用作神經保護劑的新的化合物的制作方法
                            
            
                            
            文檔序號：840504閱讀：790來源：國知局
            
                            
                        
            
                        
            
                        
            
                            專利名稱：用作神經保護劑的新的化合物的制作方法
            
技術領域：
            本發明涉及用作神經保護劑的新的苯基噁唑，噻唑，噁唑啉，噁二唑和苯并噁唑類化合物。
            
神經變性過程涉及中樞神經系統(CNS)的不同區。神經變性臨床表現為伴有相關神經遞質系統和受影響的細胞系統形態組構改變的功能相關神經元回路的破壞。
            
CNS的正常功能推測是不同的生物化學和結構連接的神經元系統之間得很好平衡的相互作用。當神經回路中的一員其結構或生物化學本質改變時，產生功能系統的不平衡，為了保持生理平衡，一定要激活補償機理。
            
神經變性的最嚴重的形式可能在中風之后發現。大腦局部缺血的這種形式導致神經元，以及神經膠質細胞和腦血管要素的死亡。相當經常性中風導致癱瘓，記憶力喪失，不能交流，甚至死亡。相信反應性氧中間體在引起中風受害者腦死亡中起作用。最破壞重要一組選擇性脆弱神經元的大腦局部缺血的另一種形式是全球局部缺血(globalischemia)。全球大腦局部缺血常見于心臟處于纖維性顫動期間心動停止的受害者。全球局部缺血引起的神經元死亡。常發生于經歷心動停止的心臟病發作的受害者，而心動停止常發生于心臟病發作患者并且相信反應性氧物質是全球局部缺血后再灌注階段期間引起神經元死亡的成因因素之一。全球或局部缺血或者移殖期間引起的局部缺血的再灌注損傷還能影響身體的其它主要器官例如腎，肝和心臟，在這些器官的再灌注期間產生的反應性氧中間體想必引起明顯的損傷。
            
中樞神經系統的其它變性疾病相信由導致反應性氧中間體產生的過程加劇或引發。帕金森病(PD)特征在于運動的幅度減小和速度減慢在阿爾茨海默病(AD)中，識別損傷是主要的臨床癥狀。在運動神經元疾病(例如肌萎縮性側索硬化，ALS)，中樞錐體的變性，外周運動系統的變性，或者兩者，是臨床體癥的原因。
            
自發性PD是運動失調，其中通過三個主要癥狀確定癥狀學靜止時發抖，僵硬和運動不能(Fahn，1989)。該疾病的過程是行進的。很長一段時間，抗膽堿能藥是帕金森癥狀的唯一有效的治療。L-3，4-二氫苯基丙氨酸(L-DOPA)治療的有益效果將患者預期壽命明顯延長。但是，疾病后期受L-DOPA治療并發癥和缺乏L-DOPA應答性的影響。PD治療的限制性因素是很多抗帕金森病藥物的精神病的隱患。
            
ALS是慢性行進性變性疾病，其臨床形式表現為單個發生。ALS患者最顯著的生理變化是在運動皮層，腦干和脊髓中大量運動神經元的缺損。
            
識別力衰退是通過記憶力喪失，定向力障礙和伴發的與之相關的生活享受喪失而表明AD的基本臨床判斷標準。只有在死亡后才能通過腦中存在多種淀粉樣蛋白和神經斑病理學證實該診斷。
            
現今，神經變性疾病的藥物治療限于不改變基本疾病過程的癥狀治療。
            
同時，由于當前患者人群中對當前對上述癥狀的現行治療的不滿意，還需求更安全，更好標定的藥物以減緩與局部或全球缺血，ALS，阿爾茨海默和帕金森病相關的神經變性的進程或者甚至一起防止這樣的神經變性。
            
本發明提供用于治療神經變性和外周器官再灌注損傷的新的苯基噁唑和苯基噻唑化合物。本發明化合物抑制哺乳動物中反應性氧物質的生成，因此用于治療據信由自由基產生增加而引起的癥狀和疾病，例如全球和大腦局部缺血，帕金森病，阿爾茨海默病，唐氏綜合癥，ALS和外周器官的局部缺血/再灌注損傷。
            
Malamas等，美國專利號54280478公開了用于治療炎癥，過敏性反應和動脈粥樣硬化疾病的苯基噁唑類化合物，同時Paneetta等EP申請號677517公開了治療阿爾茨海默病的亞芐基繞丹寧類化合物發明概述本發明提供式III的化合物 
            
其中Ar是苯基，吡啶基，四氫化萘基，苯并呋喃基或苯并二氫吡喃基，其被0-2個選自-(C1-C6)烷基，羥基和鹵素的取代基取代；和被下面基團取代(i)一個或兩個選自-O(CH2)tR6， 
            
和-(C1-C6烷基)R6的取代基；或者(ii)兩個取代基，它們和它們所連接的碳原子一起可形成吡啶基或四氫吡啶基環；條件是當存在取代基模式(i)時，Ar的苯基或吡啶基可以另外被兩個取代基取代，這兩個取代基和它們所連接的碳原子一起可形成苯基環；其中R6是-NR7R8，嗎啉-1-基，咪唑-1-基，4，5-二氫-1H-咪唑-2-基，硫代嗎啉-1-基，哌嗪-1-基或哌嗪-1-基，其被-(C1-C4)烷基或 
            
烷基取代；且R7和R8各自獨立地是氫，-(C1-C6)烷基-(CH2)pOH， 
            
-(CH2)p-哌啶基-(CH2)pS(C1-C6)烷基，-(CH2)pO(C1-C6)烷基 
            
烷基；其中R9是(C1-C6)烷基； 
            
代表雙鍵或單鍵；X是-O-或-S-；Y是CR5′R5-，-O-或-S-，其中R5是H和R5是-H或-OH或者R5′和R5一起是＝O；Z是-CH2-或-N-；R是H或者-(C1-C6)烷基；R1和R2各自獨立地是-(C1-C6)烷基，-(C1-C6)烷氧基或苯基；R3是H或-(C1-C6)烷基或者R3和R4與它們所連接的環一起形成苯基；R4是H或-OH，或者當Y是-CHR5時，R4和R5各自獨立地是H或者可一起時形成一個鍵；m是0-2的整數，包括0和2；q是0或1；n是0-4的整數，包括0和4；p是1-6的整數，包括1和6；t是1-4的整數，包括1和4；或者其藥學可接受鹽，水合物或旋光異構體。
            
根據本發明的又一個方面，提供含有作為活性成分的式III化合物或者其藥學可接受鹽，水合物或旋光異構體和一種或多種其藥學可接受稀釋劑，載體和賦形劑的藥物組合物。
            
本發明另外提供抑制哺乳動物中反應性氧物質的生成的方法，包括對所述哺乳動物給與治療有效量的式III化合物。
            
本發明還提供在需要這種治療的哺乳動物中抑制脂質過氧化作用的方法，包括對所述哺乳動物給與治療有效量的式III化合物。
            
此外，發現式I的化合物還用于防止局部缺血引起的細胞損傷，例如可能是由中風，心肌梗塞形成，心動停止或者移殖期間引起的細胞損傷。局部缺血代表其中組織缺乏與缺氧相關的部分或全部血流的現象。組織的再灌注引起與重要器官局部缺血相關的另外的組織損傷，例如肺，肝，腎，心臟和小腸。因此本發明還提供通過給與需要治療的哺乳動物治療有效量的式III化合物而防止哺乳動物局部缺血引起的細胞損傷的方法。
            
