聚(二烯丙基胺)基膽汁酸多價螯合體的制作方法

專利名稱：聚(二烯丙基胺)基膽汁酸多價螯合體的制作方法
技術領域：
本發明的背景膽汁酸的鹽是用作溶解飲食中脂肪的溶劑，因此，可輔助消化飲食中的脂肪。膽汁酸是從膽固醇衍生來的。經消化后，膽汁酸可在空腸內被動吸收或在回腸內通過主動運載吸收。沒被重吸收的膽汁酸，在回腸和大型直腸末端，通過細菌作用進行解合或脫羥基反應。
直腸對膽汁酸重吸收作用，將脂蛋白膽固醇保存在血流中。相反，可通過阻止膽汁酸的重吸收，以降低的血流中的膽固醇含量。
降低膽汁酸重吸收的量的方法之一是，口服螯合膽汁酸的但其自身不能被吸收的化合物。結果，螯合的膽汁酸被排掉。然后，血清膽固醇用來產生更多的膽汁酸，這樣降低了患者的血清膽固醇含量。
本發明的概述本發明涉及將膽汁酸從病人體內排出的方法，和在該方法中使用的某些聚合物。該方法包括，給病人服用治療上有效量的以二烯丙基胺單體為特征的聚合物的步驟，其中氨基的氮原子帶有至少一個疏水取代基。疏水取代基可以是帶有至少一個疏水取代基的氨基氮原子。疏水取代基可以是被取代或未被取代的、直連或支鏈的C3-C24的烷基基團，被取代或未被取代的芳烷基基團或被取代或未被取代的芳基基團。所服用的聚合物可以是均聚物或是共聚物。
在一個具體實施中，所服用的聚合物是交聯的或線性的聚(二烯丙基胺)聚合物，其中至少10％的氨基氮原子被C3-C24的烷基取代。在另一個具體實施中，所服用的聚合物是以二烯丙基胺單體為特征的，其中的氨基氮原子帶有被季銨基團取代的烷基。銨基團的氮原子可以帶有至少一個末端疏水取代基。
所服用的聚合物可包括仲氨基基團，叔氨基基團或季銨基團或它們的混合物。包含仲或叔氨基基團的聚合物也能以藥用上可接受的酸的鹽的形式服用。
聚合物可以是線性的或交聯的。在一個具體實施中，聚合物是通過多官能的共聚用單體的結合交聯的。在另一個具體實施中，聚合物是通過將不同的聚合物鏈上的氨基氮原子鍵合的橋鍵基團交聯的。
在另一個具體實施中，本發明涉及用作膽汁酸螯合物的聚(二烯丙基胺)聚合物。這些聚合物的特征是二烯丙基胺單體，或重復單元，其中氨基氮原子帶有被銨基團取代的烷基取代基。聚合物可以是均聚物或是共聚物。
本發明提供的優越性是，與其他胺單體相比，被取代的和未被取代的二烯丙基胺都可容易地聚合和交聯。這樣的聚合物還提供了比在先有技術方法中所使用的聚合物改善的有效性。本發明的詳細描述發明的性質和其他細節會在權利要求書中作更具體地描述和指出。應該理解的是，通過演示方式顯示的具體實施不是對發明的限制。在不背離本發明的范圍的情況下，本發明的重要性質可在各種具體實施中使用。
本發明是以中請人，對含有疏水基基團的聚(二烯丙基胺)聚合物表現出優良的膽汁酸螯合物活性的發現為依據的。本發明提供了從患者體內排除膽汁酸的方法，包括給患者服用治療上有效量的氨基氮原子帶有疏水取代基的二烯丙基胺單體、或重復單元的聚合物。
本文所用的“治療上有效量”是指，足以從患者體內排出顯著量的膽汁酸并且降低患者血清膽固醇含量的量。患者可以是動物，如，哺乳動物，或人。
本文所使用的“疏水取代基”是一種組成，作為獨立的整體，在辛醇中的溶解性比在水中大。如，辛烷基(C8H17)基團是疏水性的，因為它的母烷烴，辛烷，在辛醇中的溶解性比在水中大的多。疏水取代基可以是飽和的或是不飽和的，被取代或未被取代的烴基團。這樣的基團包括被取代或未被取代的，有3個或多個碳原子的直鏈的、支鏈或環烷基基團，被取代或未被取代的芳烷基或雜芳烷基基團，和被取代或未被取代的芳基基團或雜芳基基團。
在一個具體實施中，所服用的是聚〔二烯丙基胺〕聚合物，其特征在于二烯丙基胺單體，其中的氨基氮原子帶有一個從下列基團中選取的疏水取代基被取代或未被取代的，直鏈的，支鏈的或環C3-C24的烷基基團，如己基，庚基，辛基，壬基，癸基，十一烷基，十二烷基，十三烷基，或十四烷基；被取代或未被取代的C3-C24鏈烯基基團，如丙烯基基團；被取代或未被取代的芳烷基基團，如芐基基團；和被取代或未被取代的芳基，如苯基或萘基基團。適用的烷基的取代基包括鹵代基(如，氟代基，氯代基，溴代基，或碘代基)基團，和烷氧基，環烷氧基，被取代或未被取代的，季，酰胺，砜，亞砜，烷氧基和芳基基團。適用的芳基和芳烷基的取代基包括氟代基，氯代基，溴代基，碘代基，氨基，氨溶烷基，烷基，烷氧基，羥基，烷氧基，亞砜和砜基團。
在一個具體實施中，在所服用的聚合物中，至少10％氨基氮原子帶有疏水取代基，如C2-C24烷基基團。較好的是至少20％氨基氮原子帶有疏水取代基。在另一個具體實施中，至少40％氨基氮原子帶有疏水取代基。
通常，聚(二烯丙基胺)聚合物的特征在于包括五個原子的環的單體、或重復單元，包括六個原子的環的單體，或它們的結合。在一個具體實施中，所服用的聚合物的特征在于結構式I或結構式II所示的帶有銨的單體，或它們的結合，
其中R1是如上所述的疏水取代基，R2是氫，甲基，或疏水取代基。在一個較好的實施中，R1是從下列基團中選取辛基，癸基，十二烷基基團，R2是甲基。
X-是陰離子，如藥用可接受的酸的共軛堿。這樣的陰離子包括氯代物，檸檬酸鹽，酒石酸鹽，乳酸鹽，磷酸鹽磷酸氫鹽，甲磺酸鹽，乙酸鹽，甲酸鹽，馬來酸鹽，富馬酸鹽，蘋果酸鹽，琥珀酸鹽，丙二酸鹽，硫酸鹽，硫酸氫鹽，L-谷氨酸鹽，L-天冬氨酸鹽，丙酮酸鹽，粘酸鹽，苯甲酸鹽，葡糖醛酸鹽，草酸鹽，抗壞血酸鹽和乙酰甘氨酸鹽。在一個較好的具體實施中，X-是氯代物。
在另一個具體實施中，所服用的聚合物的特征在于結構式III和結構式IV所示的帶有胺的單體單元，或它們的結合，
其中R是如前所述的疏水取代基。
在較好的具體實施中，所服用的聚合物包括一個或更多個結構式I-IV所示的單體，其中至少10％，較好的是20％的氨基氮原子帶有C3-C24烷基取代基。具體較好的C3-C24烷基基團實例包括己基，庚基，辛基，壬基，癸基，十一烷基，十二烷基，十三烷基，或十四烷基基團。
所服用的聚合物可以是，包括一個或多個二烯丙基胺單體，如一個或多個結構式I，II，III，和IV所示的單體，和至少一種其他單體的共聚物。在一個具體實施中，其他單體是二氧化硫。在含有二氧化硫聚合物中，聚合物的主鏈包括在一對二烯丙基胺單體之間的-SO2-單元。
在進一步的具體實施中，發明提供了從患者體內排除膽汁酸的方法，包括給患者服用治療上有效量的聚合物的步驟，聚合物的特征在于二烯丙基胺重復單元，其中氨基氮原子帶有氨溶烷基(ammonioalkyl)取代基。發明還包括在這種方法中使用的氨溶烷基取代的聚合物。
本文所用的“氨溶烷基”是指，被帶有三個其他取代基的氮原子取代的烷基基團。這樣，氮原子是帶有亞烷基取代基的銨氮原子，這種氮原子與二烯丙基胺氮原子，和其他三個從氫，烷基和芳烷基中選取的取代基鍵合。氨溶烷基基團進一步包含一個負電平衡離子，如藥用可接受的酸的共軛堿。
二烯丙基胺重復單元可以是，如結構式I，結構式II，結構式III，結構式IV所示的基團，其中至少一種氮取代基是氨溶烷基取代基。適用的氨溶烷基取代基的通式是
其中R4，R5和R6每一個、分別是氫原子或C1-C24烷基基團；n是從2到約20的整數，較好的是從3到約6；X-是陰離子，如藥用可接受的酸的共軛堿。較好的是，R4，R5和R6中至少一個是疏水基團，如C3-C24烷基基團。更好的是，R4，R5和R6中至少一個是C6-C24烷基基團。適用的氨溶烷基基團的實例包括但不限于下述4-(二辛基甲基氨溶)丁基；3-(十二烷基二甲基氨溶)丙基；3-(辛基二甲基氨溶)丙基；3-(癸基二甲基氨溶)丙基；5-(十二烷基二甲基氨溶)戊基；3-(環己基二甲基氨溶)丙基；3-(癸基二甲基氨溶)-2-羥基丙基；3-(十三烷基氨溶)丙基；3-(二十二烷基二甲基氨溶)丙基；4-(二十二烷基二甲基氨溶)丁基；3-(十八烷基二甲基氨溶)丙基；3-(己基二甲基氨溶)丙基；3-(甲基二辛基氨溶)丙基；3-(二癸基甲基氨溶)丙基；3-(庚基二甲基氨溶)丙基；3-(二甲基壬基氨溶)丙基；6-(二甲基十一烷基氨溶)己基；4-(庚基二甲基氨溶)丁基；3-(二甲基十一烷基氨溶)丙基；3-(十四烷基二甲基氨溶)丙基。
聚合物可以是均聚物，其僅包括選自上面結構式I-IV所示的基團中的一種單體，并且其中的氮原子帶有至少一個氨溶烷基取代基。聚合物也可以是包括了這種類型的單體和至少一個其他單體的共聚物。如，聚合物可以包括第二個二烯丙基胺單體，并且其中的氮原子帶有從氫，甲基，乙基，疏水基團和氨溶烷基基團中選取的取代基。
聚合物也可以包括不是二烯丙基胺的其他單體。適用的其他聚合物實例包括，被取代或未被取代的丙烯酸鹽，丙烯酰胺，甲基丙烯酸鹽，甲基丙烯酰胺，烯丙基胺，烯丙醇，乙烯胺和乙烯醇。如，其他單體可以是帶有疏水基團，如C3-C24烷基丙烯酸鹽或N-C3-C24烷基丙烯酰胺的取代的丙烯酸鹽或丙烯酰胺。其他單體可以是疏水單體，如N-(2-羥基乙基)丙烯酰胺或(3-羥基丙基)丙烯酸鹽。還包括下面詳細闡述的多官能交聯共聚用單體。
共聚物可以是范圍廣泛的組合物。一般，氨溶烷基取代的二烯丙基胺單體會構成10％到約90％的組成聚合物的單體單元。
使用于本方法的聚合物可以是線性的或交聯的。如，聚合物可以通過在多官能共聚用單體的聚合物內并合作用交聯。適用的多官能共聚用單體包括，二丙烯酸鹽，三丙烯酸鹽和四丙烯酸鹽，二甲基丙烯酸鹽，二丙烯酰胺，二烯丙基丙烯酰胺和二(甲基丙烯酰胺)。具體實例包括，亞乙基乙二醇二丙烯酸鹽，亞丙基乙二醇二丙烯酸鹽，亞丁基乙二醇二丙烯酸鹽，亞乙基乙二醇二甲基丙烯酸鹽，亞丁基乙二醇二甲基丙烯酸鹽，亞甲基雙(甲基丙烯酰胺)，亞乙基雙(丙烯酰胺)亞乙基雙(甲基丙烯酰胺)，亞乙基雙(丙烯酰胺)，亞乙基雙(甲基丙烯酰胺)，季戊四醇四丙烯酸鹽，三羥甲基丙烷三丙烯酸鹽，雙苯酚A二甲基丙烯酸鹽，雙苯酚A二丙烯酸鹽。其他適用的多官能單體包括聚乙烯芳烴，如二乙烯基苯。交聯劑的量通常占聚合物重量比的1.0％到25％之間，較好的是占約2.5％到約20％之間，更好的是占2％到約12％之間。
