量范圍如下表14所示。根據已知的體重(kg)/m2體表面積這一關系將根據小動物的劑量進行關聯而計算得到較大動物的劑量。精確的劑量將隨以下這些因素而變腫瘤的類型和部位、患者的年齡和大小、患者的身體條件和患者可能所需的輔助治療。所示的劑量是一個療程的劑量。根據藥物、患者、疾病的類型、疾病的階段等等進行以每月、每周、每二周、每三周或每天為一個療程的治療。作為例舉，要給予每個產品安全而有效量的載體，這些物質已由各自的制造商公開并在Physicians Desk Reference中被總結。
表14
*-m2體表面積根據本發明的阿霉素的這些吸入試驗的結果，預期如果采用肺途徑給藥，則除阿霉素以外采用蒽環型藥吸入治療也能被適當地耐受并且有效。根據本發明的長春新堿和長春瑞賓的吸入試驗，預期采用肺途徑給藥時其它的長春花生物堿也能被適當地耐受并且有效。根據本發明的關于起皰劑阿霉素、長春新堿、長春瑞賓和紫杉酚(所有這些物質都能造成嚴重的起皰損傷)的吸入試驗，預期其它起皰藥物(如氮芥、更生霉素、光神霉素、比生群、安吖啶、表柔比星、柔紅霉素、伊達比星、長春堿、長春地辛等)在采用肺途徑給藥時能被適當地耐受并且有效。當然，例外的是那些已知在采用靜脈內給藥時表現顯著的肺毒性的起皰劑藥物(如絲裂霉素-C)。考慮到這方面，特定藥物或藥劑的安全而有效的用量是以其效力和毒性為基礎的量，它提供了一個在采用肺途徑給藥治療腫瘤時效力/風險的平衡。類似的，賦形劑或載體的安全而有效的用量是以其溶解特性、穩定性和氣溶膠形成特性為基礎的量，它提供了使藥物到達肺系的合適部位以進行腫瘤治療的所需數量。
關于非起皰性抗腫瘤藥物，根據本發明關于起皰性和非起皰性藥物的吸入試驗，預期所有的在靜脈內給藥時未表現出直接的肺毒性的非起皰性藥物可被適當地耐受并且表現出它的效力。例如，博來霉素和絲裂霉素-C表現出的肺毒性足以將其排除在外，除非采用了化學保護劑。考慮到這方面，預期卡氮芥、氮烯米胺、苯丙氨酸氮芥、氨甲蝶呤、6-巰基嘌呤、米托蒽醌、依索比星、替尼泊甙、阿克拉霉素、普卡霉素、鏈佐星和美諾立爾一般可被適當地耐受并且表現出它的效力。類似的，另外預期目前未知分類的藥物如格爾德霉素、薯司他丁、蘇拉明、如美國專利5,565,478中的羧基酰氨基-三唑類、onconase和SU101及其活性代謝物SU20可被適當地耐受并且在限制肺毒性的條件下表現出它們效力。這些藥物可以采用已公開的受試抗腫瘤藥物的相同方法給予。它們可以與安全而有效量的賦形劑配制，并以一定的數量和按照安全而有效治療腫瘤疾病劑量安排表進行給藥。
一個重點考慮的因素是采用吸入法進行給藥的化合物的肺毒性。如上所述，一個主要的考慮因素是該藥物在采用靜脈內注射時是否表現出顯著的肺毒性。盡管幾乎所有的抗腫瘤藥物對身體有毒因而如果給藥的劑量足夠大都可辯論地表現出肺毒性，而本發明所用的肺毒性試驗需要顯著的肺毒性，造成這種肺毒性的劑量是由制造商所推薦給予患者的最高劑量。可以通過以下途徑確定藥物在采用靜脈內給藥時是否表現出足夠的肺毒性以將其從用于肺給藥的藥物組中排除the Physicians Desk Reference(參見“PhysiciansDesk Reference”1997，(Medical Economics公司)或其后來的版本)中所公開的藥物制造商的推薦、其它的健康護理服務者的藥物手冊、公眾可得的FDA的制造商的文檔或由制造商直接分發至內科醫生、醫院等的文獻中。