此外，本發明提供治療需要這種治療的哺乳動物帕金森病的方法，包括給與所述哺乳動物治療有效量的式I化合物。
            
本發明另一方面提供治療需要這種治療的哺乳動物阿爾茨海默病的方法，包括給與所述哺乳動物治療有效量的式III化合物。
            
本發明又一方面提供治療需要這種治療的哺乳動物肌萎縮性側索硬化(ALS)的方法，包括給與治療有效量的式III化合物。
            
本發明的其它目的，特征和優點從下面的說明和后面的權利要求書顯而易見。
            
發明的詳細說明如這里所使用的，術語“C1-C6烷基”代表具有1-6個碳原子的直鏈或支鏈的烷基鏈。典型的C1-C6烷基包括甲基，乙基，正丙基，異丙基，正丁基，仲丁基，異丁基，叔丁基，正戊基，異戊基，新戊基，己基等。
            
術語“鹵素”指氯，氟，溴或碘。
            
術語“C1-C6烷氧基”指例如甲氧基，乙氧基，正丙氧基，異丙氧基，正丁氧基，叔丁氧基，正戊氧基，異戊氧基，新戊氧基，己氧基這樣的基團和通過氧原子與分子其它部分連接的類似基團。
            
術語“藥學可接受鹽”指對活的生物基本上沒有毒性的上式化合物的鹽。典型的藥學可接受鹽包括通過上式化合物與藥學可接受無機酸或有機酸，或者藥學可接受堿金屬堿或有機堿反應而制備的那些鹽，取決于該結構式的化合物上存在的取代基類型。
            
可以用來制備藥學可接受鹽的藥學可接受無機酸的例子包括鹽酸，磷酸，硫酸，氫溴酸，氫碘酸，亞磷酸等。可以用來制備藥學可接受鹽的藥學可接受有機酸的例子包括脂肪族一元和二元酸，例如草酸，碳酸，檸檬酸，琥珀酸，苯基取代的鏈烷酸，脂肪族和芳香族硫酸等。因此從無機酸或有機酸制備的這樣的藥學可接受鹽包括鹽酸鹽，氫溴酸鹽，硝酸鹽，硫酸鹽，焦硫酸鹽，硫酸氫鹽，亞硫酸鹽，亞硫酸氫鹽，磷酸鹽，磷酸一氫鹽，磷酸二氫鹽，偏磷酸鹽，焦磷酸鹽，氫碘酸鹽，氫氟酸鹽，乙酸鹽，丙酸鹽，甲酸鹽，草酸鹽，檸檬酸鹽，乳酸鹽，對甲苯磺酸鹽，甲磺酸鹽，馬來酸鹽等。
            
應該認識到，形成本發明任何鹽的一部分的具體陰離子或陽離子不是嚴格的，只要整體鹽是藥學可接受的并且只要陰離子或陽離子部分不帶來不期望的性質。
            
這里所使用的術語“氨基保護基”和其常常在有機合成化學中使用的一樣，指防止氨基參與分子是另外一些官能團進行的反應，而當需要去除時，可以從胺上去除的基團。類似地，術語“羥基保護基”指防止羥基參與分子上進行的反應的、可去除的基團。T.W.Greene在有機合成中的保護基，John Wiley and Sons，紐約，1981的第2和7章，和J.W.Barton在有機化學中的保護基，J.F.W.McOmie編著，Plenum出版，紐約，1973中討論了這樣的基團，這兩篇文獻全文在此引作參考。氨基保護基團的例子包括芐基和取代的芐基，例如3，4-二甲氧基芐基，鄰-硝基芐基，和三苯基甲基；式-COOR的那些基團，其中R包括這樣的基團例如甲基，乙基，丙基，異丙基，2，2，2-三氯乙基，1-甲基-1-苯基乙基，異丁基，叔丁基，叔戊基，乙烯基，烯丙基，苯基，芐基，對-硝基芐基，鄰-硝基芐基，和2，4-二氯芐基；酰基和取代的酰基，例如甲酰基，乙酰基，氯代乙酰基，二氯乙酰基，三氯乙酰基、三氟乙酰基，苯甲酰基和對-甲氧基苯甲酰基；和其它基團。例如甲磺酰基，對甲苯磺酰基，對-溴苯磺酰基，對硝基苯基乙基和對-甲苯磺酰基氨基羰基。優選的氨基保護基團是叔丁氧羰基。
            
羥基保護基的例子包括醚和取代的醚生成基團，例如甲基，甲氧基甲基，叔丁氧基甲基，1-乙氧基乙基和芐基；甲硅烷基醚生成基團，例如三甲基甲硅烷基，三乙基甲硅烷基和甲基-二異丙基甲硅烷基酯生成基團，例如甲酸酯，乙酸酯和三氯乙酸酯和碳酸酯基團，例如甲基2，2，2-三氯乙基碳酸酯和對-硝基苯基碳酸酯。
            
本發明化合物可以以各種各樣的異構體形式存在，例如，當Ar是被一個或兩個-(C1-C6烷基)R6基團取代的苯基或者吡啶基時或者當R4和R5一起形成一個鍵時或者當Y是-C(OH)H-時。本發明不涉及任何特定的異構體，但是包括所有可能的各種單個異構體和外消旋物。
            
技術人員會明白，當Z是氮且 
            
是Z和其所連接的碳原子之間的雙鍵時，N沒有R3取代基。
            
很多式I化合物可以與水化合生成水合物。本發明包括式I水合物本發明優選的化合物優選的基團包括(a)Ar是苯基，其被一個或兩個選自 
            
和-(C1-C6烷基)R6的取代基取代，或者被兩個可與它們所連接的碳原子一起形成吡啶基或四氫吡啶基環的取代基取代；(b)Ar是苯基，其被-(C1-C6)烷基，羥基，鹵素取代，或者被兩個可與它們所連接的碳原子一起形成苯基環的取代基取代；(c)Ar是吡啶基，其被-(C1-C6)烷基，羥基，鹵素取代，或者被兩個可與它們所連接的碳原子一起形成苯基環的取代基取代；(d)Ar是被-(C1-C6烷基)R6取代的苯基；(e)Ar是被 
            
取代的苯基(f)R6是-NR7R8；(g)R6是嗎啉-1-基或硫代嗎啉-1-基；(h)R6是咪唑-1-基或4，5-二氫-1-1H-咪唑-2-基；(i)R6是哌嗪-1-基或被-(C1-C4)烷基或者 
            
烷基取代的哌嗪-1-基(j)R7和R8各自獨立地是氫或-(C1-C6)烷基；(k)R1和R2各自獨立地是-(C1-C6)烷基；(l)R3是-(C1-C6)烷基；(m)Y是-O-或-S-；(n)Y是-CHR5-；(o)m是1；(p)p是1-3的整數，包括1和3。
            
優選的化合物包括式(II)的化合物 
            
其中Ar是苯基，吡啶基，或四氫化萘基，其被0-2個選自-(C1-C6)烷基，羥基和鹵素的取代基取代；和被下面基團取代(i)一個或兩個選自-O(CH2)tR6， 
            
和-(C1-C6烷基)R6的取代基；或者(ii)兩個取代基，它們可一起和它們所連接的碳原子形成吡啶基或四氫吡啶基環；條件是當存在取代基模式(i)時，Ar的苯基或吡啶基可以另外被兩個取代基取代，這兩個取代基可一起和它們所連接的碳原子形成苯基環；其中R6是-NR7R8，嗎啉-1-基，咪唑-1-基，4，5-二氫-1H-咪唑-2-基，硫代嗎啉-1-基，哌嗪-1-基或被-(C1-C4)烷基或 
            