聚合物也可通過橋鍵單元交聯，該橋鍵單元連接鄰近的聚合物鏈上的氨基。適用的橋鍵單元包括直鏈或支鏈的，被取代或未被取代的亞烷基基團，二酰基亞烷基基團，二酰基芳基基團和亞烷基雙(氨基甲酰基)基團。適用的橋鍵單元的實例包括-(CH2)n-，其中n是2到約20的整數；-CH2-CH(OH)-CH2-；-C(O)CH2CH2C(O)-；-CH2-CH(OH)-O-(CH2)n-O-CH(OH)-CH2-，其中n是2到約4的整數；-C(O)-(C6H2(COOH)-2)-C(O)-和-C(O)NH(CH2)pNHC(O)-，其中p是2到約20的整數。
有益的是，聚合物的交聯使聚合物在患者體內表現出不可吸收性和穩定性。“穩定的”聚合物組合物，當服用治療上有效量時，不溶解或不分解形成潛在有害的副產物，并基本上保持原樣。
使用在本方法中的聚合物優選其分子量能使它們到達胃腸道，并在胃腸道內停留足夠長的時間，以鍵合顯著量的一種或多種膽汁酸。這樣，聚合物應具有足夠大的分子量，以防止局部或全部地被胃腸道吸收進入身體的其他器官。然后，產物聚合物/膽汁酸鹽復合物應被從體內排泄掉。適用的線性(非交聯)聚合物的分子量范圍從約2,000道爾頓到約500,000道爾頓，較好的是從約5,000道爾頓到150,000道爾頓。然而，交聯聚合物通常不以分子量為特點。本文討論的交聯聚合物應充分地交聯，以防止聚合物被胃腸道吸收。
給患者口服的網狀聚合物的劑量可以是約1mg/kg/天到10g/kg/天；具體的劑量決定于具體的患者(如患者的體重和所需排除的膽汁酸的量)。聚合物可用水合物或脫水物的形式服用，如果需要，可調味或加到食物或飲料中，以增加患者的接受性。也可加入其他的組分如其他膽汁酸螯合物，治療高膽固醇，動脈粥樣硬化或其他相關癥狀的藥物，或無活性組分如，人造著色劑等。
適用的服用方式實例包括丸劑，片劑，膠囊，和散劑(如撒在食物中)。丸劑，片劑或散劑可用一種能保護組合物在足夠長的時間內，在患者的胃中不受胃酸影響，以使組合物可不分解的進入到患者小腸的物質包裹。聚合物可單獨服用，或結合藥用可接受的載體，稀釋劑和賦形劑包括乳糖，右旋糖，蔗糖，山梨糖，甘露糖，淀粉，阿拉伯膠，海藻酸鹽，西黃蓍膠，明膠，硅酸鈣，纖維素和其他本領域所熟知的輔劑一起服用。
使用在本方法中的聚合物，可用聚合物合成領域已知的技術制備[參閱如，Shalaby et al.，ed.，Watersoluble Polymers，American Chemical Society，Washington D.C(1991)]。如，適當的單體可用此領域已知的方法聚合，如通過自由基加成工藝。這種情況下，聚合反應混合物包括自由基引發劑，如從聚合化學領域中眾所周知的那些引發劑中選取的自由基引發劑。適用的自由基引發劑包括偶氮二(異丁晴)，偶氮二(4-氰戊酸)，偶氮二(脒基丙烷)二氫氯化物，過硫酸鉀，過硫酸銨和過硫酸氫鉀。自由基引發劑在反應混合物中的量較好的是，占單體量的約0.1％摩爾比到約5％摩爾比。
聚合物可通過，如在反應混合物中含有作為交聯劑的多官能共聚用單體交聯而成。多官能共聚用單體可結合在兩個或多個增長的聚合物鏈上，因此交聯了鏈。適用的多官能共聚用單體包括上面所述的那些單體。加入反應混合物中交聯劑的量，通常是占聚合物和交聯劑總重量的1.0％到25％的重量比之間，較好的是從約2.5％到約20％重量比。
多官能共聚用單體也可是多官能二烯丙基胺，如雙(二烯丙基胺)烷烴或雙(二烯丙基烷基氨溶)烷烴。適用的這類單體包括1，10-雙(二烯丙基甲基氨溶)癸烷二溴化物和1，6-雙(二烯丙基甲基氨溶)己烷，它們每一種都可通過二烯丙基甲基胺與適當的二溴代烷烴反應形成。
服用的聚合物也可通過，將聚合物與一種或多種具有兩個或多個官能團的交聯劑反應聚合后交聯，如與胺基團反應形成共價鍵的親電子基團。在這種情況下，交聯作用是通過在親電子基團上的聚合物氨基基團的親核反應完成的。這樣會形成鍵合不同聚合物鏈上的兩個或多個氨基氮原子的橋鍵單元。適用的這種類型的交聯劑包括，含有兩個或多個從下列基團中選取的基團的化合物，氯代酰基，環氧酰基，和烷基-X，其中X是適用的離去基團，如鹵代基，甲苯磺酰基，甲磺酰基。這樣的化合物實例包括表氯醇，琥珀酰二氯化物，丁二醇二縮水甘油基醚，乙二醇二縮水甘油基醚，1，2，4，5苯四甲酰二酐和二鹵代烷烴。交聯劑也可以是α，ω-亞烷基二異氰酸鹽，如OCN(CH2)pNCO，其中p是從約2到約20的整數。可與聚合物反應的交聯劑的量，占聚合物內氨基基團量的約0.5％到20％摩爾百分比，決定于所需的交聯程度。
含有烷基化氨基基團的聚合物可通過預聚合物與適用的烷基化劑反應制備，或通過聚合烷基化單體制備。適用的烷基化單體可通過二烯丙基胺或二烯丙基胺衍生物，如二烯丙基甲基胺，與烷基化劑反應制備。本文所用的“烷基化劑”是指與氨基基團反應形成氮-碳鍵的化合物，這樣將烷基或烷基衍生物取代基加到氮原子上。適用的烷基化劑是含有，鍵合在離去基團，如鹵代基，甲苯磺酸鹽，甲磺酸鹽或環氧基團上的烷基基團或烷基衍生物的化合物。較好的烷基化劑實例包括C1-C24烷基鹵代物，如n-丁基鹵代物，n-己基鹵代物，n-癸基鹵代物，十八烷基鹵代物；C2-C24-二鹵代烷烴，如1，10-二鹵代癸烷；C1-C24羥基烷基鹵代物，如11-鹵代-1-十一烷醇；C1-C24芳烷基鹵代物，如芐基鹵代物；C1-C24環氧烷基銨鹽，如縮水甘油基丙基-三甲基銨鹽；C2-C24環氧烷基酰胺，如N-(2，3-環氧丙基)丁酰胺或N-(2，3-環氧丙基)己酰胺。較好的烷基化劑包括鹵代癸烷，和鹵代十二烷，其中在每種情況下的鹵代基是氯代，溴代，碘代取代基。
含有帶四銨取代烷基的氨基基團的二烯丙基胺聚合物，可使用烷基化劑如(X-烷基)銨鹽制備而成，其中X表示如上所述適用的離去基團。這些化合物可通過適當的二鹵代烷烴，如溴代氯代烷烴，與叔胺反應制備。適用的這種類型的烷基化劑包括(4-溴代丁基)二辛基甲基銨溴代物；(3-溴代丙基)十二烷基二甲基銨溴代物；(3-氯代丙基)十二烷基二甲基銨溴代物；(3-溴代丙基)辛基二甲基銨溴代物；(3-氯代丙基)辛基二甲基銨溴代物；(3-碘代丁基)二辛基甲基銨溴代物；(2，3-環氧丙基)癸基二甲基銨溴代物；(3-氯代丙基)癸基二甲基銨溴代物；
(5-甲苯磺酰基苯基)十二烷基二甲基銨溴代物；(6-溴代己基)辛基二甲基銨溴代物；(12-溴代十二烷基)癸基二甲基銨溴代物；(3-溴代丙基)三癸基銨溴代物；(3-溴代丙基)二十二烷基二甲基銨溴代物；(6-溴代己基)二十二烷基二甲基銨溴代物；(4-氯代丁基)二十二烷基二甲基銨溴代物；(3-氯代丙基)十八烷基二甲基銨溴代物；(3-氯代丙基)己基二甲基銨溴代物；(3-氯代丙基)甲基二辛基銨溴代物；(3-氯代丙基)甲基二癸基銨溴代物；(3-氯代丙基)環己基二甲基銨溴代物；(3-溴代丙基)庚基二甲基銨溴代物；(3-溴代丙基)二甲基壬基銨溴代物；(6-溴代己基)二甲基十一烷基銨溴代物；(4-氯代丁基)庚基二甲基銨溴代物；(3-氯代丙基)二甲基十一烷基銨溴代物；(3-氯代丙基)十四烷基二甲基銨溴代物；上面所述的每一種烷基化劑也可，與除了溴代物以外的陰離子共同存在和結合使用。如，這些及相似的烷基化劑可制成和用作多種陰離子的鹽，包括氯代物，碘代物，乙酸鹽，p-甲苯磺酸鹽和甲磺酸鹽。
當用上述的烷基化劑的方式將疏水基團加到聚合物上時，烷基化反應的程度可用化學領域眾所周知的方法確定。由于烷基化反應使聚合物質量的增加，提供了對烷基化反應程度的計量。如在聚(二烯丙基甲基胺)和1-溴代癸烷的反應中，產物/起始物料質量比率約為3.0，2.0和1.5，分別表示進行了約100％，50％和25％的烷基化反應。烷基化反應程度也可通過產品聚合物的元素分析確定。在這種情況下，碳/氮(C/N)質量比率是對烷基化反應程度的直接計量。如聚(二烯丙基甲基胺)與1-溴代癸烷的反應得到的產物的C/N質量比率，比起始物料的C/N質量比率大。產物C/N質量比率約為6，8.2，10.6和14.6，分別表示約進行了0％，25％，50％和100％的烷基化反應。
通過下列實施例對發明作進一步及具體地描述。實施例實施例1二烯丙基甲基十二烷基銨溴代物的合成將二烯丙基甲基胺(100g)，1-溴代十二烷(249g)，和四氫呋喃(750ml)加入到2升的摩爾頓燒瓶內。將混合物加熱到65℃保持44小時，然后冷卻到室溫。通過旋轉真空蒸發器除去溶劑，得到兩層物質。加入二乙基醚(500ml)，混合物攪拌1個小時。靜置混合物，將頂層傾析并倒掉。再加入二乙基醚(500ml)。混合物攪拌24小時，頂層再傾析并倒掉。剩余油狀物在65℃真空烘箱內干燥4天，得到67g產物。實施例21，10-雙(二烯丙基甲基氨溶)癸烷二溴代物的合成將二烯丙基甲基胺(86.1g)，1，10-二溴代癸烷(112g)，和甲醇(100ml)加入到1升的摩爾頓燒瓶內。將混合物加熱到65℃保持24小時，然后冷卻到室溫。通過旋轉真空蒸發器除去溶劑。加入二乙基醚(400ml)，混合物攪拌1個小時。靜置混合物，將頂層傾析并倒掉。剩余油狀物用旋轉真空蒸發器干燥，得到215g產物。實施例31，6-雙(二烯丙基甲基氨溶)己基二溴代物的合成將二烯丙基甲基胺(74.6g)，1，6-二溴代己烷(77g)，和甲醇(100ml)加入到1升的摩爾頓燒瓶內。將混合物加熱到65℃保持17小時，然后冷卻到室溫。加入二乙基醚(300ml)，混合物攪拌1個小時。過濾收集固態物，并加入二乙基醚(200ml)使固態物重新懸浮。混合物攪拌1小時，過濾收集固態物。固態物在50℃真空烘箱內干燥3天，得到136g產物。