例如在“Physicians Desk Manual”1997中●阿霉素(Astra)pp.531-533-起皰劑，沒有肺毒性的跡象，但記錄到心臟毒性、血液學毒性尤其是白細胞減少和骨髓抑制、外滲損傷；●伊達比星(Pharmacia & Upjohn)pp.2096-2099-起皰劑，原發性毒性可能是骨髓抑制，沒提到肺毒性，因此該藥物可在本發明中使用；●依托泊甙(Astra)pp539-541-沒有肺毒性的跡象，但劑量限定的血液學毒性很重要；●紫杉酚(Bristol-Meyers Squibb)pp.723-727-起皰劑，關于紫杉酚沒有列出肺毒性，但劑量限定的骨髓抑制(主要是中性白細胞減少癥)很重要；●博來霉素(BlenoxaneBristol-Meyers Squibb)pp.697-699，在10％的采用靜脈內給藥的被治療患者中發生肺毒性，這使得博來霉素不能被接受用于本發明的肺給藥；●絲裂霉素C(MutamycinBristol-Meyers Squibb)-起皰劑，采用靜脈內給藥時已發生罕見但嚴重危及生命的肺毒性，這種盡管罕見的嚴重危及生命的肺毒性表明該藥物基本上表現出肺毒性；●氨甲蝶呤(Immunex)pp.1322-1327-MW＝454，原發性毒性可能為肝和血液學毒性，應根據損傷的信號密切監控肺毒性的信號；●更生霉素(Merck&Co.)-起皰劑，原發性毒性可能為口、胃腸、血液學和dermologic毒性；沒有提及肺毒性，使該藥物可被接受在本發明中使用；●氮芥(Merck％CO.)-起皰劑，原發性毒性可能為腎、肝和骨髓的毒性，沒有提及肺毒性，使該藥物可被接受在本發明中使用；●伊立替原(CamptosarPharmacia & Upjohn)-喜樹堿的衍生物，原發性毒性可能為嚴重的腹瀉和中性白細胞減少癥；沒有提及肺毒性，可用于本發明；
●長春新堿(OncovinLilly)pp.1521-1523-在本發明試驗中發現毒性極大并且有高起皰活性，但沒有記錄到肺毒性；●長春堿(VelbanLilly)pp.1537-1540，在本發明試驗發現毒性極大并且有高起皰活性，但沒有記錄到肺毒性。上述所列的僅是的舉例不是對本發明的范圍進行限定。
本發明的另一個實施方案包括含有化學保護劑的制劑并采用吸入法對其進行給藥以防止可能由抗腫瘤藥物引起的毒性尤其是肺毒性的方法。該方法能通過吸入法應用具有肺毒性的抗腫瘤藥物或降低肺毒性的可能。一種方法包括采用以下方法對患有腫瘤的患者進行治療采用吸入法給予藥學上有效量的高毒性抗腫瘤藥物和藥上有效量的化學保護劑，其中的化學保護劑降低或消除了患者身上的作為吸入高毒性抗腫瘤藥的結果的毒性作用。更細地說，另一實施方案包括吸入的化學保護劑和抗腫瘤藥物的組合，從而降低或消除在患者身上的呼吸道或肺道的毒性。該化學保護劑可以通過吸入法與抗腫瘤藥物一起給予，或者同時采用吸入法和靜脈內給藥法，或者該化學保護劑可以單獨給予。
例如，已知如果采用腹膜內注射的方法將地拉佐生(ICRF-187)給予小鼠，則地拉佐生能保護肺免于由于皮下注射給予博來霉素引起的損傷。例如，參見Herman、Eugene等人，“ICRF-187對博來霉素誘發的肺毒性的作用的形態學和形態測定學的評估”，Toxicology 98，(1995)pp.163-175，該文章的正文幾乎全部被本文引用作為參考。在皮下注射博來霉素之前采用腹膜內注射地拉佐生進行預治療的小鼠與沒有被預治療的另一組小鼠相比表現為肺的變化尤其是纖維化減少了。
以下的實施例例舉了將化學保護劑與抗腫瘤藥物共同吸入的應用。
實施例34在采用吸入法給予化學治療藥物如阿霉素之前，將地拉佐生(ICRF-187)溶于一種藥學上可接受的液態制劑中并采用本文所述的裝置和方法將其以氣溶膠的形式給予患者，其劑量范圍為10mg到1000mg，為期一分鐘至一天。所給的阿霉素的劑量為1mg至50mg。
實施例35在采用靜脈內注射給予博來霉素之前，按實施例34中所述，在相同的時間內或高達2小時內將地拉佐生(ICRF-187)給予。該地拉佐生的劑量范圍為博來霉素劑量的約2倍到約30倍。采用靜脈內給藥的博來霉素的劑量約為5-40單位/m2。
