專利名稱：適于冷凍干燥的藥物組合物的制作方法
技術領域：
本發明涉及一種適于冷凍干燥的藥物組合物，以及制備該組合物的方法。
冷凍干燥是用于制備藥物化合物穩定儲藏制劑的常見方法，這類藥物化合物在水溶液中儲藏可能會因為，例如，歧化反應和/或水解反應降解。典型的冷凍干燥過程包括四個步驟。冷凍需要冷凍干燥的化合物的組合物，初級干燥步驟包括抽真空以及足夠的熱量以使存在于組合物中的冰升華，二級干燥步驟為除去殘留的水分，然后回收冷凍干燥的組合物。因為需要花費很長時間，并且需要低溫和抽真空，使得該過程花費昂貴。低溫是必要的，因為需要在低于晶體物質混合物的低共熔溫度或低于無定型混合物的玻璃態躍遷或塌陷溫度時抽真空。以便確保其中的水不經液態直接蒸發，并且無定型混合物不會塌陷。塌陷的無定型混合物基本上不能應用，因為其非常難于重新分散，而且可能不穩定。
為降低花費，最好塌陷溫度或低共熔溫度不至于太低，以便減少冷凍花費。較高的塌陷或低共熔溫度也是有利的，因為加速了蒸發，從而減少了需要抽真空的時間。研究了適于冷凍干燥的組合物，用其制備了穩定產品，并使其塌陷溫度或低共熔溫度不太低。
本發明一方面提供了包含核苷酸類似物、甘露醇和調節添加劑--氯化鈉或多元醇的藥物組合物。
本發明還提供了冷凍干燥、噴霧干燥或真空干燥形式和重新分散形式的藥物組合物。
本發明進一步提供了本發明組合物的制備方法，包括混合該組合物各成分，然后冷凍干燥該混合物，或者噴霧干燥(例如在暖空氣中)。
發現甘露醇和調節添加劑在本發明組合物中的應用出乎意料地改善了冷凍干燥后該組合物的長期穩定性。使用這種組合的另一個優點是防止小瓶在冷凍干燥過程中破裂。
核苷酸是一種嘌呤或嘧啶堿基連接于戊糖的化合物，其中戊糖的一個或多個羥基被單磷酸或多磷酸磷酸化。用于本發明的核苷酸類似物通常為核苷酸三部分之一或多個被改變的化合物，例如，連接上一種或多種取代基和/或一個或多個骨架原子被取代。
用于本發明的核苷酸優選來自WO94/18216的核苷酸，就是說具有通式(I)的化合物或其藥物可接受鹽
其中R1和R2獨立地代表氫原子或鹵素，R3和R4獨立地代表苯基、或由一個或多個選自OR5、C1-6-硫代烷基、NR6R7、苯基、COOR8和鹵素的取代基選擇性取代的C1-6-烷基，R5、R6、R7和R8獨立地代表氫原子或C1-6-烷基，X代表酸性基團。
式(I)的化合物可以以互變異構體、對映異構體和非對映體形式存在，所有這些均包括在本定義范圍內。
式(I)化合物的藥物可接受鹽包括堿金屬鹽，例如鈉鹽和鉀鹽；堿土金屬鹽，例如鈣鹽和鎂鹽；第III族元素的鹽，例如鋁鹽；以及銨鹽。合適的有機堿基鹽，例如羥胺鹽；低級烷基胺鹽，例如甲胺或乙胺鹽；取代的低級烷基胺鹽，例如羥基取代的烷基胺鹽；或單環氮雜環化合物鹽，例如哌啶或嗎啉鹽；以及氨基酸鹽，例如精氨酸、賴氨酸鹽等，或其N-烷基衍生物；或氨基糖鹽，例如N-甲基-D-葡糖胺鹽或葡糖胺。優選無毒生理可接受的鹽，當然也可以使用其它鹽，例如，在分離和純化的產品中。
式(I)化合物定義中的烷基包括直鏈、支鏈或環狀，飽和或不飽和烷基。式(I)化合物定義中的芳基包括碳環基和雜環基。取代基可以包括環或各種數目的C-原子，也可以是稠合環結構。所述碳環芳基為苯基和萘基。雜芳基包括氮、氧或硫雜環，并可以包含一個或多個雜原子。僅包含一個雜原子的雜環包括吡咯、呋喃、噻吩和吡啶。包含多于一個雜原子的基團包括吡唑、噁唑、噻唑、三唑、噁二唑、噻二唑等。
R1和R2代表的鹵素包括F、Cl、Br和I。優選R1和R2相同，并且更優選代表氯。
優選R3和R4代表由一個或多個選自OR5、C1-6-硫代烷基、NR6R7、苯基、COOR8和鹵素的取代基選擇性取代的C1-6-烷基。R3和R4上取代的鹵素可以是Cl、Br和I，尤其是F。