實施例4聚[1，10-雙(二烯丙基甲基氨溶)癸烷二溴代物]的合成將1，10-雙(二烯丙基甲基氨溶)癸烷二溴代物(20g)和水(40g)加入到250毫升園底燒瓶內。加入偶氮雙異丁基脒二氫氯化物(0.5ml的50％的水溶液)，并用氮氣鼓泡混合物1小時。然后，將混合物攪拌加熱到60℃保持4小時，此時再加入偶氮雙異丁基脒二氫氯化物(0.5ml的50％的水溶液)。
18小時后，可將溶液冷卻到室溫。將產物凝膠倒出，并在攪切機內加水(500ml)磨碎。用離心機收集固態物，將固態物重新懸浮在甲醇(500ml)中。攪拌1小時后，用過濾收集固態物，并將其重新懸浮在水溶NaCl(500ml的1.5M溶液)中。再攪拌1小時，過濾收集固態物。重復加兩次NaCl水溶沖洗液，用水沖洗直至沖洗液的導電率達到0.3mS/cm。固態物在60℃強制通風中干燥，得到10.0g產物。實施例5共聚(1，10-雙(二烯丙基甲基氨溶)癸烷二溴代物/二烯丙基甲基十二烷基銨溴代物)的合成將1，10-雙(二烯丙基甲基胺)癸烷二溴代物(21.1g)，二烯丙基甲基十二烷基銨溴代物(21.1g)，和水(52g)加入到500毫升園底燒瓶內。加入偶氮雙異丁基脒二氫氯化物(1mL 50％的水溶液)，并用氮氣鼓泡混合物1小時。然后，將混合物攪拌加熱到60℃保持18小時。將產物凝膠冷卻到室溫。倒出產物凝膠，并在攪切機內加水(250ml)磨碎。過濾收集固態物，將固態物重新懸浮在甲醇(250ml)中。過濾收集固態物，將固態物重新懸浮在甲醇(250ml)中。攪拌1小時后，過濾收集固態物，并將其重新懸浮在水溶NaCl(250ml的1.5M溶液)中。再攪拌1小時，過濾收集固態物。重復兩次用NaCl水溶沖洗液，用水沖洗固態物，直至沖洗液的導電率達到0.08mS/cm。固態物在60℃強制通風烘箱內干燥，得到17.6g產物。
實施例6表氯醇交聯聚(二烯丙基甲基胺)的合成N-甲基-N；N-二烯丙基胺聚合物的交聯凝膠是通過，相應的線性可溶性聚合物與表氯醇反應制備的。起始物料，聚(二烯丙基甲基胺)是從Nitto Boseki Co.，以其氫氯酸鹽的形式中得到。得到的聚合物是60％的水溶液(PAS-M-1，Lot#51017)。獲得這種聚合物不溶性凝膠的化學方法涉及，氫氯化胺聚合物與堿的局部中和反應，在室溫下，接著用預定量的表氯醇處理。獲得典型聚(二烯丙基甲基胺氫氯化物)的交聯凝膠的試驗細節，在下面給出。
用170ml的去離子水稀釋83g聚合物溶液。然后攪拌，將6.8g的NaOH加入到聚合物溶液中。攪拌反應混合物直至NaOH全部溶解。當溶液溫度降到30℃以下，加入表氯醇(1.2mL)并繼續攪拌。反應介質慢慢變粘，80分鐘后膠化，停止攪拌。聚合物凝膠在室溫下再停留60小時。將聚合物厚塊破碎成小塊，分散到400ml的去離子水中。將產物懸浮液攪拌2小時，然后過濾。重新將溶脹的聚合物顆粒懸浮在600ml去離子水中，攪拌45分鐘，過濾收集。重復用800ml水懸浮，攪拌1小時。直至過濾后濾液的導電率為4mS/cm。濾出的聚合物(溶脹凝膠)在60℃強制通風烘箱內干燥，得到42g產物。
實施例7交聯聚(二烯丙基甲基胺)與1-溴代癸烷的烷基化反應將25g磨碎的聚合物(實施例6)加入到1升3-頸園底燒瓶內，懸浮在250ml的去離子水中。聚合物溶脹顯著，用機械攪拌器攪拌。將100g溶解于250ml乙醇的1-溴代癸烷加入到溶脹的凝膠中，攪拌反應混合物10分鐘。然后，加入5g 50％的氫氧化鈉水溶液，在室溫下，將反應混合物攪拌40分鐘，然后加熱到75℃保持1小時。加入2g氫氧化鈉溶液，接著1.5小時后再加入2g氫氧化鈉溶液(加堿維持pH值在10到12之間)。反應混合物在75℃攪拌18小時，之后加熱停止。冷卻到30℃后，加入5ml濃HCl繼續攪拌30分鐘。介質的pH值降到1.8。將聚合物過濾，用500ml的去離子水沖洗，然后用500ml甲醇沖洗。將聚合物顆粒懸浮在600ml的甲醇中并攪拌40分鐘。過濾除去溶劑后，將聚合物懸浮在500ml的2M氯化鈉溶液中，并攪拌40分鐘。過濾聚合物，這種用氯化鈉處理的工藝重復兩次。濾出的聚合物塊用500ml去離子水沖洗，懸浮在500ml的去離子水中。攪拌30分鐘后，過濾聚合物，再將其懸浮在700ml的去離子水中攪拌30分鐘。向懸浮液中加入2ml濃HCl，攪拌混合物15分鐘。懸浮液的pH值是2.25。再攪拌20分鐘后，將聚合物濾出，并在60℃強制通風烘箱內干燥，得到淡黃色固態54.6g烷基化的聚合物。將聚合物磨碎，用140網篩篩過。
實施例8交聯聚(二烯丙基甲基胺)與1-溴代十二烷的烷基化反應將10g磨碎的聚合物(實施例6)加入到500ml的3-頸園底燒瓶內，懸浮在100ml的去離子水中。聚合物溶脹顯著，用機械攪拌器攪拌。將28g溶解于100ml乙醇的1-溴代十二烷加入到溶脹的凝膠中，攪拌反應混合物10分鐘。然后，加入2g的50％氫氧化鈉水溶液，在室溫下，將反應混合物攪拌40分鐘，然后加熱到75℃保持1小時。加入1g氫氧化鈉溶液，接著1.5小時后再加入1g氫氧化鈉溶液(加堿維持pH值在10到12之間)。反應混合物在75℃攪拌18小時，之后加熱停止。冷卻到30℃后，加入2ml濃HCl繼續攪拌30分鐘。將聚合物過濾，用500ml的去離子水沖洗，然后用500ml甲醇沖洗。將聚合物顆粒懸浮在300ml的甲醇中并攪拌40分鐘。過濾除去溶劑后，將聚合物懸浮在500ml的2M氯化鈉溶液中，攪拌40分鐘。過濾聚合物，這種用氯化鈉處理的工藝重復兩次。過濾后的聚合物塊用500ml去離子水沖洗，懸浮在500ml的去離子水中。攪拌30分鐘后，過濾聚合物，再將其懸浮在500ml的去離子水中攪拌30分鐘。向懸浮液中加入2ml濃HCl，攪拌混合物15分鐘。懸浮液的pH值是2.2。再攪拌20分鐘后，將聚合物過濾，并在60℃強制通風烘箱內干燥，得到蒼白色固態18g烷基化的聚合物。將聚合物磨碎，用140網篩篩過。實施例9制備(3-氯代丙基)-十二烷基二甲基銨溴代物向裝有空氣冷凝器，磁攪拌盤的2升3-頸園底燒瓶中加入N，N-二甲基十二烷基胺(297.24g，1.40mol)，1-溴-3-氯丙烷(220.44g，1.40mol)和甲醇(250ml)。反應維持在65℃24小時。通過旋轉蒸發器在減壓下除去甲醇，得到棕色淤渣。將2升甲基-叔-丁基醚加入到淤渣中，產生白色固態物。將混合物攪拌2小時，用真空過濾收集半晶體，白色顆粒。將顆粒置于35℃真空烘箱內干燥，得到產物228.2g(0.61mol，44％)。
(4-氯代丁基)十二烷基二甲基銨溴代物和(6-氯代己基)十二烷基二甲基銨溴代物可使用適當的溴代氯代烷烴和十二烷基二甲基胺，采用相似的方法制備。實施例10交聯聚(二烯丙基甲基胺)與(3-氯代丙基)-二甲基十二烷基銨溴代物的烷基化反應將11g交聯聚合物凝膠(實施例6)和74g(3-氯代丙基)-二甲基十二烷基銨溴代物分散到250ml的去離子水中，并攪拌加熱到75℃。在75℃攪拌15分鐘后，向反應混合物中加入2g的50％氫氧化鈉水溶液，2小時后再加入1g氫氧化鈉溶液，接著1小時后再加入1g氫氧化鈉溶液。混合物在75℃攪拌23小時。然后可將反應混合物冷卻。冷卻到30℃后，加入3ml濃HCl，攪拌混合物30分鐘。將聚合物過濾，用200ml的甲醇沖洗。將過濾的聚合物顆粒分散在400ml的甲醇中，并攪拌45分鐘，過濾。這種工藝重復一次，然后將過濾的聚合物懸浮在500ml 2M的NaCl溶液中，攪拌45分鐘，過濾。這種用NaCl處理的工藝重復兩次，將過濾的聚合物懸浮在500ml去離子水中。攪拌混合物45分鐘，過濾，再將其懸浮在400ml的去離子水中，再攪拌40分鐘。向這種懸浮液中加入1ml濃HCl，攪拌混合物20分鐘。將聚合物過濾，并在60℃強制通風烘箱內干燥，得到淡黃色固態29g烷基化的聚合物。將聚合物磨碎，用140網篩篩過。實施例11交聯聚(二烯丙基甲基胺)與(4-氯代丁基)-二甲基十二烷基銨溴代物的烷基化反應將10g的3％交聯聚合物凝膠(實施例6)和76g(4-氯代丁基)-二甲基十二烷基銨溴代物分散到250ml的去離子水中，并攪拌加熱到70℃保持15分鐘。向反應混合物中加入2g 50％的氫氧化鈉水溶液。2小時后再加入1g氫氧化鈉溶液，接著2小時后再加入1g氫氧化鈉溶液。反應混合物在70℃攪拌20小時。然后，加入1g氫氧化鈉，反應混合物保持在70℃。加熱20小時后，加入1g氫氧化鈉溶液，反應混合物保持在70℃并攪拌2小時。冷卻到30℃后，加入2ml濃HCl，攪拌混合物20分鐘。將聚合物過濾，連續用200ml去離子水和200ml的甲醇沖洗。將過濾的聚合物顆粒分散在500ml的甲醇中，并攪拌30分鐘，過濾。這種工藝重復一次，然后將過濾的聚合物懸浮在400ml 2M的NaCl溶液中，攪拌45分鐘，過濾。用NaCl處理重復兩次后，將過濾的聚合物懸浮在400ml去離子水中。攪拌混合物30分鐘，過濾，再將其懸浮在400ml的去離子水中，再攪拌40分鐘。向這種聚合物懸浮液中加入1ml濃HCl，攪拌混合物20分鐘。然后將聚合物過濾，并在60℃強制通風烘箱內干燥，得到淡黃色固態27g烷基化的聚合物。將聚合物磨碎，用140網篩篩過。