取代的哌嗪-1-基；且R7和R8各自獨立地是氫，-(C1-C6)烷基，-(CH2)pOH，-(CH2)p-哌啶基，-(CH2)pS(C1-C6)烷基或 
            
烷基； 
            
代表雙鍵或單鍵；X是-O-或-S-；Y是CHR5-，-O-或-S-，Z是-CH-或-N-；R是H或者-(C1-C6)烷基；R1和R2各自獨立地是-(C1-C6)烷基或-(C1-C6)烷氧基；R3是H或-(C1-C6)烷基或者R3和R4與它們所連接的環一起形成苯基；R4是H，或者當Y是-CHR5時，R4和R5各自獨立地是H或者可一起形成一個鍵；m是0-2的整數，包括0和2；q是0或1；n是0-4的整數，包括0和4；p是1-6的整數，包括1和6；t是1-4的整數，包括1和4；或者其藥學可接受鹽，水合物或旋光異構體。
            
另一組優選的化合物包括式(I)的化合物 
            
其中Ar是苯基或吡啶基，其被0-2個選自-(C1-C6)烷基，羥基和鹵素的取代基取代；和被下面基團取代(i)一個或兩個選自 
            
和-(C1-C6烷基)R6的取代基；或者(ii)兩個取代基，它們可一起和它們所連接的碳原子形成吡啶基或四氫吡啶基環；條件是當存在取代基模式(i)時，Ar的苯基或吡啶基可以另外被兩個取代基取代，這兩個取代基可一起和它們所連接的碳原子形成苯基環；其中R6是-NR7R8，嗎啉-1-基，咪唑-1-基，4，5-二氫-1H-咪唑-2-基，硫代嗎啉-1-基，哌嗪-1-基或被-(C1-C4)烷基或 
            
烷基取代的哌嗪-1-基；且R7和R8各自獨立地是氫，-(C1-C6)烷基，-(CH2)pOH或-(CH2)p-哌啶基；X是-O-或-S-；Y是CHR5-，-O-或-S-，R是H或者-(C1-C6)烷基；R1和R2各自獨立地是-(C1-C6)烷基；R3是H或-(C1-C6)烷基；R4是H，或者當Y是-CHR5時，R4和R5各自獨立地是H或者可一起形成一個鍵；m是0或1；n是0-4的整數，包括0和4；p是1-6的整數，包括1和6；或者其藥學可接受鹽，水合物或旋光異構體。
            
應該明白上面各組可以組合形成另外的優選的組。
            
優選的化合物包括這些的化合物，其中Ar是苯基，其被一個或兩個選自 
            
和-(C1-C6烷基)R6的取代基取代，其中R6是-NR7R8，且R7和R8是氫或-(C1-C6)烷基；和被一個或兩個取代基取代，所述取代基選自氫，-(C1-C6)烷基和羥基；或者兩個取代基可一起與它們所連接的碳原子形成苯基環。
            
R1和R2是-(C1-C6)烷基；R，R3和R4是氫；X是-O-；Y是-O-或-S-；該優選的組中，其中R1和R2是1，1-二甲基乙基的化合物是更優選的。
            
在更優選的組中，其中Ar是被一個或兩個-(C1-C6烷基)R6和一個或兩個選自氫和-(C1-C6)烷基的取代基取代的苯基的那些化合物是尤其優選的。
            
在尤其優選的組中，其中Ar是被-(C1-C6烷基)R6取代的苯基的那些化合物是特別優選的。
            
在本發明中有用的式1化合物的進一步典型例子包括2-(3-甲基-4-羥基-5-乙基)苯基-4-(2-(4-甲基-3-氨基丙-1-基苯氧基)乙基)噁唑2-(3-異丙基-4-乙氧基-5-正丙基)苯基-4-(2-(4-N-丙基-6-氨基己-1-基苯氧基)乙基)噻唑草酸鹽2-(3-己基-4-戊氧基-5-叔丁基)苯基-4-(2-(4-N-乙基氨基甲基苯氧基)乙基)噁唑2-(3-正丙基-4-羥基-5-新戊基)苯基-4-(2-(4-N-乙基氨基甲基苯氧基)乙基)-5-甲基噁唑馬來酸鹽2-(3-異丙基-4-苯氧基-5-乙基)苯基-4-(2-(4-N-乙基氨基甲基苯氧基)乙基)-5-乙基噻唑2-(3-甲基-4-正-戊氧基-5-仲-丁基)苯基-4-(2-(4-N-乙基氨基甲基苯氧基)乙基)-5-異丙基噁唑甲苯磺酸鹽2-(3，5-二-叔丁基-4-羥基苯基)-4-(2-(4-N-乙基氨基甲基苯氧基)乙基)噻唑2-(3-甲基-4-甲氧基-5-正丁基)苯基-4-(2-(2-氟-4-N-乙基氨基甲基苯氧基)乙基)噁唑氫溴酸鹽2-(3-叔丁基-4-羥基-5-乙基)苯基-4-(2-(2-丙基-4-N-乙基氨基甲基苯氧基)乙基)噁唑2-(3-異丁基-4-羥基-5-正戊基)苯基-4-(2-(4-N-乙基氨基甲基-5-羥基苯氧基)乙基)噻唑2-(3，5-二甲基-4-乙氧基苯基)-4-(2-(2-己基-4-N-乙基氨基甲基苯氧基)乙基)噁唑甲磺酸鹽2-(3-正丁基-4-戊氧基-5-異丙基苯基)-4-(2-(5-N-乙基-N-甲基氨基甲基吡啶-2-基氧基)乙基)噻唑2-(3-新戊基-4-羥基-5-乙基苯基)-4-(2-(5-N-乙基-N-甲基氨基甲基吡啶-2-基氧基)乙基)-5-甲基噁唑硝酸鹽2-(3，5-二-仲丁基-4-羥基苯基)-4-(2-(5-N-乙基-N-甲基氨基甲基吡啶-2-基氧基)乙基)-5-異丁基噁唑2-(3，5-二-正丙基-4-甲氧基苯基)-4-(2-(5-N-乙基-N-甲基氨基甲基吡啶-2-基氧基)乙基)噁唑焦硫酸鹽2-(3-仲丁基-4-甲氧基-5-乙基)苯基-4-(2-(2-溴-5-N-乙基-N-甲基氨基甲基吡啶-2-基氧基)乙基)-5-異丙基噁唑2-(3，5-二-異丙基-4-羥基苯基)-4-(2-(3-羥基-5-硫代嗎啉甲基吡啶-2-基氧基)乙基)噻唑偏磷酸鹽2-(3-甲基-4-丙氧基-5-乙基)苯基-4-(2-(5-N-甲基-N-乙基-4-氨基丁-1-基吡啶-2-基氧基)乙基)噁唑2-(3，5-二-叔丁基-4-羥基苯基)-4-(2-(5-(N-甲基-N-(3-(哌啶-3-基)丙基)氨基甲基)吡啶-2-基氧基)乙基)噁唑甲磺酸鹽2-(3，5-二-叔丁基-4-甲氧基苯基)-4-(2-(5-N-乙基-N-甲基-3-氨基丙基-1-基-比啶-2-基氧基)乙基)噁唑硫酸鹽2-(3，5-二-叔丁基-4-乙氧基苯基)-4-(2-(5-(N-乙基-N-正丙基氨基甲基吡啶-2-基氧基)乙基)噻唑2-(3-己基-4-乙氧基-5-乙基苯基-4-(2-(4-N-甲基-N-正丁基氨基甲基苯基硫基)乙基)噁唑磷酸鹽2-(3-正丙基-4-甲氧基-5-己基苯基)-4-(2-(4-N-甲基-N-乙基氨基甲基苯基硫基)乙基)噻唑2-(3，5-二-叔丁基-4-羥基苯基)-4-(2-(3-氯-4-N，N-二甲基氨基甲基苯基硫基)乙基)-5-異丙基噁唑檸檬酸鹽2-(3-叔丁基-4-羥基-5-新戊基)苯基-4-(2-(3，5-二甲基-4-N，N-二乙基-3-氨基丙基-1-基苯基硫基)乙基)噁唑2-(3，5-二甲基-4-羥基苯基)-4-(2-(4-(N-甲基-N-3-(哌啶-3-基)丙-1-基-2-氨基乙基-1-基苯基硫基)乙基)噁唑硫酸氫鹽2-(3-甲基-4-羥基-5-乙基)苯基-4-(2-(4-N-正丙基-N-乙基氨基甲基苯基硫基)乙基)噻唑2-(3，5-二-叔丁基-4-羥基苯基)-4-(3-(4-N-甲基-N-乙基氨基甲基苯基)乙基)-5-甲基噻唑乳酸鹽Z-2-(3，5-二-叔丁基-4-丙氧基苯基)-4-(3-(4-N，N-二-正丁基氨基甲基苯基)-2-丙烯基)噁唑E-2-(3-甲基-5-正丁基-4-乙氧基苯基)-4-(4-(4-甲基乙基氨基甲基吡啶基)乙基)噁唑2-(3，5-二-叔丁基-4-羥基苯基)-4-(3-(4-N-甲基-N-乙基氨基甲基苯基)噁唑Z-2-(3，5-二-叔丁基-4-羥基苯基)-4-(3-(4-N-甲基-N-乙基氨基甲基苯基)-2-丙烯基)噁唑E-2-(3，5-二-叔丁基-4-羥基苯基)-4-(3-(4-N-甲基-N-乙基氨基甲基苯基)-2-丙烯基)噁唑合成方法根據下面的一般反應方案I(a)制備其中Ar是被一個或兩個-(C1-C6烷基)R6基團取代的苯基，其中烷基是-CH2-，X和Y是氧，R4是氫且m是l的式I化合物。
            