特別優選化合物為R3代表C1-6-硫代烷基選擇性取代的C1-6-烷基。R3代表的烷基尤其包括丙基或丁基，特別是乙基。R3代表的取代烷基尤其包括2-(硫甲基)乙基。
優選R4代表一個或多個，例如三個，鹵原子選擇性取代的C1-6-烷基。R4代表的基團尤其包括丙基和3，3，3-三氟丙基。
X代表的酸性基團包括布朗斯臺德-洛里酸，即，作為質子供體的基團。酸性基團可以為單酸或多酸。所述酸性基團包括-P(O)(OH)2，-SO3H和-CO2H。優選X代表-P(O)(OH)2。
核苷酸類似物最為優選N-[2-(硫甲基)乙基]-2-[(3，3，3-三氟丙基)硫]-5’-腺苷酸，二氯亞甲基二磷酸的單酸酐或其藥物可接受鹽，即為式(Ia)的化合物
式(Ia)化合物最優選四鈉鹽。
式(I)的化合物可以用WO94/18216公開的方法制備。因為式(I)的化合物對哺乳動物表現藥理活性，故有利用價值。本發明進一步提供了用于本文定義組合物的治療應用，特別是用于防止血小板凝聚。因此本發明的組合物可以用作抗血栓形成藥。
另一方面，本發明提供了治療血小板凝聚障礙的方法，該方法包括用治療有效量的本文定義的藥物組合物治療具有所述障礙的患者。
本發明還提供了本文定義的藥物組合物作為制備在治療血小板凝聚障礙病藥的應用。
調節添加劑最好為合適的多元醇。因為當用NaCl作為調節劑時，純度不理想。
本發明適用的多元醇通常為直鏈多元醇或包括一個或多個酮或醛基的環狀分子，最好為糖。本發明組合物適用的多元醇優選山梨醇、乳糖、蔗糖、肌醇或海藻糖。更為優選的調節劑為山梨醇，因為令人驚異地發現包含山梨醇的冷凍干燥組合物與包含其它調節劑的組合物相比長期穩定性更為改善。
本發明的組合物優選甘露醇作為結晶劑。本發明組合物適當地包含約1％或更多(重量)的甘露醇，例如20-40％。然而甘露醇在冷凍干燥時存在著問題，由于無定型態向結晶態躍遷，裝有不含調節添加劑的混合物的小瓶易于破裂。調節劑的量優選足以防止這種相躍遷的發生，例如約3-25％。可以通過常規分析技術例如示差掃描量熱法簡單地確定適當的量。然而，調節劑的量不應該大到使得該組合物塌陷。
制劑中的水分含量優選低于5％(重量)，更優選低于2％(重量)，最優選低于1％(重量)。
本發明的藥物組合物還可以選擇性地包括藥物可接受的賦形劑，例如螯合劑、抗氧化劑、張力調節劑、pH值調節劑和/或緩沖劑、例如“美國應用的非腸道給藥制劑中的賦形劑和pH調節劑綜述”，Yu-Chang John Wang和R R Kowal，非腸道藥物學會會志，34，452-462，(1980)公開的一種或多種賦形劑或調節劑。
制備本發明藥物組合物的過程可以用藥劑領域常規使用的任何冷凍干燥、真空干燥或噴霧干燥技術進行。本發明進一步提供了制備本文定義的藥物組合物的方法，包括混合核苷酸類似物、甘露醇和氯化鈉或多元醇調節劑，然后將混合物進行冷凍干燥、真空干燥或噴霧干燥。
本發明的優選方法為小瓶冷凍干燥法。該方法包括將本發明組合物的無菌過濾溶液裝入無菌小瓶。無菌冷凍干燥的塞子部分塞住冷凍的小瓶，例如，在-30℃至40℃溫度范圍內，然后在冷凍狀態進行真空干燥。干燥后塞子完全塞入小瓶，從冷凍干燥箱中取出小瓶。
使用前，本發明的藥物組合物通常重新分散于藥物可接受稀釋劑中。藥物可接受稀釋劑的例子包括水、生理鹽水和葡萄糖。優選水作稀釋劑。另一方面，本發明提供了制備本文定義的藥物組合物的方法，包括將核苷酸類似物、甘露醇和氯化鈉或多元醇調節劑與藥物可接受稀釋劑混合。
重新分散后獲得的包含甘露醇的本發明藥物組合物的合適溶液是等滲液。
在優選實施例中，本發明組合物的pH值約為6-10，優選約7-9。
重新分散的本發明藥物組合物最好靜脈注射、皮下注射、或肌肉注射，優選靜脈注射。