實施例12交聯聚(二烯丙基甲基胺)的與(6-氯代己基)-二甲基辛基銨溴代物烷基化反應將10g的3％交聯聚合物凝膠(實施例6)和71g(6-氯代己基)-二甲基辛基銨溴代物分散到200ml的去離子水中，并加熱到75℃攪拌15分鐘。然后，向反應混合物中加入2g 50％的氫氧化鈉水溶液，3小時后再加入1g氫氧化鈉溶液，接著2.5小時后再加入1g氫氧化鈉溶液。混合物在75℃攪拌22小時。然后加入0.5g氫氧化鈉，繼續加熱2小時。冷卻到30℃后，加入2ml濃HCl，攪拌混合物15分鐘。然后，將聚合物過濾，連續用200ml去離子水和200ml的甲醇沖洗。將濾出聚合物顆粒分散在500ml的甲醇中，并攪拌30分鐘，過濾。這種工藝重復兩次，然后將濾出聚合物懸浮在400ml 2M的NaCl溶液中，攪拌45分鐘，過濾。用NaCl處理重復兩次后，將濾出聚合物懸浮在400ml去離子水中。攪拌混合物30分鐘，過濾，再將其懸浮在400ml的去離子水中，再攪拌40分鐘。向這種聚合物懸浮液中加入1ml濃HCl，攪拌混合物20分鐘。將聚合物過濾，并在60℃強制通風烘箱內干燥，得到白色固態25g烷基化的聚合物。將聚合物磨碎，用140網篩篩過。
實施例13交聯聚(二烯丙基甲基胺)與1-溴代癸烷的烷基化反應這個實施例演示了4.5％的交聯聚(二烯丙基甲基胺)與不同量的1-溴代癸烷的烷基化反應，獲得帶有不同數量疏水基團的季聚銨。為此，聚合物用不同摩爾分數的1-溴代癸烷(1.0，0.75，0.50，0.25和0.10)處理。表1歸納出，獲得不同程度烷基化反應的聚合物使用的1-溴代癸烷的量，和每克4.5％的交聯聚(二烯丙基甲基胺)(實施例2)的烷基化聚合物的產量。這種g/g收率是聚合物烷基化程度的一種計量。
將10g的4.5％交聯聚(二烯丙基甲基胺)(實施例6)分散到150ml的去離子水中，攪拌時，向聚合物中加入2g的50％氫氧化鈉水溶液，攪拌懸浮液15分鐘。這時候，加入1-溴代癸烷的乙醇溶液(2.5ml乙醇/g 1-溴代癸烷)，將反應混合物攪拌加熱到75℃。2小時后，加入1g氫氧化鈉，接著2小時后再加入1g氫氧化鈉。混合物在75℃攪拌18小時，然后冷卻。冷卻到30℃后，加入2ml濃HCl，攪拌混合物15分鐘。將聚合物過濾，用200ml去離子水和200ml的甲醇沖洗30分鐘，過濾。這種工藝重復兩次，然后將過濾的聚合物懸浮在400ml 2M的NaCl溶液中，攪拌45分鐘，過濾。用NaCl處理重復兩次后，將過濾的聚合物懸浮在400ml去離子水中。攪拌混合物30分鐘，過濾，再將其懸浮在400ml的去離子水中，再攪拌40分鐘。向這種聚合物懸浮液中加入1ml濃HCl，攪拌混合物20分鐘。將聚合物過濾，并在60℃強制通風烘箱內干燥。將聚合物磨碎，用140網篩篩過。使用不同量的1-溴代癸烷的聚合物的產量在表1中列出。計算烷基化的百分比時假定50％氨基氮原子質子化。表1 4.5％的交聯聚(二烯丙基甲基胺)與不同量的1-溴代癸烷(C10H21Br)的烷基化反應結果(“比率”＝1-溴代癸烷與聚合物氨基基團的比率(mole/mole))
實施例14交聯聚(二烯丙基甲基胺)與1-溴代十四烷的烷基化反應將10g 4.5％的交聯聚(二烯丙基甲基胺)(實施例6)加入到500ml 3-頸園底燒瓶內，懸浮在100ml的去離子水中。聚合物溶脹顯著，用機械攪拌器攪拌。將32g溶解于100ml乙醇的1-溴代十四烷加入到溶脹的凝膠中，攪拌反應混合物10分鐘。然后，加入2g的50％氫氧化鈉水溶液，在室溫下，將反應混合物攪拌40分鐘，然后加熱到75℃保持1小時。加入1g氫氧化鈉溶液，接著1.5小時后再加入1g氫氧化鈉溶液(加堿維持pH值在10到12之間)。反應混合物在75℃攪拌18小時，之后加熱停止。冷卻到30℃后，加入2ml濃HCl繼續攪拌30分鐘。將聚合物過濾，用500ml的去離子水沖洗，然后用500ml甲醇沖洗。將聚合物顆粒懸浮在300ml的甲醇中并攪拌40分鐘。過濾除去溶劑后，將聚合物懸浮在500ml 2M氯化鈉溶液中，攪拌40分鐘。過濾聚合物，這種用氯化鈉處理的工藝重復兩次。過濾后的聚合物塊用500ml去離子水沖洗，并懸浮在500ml的去離子水中。攪拌30分鐘后，過濾聚合物，再將其懸浮在500ml的去離子水中攪拌30分鐘。然后向懸浮液中加入1ml濃HCl，攪拌混合物55分鐘。將聚合物過濾，并在60℃強制通風烘箱內干燥，得到22g烷基化的聚合物。將聚合物磨碎，用140網篩篩過。
實施例15交聯聚(二烯丙基甲基胺)與1-溴代辛烷的烷基化反應將10g 4.5％的交聯聚(二烯丙基甲基胺)(實施例7)加入到500ml 3-頸園底燒瓶內，懸浮在100ml的去離子水中。聚合物溶脹顯著，用機械攪拌器攪拌。將23g溶解于100ml乙醇的1-溴代辛烷加入到溶脹的凝膠中，攪拌反應混合物10分鐘。然后，加入2g 50％的氫氧化鈉水溶液，在室溫下，將反應混合物攪拌40分鐘，然后加熱到75℃保持1小時。加入1g氫氧化鈉溶液，接著1.5小時后再加入1g氫氧化鈉溶液。反應混合物在75℃再攪拌18小時，之后加熱停止。冷卻到30℃后，加入2ml濃HCl繼續攪拌30分鐘。將聚合物過濾，用500ml的去離子水沖洗，然后用500ml甲醇沖洗。將聚合物顆粒懸浮在300ml的甲醇中并攪拌40分鐘。過濾除去溶劑后，將聚合物懸浮在500ml 2M氯化鈉溶液中，攪拌40分鐘。過濾聚合物，這種用氯化鈉處理的工藝重復兩次。過濾后的聚合物塊用500ml去離子水沖洗，并懸浮在500ml的去離子水中。攪拌30分鐘后，過濾聚合物，再將其懸浮在500ml的去離子水中攪拌30分鐘。向懸浮液中加入1ml濃HCl，攪拌混合物35分鐘。將聚合物過濾，并在60℃強制通風烘箱內干燥，得到15.8g烷基化的聚合物。將聚合物磨碎，用140網篩篩過。
實施例16交聯聚(二烯丙基甲基胺)與1-溴代己烷的烷基化反應將10g 4.5％的交聯聚(二烯丙基甲基胺)(實施例6)加入到500ml 3-頸園底燒瓶內，懸浮在100ml的去離子水中。聚合物溶脹顯著，用機械攪拌器攪拌。將19g溶解于100ml乙醇的1-溴代己烷加入到溶脹的凝膠中，攪拌反應混合物10分鐘。然后，加入2g的50％氫氧化鈉水溶液，在室溫下，將反應混合物攪拌40分鐘，加熱到75℃保持1小時。然后加入1g氫氧化鈉溶液，接著1.5小時后再加入1g氫氧化鈉溶液。反應混合物在75℃再攪拌18小時，之后加熱停止。冷卻到30℃后，加入2ml濃HCl繼續攪拌30分鐘。介質在這時的pH值是2.0。將聚合物過濾，用500ml的去離子水沖洗，然后用500ml甲醇沖洗。將聚合物顆粒懸浮在300ml的甲醇中并攪拌40分鐘。過濾除去溶劑后，將聚合物懸浮在500ml 2M氯化鈉溶液中，攪拌40分鐘。過濾聚合物，這種用氯化鈉處理的工藝重復兩次。過濾后的聚合物塊用500ml去離子水沖洗，并懸浮在500ml的去離子水中。攪拌30分鐘后，過濾聚合物，再將其懸浮在500ml的去離子水中攪拌30分鐘。向懸浮液中加入1ml濃HCl，攪拌混合物35分鐘。將聚合物過濾，并在60℃強制通風烘箱內干燥，得到13.7g烷基化的聚合物。將聚合物磨碎，用140網篩篩過。
實施例17季N-烷基二烯丙基甲基銨鹽的合成N-癸基二烯丙基甲基銨溴代物的合成將二烯丙基甲基胺(33.3g)和1-溴癸烷(66.6g)溶解在100ml甲醇中，反應混合物在65℃攪拌48小時。冷卻到室溫后減壓除去甲醇。將剩余粘性油狀物快速攪拌沉淀入800ml干醚中。經醚層傾析，剩余物再用500ml干醚處理。攪拌15分鐘后，除去溶劑，油狀剩余物在真空下35℃干燥49小時，得到78g產物。N-(N，N-二甲基-N-十二烷基氨溶)丙基二烯丙基甲基銨氯代溴代物的合成將22g二烯丙基甲基胺和74g 3-氯代丙基十二烷基二甲基銨溴代物溶解在100ml甲醇中，反應混合物在65℃攪拌48小時。反應進程通過薄層色譜分析(TLC)二烯丙基甲基胺的消失來監測。冷卻到室溫后，減壓除去溶劑，將剩余粘性油狀物快速攪拌沉淀入800ml的干醚中。將醚層傾析，剩余物再用500ml干醚處理。攪拌15分鐘后，將溶劑除去，剩余物在真空下35℃干燥48小時，得到70g產物。N-(N，N-二甲基-N-十二烷基氨溶)丁基二烯丙基甲基銨氯代溴代物的合成將22g二烯丙基甲基胺和75g的4-氯代丁基二甲基十二烷基銨溴代物溶解在100ml甲醇中，反應混合物在65℃攪拌48小時。反應進程通過薄層色譜分析(TLC)二烯丙基甲基胺的消失來監測。冷卻到室溫后，減壓除去溶劑，將剩余粘性油狀物快速攪拌沉淀入800ml的干醚中。將醚層傾析，剩余物再用500ml干醚處理。攪拌15分鐘后，將溶劑除去，剩余物在真空下35℃干燥48小時，得到65g產物。與亞甲基雙(丙烯酰胺)交聯的(N-癸基二烯丙基甲基銨溴代物)的合成將25g N-癸基二烯丙基甲基銨溴代物，3g(N，N-亞甲基雙丙烯酰胺和300ml 2，2-偶氮雙(2-脒丙烷)二氫氯化物溶解在100ml去離子水中。用緩慢氮氣流鼓泡溶液30分鐘，然后攪拌加熱到70℃。2小時后，反應混合物變混濁形成懸浮液。混合物在70℃保持18小時，然后冷卻。將懸浮液離心分離。剩余物分散到200ml的去離子水中，攪拌30分鐘離心分離。除去上層清液，將剩余物懸浮在200ml甲醇中，攪拌30分鐘離心分離。剩余物懸浮在300ml甲醇中，將懸浮液加熱回流1小時。冷卻到室溫后，過濾懸浮液，白色固態物在60℃干燥24小時，得到10g聚合物。將聚合物磨碎，用140網篩篩過。
實施例19交聯聚(二烯丙基銨氯代物-共-二氧化硫)共聚物的合成將111g的20％共聚(二烯丙基甲基銨氯代物-共-二氧化硫)溶液(PAS-92，從Nitto Boseki Co.，Japan得到)用2.2g固態氫氧化鈉攪拌處理。溶液變混濁并發生相分離。將底部粘性層與上層分離，將前者用20ml水稀釋。向這種溶液中加入0.6ml表氯醇，反應混合物攪拌2小時。反應介質粘性慢慢變大，將反應介質在室溫下保留48小時，在這段時間里，反應介質變成凝膠。將產物聚合物凝膠破碎成小塊，分散到1升的去離子水中。懸浮液攪拌1小時過濾，溶脹聚合物顆粒重分散到800ml的去離子水中，攪拌1.5小時。然后將聚合物顆粒過濾，在60℃強制通風烘箱內干燥，得到16g聚合物，將干燥的聚合物磨碎，用10網篩篩過。