方案I(a)  
            
在上述反應方案的步驟(a)中，通過與活化劑例如1，1*-羰基二咪唑回流后冷卻到室溫并且用濃氨水處理將適當取代的苯甲酸轉化為苯甲酰胺(1)。反應在質子惰性極性溶劑例如四氫呋喃中進行1-24小時。
            
步驟(b)中通過在惰性氣體例如氮氣下在大約50℃-130℃溫度下用一種試劑例如乙基-4-氯乙酰乙酸酯將苯甲酰胺(1)環化大約1-2小時，然后水解生成酸來制備噁唑乙酸化合物(2)。
            
步驟(c)中通過用還原試劑例如甲硼烷四氫呋喃還原酸(2)來實現苯基噁唑(3)的制備。該反應在質子惰性極性溶劑例如四氫呋喃中在室溫下進行1-24小時。
            
在步驟(d)中，通過首先用甲磺酰化試劑例如甲磺酰氯將(3)甲磺酰化，然后偶聯甲磺酰化化合物與苯甲醛而使苯基噁唑(3)與羥基取代的苯甲醛偶聯生成醛(4)。偶聯反應可以在質子惰性極性溶劑例如二甲亞砜中在叔丁醇鉀存在下同時加熱到大約70℃的溫度反應最多24小時。
            
當R1和R2是小的低級烷基取代基例如甲基或乙基時，苯基環的羥基優選用羥基保護基保護以防止苯酚的甲磺酰化作用。然后保護基可以在偶聯步驟之后去除當R1和R2是大的烷基取代基例如叔丁基時，甲磺酰化作用優先在與噁唑或噻唑環連接的醇上發生，因此不需要保護羥基。
            
或者，(4)的制備可以通過Mitsunobu偶聯來完成，偶聯反應在質子惰性極性溶劑例如四氫呋喃中在室溫下進行。
            
醛還原性胺化生成期望的產物(5)的反應在步驟(e)中通過使用還原劑例如硼氫化鈉使化合物(4)與適當取代的胺和異丙醇鈦IV(Ti(OiPr)4)反應來完成。該反應優選在室溫下，在低分子量醇例如乙醇中進行。反應在16小時至3天內基本完全。
            
或者還原步驟(e)可以通過將醛(4)溶解于低分子量醇例如甲醇中，用過量的有機酸例如乙酸酸化該溶液，然后使用還原劑例如氰基硼氫化鈉使醛(4)與適當取代的胺反應來完成。該反應在室溫下，在惰性氣體例如氮氣中進行，在大約6小時內反應基本完全。
            
其中R是-(C1-C6)烷基的式I化合物可以通過在偶聯步驟(d)后，使用適當的-(C1-C6)烷基鹵化物例如碘甲烷，，和氫化鈉，在質子惰性極性溶劑或溶劑混合物例如四氫呋喃和二甲基甲酰胺中，將方案I(a)的化合物(4)的苯酚烷基化來制備。反應可以在室溫下進行，并且在31小時之內基本上完全。根據方案I(a)步驟(e)所述，完成還原性胺化作用。
            
其中R7和R8是-(CH2)p-哌啶基，-(CH2)pS(C1-C6)烷基或 
            
烷基的式I化合物可以根據下面的方案I(b)所示制備，通過使醛(4)與其中R10是H或-(C1-C6)烷基的式H2NR10的胺或胺鹽酸鹽反應生成游離胺(6)，其然后在質子惰性溶劑例如二甲基甲酰胺中，用烷基化試劑例如氨基保護的哌啶，例如N-叔丁氧羰基-3-(3-溴丙基)哌啶或者用氫化鈉用2-氯乙基甲基硫化物烷基化來生成(7)。溫度為大約20℃-80℃是優選的，并且在4小時內反應基本上完全。哌啶基的去保護可以通過本領域技術人員熟悉的方法來實現，例如通過用一種酸例如鹽酸處理(7)。向亞砜的轉化可以通過用氧化劑例如間-氯過苯甲酸處理來實現。
            
方案I(b) 
            
Ra是氧-取代的C1-C6烷基，Rb是C1-C6烷基，Rg是哌啶基，S(C1-C6)烷基或 
            
烷基，其中Ar是被一個或兩個直鏈-(C2-C6烷基)R6基團取代的苯基且X，Y和R4和上文方案I(a)中定義一樣的式I化合物可以根據下面方案I(c-e)的描述制備。
            
方案I(c)  
            