實施例36在采用吸入法給予博來霉素之前，按實施例34中所述，在相同的時間內或高達2小時內將地拉佐生(ICRF-187)給予。該地拉佐生的劑量范圍為博來霉素劑量的約2倍到約30倍。采用吸入法給藥的博來霉素的劑量為5-40單位/m2，而時間間隔為1周到4周。
實施例37和38可以以與上述的實施例34-36相似的方式應用化學保護劑如美司鈉(0RG-2766)和ethiofos(WR2721)。
結合治療本發明的另一個實施方案試圖采用肺途徑和(1)其它局部途徑和/或(2)通過靜脈內的系統給藥途徑進行藥物的結合給藥。狗的臨床試驗的結果表明，雖然肺途徑給藥確實將控制腫瘤細胞在肺內的增生或向肺道轉移，但身體其它部位的腫瘤細胞可能繼續增生。本實施方案保證肺內通過肺運送的有效劑量的藥物，而其它藥物的運送通過(1)其它局部部位(如肝腫瘤還可以通過肝動脈滴注法進行治療，卵巢癌可以通過腹腔內給藥進行治療)和/或其它藥物可以通過全身循環系統靜脈內系統給藥的方法來提供。可以同時進行給藥或者給藥后緊接著一種或多種其它的治療途徑。其好處在于可以給被感染的組織提供更大的劑量并且與采用單一給藥模式相比，能在多個關鍵部位保持對腫瘤的有效控制。
將藥物結合進行結合化學治療也在本發明的預期范圍之內。其好處是在采用其它給藥途徑進行癌癥的結合化學治療中已知的。例如，將藥物與不同作用機制結合，如烷基化劑加上有絲分裂毒物加上拓撲異構酶抑制劑。這種結合增加了破壞由許多不同藥物敏感度的細胞組成的腫瘤的可能性。例如，通過烷基化劑可容易地殺死其中的一些而有絲分裂毒物可更容易地殺死另一些。
本發明范圍內的實施方案還包括本文所公開的吸入治療和放射療法、基因療法和/或免疫療法的應用的方法。其它的實施方案包括直接將上述方法與通過靜脈內給藥的化學療法和/或局部療法相結合。
本發明還包括紫杉酚制劑。在這些制劑中采用100％到40％的乙醇。但是，為了實現更好地控制粒子大小和穩定的氣溶膠產生，優選添加聚乙二醇(PEG)。雖然可以采用1-60％的PEG，但更優選8-40％的PEG，而且發現10-30％PEG最為優選。進一步的實施方案還包括添加0.01-2％的有機或無機酸，優選為有機酸如檸檬酸等等。加入酸以穩定該制劑。關于采用吸入法進行臨床應用，已發現水中的檸檬酸造成咳嗽和細支氣管收縮的反應。PEG可改進這種反應。該制劑含有安全而有效量的用于治療腫瘤的紫杉酚。
本文所公開的本發明的實施方式組成了目前優選的實施方案，其它的一些實施方案也是可能的。本文不打算提出所有的這些可能等效的實施方式或本發明的分支。應該理解本文所用的術語僅僅為描述性的而不是限制性的，并且還可作許多變化但沒脫離本發明的實質范圍。
權利要求
1.一種采用吸入法治療腫瘤患者的制劑，該制劑包括有效量的起皰劑和藥學上可接受的載體，其中所說的起皰劑基本上不表現出肺毒性。
2.根據權利要求1的制劑，其中，該起皰劑包括中度起皰劑。
3.根據權利要求1的制劑，其中，該起皰劑包括紫杉酚和卡鉑。
4.根據權利要求1的制劑，其中，該中度起皰劑包括未包于膠囊內的抗癌藥物，其中，當將0.2ml的該藥物以人體腸胃外用藥的臨床濃度皮內注射給大鼠時(a)在皮內注射的14天后產生面積至少為20mm2的損傷；和(b)至少50％的受試大鼠具有這種大小的損傷。
5.根據權利要求1的制劑，其中，該起皰劑包括重度起皰劑。
6.根據權利要求1的制劑，其中，該起皰劑包括選自阿霉素、長春新堿和長春瑞賓的重度起皰劑。
7.根據權利要求1的制劑，其中，該腫瘤為肺腫瘤、頭頸腫瘤或其它的系統腫瘤。
8.根據權利要求1的制劑，其中，該藥物呈液體、粉末、液態氣溶膠或粉狀氣溶膠的形式。