實施例206％交聯共聚(二烯丙基甲基胺-共-二氧化硫)與1-溴代癸烷的烷基化反應將5g實施例20的聚合物加入到500ml 3-頸園底燒瓶內，懸浮在100ml的去離子水中。聚合物溶脹顯著，用機械攪拌器攪拌。將18g溶解于100ml乙醇的1-溴代癸烷加入到溶脹的凝膠中，攪拌反應混合物10分鐘。然后，加入2g的50％氫氧化鈉水溶液，在室溫下，將反應混合物攪拌30分鐘，然后加熱到75℃。1小時后，加入0.5g氫氧化鈉溶液，接著1.5小時后再加入0.5g氫氧化鈉溶液。反應混合物在75℃攪拌18小時，之后加熱停止。冷卻到30℃后，加入2ml濃HCl繼續攪拌混合物30分鐘。介質的pH值降到1.2。將聚合物濾出，用500ml的去離子水沖洗，然后用500ml甲醇沖洗。將聚合物顆粒懸浮在300ml的甲醇中并攪拌40分鐘。過濾除去溶劑后，將聚合物懸浮在500ml 2M氯化鈉溶液中，攪拌40分鐘。過濾懸浮液，用氯化鈉處理的工藝重復兩次。過濾后的聚合物塊用500ml去離子水沖洗，并懸浮在500ml的去離子水中。攪拌30分鐘后，過濾聚合物，再將其懸浮在500ml的去離子水中攪拌30分鐘。然后向懸浮液中加入1ml濃HCl，攪拌混合物35分鐘。然后將聚合物過濾，并在60℃強制通風烘箱內干燥，得到9.1g烷基化的聚合物。將聚合物磨碎，用140網篩篩過。
實施例21交聯共聚(二烯丙基甲基胺-共-二氧化硫)與(3-氯代丙基)-二甲基十二烷基銨溴代物的烷基化反應在500ml的3-頸園底燒瓶內，向5g實施例20的聚合物，和30g(3-氯代丙基)-二甲基十二烷基銨溴代物混合物中加入150ml的去離子水中。將產物混合物用機械攪拌器攪拌。加入2g50％的氫氧化鈉水溶液，在室溫下，將反應混合物攪拌30分鐘，然后加熱到75℃保持1小時。加入0.5g氫氧化鈉溶液，接著1.5小時后再加入0.5g氫氧化鈉溶液。反應混合物在75℃攪拌18小時，之后加熱停止。冷卻到30℃后，加入2ml濃HCl，繼續攪拌混合物30分鐘。介質的pH值降到2.8。將聚合物過濾，用500ml的去離子水沖洗，然后用500ml甲醇沖洗。將聚合物顆粒懸浮在300ml的甲醇中并攪拌40分鐘。過濾分離聚合物，然后將其懸浮在500ml 2M氯化鈉溶液中，攪拌40分鐘。過濾出聚合物，用氯化鈉處理的工藝重復兩次。過濾后的聚合物塊用500ml去離子水沖洗，并懸浮在500ml的去離子水中。攪拌30分鐘后，濾出聚合物，再將其懸浮在500ml的去離子水中。將懸浮液攪拌30分鐘。然后向懸浮液中加入1ml濃HCl，攪拌混合物35分鐘。然后將聚合物過濾，并在60℃強制通風烘箱內干燥，得到11.4g烷基化的聚合物。將聚合物磨碎，用140網篩篩過。
實施例22制備聚(二烯丙基銨氯代物)將100g二烯丙基胺和100g去離子水加入1升的燒杯內，攪拌混合物。向攪拌的混合物中緩慢加入37％的HCl水溶液，同時測量pH值。當溶液的pH值降到7以下時，停止加酸。用600ml二乙基醚萃取溶液。向水溶液中加入3g 2，2-偶氮雙(2-脒丙烷)二氫氯化物，用氮氣鼓泡溶液45分鐘。然后加熱溶液到70℃48小時，之后反應混合物變粘。停止加熱，冷卻到室溫后，得到315g聚合物溶液。
實施例23不溶性交聯聚(二烯丙基胺)的合成用50ml的去離子水稀釋150g實施例23的聚二烯銨氯代物溶液。然后向聚合物溶液中攪拌加入6.8g固態NaOH。攪拌反應混合物直至NaOH溶解。當溶液溫度降到30℃以下，向這種部分中和的聚合物溶液中加入表氯醇1.2L，并繼續攪拌。反應介質粘度慢慢變大，50分鐘后膠化，停止攪拌。膠化聚合物在室溫下再停留48小時，得到半脆的聚合物厚塊。將聚合物厚塊破碎成小塊，分散到1L的去離子水中。將產物懸浮液攪拌1.5小時，然后過濾。重新將溶脹的聚合物顆粒懸浮在1L去離子水中，攪拌40分鐘。將聚合物顆粒濾出，并在60℃強制通風烘箱內干燥，得到56g蒼白色固態產物。將干燥的聚合物磨碎，用10網篩篩過。實施例24交聯聚(二烯丙基胺)與1-溴十二烷的烷基化反應在500ml 3-頸園底燒瓶內，加入5g實施例23磨碎的聚合物，懸浮在100ml的去離子水中。將懸浮液用機械攪拌器攪拌。將15g溶解于100ml乙醇的1-溴十二烷的加入到溶脹的凝膠內，反應混合物攪拌10分鐘。然后加入2g 50％的氫氧化鈉水溶液，在室溫下，將反應混合物攪拌40分鐘，然后加熱到75℃。隨后再加入4g 50％氫氧化鈉溶液，每間隔1.5小時加一次，一次1g(加堿維持pH值在10到12之間)。反應混合物在75℃攪拌20小時。冷卻到30℃后，加入2ml濃HCl，繼續攪拌混合物30分鐘。將聚合物濾出，用500ml的去離子水沖洗，然后用500ml甲醇沖洗。將濾出的聚合物顆粒懸浮在400ml的甲醇中并攪拌40分鐘，過濾分離聚合物。然后重復這種過程。將聚合物懸浮在500ml 2M氯化鈉溶液中，攪拌懸浮液40分鐘。濾出聚合物，用氯化鈉處理的工藝重復兩次。過濾后的聚合物塊用500ml去離子水沖洗，并懸浮在500ml的去離子水中。攪拌懸浮液30分鐘后，過濾出聚合物，再將其懸浮在500ml的去離子水中。將產物懸浮液攪拌30分鐘。然后向懸浮液中加入1ml濃HCl，攪拌混合物35分鐘。懸浮液的pH值為2.2。然后將聚合物濾出，并在60℃強制通風烘箱內干燥，得到13.3g烷基化的聚合物。將聚合物磨碎，用140網篩篩過。
實施例25交聯聚(二烯丙基胺)與(3-氯代丙基)-二甲基十二烷基銨溴代物的烷基化反應將5g實施例23的交聯聚合物凝膠，和28g(3-氯代丙基)-二甲基十二烷基銨溴代物混合物，分散在150ml的去離子水中，攪拌懸浮液。向懸浮液中加入2g 50％的氫氧化鈉水溶液，將混合物攪拌15分鐘，然后加熱混合物到75℃。再加4g 50％氫氧化鈉溶液，每次間隔1.5小時，每次1g(加堿維持PH值在10到12之間)。反應混合物在75℃攪拌18小時后冷卻。冷卻到30℃后，加入2ml濃HCl，繼續攪拌混合物30分鐘。將聚合物顆粒濾出，用200ml甲醇沖洗。將濾出聚合物顆粒兩次懸浮在400ml的甲醇中并攪拌40分鐘。重復這種過程。過濾分離聚合物，然后將其懸浮在500ml 2M氯化鈉溶液中，攪拌懸浮液40分鐘。用氯化鈉處理的工藝重復兩次。過濾后的聚合物懸浮在500ml的去離子水中。攪拌混合物45分鐘后過濾，再將其懸浮在400ml的去離子水中。將懸浮液攪拌40分鐘。然后向懸浮液中加入1ml濃HCl，攪拌混合物20分鐘。然后將聚合物濾出，并在60℃強制通風烘箱內干燥，得到13.2g淡黃色固態烷基化的聚合物。將聚合物磨碎，用140網篩篩過。
實施例26交聯聚(二烯丙基甲基胺)與1-溴代辛烷的烷基化反應將5g的3％交聯聚(二烯丙基甲基胺)(實施例6)加入到500ml 3-頸園底燒瓶內，懸浮在110ml的去離子水中。聚合物溶脹顯著，用機械攪拌器攪拌。將11.1g溶解于50ml乙醇的1-溴代辛烷加入到溶脹的凝膠中，攪拌反應混合物10分鐘。然后，加入1g 50％的氫氧化鈉水溶液，在室溫下，將反應混合物攪拌40分鐘，接著加熱到75℃保持1小時。然后加入1g氫氧化鈉溶液，反應混合物在75℃再攪拌18小時。混合物冷卻到30℃后，加入2.5ml濃HCl，攪拌混合物30分鐘。將聚合物過濾，用300ml的去離子水沖洗，然后用300ml甲醇沖洗。將聚合物顆粒懸浮在300ml的甲醇中，并攪拌懸浮液40分鐘。過濾分離聚合物，將聚合物懸浮在300ml 2M氯化鈉溶液中，攪拌懸浮液40分鐘。濾出聚合物，這種用氯化鈉處理的工藝重復兩次。過濾后的聚合物塊用400ml去離子水沖洗，然后懸浮在400ml的去離子水中。攪拌懸浮液30分鐘后，過濾聚合物，再將其懸浮在400ml的去離子水中，攪拌懸浮液30分鐘。向懸浮液中加入1ml濃HCl，攪拌混合物30分鐘。將聚合物過濾，并在60℃強制通風烘箱內干燥，得到7.0g蒼白色固態烷基化的聚合物。將聚合物磨碎，用140網篩篩過。
實施例27交聯聚(二烯丙基甲基胺)與1-溴代十四烷的烷基化反應將5g的3％交聯聚(二烯丙基甲基胺)(實施例6)加入到500ml 3-頸口園底燒瓶內，懸浮在100ml的去離子水中。聚合物溶脹顯著，用機械攪拌器攪拌。將16g溶解于40ml乙醇的1-溴代十四烷加入到溶脹的凝膠中，攪拌反應混合物10分鐘。然后，加入1g 50％的氫氧化鈉水溶液，在室溫下，將反應混合物攪拌40分鐘，接著加熱到75℃保持1.5小時。然后加入1g氫氧化鈉溶液，反應混合物在75℃再攪拌18小時。冷卻到30℃后，加入2.5ml濃HCl，攪拌混合物30分鐘。將聚合物過濾，用300ml的去離子水沖洗，然后用300ml甲醇沖洗。將聚合物顆粒懸浮在300ml的甲醇中，并攪拌懸浮液40分鐘。過濾分離聚合物，將聚合物懸浮在300ml 2M氯化鈉溶液中，攪拌懸浮液40分鐘。濾出聚合物，這種用氯化鈉處理的工藝重復兩次。過濾后的聚合物塊用400ml去離子水沖洗，然后懸浮在400ml的去離子水中。攪拌懸浮液30分鐘后，過濾聚合物，再將其懸浮在400ml的去離子水中，攪拌懸浮液30分鐘。向懸浮液中加入1ml濃HCl，繼續攪拌懸浮液30分鐘。將聚合物過濾，并在60℃強制通風烘箱內干燥，得到9.0g蒼白色固態烷基化的聚合物。將聚合物磨碎，用140網篩篩過。
實施例28交聯聚(二烯丙基甲基胺)與(3-氯代丙基)-二甲基十八烷基銨溴代物的烷基化反應(3-氯代丙基)-二甲基十八烷基銨溴代物是，采用實施例10的常用方法以二甲基十八烷基胺起始制備的。