Rc是(CH2)q，其中q是2-6的整數。
            
Rd是H或者-(C1-C5)烷基。
            
在方案I(c)中，氨基-取代的苯酚起始物(8)與酰化試劑例如乙酸酸酐和甲醇鈉在低分子量醇例如甲醇中反應，生成化合物(9)。羰基的還原可以用還原劑例如氫化鋁鋰在質子惰性極性溶劑例如四氫呋喃中實現，產生化合物(10)。(10)的酰化作用可以通過使1，1-羰基二咪唑與羧酸在質子惰性溶劑例如四氫呋喃中在大約0℃至大約20℃的溫度下反應，然后用N-乙基-對-羥基苯乙基胺(10)處理來完成。反應在2-24小時內基本完全。
            
然后化合物(11)可以在Mitsunobu反應中與適當取代的苯基噁唑偶聯來制備(12)。反應在極性質子惰性溶劑例如四氫呋喃中在室溫下進行。大約24小時后反應基本完全。然后可以用還原劑，例如氫化鋁，在質子惰性溶劑例如四氫呋喃中還原化合物(12)來制備(13)。反應適當地在室溫下進行并且在大約3小時內完全。
            
在替代的方法中，如下面方案I(d)所示，溶解于有機溶劑例如二氯甲烷中的適當取代的苯基鏈烷醇起始物(14)與鹵化劑例如二溴三苯基正膦反應，制備化合物(15)。反應可以在室溫下進行大約4小時。
            
然后鹵代化合物(15)與適當取代的苯基噁唑在Mitsunobu反應中偶聯來制備(16)，接著用式-NR7R8的胺在極性質子惰性溶劑例如二甲基甲酰胺中在大約80℃置換鹵素，反應大約5小時來制備期望的終產物。
            
方案I(d) 
            
Re是(C2-C6烷基)A是鹵素。
            
下面的方案I(e)描述了制備其中Ar是被一個或兩個直鏈-(C2-C6烷基)R6基團取代的苯基的式I的化合物的第三種方法。
            
在Mitsunobu反應中，化合物(17)首先與適當被取代的苯基噁唑偶聯生成中間體噁唑(18)。氰基還原后通過水解制備化合物(19)。化合物(19)的胺化作用通過方案I(a)，步驟(e)中描述的任一方法來實現。
            
方案I(e) 
            
Rh是(C1-C5)烷基。
            
其中Ar是被一個或兩個 
            
基團取代的苯基，和X和Y如上文方案I(a-e)所定義的式I化合物可以根據下面方案II所示制備。
            
方案II 
            
A是鹵素。
            
在上面的反應方案II中，溶解于質子惰性極性溶劑例如四氫呋喃中的適當被取代的苯基噁唑(20)與適當被取代的苯酚(21)在Mitsunobu反應中偶聯，生成(22)。室溫下，反應在5小時內基本完全。然后用碘化鈉處理化合物(22)生成碘代酮，其然后在加熱到大約50℃-80℃時用適當被取代的胺置換。胺化作用可以在非極性有機溶劑例如甲苯中進行并且在大約3小時內基本上完全。
            
其中Ar是被一個或兩個支鏈-(C1-C6烷基)R6基團取代的苯基，和X和Y如上文方案I(a-e)所定義的式I化合物可以根據下面方案III制備。
            
方案III 
            
Ra是氧取代的-(C1-C6)烷基。
            
溶解于質子惰性極性溶劑例如四氫呋喃中的適當被取代的苯基噁唑(24)與適當被取代的酮(25)在Mitsunobu反應中偶聯，生成(26)。(26)的還原性胺化作用可以通過方案I(a)，步驟(e)描述的任一方法來實現。
            
其中Ar是另外被一個或兩個選自-(C1-C6烷基)，鹵素和羥基的取代基取代的苯基的方案I，II或III的化合物可以根據下面方案IV所示制備。
            
方案IV 
            
Ra是氧取代的-(C1-C6)烷基，Rt是氫，-(C1-C6)烷基，鹵素或保護的羥基。
            
適當被取代的苯基噁唑與適當被取代的苯酚(27)在I(a)，步驟(d)描述的Mitsunobu反應中偶聯，生成中間體化合物(28)。其然后用方案I(a)，步驟(e)描述的兩種方法的任一方法來胺化。然后，如果需要，可以將羥基去保護。
            
其中Ar是被兩個可一起生成苯基環的取代基取代的苯基的方案I，II或III的化合物可以根據下面方案V制備。
            
方案V 
            
Ra是氧取代的-(C1-C6)烷基，Rf是氫，-(C1-C6)烷基，鹵素或保護的羥基。
            
應用Mitsunobu偶聯，苯基噁唑起始物與適當被取代的羥基萘甲醛(29)反應。然后得到的產物用方案I，步驟(e)描述的方法的任一方法進行還原性胺化。然后，如果需要，可以將羥基去保護。
            
其中Ar是被 
            
和/或-(C1-C6烷基)R6取代的苯基的方案I，II或III化合物是根據反應方案VI制備的，其中R6是嗎啉-1-基，哌嗪-1-基，硫代嗎啉-1-基或取代的哌嗪-1-基。
            
方案VI 
            
其中B是-O-，-NH-， 
            
-N(C1-C4烷基)或-S-，Ra是氧取代的-(C1-C6)烷基和Rb是-(C1-C6)烷基。
            
根據方案I(a)，步驟(e)，適當被取代的起始物(30)與適當被取代的苯基噁唑通過還原性胺化作用偶聯，即使用還原劑例如氰基硼氫化鈉在質子惰性極性溶劑例如四氫呋喃中，或者異丙醇鈦IV(Ti(OiPr)4)和硼氫化鈉在低分子量醇例如乙醇中進行，生成(31)。
            
其中R6是哌嗪-1-基的式I的化合物可以通過用過量無機酸例如鹽酸處理其中B是 
            
的方案VI的化合物(31)來制備。
            
其中R6是咪唑-1-基的式I的化合物根據下面的方案VII制備。
            
方案VII 
            
Rb是C1-C6烷基，A是鹵素。
            
甲氧基苯基烷基鹵化物例如對-甲氧基芐基氯與咪唑回流生成(32)。在極性有機溶劑例如乙腈中進行的該反應在大約16小時內基本上完全。(32)的去甲基化作用通過用試劑例如三溴化硼處理來實現，生成化合物(33)。在Mitsunobu偶聯中，化合物(33)可以與苯基噁唑(34)偶聯，生成期望的產物(35)。
            
其中R6是4，5-二氫-1-H-咪唑-2-基的式I的化合物根據方案VIII制備。
            
方案VIII 
            
Ra是-(C1-C6)烷基。
            
苯基噁唑起始物與羥基苯基烷基氰化物在Mitsunobu反應中偶聯。氰基生成二氫咪唑(37)的環化作用可以通過如下實現首先用氯化氫氣體在乙醇中在低溫下處理(36)大約4小時，然后與乙二胺回流另外至多32小時。
            
其中Ar是被兩個可一起與它們所連接的碳原子形成吡啶基或四氫吡啶基的取代基取代的苯基的式I化合物可以根據下面的方案IX(a)和IX(b)制備。
            
方案IX(a) 
            
PG是保護基，Rf是氫，-(C1-C6)烷基，鹵素或保護的羥基。
            
方案IX(b) 
            