本發明的組合物可以用合適的藥劑應用裝置包裝，例如注射器、小瓶或安瓿，以便加入水后可以即刻制備適當的即時給病人用藥的活性成分水溶液。該裝置也構成本發明的一方面。
下面將用實施例更詳細地描述本發明。
實施例1表1所列的冷凍干燥組合物如下制備。表1所示的每一批次5ml溶液裝入小瓶，然后置于Secfroid Lyolab G冷凍干燥器中。冷凍到-35℃，然后在-30℃初級干燥2小時，隨后溫度逐步升高到35℃初級干燥33小時，最后在35℃進行二級干燥12小時。初級干燥和二級干燥的全過程真空度均為100 mTorr。
表1<
<p>其中類似物為通式(Ia)的化合物。然后它們儲存在表2所示的條件下，不純物質的量表示降解狀況。
表2
其中不純物質的量是重量百分比，RH指相對濕度。
實施例2表3所列的冷凍干燥組合物如下制備。表中所示的每一批次3ml液體裝入小瓶，然后置于Virtis Genesis 25EL冷凍干燥器。冷凍到-35℃，然后在-30℃初級干燥2小時，隨后在5℃初級25-28小時，最后在35℃二級干燥11小時。初級和二級干燥全過程真空度保持100mTorr。
表3
其中類似物是通式(Ia)的化合物。
然后各批次儲藏在40℃，75％相對濕度條件下，降解情況如表4所示。
表4
其中每種不純物的量為重量百分比，不純物A是式(Ib)的化合物
不純物B是通式(Ic)的化合物
其中Q代表
權利要求
1.藥物組合物包括核苷酸類似物、甘露醇和作為調節劑的氯化鈉或多元醇。
2.權利要求1的藥物組合物，其中核苷酸類似物為式(I)的化合物或其藥物可接受鹽
其中R1和R2獨立地代表氫原子或鹵素，R3和R4獨立地代表苯基、或由一個或多個選自OR5、C1-6-硫代烷基、NR6R7、苯基、COOR8和鹵素的取代基選擇性取代的C1-6-烷基，R5、R6、R7和R8獨立地代表氫原子或C1-6-烷基，X代表酸性基團。
3.權利要求1或2的藥物組合物，其中R1和R2鹵素，R3為C1-6-硫代烷基選擇性取代的C1-6-烷基，R4為鹵素選擇性取代的C1-6-烷基，X為-P(O)(OH)2，-SO3H或-CO2H。
4.權利要求1至3任何一個的藥物組合物，其中核苷酸為N-[2-(硫甲基)乙基]-2-[(3，3，3-三氟丙基)硫]-5’-腺苷酸，二氯亞甲基二磷酸單酸酐。
5.權利要求1至4任何一個的藥物組合物，其中調節劑為多元醇。
6.權利要求1至5任何一個的藥物組合物，其中調節劑為山梨醇。
7.權利要求1至6任何一個的藥物組合物，進一步包括1％或更多的重量的甘露醇。
8.權利要求1至7任何一個的藥物組合物，其為冷凍干燥、噴霧干燥或真空干燥形式。
9.權利要求8的藥物組合物，其為重新分散形式。
10.權利要求1至9任何一個的藥物組合物，其pH值約為6-10。
11.權利要求1至10任何一個的藥物組合物，其中水分含量少于重量的5％。
12.權利要求1至11任何一個的藥物組合物用于治療疾病。
13.制備權利要求8的藥物組合物的方法，該方法包括混合組合物各成分，然后冷凍干燥，或者噴霧干燥。
14.權利要求1至11任何一個的藥物組合物作為制備在治療血小板凝聚障礙病藥中的應用。
15.治療血小板凝聚障礙的方法，該方法包括用治療有效量的權利要求1至11任何一個定義的藥物組合物治療患有所述障礙的患者。
16.制備權利要求1至11任何一個定義的藥物組合物的方法，包括混合核苷酸類似物、甘露醇和氯化鈉或多元醇調節劑，然后將該混合物冷凍干燥、真空干燥或噴霧干燥。
全文摘要
一種適于冷凍干燥的藥物組合物,包括核苷酸類似物、甘露醇、和調節添加劑——氯化鈉或多元醇。
文檔編號A61K9/19GK1240362SQ9718074
公開日2000年1月5日 申請日期1997年12月11日 優先權日1996年12月20日
發明者C·布蘭德, G·斯特勒 申請人:英國阿斯特拉藥品有限公司