將實施例6的交聯聚合物凝膠，和35g(3-氯代丙基)-二甲基十八烷基銨溴代物混合物，分散在150ml的去離子水中，攪拌加熱混合物到70℃15分鐘。向反應混合物中加入2g 50％的氫氧化鈉水溶液和50ml乙醇。2小時后，加入0.5g氫氧化鈉溶液，反應混合物在70℃攪拌20小時。當反應混合物冷卻到30℃后，加入2ml濃HCl，繼續攪拌混合物20分鐘。將聚合物濾出，用200ml水和200ml甲醇沖洗。將濾出聚合物顆粒分散在500ml的甲醇中，并攪拌30分鐘，然后過濾。重復這種過程一次，將濾出聚合物懸浮在300ml 2M氯化鈉溶液中，攪拌產物懸浮液45分鐘過濾。用氯化鈉處理的工藝重復兩次。過濾后的聚合物懸浮在400ml的去離子水中。攪拌混合物30分鐘后過濾，再將其懸浮在400ml的去離子水中。將懸浮液攪拌40分鐘。然后向懸浮液中加入1ml濃HCl，攪拌混合物20分鐘。然后將聚合物濾出，并在60℃強制通風烘箱內干燥，得到10.7g蒼白色固態烷基化的聚合物。將聚合物磨碎，用140網篩篩過。
實施例29交聯聚(二烯丙基甲基胺)與(3-氯代丙基)十二烷基吡咯烷翁銨溴代物的烷基化反應(3-氯代丙基)十二烷基吡咯烷翁溴代物的合成將47g吡咯烷，149.5g的1-溴十二烷和83g碳酸鉀加入到560ml的丙酮中。加熱反應混合物在55℃保持24小時，然后過濾。過濾分離溶劑，得到92g N-十二烷基吡咯烷。將80g N-十二烷基吡咯烷和52.6g 1-溴-3-氯代丙烷溶于133ml甲醇中，加熱反應混合物在65℃保持18小時。冷卻到室溫后，減壓除去甲醇。將剩余物倒入2L二乙基醚中攪拌，混合物放置6小時。濾出形成的白色沉淀，在真空下40℃干燥24小時，得到85g白色固態(3-氯代丙基)十二烷基吡咯烷翁溴代物。
交聯聚(二烯丙基甲基胺)與(3-氯代丙基)十二烷基吡咯烷翁溴代物的烷基化反應將5g實施例7的3％交聯聚(二烯丙基甲基胺)，和30g(3-氯代丙基)-十二烷基吡咯烷翁溴代物，分散在150ml的去離子水中，攪拌加熱混合物到70℃。在70℃攪拌15分鐘后，向反應混合物中加入2g 50％的氫氧化鈉水溶液。2小時后，加入1g氫氧化鈉溶液，反應混合物在70℃攪拌20小時。然后將反應混合物冷卻到30℃。加入2ml濃HCl，攪拌混合物20分鐘。將聚合物濾出，用200ml水和200ml甲醇沖洗。將濾出聚合物顆粒分散在500ml的甲醇中，并攪拌懸浮液30分鐘，然后過濾。重復這種過程一次，將濾出聚合物懸浮在300ml 2M氯化鈉溶液中。攪拌產物懸浮液45分鐘過濾。用氯化鈉處理的工藝重復兩次。過濾后的聚合物懸浮在400ml的去離子水中。攪拌混合物30分鐘后過濾，再將其懸浮在400ml的去離子水中。將懸浮液攪拌40分鐘。然后向懸浮液中加入1ml濃HCl，攪拌混合物20分鐘。將聚合物濾出，并在60℃強制通風烘箱內干燥，得到13g蒼白色固態烷基化的聚合物。將聚合物磨碎，用140網篩篩過。
實施例30交聯聚(二烯丙基甲基胺)與(3-氯代丙基)十二烷基哌啶翁溴代物的烷基化反應(3-氯代丙基)癸基哌啶翁溴代物的合成N-癸基哌啶是通過45.7g哌啶，118.7g的1-溴癸烷和74g碳酸鉀在237ml的丙酮中反應合成的。在55℃加熱回流反應混合物24小時后，過濾。將丙酮從過濾器中分離出，得到61g N-癸基哌啶。將5g N-癸基哌啶和42g 1-溴-3-氯代丙烷溶于50ml甲醇中，加熱反應混合物在65℃保持1 8小時。冷卻到室溫后，減壓除去甲醇。將剩余物倒入2L叔-丁基甲基醚中攪拌，混合物放置6小時。濾出形成的白色沉淀，在真空下40℃干燥24小時，得到68g淡黃色固態(3-氯代丙基)癸基哌啶翁溴代物。交聯聚(二烯丙基甲基胺)與(3-氯代丙基)癸基哌啶翁溴代物的烷基化反應將5g實施例6的3％的交聯聚(二烯丙基甲基胺)，和32g(3-氯代丙基)-癸基哌啶翁銨溴代物，分散在150ml的去離子水中，攪拌加熱混合物到70℃15分鐘，向反應混合物中加入2g 50％的氫氧化鈉水溶液。2小時后，加入1g氫氧化鈉溶液，反應混合物在70℃攪拌20小時。然后當反應混合物冷卻到30℃時，加入2ml濃HCl，攪拌混合物20分鐘。將聚合物濾出，用200ml水和200ml甲醇沖洗。將聚合物顆粒分散在500ml的甲醇中，并攪拌懸浮液30分鐘，然后過濾。重復這種過程一次，將濾出聚合物懸浮在300ml 2M氯化鈉溶液中。攪拌懸浮液45分鐘過濾。用氯化鈉處理的工藝重復兩次。過濾后的聚合物懸浮在400ml的去離子水中。攪拌混合物30分鐘后過濾，再將其懸浮在400ml的去離子水中。將懸浮液攪拌40分鐘。然后向懸浮液中加入1ml濃HCl，攪拌混合物20分鐘。將聚合物濾出，并在60℃強制通風烘箱內干燥，得到13.2g蒼白色固態烷基化的聚合物。將聚合物磨碎，用140網篩篩過。
實施例31交聯聚(二烯丙基甲基胺)與(4-氯代丁基)-二甲基癸基銨溴代物的烷基化反應(4-氯代丁基)-二甲基癸基銨溴代物是，采用實施例10的常用方法，使用4-氯-1-溴代丁烷和癸基二乙基胺制備的。
將5g實施例6中的3％的交聯聚(二烯丙基甲基胺)，和22g(4-氯代丁基)-二甲基癸基銨溴代物，分散在150ml的去離子水中，攪拌加熱混合物到70℃15分鐘。然后向反應混合物中加入2g 50％的氫氧化鈉水溶液。2小時后，加入0.5g氫氧化鈉溶液，反應混合物在70℃攪拌20小時。當反應混合物冷卻到30℃時，加入2ml濃HCl，攪拌混合物20分鐘。將聚合物濾出，用200ml水和200ml甲醇沖洗。將聚合物顆粒分散在500ml的甲醇中，并攪拌懸浮液30分鐘，然后過濾。重復這種過程一次，將濾出聚合物懸浮在300ml 2M氯化鈉溶液中，攪拌懸浮液45分鐘過濾。用氯化鈉處理的工藝重復兩次。過濾后的聚合物懸浮在400ml的去離子水中。攪拌混合物40分鐘。向懸浮液中加入1ml濃HCl，攪拌混合物20分鐘。然后將聚合物濾出，并在60℃強制通風烘箱內干燥，得到10.6g蒼白色固態烷基化的聚合物。將聚合物磨碎，用140網篩篩過。
實施例32交聯聚(二烯丙基甲基胺)與不同量的(3-氯代丙基)二甲基十二烷基銨溴代物的烷基化反應這個實施例演示了實施例6的3％的交聯聚(二烯丙基甲基胺)與不同量的(3-氯代丙基)二甲基十二烷基銨溴代物的烷基化反應。為此，通過實施例9所述的常用方法，聚合物用不同摩爾分數的烷基化劑(1.0，0.75，0.50，0.25和0.10)處理。表2歸納出，獲得不同程度烷基化反應的聚合物使用的(3-氯代丙基)二甲基十二烷基銨溴代物的量，和每克3％的交聯聚(二烯丙基甲基胺)的烷基化聚合物的產量。這種g/g收率是聚合物烷基化程度的一種計量。表2 3％的交聯聚(二烯丙基甲基胺)與不同量的(3-氯代丙基)二甲基十二烷基銨溴代物(C12QC3C1Br)的烷基化反應結果
實施例331，4-丁二醇二縮水甘油基醚交聯聚(二烯丙基甲基胺)的合成將33.2g的60％聚(二烯丙基甲基胺)(PAS-M-1，Lot#51017)用68 ml的去離子水稀釋。在聚合物溶液中攪拌加入2.8gNaOH。攪拌反應混合物直至NaOH全部溶解。當溶液溫度降到30℃以下時，加入1.25g l，4-丁二醇二縮水甘油基醚，并繼續攪拌。反應介質粘度慢慢變大，45放置后混合物膠化，停止攪拌。將聚合物凝膠在室溫下保留48小時。聚合物厚塊破碎成小塊分散在300ml的去離子水中。攪拌懸浮液30分鐘過濾。溶脹的聚合物顆粒重新分散在400ml的去離子水中，攪拌1小時過濾。這個過程重復兩次。濾出的聚合物(溶脹凝膠)在60℃強制通風烘箱內干燥，得到15g產物。
實施例341，4-丁二醇二縮水甘油基醚交聯聚(二烯丙基甲基胺)與1-溴代癸烷的烷基化反應將5g磨碎的聚合物(實施例33)加入到500ml 3-頸園底燒瓶內，懸浮在100ml的去離子水中。聚合物溶脹顯著，用機械攪拌器攪拌。將12g溶解于100ml乙醇的1-溴代癸烷加入到溶脹的凝膠中，攪拌反應混合物10分鐘。然后，加入1g 50％的氫氧化鈉水溶液，在室溫下，將反應混合物攪拌40分鐘，接著1.5小時后再加入0.5g氫氧化鈉溶液(加堿維持pH值在10到12之間)。反應混合物在75℃再攪拌18小時，之后停止加熱。冷卻到30℃后，加入2ml濃HCl，繼續攪拌混合物30分鐘。懸浮液的pH值降到1.8。將聚合物過濾，用250ml的去離子水沖洗，然后用250ml甲醇沖洗。將聚合物顆粒懸浮在300ml的甲醇中，并攪拌40分鐘。過濾除去溶劑后，將聚合物懸浮在250ml的2M氯化鈉溶液中，攪拌40分鐘。濾出聚合物，這種用氯化鈉處理的工藝重復兩次。過濾后的聚合物塊用250ml去離子水沖洗，然后懸浮在250ml的去離子水中。攪拌30分鐘后，過濾聚合物，再將其懸浮在400ml的去離子水中，攪拌30分鐘。向懸浮液中加入2ml濃HCl，攪拌混合物15分鐘。懸浮液的pH值是2.10。再攪拌20分鐘后，將聚合物過濾，并在60℃強制通風烘箱內干燥，得到9g蒼白色固態烷基化的聚合物。將聚合物磨碎，用140網篩篩過。
實施例35聚(二烯丙基甲基胺)與(4-氯代丁基)二甲基十二烷基銨溴代物的反應將聚(二烯丙基甲基胺)氫氯化物(8.38g 60％聚合物水溶液)，NaOH(5.5g 50％NaOH水溶液)，去離子水(150ml)和(4-氯代丁基)二甲基十二烷基銨溴代物(26.2g)混合溶液加熱到70℃24小時。冷卻到室溫后，過濾混合物。固態物在漏斗上用去離子水(1.5L)沖洗。將固態物重新懸浮在2M的NaCl(1.0L)溶液中，攪拌30分鐘，然后過濾。固態物重新懸浮在2M的NaCl(1.0L)溶液中，攪拌30分鐘，然后過濾。固態物在漏斗上用去離子水(2.0L)沖洗。將固態物重新懸浮在去離子水(1.0L)中，在懸浮液中加入濃HCl(1.4mL)。攪拌1小時后，過濾懸浮液。將固態物在60℃強制通風烘箱內干燥24小時，得到19.1g產物。