9.根據權利要求1的制劑，其中，該藥物包括微管蛋白抑制劑。
10.根據權利要求1的制劑，其中，該藥物包括烷基化劑。
11.根據權利要求1的制劑，其中，該藥物包括蒽環型藥。
12.根據權利要求11的制劑，其中，該蒽環型藥選自表柔比星、柔紅霉素、甲氧基嗎啉代阿霉素、氰基嗎啉基阿霉素、阿霉素和伊達比星。
13.根據權利要求12的制劑，其中，當選擇阿霉素時，該藥物用于動物的有效量為約2-90mg/m2，而人的劑量為約3-130mg/m2，其中這兩種劑量都是根據體表面積計算的。
14.根據權利要求1的制劑，其中，該藥物為長春花生物堿。
15.根據權利要求14的制劑，其中，該長春花生物堿選自長春新堿、長春瑞賓、長春瑞賓、長春地辛和長春堿。
16.根據權利要求15的制劑，其中，當選擇長春新堿時，動物的劑量約為0.06-2mg/m2，而人的劑量約為0.1-3mg/m2；當選擇長春瑞賓時，動物的劑量為約1.3-約60mg/m2，而人的劑量約為2-90mg/m2，其中所有的劑量都是根據體表面積計算的。
17.根據權利要求1的制劑，其中，該藥物是選自氮芥、光神霉素和更生霉素的起皰劑。
18.根據權利要求1的制劑，其中，該藥物為比生群。
19.根據權利要求1的制劑，其中，該藥物為安吖啶。
20.根據權利要求1的制劑，其中，該藥物為紫杉烷。
21.根據權利要求1的制劑，其中，該藥物為紫杉酚。
22.根據權利要求21的制劑，其中，該動物劑量為6-90mg/m2，而人的劑量為10-400mg/m2，其中這兩種劑量都是根據體表面積計算的。
23.一種采用吸入法治療腫瘤患者的制劑，該制劑包括(1)安全而有效量的未包于膠囊內的分子量大于350的抗腫瘤藥，該抗腫瘤藥基本上不表現出肺毒性；和(2)有效量的藥學上可接受的載體。
24.根據權利要求23的制劑，其中，該腫瘤為肺腫瘤、頭頸腫瘤或系統腫瘤。
25.根據權利要求23的制劑，其中，該藥物呈液體、粉末、液態氣溶膠或粉狀氣溶膠的形式。
26.根據權利要求23的制劑，其中，該藥物的蛋白質結合親合力為25％或更大。
27.根據權利要求26的制劑，其中，該藥物的蛋白質結合親合力為50％或更大。
28.根據權利要求23的制劑，其中，該藥物的分子量大于400。
29.一種采用吸入法治療腫瘤患者的制劑，該制劑包括存在于有效量的賦形劑內的安全而有效量的紫杉烷，該賦形劑包括聚乙二醇(PEG)和一種醇。
30.根據權利要求29的制劑，該制劑進一步包括一種酸，該酸存在的數量能有效地使所述紫杉烷穩定。
31.根據權利要求29的制劑，其中，該醇為乙醇。
32.根據權利要求29的制劑，其中，該酸為有機酸。
33.根據權利要求29的制劑，其中，該酸為檸檬酸。
34.根據權利要求29的制劑，其中，該紫杉烷包括紫杉酚。
35.根據權利要求34的制劑，該制劑包括約8％-40％的聚乙二醇、約90％-60％的醇和約0.01％-2％的酸。
36.根據權利要求35的制劑，其中，該安全而有效量提供的動物劑量為約6-約90mg/m2，而人劑量為約10-400mg/m2，其中這些劑量都是根據體表面積計算的。
37.一種采用吸入法治療腫瘤患者的制劑，該制劑包括安全而有效量的藥物和安全而有效量的藥學上有效的載體，所述藥物選自卡氮芥、氮烯米胺、苯丙氨酸氮芥、6-巰基嘌呤、米托蒽醌、依索比星、替尼泊甙、阿克拉霉素、普卡霉素、鏈佐星和美諾立爾，其中所述藥物基本上不表現出肺毒性。
38.一種采用吸入法治療腫瘤患者的制劑，該制劑包括安全而有效量的藥物和安全而有效量的藥學上有效的載體，所述藥物選自雌莫司汀磷酸鹽、格爾德霉素、薯司他丁、蘇拉明、羧基酰氨基-三唑、onconase和SU101及其活性代謝物SU20，其中所述藥物基本上不表現出肺毒性。