R1是氫，-(C1-C6)烷基，鹵素或保護的羥基。
            
在上面的反應方案IX(a)和IX(b)中，用適當的醛在酸溶液中環化起始物(38)，生成中間體(39)，是草酸鹽。
            
在方案IX(a)中，首先通過回流草酸鹽(38)和溴化氫將中間體(39)去甲基化，然后用氨基保護劑例如二碳酸二-叔丁酯保護氮，制備(40)在方案IX(b)中，如上所述，游離的胺(39)可以在脫氫試劑存在下通過用鈀黑熱處理后去甲基化而芳香化，生成(42)。
            
然后化合物(40)或(42)可以與適當被取代的苯基噁唑在Mitsunobu反應中偶聯，生成期望的產物(41)或(43)。氮保護基的去除可以通過標準方法來實現，例如通過用三氟乙酸和適當的叔丁基陽離子清除劑例如苯硫酚處理。如果使用羥基保護基，則根據所選擇的保護基通過例如水解或者用酸處理使羥基去保護。
            
其中Ar是取代的吡啶基的化合物可以根據下面一般反應方案X制備。
            
方案X 
            
Ra是氧取代的-(C1-C6)烷基，Rf是氫，-(C1-C6)烷基，鹵素或保護的羥基。
            
在Mitsunobu偶聯反應中使用適當被取代的吡啶酮甲醛和適當被取代的苯基噁唑制備化合物(44)。當Rf是保護的羥基時，其可以在偶聯步驟后去保護。化合物(44)然后可以用上述方案I(a)，步驟(e)描述的任一方法進行還原性胺化。
            
其中Y是硫的式I化合物可以根據下文方案XI的詳細說明來制備。
            
方案XI 
            
Ra是氧取代的-(C1-C6)烷基。
            
在Mitsunobu偶聯反應中，適當被取代的苯基噁唑與適當被取代的巰基苯甲醛(45)偶聯。然后得到的中間體(46)用方案I(a)，步驟(e)描述的任一還原性胺化作用反應還原為期望的胺。
            
其中R3是-(C1-C6)烷基且R，R1，R2，R4，X和Y如上定義的式I化合物可以如下制備。
            
方案XII 
            
A是鹵素，Ra是氧取代的-(C1-C6)烷基。
            
丙二酸乙酯鉀與金屬鹵化物例如氯化鎂和堿例如三乙胺在質子惰性極性溶劑例如乙腈中在惰性氣體例如氮氣中在室溫下攪拌，然后與酸的鹵化物例如μ-氯-丙酰氯處理，得到起始的鹵化物(47)。
            
通過使鹵化物(47)與根據上文方案I(a)的描述制備的適當被取代的苯甲酰胺(1)反應，生成中間體(48)。使反應在大約100℃至150℃的溫度下在惰性氣體例如氮氣下進行大約1-8小時。
            
中間體(48)與還原劑例如氫化鋁鋰的還原作用得到化合物(49)。還原作用在惰性氣體例如氮氣下在質子惰性極性溶劑或醚例如四氫呋喃中進行1-24小時。
            
應用Mitsunobu偶聯，適當被取代的的苯甲醛與中間體(49)化合，得到化合物(50)，其接著通過上文方案I(a)，步驟(e)描述的還原性胺化作用還原，生成期望的產物。
            
其中X是S的式I化合物可以如下制備方案III  
            
A是鹵素，Ra是氧取代的-(C1-C6)烷基。
            
通過在惰性氣體例如氮氣下回流適當被取代的的苯甲酸和活化劑例如羰基二咪唑，然后根據上文方案I步驟(a)中所述與甲胺反應來制備苯甲酰胺(52)。使用質子惰性極性溶劑例如四氫呋喃，反應在大約2-24小時內基本上完全。
            
向硫代苯甲酰胺(53)的轉化作用通過使(52)與Lawessens試劑在大約80℃-120℃的溫度下在有機溶劑例如六甲基膦酰胺中在惰性氣體例如氮氣下反應大約1-2小時來實現。
            
中間體(55)的合成通過在惰性氣體例如氮氣下，在碘化鉀存在下回流硫代酰胺(53)和μ-鹵代酮例如4-氯代乙酰乙酸乙酯來進行。質子惰性極性溶劑或醚例如四氫呋喃是優選的，并且反應在1-6小時內基本上完全。
            
制備噻唑(56)的環化作用通過使硫代酯(55)與過量的乙酸銨在酸中例如在乙酸中在惰性氣體例如氮氣下反應1-5小時來實現。
            
噻唑酯(56)的還原作用用還原劑例如氫化鋁鋰來完成。還原作用優選在在惰性氣體例如氮氣下在質子惰性極性溶劑例如四氫呋喃中進行，反應在1-2小時內基本上完全。
            
應用Mitsunobu反應，噻唑中間體(57)可以與適當被取代的苯甲醛偶聯生成(58)，其可以分離和純化，并且通過上文所述的方案I(a)，步驟(e)中描述的還原性胺化作用還原為期望的胺。
            
可以根據下面的方案XIV制備其中Y是CHR5的式I化合物，其中R4和R5各自是氫或者R4和R5一起形成一個鍵。
            
方案XIV  
            
A是鹵素，Ra是氧取代的-(C1-C6)烷基，APG是保護的醛。
            
室溫下，在極性溶劑例如二氯甲烷中，通過用鹵化劑例如三苯基膦和溴在堿或酸清除劑例如咪唑存在下處理而將適當被取代的起始物醇(59)鹵化。反應在1-24小時內基本上完全。
            
在置換反應中，鹵化的化合物(60)與三苯基膦在非極性溶劑例如二甲苯中回流大約24小時，生成活化中間體(61)。
            
在Wittig反應中，用強堿例如六甲基二甲硅烷氨化鈉和適當保護的醛例如對苯二甲醛單-(二乙基縮醛)制備中間體(62)。反應優選在質子惰性極性溶劑例如四氫呋喃中在大約-20℃至大約0℃的溫度下進行，并且在大約3-10小時內基本上完全。
            
技術人員容易理解中間體(62)生成E和Z異構體，其可以通過常規進行色譜法技術容易分離。
            
然后期望的醛(63)可以通過用酸水溶液例如鹽酸處理大約24小時去保護，去保護優選在極性溶劑或醚例如二乙基醚中在室溫下進行。
            
還原性胺化作用可以應用方案I(a)，步驟(e)中描述的任一方法來完成。
            
其中Y是-CHR5而R5是氫的式I化合物可以通過用氫氣和5％碳鈀對化合物(64)的氫化作用來制備。還原作用優選在非極性溶劑例如甲苯中在室溫下進行，并且在大約4小時內基本上完全。
            