實施例36聚(二烯丙基甲基胺)與1-溴代癸烷的反應在聚(二烯丙基甲基胺)氫氯化物(16.7g 60％聚合物水溶液)，NaOH(5.5g 50％NaOH水溶液)，去離子水(100ml)和乙醇(100ml)混合溶液加入1-溴代癸烷44.4g。將溶液加熱到75℃24小時。在加熱的第一個2小時后，加入NaOH(1.0g 50％NaOH水溶液)。冷卻到室溫后，混合物在旋轉蒸發器上蒸發，除去乙醇。在混合物中加(500ml)水，過濾混合物。固態物在漏斗上用去離子水(1.0L)沖洗。將固態物懸浮在2M NaCl(1.0L)溶液中，攪拌30分鐘，然后過濾。固態物重新懸浮在2M的NaCl(1.0L)溶液中，攪拌30分鐘，然后過濾。固態物重新懸浮在2M的NaCl(1.0L)溶液中，攪拌30分鐘，然后過濾。固態物在漏斗上用去離子水(2.0L)沖洗。將固態物重新懸浮在去離子水(1.0L)中，在懸浮液中加入濃HCl(2.4mL)。攪拌1小時后，過濾懸浮液。將固態物在60℃強制通風烘箱內干燥24小時，得到20.8g產物。
實施例37實施例36的產物(5.01g)，甲醇(100ml)，碘代甲烷(7.4ml)和NaOH(1.0g50％NaOH水溶液)的懸浮液，在室溫下攪拌24小時。在反應的第一個7小時后，加入碘代甲烷(7.4ml)。在室溫下反應24小時后，加入NaOH(1.0g 50％NaOH水溶液)，將混合物加熱到50℃4小時。在加熱1小時后，加入NaOH(1.0g50％NaOH水溶液)。在加熱第一個2.5小時后，再加入NaOH(0.5g 50％NaOH水溶液)。冷卻到室溫后，在混合物中加入甲醇(100ml)，混合物在旋轉蒸發器上蒸發，除去甲醇。將固態物懸浮在2M的NaCl(1.0L)溶液中，攪拌30分鐘，然后過濾。固態物重新懸浮在2M的NaCl(1.0L)溶液中，攪拌30分鐘，然后過濾。固態物重新懸浮在2M的NaCl(1.0L)溶液中，攪拌30分鐘，然后過濾。固態物在漏斗上用去離子水(4.0L)沖洗。將固態物重新懸浮在去離子水(1.0L)中，在懸浮液中加入濃HCl(50滴)。攪拌30分鐘后，過濾懸浮液。將固態物在60℃強制通風烘箱內干燥，得到5.2g產物。
實施例38實施例35的產物(5.01g)，甲醇(100ml)，碘代甲烷(7.0ml)和NaOH(1.0g 50％NaOH水溶液)的懸浮液，在室溫下攪拌24小時。在反應的第一個7小時后，加入碘代甲烷(7.0ml)。接著在室溫下反應24小時后，加入NaOH(1.0g 50％NaOH水溶液)，將混合物加熱到50℃4小時。在加熱1小時后，加入NaOH(1.0g 50％NaOH水溶液)。在加熱2.5小時后，再加入NaOH(0.5g 50％NaOH水溶液)。冷卻到室溫后，在混合物中加入甲醇(100ml)，混合物在旋轉蒸發器上蒸發，除去甲醇。將固態物懸浮在2M的NaCl(1.0L)溶液中，攪拌30分鐘，然后過濾。固態物重新懸浮在2M的NaCl(1.0L)溶液中，攪拌30分鐘，然后過濾。固態物重新懸浮在2M的NaCl(1.0L)溶液中，攪拌30分鐘，然后過濾。固態物在漏斗上用去離子水(4.0L)沖洗。將固態物重新懸浮在去離子水(1.0L)中，在懸浮液中加入濃HCl(50滴)。攪拌30分鐘后，過濾懸浮液。將固態物在60℃強制通風烘箱內干燥，得到4.9g產物。
實施例39活體試驗使用下列模式，對實施例35-37得到的聚合物進行活體試驗。
對設備馴化一周后，將動物轉到排尿和排便分開的特殊的籠子里。為了同步它們對作為藥物用的食物的要求，24小時只向它們提供水。以72小時為周期喂食。收集63小時的糞便，從喂食后9小時到72小時。將糞便冷凍干燥除去糞便中的水。用混汞器將糞便研磨成均勻的粉末，取1g放在提取細胞中。使用80％甲醇100mMol NaOH溶液作為提取劑。將樣品和溶劑保持在100℃和1500psi下5分鐘，加速提取。提取物在小牛血清中濃縮并再生。濃度增加四倍，表示為濃度每克糞便。
表3中的結果清楚地顯示，在活體中螯合物具有很大的活性和有效性，遠遠超過工業膽汁酸螯合物消膽胺。表3 實施例35-37的聚合物的活體有效性
實施例40將實施例6的交聯聚(二烯丙基甲基胺)(10g)加入到500ml的三頸園底燒瓶內。加入200ml的去離子水，向懸浮液攪拌加入2g 50％的氫氧化鈉水溶液。攪拌15分鐘后，加入13.6g的1-氯代癸烷，反應混合物攪拌加熱到90℃。加熱1.5小時后，加入1.0g氫氧化鈉溶液，2小時后，接著加入0.5g氫氧化鈉溶液。反應混合物在90℃攪拌18小時。反應混合物冷卻到室溫，加入5ml濃HCl，攪拌30分鐘。將聚合物濾出，用500ml甲醇沖洗。將濾出聚合物顆粒懸浮在1L的甲醇中，并攪拌30分鐘，然后過濾。重復這種甲醇沖洗過程一次后，將濾出聚合物懸浮在1L的去離子水中，攪拌懸浮液30分鐘過濾。再將聚合物懸浮在1L的去離子水中，攪拌15分鐘。然后向懸浮液中加入3ml濃HCl，繼續攪拌30分鐘。然后將聚合物濾出，并在60℃強制通風烘箱內干燥，得到16g淡黃色固態烷基化的聚合物。將聚合物磨碎，用140網篩篩過。
實施例41本實施例演示了在交聯聚(二烯丙基甲基胺)與1-氯代癸烷的烷基化反應中，反應溫度的作用。為此，烷基化反應分別在70℃，80℃，90℃和100℃下進行。對所有的反應，反應時間和所使用的1-氯代癸烷的量保持不變。在表4中歸納出在這些反應溫度下得到的烷基化聚合物的產量。
將實施例6的交聯聚(二烯丙基甲基胺)10g加入到500ml的三頸園底燒瓶內。加入200ml的去離子水。向懸浮液攪拌加入2g的50％氫氧化鈉水溶液。攪拌15分鐘后，加入13.6g的1-氯代癸烷，反應混合物攪拌加熱到適當的溫度。加熱1.5小時后，加入1.0g氫氧化鈉溶液，2小時后，接著加入0.5g氫氧化鈉溶液。反應混合物在適當的溫度下攪拌18小時。反應混合物冷卻到室溫，加入5ml濃HCl，攪拌30分鐘。將聚合物濾出，用500ml甲醇沖洗。將濾出聚合物顆粒懸浮在1L的甲醇中，并攪拌30分鐘，然后過濾。重復這種甲醇沖洗過程一次后，將濾出聚合物懸浮在1L的去離子水中，攪拌懸浮液30分鐘過濾。再將聚合物懸浮在1L的去離子水中，攪拌15分鐘。然后向懸浮液中加入3ml濃HCl，繼續攪拌30分鐘。然后將聚合物濾出，并在60℃強制通風烘箱內干燥。在不同反應溫度下得到的烷基化聚合物的產量在表4中列出。將所有聚合物磨碎，用140網篩篩過。表4 在4.5％表氯醇交聯聚(二烯丙基甲基胺)與1-氯代癸烷的烷基化反應中，對反應溫度作用的測試結果
實施例42本實施例演示了，在4.5％表氯醇交聯聚(二烯丙基甲基胺)與1-氯代癸烷的烷基化反應中，為制備不同程度烷基化聚合物，1-氯代癸烷使用量的作用。為此，用不同摩爾分數的1-氯代癸烷(1.0，0.5和0.25)處理聚合物。所有的反應在90℃下進行18小時。在表4中歸納出，得到不同程度烷基化聚合物所使用的1-氯代癸烷的量，及相應烷基化聚合物的產量。
將實施例6的交聯聚(二烯丙基甲基胺)10g加入到500ml的三頸園底燒瓶內。加入200ml的去離子水。向懸浮液攪拌加入2g 50％的氫氧化鈉水溶液。攪拌15分鐘后，加入適當量的1-氯代癸烷，反應混合物攪拌加熱到90℃溫度。加熱1.5小時后，加入1.0g氫氧化鈉溶液，2小時后，接著加入0.5g氫氧化鈉溶液。反應混合物在90℃攪拌18小時。反應混合物冷卻到室溫，加入5ml濃HCl，攪拌30分鐘。將聚合物濾出，用500ml甲醇沖洗。將濾出聚合物顆粒懸浮在1L的甲醇中，并攪拌30分鐘，然后過濾。重復這種甲醇沖洗過程一次后，將濾出聚合物懸浮在1L的去離子水中，攪拌懸浮液30分鐘過濾。再將聚合物懸浮在1L的去離子水中，攪拌15分鐘。然后向懸浮液中(加入3ml濃HCl，)攪拌30分鐘。然后將聚合物濾出，并在60℃強制通風烘箱內干燥，不同程度烷基化反應得到的烷基化聚合物的產量，在表5中列出。將所有聚合物磨碎，用140網篩篩過。表5 在4.5％表氯醇交聯聚(二烯丙基甲基胺)與不同量的1-氯代癸烷的烷基化反應結果。
實施例43聚二烯丙基胺氫氯化物(PDA-HCL)和聚(二烯丙基甲基胺)氫氯化物(PDMA-HCl)與各種烷基化劑反應，如實施例42。表6詳細列出了烷基化劑，反應條件和產量(IPA＝異丙醇；PDA＝聚(二烯丙基胺)；PDMA＝聚(二烯丙基甲基胺))。表6
<p>表6(續)
表6(續)
<p>表6(續)
表6(續)
等同物原則盡管已經通過優選方案具體地顯示和描述了本發明，但在不背離所附權利要求書描述的本發明的范圍和精神的情況下，本領域的技術人員都知道有形式和細節上的各種變通。本領域的技術人員都知道和理解的是，只利用不超過常規試驗的努力就可以認識到或確定本文特別描述的發明的具體實施的許多等同物。這樣的等同物包括在權利要求書的范圍內。
權利要求
1.一種從患者體內排除膽汁酸的方法，該方法包括給患者服用治療上有效量的聚(二烯丙基胺)聚合物，其中超過10％的氨基氮原子被疏水取代基取代。
2.根據權利要求1的主法，其中聚全物是均聚物。
3.根據權利要求1的方法，其中聚合物是共聚物。
4.根據權利要求1的方法，其中疏水取代基是直鏈或支鏈的C2-C24烷基基團。
5.根據權利要求1的方法，其中聚合物包括通式所示的重復單元
其中R2是氫，被取代或未被取代的C1-C24的烷基基團，被取代或未被取代的芳烷基基團或被取代或未被取代的芳基基團；R1是被取代或未被取代的C3-C24的烷基基團，被取代或未被取代的芳烷基基團或被取代或未被取代的芳基基團；X-是藥用可接受的陰離子。
6.根據權利要求5的方法，其中X-是從下列氫氯酸，氫溴酸，檸檬酸，酒石酸，乳酸，磷酸，甲磺酸，乙酸，甲酸，馬來酸，富馬酸，蘋果酸，琥珀酸，丙二酸，硫酸，L-谷氨酸，L-天冬氨酸，丙酮酸，粘酸，苯甲酸，葡糖醛酸，草酸，抗壞血酸和乙酰甘氨酸基團中選取的酸的共軛堿。