39.一種采用吸入法治療腫瘤患者的制劑，該制劑包括安全而有效量的依托泊甙和DMA載體。
40.根據權利要求39的制劑，其中該制劑提供的動物劑量約為4.6-200mg/m2，而人的劑量約為7-300mg/m2，其中這些劑量都是根據體表面積計算的。
41.一種采用吸入法治療腫瘤患者的制劑，該制劑包括安全而有效量的處于含水載體中的9-氨基喜樹堿的微懸浮液。
42.根據權利要求39的制劑，其中，該制劑提供的動物劑量約為2.6-10mg/m2，而人的劑量約為0.04-15mg/m2，其中這些劑量是根據體表面積計算的。
43.一種治療腫瘤患者的制劑，該制劑包括采用吸入法給予該患者(1)有效量的高毒性的抗腫瘤藥物；和(2)有效量的化學保護劑，其中該化學保護劑降低或消除了該患者身上由于服用該高毒性抗腫瘤藥物而引起的毒性作用。
44.根據權利要求43的制劑，其中該化學保護劑降低或消除了該患者身上的系統毒性。
45.根據權利要求43的制劑，其中該化學保護劑降低或消除了該患者身上的呼吸道毒性。
46.根據權利要求43的制劑，其中該化學保護劑包括地拉佐生(ICRF-187)、美司鈉(ORG-2766)、ethiofos(WR2721)或其混合物。
47.根據權利要求43的制劑，其中，該化學保護劑是在該抗腫瘤藥物給藥之前、之后或給藥期間給予的。
48.根據權利要求43的制劑，其中，該抗腫瘤藥物包括非起皰劑。
49.根據權利要求43的制劑，其中，該抗腫瘤藥物包括中度起皰劑。
50.根據權利要求43的制劑，其中，該抗腫瘤藥物包括重度起皰劑。
51.根據權利要求43的制劑，其中，該抗腫瘤藥物包括博來霉素。
52.根據權利要求43的制劑，其中，該抗腫瘤藥物包括阿霉素。
53.根據權利要求43的制劑，其中，該抗腫瘤藥物包括絲裂霉素-C。
54.一種治療腫瘤患者的方法，該方法包括采用吸入法給予該患者(1)有效量的高毒性抗腫瘤藥物；和(2)有效量的化學保護劑，其中，該化學保護劑降低或消除了患者身上的由于服用該高毒性抗腫瘤藥物而引起的毒性作用。
55.根據權利要求54的方法，其中，該化學保護劑降低或消除了患者身上的系統毒性。
56.根據權利要求54的方法，其中，該化學保護劑降低或消除了患者身上的呼吸道毒性。
57.根據權利要求54的方法，其中，該化學保護劑包括地拉佐生(ICRF-187)、美司鈉(ORG-2766)、ethiofos(WR2721)或其混合物。
58.根據權利要求54的方法，其中，該化學保護劑是在該抗腫瘤藥物給藥之前、之后或給藥期間給予的。
59.根據權利要求54的方法，其中，該抗腫瘤藥物包括非起皰劑。
60.根據權利要求54的方法，其中，該抗腫瘤藥物包括中度起皰劑。
61.根據權利要求54的方法，其中，該抗腫瘤藥物包括重度起皰劑。
62.根據權利要求54的方法，其中，該抗腫瘤藥物包括博來霉素。
63.根據權利要求54的方法，其中，該抗腫瘤藥物包括阿霉素。
64.根據權利要求54的方法，其中，該抗腫瘤藥物包括絲裂霉素-C。
65.一種治療腫瘤患者的方法，該方法包括采用吸入法給予該患者藥學上有效量的未包于膠囊內的抗腫瘤藥物，該藥物選自抗腫瘤藥物，其中，當將0.2ml的該藥物以人體IV用藥的臨床濃度對大鼠進行皮內注射時(a)在皮內注射的14天后產生面積大于20mm2的損傷；和(b)至少50％的受試大鼠具有這種損傷。
66.根據權利要求65的方法，其中，當該藥物為阿霉素或硫酸長春堿時，該藥物是在不存在全氟化碳的情況下被吸入的。
67.根據權利要求65的方法，其中，該腫瘤為肺腫瘤、頭頸腫瘤或其它系統腫瘤。
68.根據權利要求65的方法，其中，該藥物是以液態氣溶膠或以粉狀氣溶膠的形式被吸入的。