其中Ar，X和Y和R4如上文方案I(a)中定義并且m是0的式I化合物可以根據下面方案XV所示制備。
            
方案XV 
            
A是鹵素。
            
通過用肽偶聯試劑例如1，1*-羰基二咪唑處理適當被取代的苯甲酸，生成活化的酰化試劑后與適當被取代的絲氨酸化合物反應來制備起始物(66)。
            
甲酯(66)通過與溴化試劑例如三苯基膦和四溴化碳在堿存在下反應而環化為噁唑啉(67)。
            
反應在質子惰性極性溶劑例如乙腈中在室溫下進行大約1-24小時。
            
噁唑啉(67)通過用氧化劑例如活化的氧化錳在大約20℃-50℃的溫度下在有機溶劑例如丙酮中處理而氧化為化合物(68)。
            
噁唑(68)然后可以用還原劑例如硼氫化鋰-甲醇還原體系在質子惰性極性溶劑例如四氫呋喃中還原。反應優選在室溫下開始，然后回流30分鐘至12小時。
            
(69)的鹵化作用通過用鹵化劑例如三苯基膦和四溴化碳在質子惰性極性溶劑例如乙腈中處理來完成。反應在室溫下進行1-24小時。
            
在Finkalstein條件下在置換反應中，用適當被取代的苯甲醛置換鹵素。
            
根據上文方案I(a)，步驟(e)的描述，(70)的還原性胺化作用得到期望的產物(71)。
            
其中Ar，X和Y和R4如上文方案I(c-e)中定義并且m是0的式I化合物可以根據下面方案XVI所示制備。
            
方案XVI 
            
Rc是(CH2)q，其中q是2-6的整數，Rd是H或C1-C5烷基，A是鹵素。
            
起始物(11)在堿例如氫化鈉存在下與噁唑起始物(70)偶聯。反應優選在室溫下進行1-24小時，制備中間體(72)。
            
中間體(72)的還原作用可以通過用還原劑例如甲硼烷-二甲硫醚處理來完成，制備(73)。
            
其中m是2的化合物可以根據下面方案XVII的描述制備。
            
方案XVII 
            
A是鹵素。
            
起始物(59)在弱堿存在下與鹵化劑例如三苯基膦和碘反應。反應在質子惰性極性溶劑中在室溫下進行1-24小時。
            
在置換反應中，鹵代化合物(60)與氰化鈉在質子惰性極性溶劑例如二甲亞砜中加熱大約1-2小時，生成中間體氰基化合物(74)。
            
然后氰基化合物(74)可以用還原劑例如二異丁基氫化鋁在非極性溶劑例如甲苯中還原。反應優選在-78℃開始，然后溫熱到室溫反應1-2小時。
            
甲酰基化合物(75)然后用還原劑例如硼氫化鈉在溶劑例如二乙基醚中還原，制備中間體(76)。
            
中間體(76)與適當被取代的羥基苯甲醛的Mitsunobu偶聯給出(77)，其可以分離，純化，并通過還原性胺化作用轉化成期望的胺(78)。
            
其中R1和R2各自獨立地是-(C1-C6)烷氧基的化合物根據下文方案XVIII的描述制備。
            
方案XVIII  
            
PG是保護基，Rb是-(C1-C6)烷基。
            
根據上文方案I(a)，步驟(a)描述的方法，將適當被取代的苯甲酸(79)轉化成中間體苯甲酰胺(80)。
            
中間體苯甲酰胺(80)然后可以通過在惰性氣體下在50℃-130℃的溫度下與4-氯代乙酰乙酸酯加熱而環化生成酯(81)。
            
使用例如氫化鋁鋰的酯的還原作用提供伯醇(82)。
            
根據方案I(a)，步驟(d)和(e)描述的方法制備胺(84)。例如通過水解去除保護基，得到期望的產物(85)。
            
其中R3和R4一起與它們所連接的環形成苯并噁唑基的化合物根據下面方案XIX所述制備。
            
方案XIX 
            
適當被取代的苯甲酸(81)與2-羥基-5-甲氧基苯胺在酸例如硼酸存在下偶聯，生成中間體苯并噁唑(87)。
            
使用例如三溴化硼對(87)的去甲基作用得到醇(88)。優選地，反應在有機溶劑例如二氯甲烷中在大約-10℃至-70℃的溫度下進行。
            
(89)的制備在Ullman反應中，通過與適當被取代的芳基鹵化物例如4-溴代苯甲醛在碳酸鉀和碘化銅存在下加熱，優選在大約140℃下加熱來實現。
            
還原性胺化作用，根據方案I(a)，步驟(e)所述，得到(90)。
            
其中X是-O-和Y是-N-的化合物根據方案XX所示完成。
            
方案XX 
            
通過首先用亞硫酰氯處理適當被取代的苯甲酸(86)以制備酰氯中間體，其然后與適當被取代的烷基偕胺肟例如甲基乙基偕胺肟反應來制備噁二唑(91)。
            
根據上文方案XIX描述的步驟(b)-(d)，得到期望的產物(94)。
            
其中X是-O-且 
            
是單鍵的化合物可以根據下文方案XIX描述制備。
            
方案XXI 
            
(95)的還原作用通過用還原劑例如氫化鋁鋰處理來完成。優選地，反應在質子惰性極性溶劑例如四氫呋喃中在大約10℃左右的溫度下進行，制備中間體醇(96)。
            
在MitSunobu偶聯中，根據方案I(a)，步驟(d)所述制備醛(97)。還原性胺化作用，根據方案I(a)，步驟(d)所述，得到(98)。
            
其中Ar是四氫萘基的化合物根據方案XXII所示制備。
            
方案XXII 
            
在Mitsunobu偶聯中，根據方案I，步驟(d)，制備酯(99)。酯的水解通過用堿例如氫氧化鋰處理來完成，制備酸(100)。
            
生成四氫萘基(101)的環化作用通過首先將酸轉化為酰氯，通過用例如亞硫酰氯處理，然后通過使酰氯中間體與乙烯氣體反應來實現。期望的產物(102)通過根據方案I，步驟(e)所述的還原性胺化作用來完成。
            
中間體和終產物可以通過常規技術來分離和純化例如通過濃縮溶劑，接著用水洗滌殘余物，然后通過常規技術例如色譜或重結晶來純化。
            
當Ar是被一個或兩個(C1-C6烷基)R6取代的苯基時，本發明可以具有一個或兩個立體中心。本發明的方法，制劑和化合物包括非對映異構體和外消旋物以及其各立體異構體。根據本領域公知的方法可以獲得非對映異構體對。例如，從外消旋胺形成非對映異構體鹽可以通過用手性酸例如酒石酸或二亞異丙基-酮-谷洛糖酸處理來完成。
            
技術人員容易理解，取代的苯甲酸，酰胺，胺，醇，醛，雜環，咪唑和苯硫酚起始物是商業上可得的或者可以從商售起始物通過已知的技術容易制備。所有其它用來制備本發明化合物的反應物是商售的下面的實施例進一步詳細說明本發明化合物的制備。實施例只是為了詳細說明而不是要在任何方面限制本發明。
            