7.根據權利要求5的方法，其中R1是被氨基，銨基，酰胺基，羥基，砜基，亞砜基或烷氧基取代的直鏈或支鏈C3-C24烷基基團。
8.根據權利要求5的方法，其中R1是從下列基團己基，庚基，辛基，壬基，癸基，十一烷基，十二烷基，十三烷基，十四烷基中選取的烷基基團。
9.根據權利要求8的方法，其中R2是甲基，R1是從壬基，癸基和十二烷基基團中選取的。
10.根據權利要求1的方法，其中聚合物的特征在于具有通式所示的重復單元
其中R是被取代或未被取代的烷基基團或取代或未取代的芳基基團。
11.根據權利要求10的方法，其中R是C3-C24的烷基基團。
12.根據權利要求11的方法，其中烷基基團是從下列基團己基，庚基，辛基，壬基，癸基，十一烷基，十二烷基，十三烷基，十四中選取的。
13.根據權利要求11的方法，其中烷基基團被氨基，銨基，酰胺基，羥基，砜基，亞砜基或烷氧基取代。
14.根據權利要求1的方法，其中聚合物包括通式所示的第一單體
其中R1是氫，被取代或未被取代的C1-C24的烷基基團或被取代或未被取代的芳基基團；R2是被取代或未被取代的C3-C24的烷基基團或被取代或未被取代的芳基基團；X-是藥用可接受的陰離子；和通式所示的第二單體；
其中R是氫，被取代或未被取代的烷基基團或被取代或未被取代的芳基基團。
15.根據權利要求1的方法，其中聚合物是交聯聚合物。
16.根據權利要求15的方法，其中聚合物是由多官能共聚用單體交聯而成。
17.根據權利要求16的方法，其中多官能共聚用單體是從下列基團二丙烯酸鹽，三丙烯酸鹽，四丙烯酸鹽，二甲基丙烯酸鹽，二丙烯酰胺，二(甲基丙烯酰胺)，二烯丙基丙烯酰胺和聚乙烯芳烴中選取的。
18.根據權利要求17的方法，其中多官能共聚用單體是從下列基團亞乙基乙二醇二丙烯酸鹽，亞丙基乙二醇二丙烯酸鹽，亞丁基乙二醇二丙烯酸鹽，亞乙基乙二醇二甲基丙烯酸鹽，亞丁基乙二醇二甲基丙烯酸鹽，亞甲基雙(甲基丙烯酰胺)，亞乙基雙(丙烯酰胺)，亞乙基雙(甲基丙烯酰胺)，亞乙基雙(丙烯酰胺)，亞乙基雙(甲基丙烯酰胺)，雙苯酚A二甲基丙烯酸鹽，雙苯酚A二丙烯酸鹽，季戊四醇四丙烯酸鹽，三羥甲基丙烷三丙烯酸鹽和二乙烯基苯中選取的。
19.根據權利要求16的方法，其中多官能共聚用單體是多官能二烯丙基胺。
20.根據權利要求19的方法，其中多官能二烯丙基胺是雙(二烯丙基氨基)烷烴或雙(二烯丙基烷基氨溶)烷烴。
21.根據權利要求20的方法，其中多官能二烯丙基胺是1，10-雙(二烯丙基甲基氨溶)癸烷二溴代物。
22.根據權利要求15的方法，其中聚合物是由從下列基團直鏈或支鏈，被取代或未被取代的亞烷基基團，二丙烯亞烷基基團，二丙烯芳烴基團和亞烷基雙(氨基甲酰基)基團中選取的橋鍵單元交聯而成。
23.根據權利要求22的方法，其中橋鍵單元是從下列基團中選取的-(CH2)n-，其中n是2到約20的整數；-CH2-CH(OH)-CH2-；-C(O)CH2CH2C(O)-；-CH2-CH(OH)-O-(CH2)m-O-CH(OH)-CH2-，其中m是2到約4的整數；-C(O)-[C6H2(COOH)2]-C(O)-；和-C(O)NH(CH2)pNHC(O)-，其中p是2到約20的整數。
24.一種從患者體內排除膽汁酸的方法，該方法包括給患者服用治療上有效量的特征在于氨基氮原子被氨溶烷基基團取代的二烯丙基胺單體聚合的聚合物。
25.根據權利要求24的方法，其中聚合物包括通式所示的重復單元
其中R1是氫，被取代或未被取代的C1-C24的烷基基團，被取代或未被取代的芳烷基基團或被取代或未被取代的芳基基團；R2是氨溶烷基基團；X-是藥用可接受的陰離子。
26.根據權利要求24的方法，其中聚合物的特征在于通式所示的重復單元
其中R是氨溶烷基基團。
27.根據權利要求24的方法，其中氨溶烷基基團如通式所示
其中n是從2到約20的整數，X-是陰離子，R4，R5，R6每一個分別是氫或C1-C24烷基基團。
28.根據權利要求27的方法，其中R4，R5，R6中至少一個是C6-C22烷基基團。
29.根據權利要求25的方法，其中聚合物包括從約1摩爾百分到100摩爾百分的，帶有被氨溶烷基取代的氨基氮原子的二烯丙基胺重復單元。
30.根據權利要求24的方法，其中聚合物是交聯的。
31.根據權利要求30的方法，其中聚合物含有多官能共聚用單體。
32.根據權利要求31的方法，其中多官能共聚用單體是從下列基團二丙烯酸鹽，二甲基丙烯酸鹽，二丙烯酰胺，二(甲基丙烯酰胺)和聚乙烯芳烴中選取的。
33.根據權利要求32的方法，其中多官能共聚用單體是從下列基團亞乙基乙二醇二丙烯酸鹽，亞丙基乙二醇二丙烯酸鹽，亞丁基乙二醇二丙烯酸鹽，亞乙基乙二醇二甲基丙烯酸鹽，亞丁基乙二醇二甲基丙烯酸鹽，亞甲基雙(甲基丙烯酰胺)，亞乙基雙(丙烯酰胺)，亞乙基雙(甲基丙烯酰胺)，亞乙基雙(丙烯酰胺)，亞乙基雙(甲基丙烯酰胺)，雙苯酚A二甲基丙烯酸鹽，雙苯酚A二丙烯酸鹽，二烯丙烯酰胺和和二乙烯基苯中選取的。
34.根據權利要求30的方法，其中多官能共聚用單體是多官能二烯丙基胺。
35.根據權利要求34的方法，其中多官能二烯丙基胺是雙(二烯丙基氨基)烷烴或雙(二烯丙基烷基氨溶)烷烴。
36.根據權利要求35的方法，其中多官能二烯丙基胺是1，10-雙(二烯丙基甲基氨溶)癸烷二溴代物。
37.根據權利要求30的方法，其中聚合物是由從下列基團直鏈或支鏈，被取代或未被取代的亞烷基基團，二丙烯亞烷基基團，二丙烯芳烴基團和亞烷基雙(氨基甲酰基)基團中選取的橋鍵單元交聯而成。
38.根據權利要求37的方法，其中橋鍵單元是從下列基團中選取的-(CH2)n-，其中n是2到約20的整數；-CH2-CH(OH)-CH2-；-C(O)CH2CH2C(O)-；-CH2-CH(OH)-O-(CH2)n-O-CH(OH)-CH2-，其中n是2到約4的整數；-C(O)-[C6H2(COOH)2]-C(O)-；和-C(O)NH(CH2)pNHC(O)-，其中p是2到約20的整數。
39.一種聚合物，其特征在于氨基氮原子被氨溶烷基基團取代的二烯丙基胺單體。
40.根據權利要求39的聚合物，所說的聚合物包括通式所示的重復單元
其中R1是氫，被取代或未被取代的C1-C24的烷基基團，被取代或未被取代的芳烷基基團或被取代或未被取代的芳基基團；R2是氨溶烷基基團；X-是藥用可接受的陰離子。
41.根據權利要求39的聚合物，其中所說的聚合物的特征在于通式所示的重復單元
其中R是氨溶烷基基團。
42.根據權利要求39的聚合物，其中氨溶烷基基團如通式所示
其中n是從2到約20的整數，X-是陰離子，R4，R5，R6每一個分別是氫或C1-C24烷基基團。
43.根據權利要求42的聚合物，其中R4，R5，R6中至少一個是C6-C22烷基基團。
44.根據權利要求40的聚合物，其中所說的聚合物包括從約1摩爾百分到100摩爾百分的，帶有被氨溶烷基取代的氨基氮原子的二烯丙基胺重復單元。
45.根據權利要求40的聚合物，其中所說的聚合物是交聯的。
46.根據權利要求45的聚合物，其中所說的聚合物含有多官能共聚用單體。
47.根據權利要求46的聚合物，其中多官能共聚用單體是從下列基團二丙烯酸鹽，二甲基丙烯酸鹽，二丙烯酰胺，二(甲基丙烯酰胺)和聚乙烯芳烴中選取的。
48.根據權利要求47的聚合物，其中多官能共聚用單體是從下列基團亞乙基乙二醇二丙烯酸鹽，亞丙基乙二醇二丙烯酸鹽，亞丁基乙二醇二丙烯酸鹽，亞乙基乙二醇二甲基丙烯酸鹽，亞丁基乙二醇二甲基丙烯酸鹽，亞甲基雙(甲基丙烯酰胺)，亞乙基雙(丙烯酰胺)，亞乙基雙(甲基丙烯酰胺)，亞乙基雙(丙烯酰胺)，亞乙基雙(甲基丙烯酰胺)，雙苯酚A二甲基丙烯酸鹽，雙苯酚A二丙烯酸鹽，二烯丙烯酰胺和和二乙烯基苯中選取的。
49.根據權利要求45的聚合物，其中多官能共聚用單體是多官能二烯丙基胺。
50.根據權利要求49的聚合物，其中多官能二烯丙基胺是雙(二烯丙基氨基)烷烴或雙(二烯丙基烷基氨溶)烷烴。
51.根據權利要求50的聚合物，其中多官能二烯丙基胺是1，10-雙(二烯丙甲基甲基氨溶)癸烷二溴代物。
52.根據權利要求45的聚合物，其中聚合物是由從下列基團直鏈或支鏈，被取代或未被取代的亞烷基基團，二丙烯亞烷基基團，二丙烯芳烴基團和亞烷基雙(氨基甲酰基)基團中選取的橋鍵單元交聯而成。
53.根據權利要求52的聚合物，其中橋鍵單元是從下列基團中選取的-(CH2)n-，其中n是2到約20的整數；-CH2-CH(OH)-CH2-；-C(O)CH2CH2C(O)-；-CH2-CH(OH)-O-(CH2)n-O-CH(OH)-CH2-，其中n是2到約4的整數；-C(O)-[C6H2(COOH)2]-C(O)-；和-C(O)NH(CH2)pNHC(O)-，其中p是2到約20的整數。
54.一種從患者體內排除膽汁酸的方法，該方法包括給患者服用治療上有效量的交聯聚(二烯丙基胺)聚合物的步驟，其中超過10％的氨基氮原子帶有C3-C24烷基基團。
55.根據權利要求54的方法，其中超過20％的氨基氮原子帶有C3-C24烷基基團。
全文摘要
本發明涉及從患者體內去除膽酸的方法以及該方法中使用的聚合物。該方法包括給患者提供治療有效劑量的聚合物組合物,該組合物中包括被疏水基團取代的聚(二烯丙基胺)基聚合物。該疏水基團可以是取代或不取代的、直鏈的或支鏈的、C
文檔編號A61P9/10GK1245425SQ97181611
公開日2000年2月23日 申請日期1997年12月29日 優先權日1996年12月30日
發明者史蒂芬·雷多·霍爾姆斯－法利, 普瑞迪浦·K·德哈爾, 約翰·S·皮特森 申請人:吉爾特藥品公司