69.根據權利要求65的方法，其中，該患者為哺乳動物。
70.根據權利要求65的方法，其中，該患者為人。
71.根據權利要求65的方法，其中，該藥物為選自阿霉素、柔紅霉素、甲氧基嗎啉代阿霉素、表柔比星、氰基嗎啉基阿霉素和伊達比星的蒽環型藥。
72.根據權利要求65的方法，其中，該藥物為長春花生物堿。
73.根據權利要求65的方法，其中，該藥物選自長春新堿、長春瑞賓、長春地辛和長春堿。
74.根據權利要求65的方法，其中，該藥物選自氮芥、光神霉素和更生霉素。
75.根據權利要求65的方法，其中，該藥物包括比生群。
76.根據權利要求65的方法，其中，該藥物包括安吖啶。
77.根據權利要求65的方法，其中，該藥物包括紫杉烷。
78.根據權利要求77的方法，其中，該紫杉烷包括doxitaxel。
79.根據權利要求77的方法，其中，該藥物包括紫杉酚。
80.一種治療腫瘤患者的方法，該方法包括采用吸入法給予患者有效量的高毒性的未包于膠囊內的抗腫瘤藥物，其中該藥物的分子量大于350，而該藥物基本上不表現出肺毒性。
81.根據權利要求80的方法，其中，該腫瘤為肺腫瘤、頭頸腫瘤或系統腫瘤。
82.根據權利要求80的方法，其中，該藥物是以液態氣溶膠或以粉狀氣溶膠的形式被吸入的。
83.根據權利要求80的方法，其中，該藥物的蛋白質結合親合力為25％或更大。
84.根據權利要求83的方法，其中，該藥物的蛋白質結合親合力為50％或更大。
85.根據權利要求80的方法，其中，該藥物選自阿霉素、表柔比星、柔紅霉素、甲氧基嗎啉代阿霉素、氰基嗎啉基阿霉素和伊達比星。
86.根據權利要求80的方法，其中，該藥物為長春花生物堿，該藥物是在不存在全氟化碳的情況下給予的。
87.根據權利要求80的方法，其中，該藥物選自長春新堿、長春瑞賓、長春地辛和長春堿。
88.根據權利要求80的方法，其中，該藥物為氮芥、光神霉素或更生霉素。
89.根據權利要求80的方法，其中，該藥物為比生群或安吖啶。
90.根據權利要求80的方法，其中，該藥物為doxytaxel或紫杉酚。
91.根據權利要求80的方法，其中，該患者為哺乳動物。
92.根據權利要求80的方法，其中，該患者為人。
93.一種治療腫瘤患者的方法，該方法包括采用吸入法給予該患者有效量的抗腫瘤藥物；和腸胃外給予該患者藥學上有效量的相同和/或不同的抗腫瘤藥物。
94.根據權利要求93的方法，其中，還采用放射療法對該患者進行治療。
95.根據權利要求93的方法，其中，還采用免疫療法對該患者進行治療。
96.根據權利要求93的方法，其中，還采用基因療法對該患者進行治療。
97.根據權利要求93的方法，其中，還給予該患者化學保護藥物。
98.根據權利要求93的方法，其中，還給予該患者化學預防藥物。
99.一種治療腫瘤患者的方法，該方法包括采用吸入法給予該患者有效量的抗腫瘤藥物；和采用分離器官灌注法給予該患者有效量的相同和/或不同的抗腫瘤藥物。
100.根據權利要求99的方法，其中，該患者為哺乳動物。
101.根據權利要求99的方法，其中，該患者為人。
102.根據權利要求99的方法，其中，還采用放射療法對患者進行治療。
103.根據權利要求99的方法，其中，還采用免疫療法對患者進行治療。
104.根據權利要求99的方法，其中，還采用基因療法對患者進行治療。
105.根據權利要求99的方法，其中，還給予該患者化學保護藥物。
106.根據權利要求99的方法，其中，還給予該患者化學預防藥物。
107.一種治療肺腫瘤患者的方法，該方法包括(1)選取一種或多種抗腫瘤藥物，該抗腫瘤藥物能有效治療該腫瘤并且在肺粘膜上具有足夠的駐留時間以對肺腫瘤發揮有效的治療；和(2)采用吸入法以未包于膠囊內的形式給予該患者該藥物。
108.根據權利要求107的方法，其中，當用0.2ml的這些藥物或其中至少一種以人體腸胃外用藥的臨床濃度對大鼠進行皮內注射時A.在皮內注射的14天后產生面積大于20mm2的損傷；和B.至少50％的受試大鼠具有這種損傷。
109.根據權利要求108的方法，其中，在所述皮內注射30天后該制劑造成面積大于約10mm2的損傷；并且至少約50％的受試大鼠具有這些持續較長時間的損傷。
110.根據權利要求107的方法，其中，所選藥物中至少一種的分子量大于350。
111.根據權利要求107的方法，其中，該患者為哺乳動物。
112.根據權利要求107的方法，其中，該患者為人。
113.一種使用方法，該方法包括采用吸入法給予哺乳動物一種或多種未包于膠囊內的高毒性抗腫瘤藥物，其中所述藥物中的至少一種包括重度起皰劑。
114.一種采用吸入法治療腫瘤患者的器具，該器具包括將噴霧器和治療腫瘤的制劑相結合，該制劑含有(1)未包于膠囊內的抗腫瘤藥物，和(2)藥學上可接受的載體；其中，當將0.2ml的該藥物以人體腸胃外用藥的臨床濃度皮內注射給大鼠時(a)在該皮內注射的14天后造成面積大于約20mm2的損傷；和(b)至少50％的受試大鼠具有這種損傷。
115.根據權利要求114的器具，其中，在所述皮內注射30天后該制劑造成面積大于約10mm2的損傷；并且至少約50％的受試大鼠具有這些持續較長時間的損傷。
116.根據權利要求114的器具，其中，該制劑進一步包括蒽環型藥。
117.根據權利要求116的器具，其中，該蒽環型藥選自表柔比星、柔紅霉素、甲氧基嗎啉代阿霉素、氰基嗎啉基阿霉素、阿霉素和伊達比星。
118.根據權利要求114的器具，其中，該制劑進一步含有長春花生物堿。
119.根據權利要求118的器具，其中，該長春花生物堿選自長春新堿、長春瑞賓、長春瑞賓、長春地辛和長春堿。
120.根據權利要求114的器具，其中，該制劑包括選自氮芥、光神霉素和更生霉素的起皰劑。
121.根據權利要求114的器具，其中，該制劑進一步包括比生群或安吖啶。
122.根據權利要求114的器具，其中，該制劑進一步包括紫杉烷。
123.根據權利要求122的制劑，其中，該紫杉烷為紫杉酚或doxytaxel。
124.一種用于給予患者氣溶膠的吸入口罩，該口罩包括a.用于封住該患者的口和鼻的裝置，該裝置具有開口端和封閉端，該開口端適于蓋在該患者的口和鼻上；b.在該封閉端中的適于插入鼻出口管和口吸入管的上方和下方開口；c.與該上方開口相連的該鼻出口管，它適于接受從該患者鼻中呼出的呼氣；d.在該鼻管中的一個適于允許呼出但不允許吸入的單向閥門；e.具有外端和內端的該口吸入管，該口吸入管經由該下方開口被部分插入，該內端延伸至該患者口的后方為止，該吸入管端被切削成一定角度以使其下段與上段相比更深入地延伸至該患者口內并且該吸入管端適于吻合該患者口后方的彎曲度；以及f.與該口吸入管的外端相連接的y-接頭。
125.根據權利要求124的口罩，該口罩進一步包括存在于該吸入管內的中度起皰劑。
126.根據權利要求124的口罩，該口罩進一步包括存在于該吸入管內的重度起皰劑。
127.在本申請的說明書中公開的任何、所有的新穎特征或特征的組合。
全文摘要
一種通過采用吸入法給予藥學上有效量的高毒性組合物來治療腫瘤如癌的制劑、方法和器具,其中,該組合物為未包于膠囊內的抗腫瘤藥物。
文檔編號A61M11/00GK1245423SQ97181614
公開日2000年2月23日 申請日期1997年12月30日 優先權日1996年12月30日
發明者M·E·普萊克, A·R·艾蒙迪, M·J·布魯克, J·E·弗賴伊, P·K·沙, D·R·小·弗拉納根, M·D·多諾萬 申請人:巴特勒紀念研究院