實施例12-(3，5-二-叔丁基-4-羥基苯基)-4-(2-(4-乙基氨基甲基苯氧基)乙基)噁唑鹽酸鹽二水合物A.制備3，5-雙(1，1-二甲基乙基)-4-羥基苯甲酰胺在22L Morton燒瓶中，混合7499(3.0mol)3，5-雙(1，1-二甲基乙基)-4-羥基苯甲酸，5339(3.3mol)羰基二咪唑和四氫呋喃(THF)，并且緩慢加熱至回流，使回流2.5小時。反應混合物冷卻到26℃并加入濃氨水。繼續攪拌2小時，使反應混合物靜置過夜。將內含物轉移到燒瓶中并用四氫呋喃(250ml)淋洗。攪拌混合物，分離各層，保留含水層。有機層用鹽水(2.5L)洗滌后用鹽水/去離子水(DI)(1L/1.5L)洗滌。有機層用9.7M鹽酸(HCl)/去離子水(0.25L/2.25L)洗滌，然后用9.7M鹽酸/去離子水(0.5L/2.8L)洗滌，然后用9.7M鹽酸/去離子水/鹽水(0.5L/1.5L/1.5L)洗滌。將有機層放在一邊同時用四氫呋喃洗滌合并的含水層。合并的有機層用鹽水洗滌，硫酸鈉(855g)干燥并過濾。蒸發濾液，得到1011g濕的(水)白色固體。加入二氯甲烷并真空去除。用乙酸乙酯(6L，然后2L)重復該方法，制備固體殘余物(779g)。殘余物于乙酸乙酯和庚烷中呈漿狀物，過濾，在真空烘箱中干燥，得到期望的酰胺(736g，98.7％)，為白色固體，mp.257-260℃。1H NMR(DMSO-d6，300MHz)δ7.75(1H，s)，7.60(2H，s)，7.30(1H，s)，7.00(1H，s)，1.35(18H，s).B.制備2-(3，5-二-叔丁基-4-羥基苯基)-4-(羧甲基)噁唑向24.90g(100mmol)步驟A的化合物加入55ml(407mmol)4-氯代乙酰乙酸乙酯。混合物在氮氣下加熱到130℃反應2小時。反應混合物冷卻到90℃，并在真空下從反應混合物中蒸餾出揮發性物質直到反應釜溫度達到130℃。真空下使粘稠的殘余物冷卻到60℃。放掉真空并向混合物中加入100ml甲醇。溶液冷卻到25℃后滴加50％氫氧化鈉溶液(50ml)。反應混合物溫度升至55℃。攪拌混合物25分鐘后向反應混合物中滴加濃鹽酸水溶液(25ml，300mmol)，將pH調至7-8。過濾混合物，濾餅用甲醇(2×50ml)洗滌。真空去除甲醇后加入1N鹽酸(100ml)和水(100ml)。生成粘的沉淀。通過加入叔丁基甲基醚(MTBE)和乙酸乙酯的1∶1混合物500ml溶解沉淀。得到的乳液過夜分成三層。HPLC分析，上層含有期望的產物，將其用硫酸鈉干燥并真空濃縮，得到30.8g褐色固體。該固體溶解于75℃的2∶1甲醇∶水(225ml)。使攪拌的混合物經1小時冷卻到25℃又攪拌2.5小時。過濾混合物并用共120ml的2∶1的甲醇∶水洗滌濾餅。40℃下真空干燥，得到21.94g小標題產物。該酸的19.9g部分從300ml 1∶1的庚烷∶甲苯中重結晶，得到17.77g(總產率62％)的小標題產物，為白色固體。mp166-68℃.1H NMR (DMSOd-6，300MHz)δ12.49(s，1H，用D2O交換)，7.93(s，1H，)，7.72(s，2H)，7.54(s，1H，用D2O交換)，3.56(s，2H)，1.41(s，18H).元素分析C19H25NO4計算值C，68.86；H，7.60；N，4.23實測值C，68.86；H，7.59；N，4.32.FDMS 331(M+).C.制備2-(3，5-二-叔丁基-4-羥基苯基)-4-(2-羥基乙基)噁唑在22L燒瓶中，將757g(2.28mol)步驟B的化合物溶解于四氫呋喃。開始時非常慢地并且在水浴冷卻下向溶液中加入1M甲硼烷四氫呋喃(4.8L)。1小時后由于有氫氣逸出所以非常慢地用甲醇(650ml)終止反應混合物。使反應混合物攪拌過夜。將溶液置于旋轉蒸發器上并蒸發成泡沫物(995g)。殘余物溶解于叔丁基甲基醚(11L)和去離子水(4.9L)中，并加入50％氫氧化鈉(130ml)并攪拌，然后加入鹽水(3.6L)。分離各相得到三層。下面兩層顯示沒有產物，故棄除。叔丁基甲基醚層用1N氫氧化鈉(100ml)，去離子水(2L)和鹽水(2L)的混合物洗滌。有機層用硫酸鈉干燥，過濾并蒸發，得到802g粘稠的殘余物。向殘余物加入甲苯(1.4L)，并且將混合物加熱到80℃得到溶液。加入庚烷(6L)，將溶液加熱到93℃，然后用冰浴經1.5小時冷卻到0-10℃。過濾混合物，濾餅用60∶40庚烷/甲苯(2L)洗滌。固體在真空烘箱中干燥，得到670g小標題產物。固體從甲苯(2L)和庚烷(5.5L)中重結晶，得到627g(87％產率)產物，為白色固體。mp119.5-21℃.1H NMR(CDCl3，300MHz)δ1.48(s，18H)，2.8(t，J＝6.0Hz，2H)，3.97(t，J＝6.0Hz，2H)，5.52(s，1H)，7.42(s，1H)，7.82(s，2H).D.制備2-(3，5-二-叔丁基-4-羥基苯基)-4-(2-(4-甲酰基苯基氧基)乙基)噁唑攪拌步驟C的化合物(204.3g，644mmol)，三乙胺(100ml，716mmol)和二氯甲烷(1.7L)，得到溶液。經15分鐘加入甲磺酰氯(81.3g，710mmol)，并用水浴保持反應釜的溫度低于31℃。攪拌反應混合物，并且經1.5小時使其冷卻到23℃。將反應混合物倒入4L分液漏斗中，并且用二氯甲烷(0.5L)淋洗燒瓶。用1N鹽酸(3×1L)洗滌有機層，并用二氯甲烷(0.3L)反萃取合并的含水層。合并有機層并用鹽水溶液(0.5L)和去離子水(0.5L)洗滌。有機層用硫酸鈉干燥，過濾并蒸發，得到254g甲磺酸鹽，為油狀泡沫。向中間體甲磺酸鹽化合物中加入二甲亞砜(DMSO，0.7L)，得到溶液。在分開的燒瓶中混合4-羥基苯甲醛(89.6g，734mmol)，叔丁醇鉀(79.98g，0.713mmol)和二甲亞砜(1.2L)，并且加熱到45℃，得到棕色溶液。一次全部加入甲磺酸鹽化合物的二甲亞砜溶液。反應混合物在60-65℃加熱15小時。加入另外0.5L二甲亞砜。反應溫度提高到70℃并保持2小時。然后向反應混合物中加入4-羥基苯甲醛(3.92g)和叔丁醇鉀(3.59g)。在70℃7小時后使反應混合物冷卻到室溫。向反應混合物中加入叔丁基甲基醚(3.3L)。用1N氫氧化鈉(4×2L)萃取溶液。合并含水層用叔丁基甲基醚(2×1L)反萃取后棄除。合并的有機層用去離子水(2L)去離子水/鹽水(2L)和鹽水(2L)洗滌。有機層用硫酸鈉干燥并過濾，并且蒸發得到暗色殘余物(267.3g)。殘余物溶解于二氯甲烷(150ml)和庚烷(100ml)的混合物中并通過硅膠(2.5kg)柱色譜。用1∶1庚烷/二氯甲烷(16L)，二氯甲烷(12L)，和6％乙酸乙酯/二氯甲烷洗脫柱子。合并含有產物為主要成分的級分并蒸發，得到196g琥珀色油。將油溶解于氯仿(200ml)，并且轉移到帶有機械攪拌器的燒瓶中。燒瓶用己烷/氯仿(100ml/25ml)和己烷(100ml)淋洗，并將淋洗液加入到溶液中。加入己烷(1.8L)后，溶液加熱至回流并收集100ml蒸餾液。混合物經1.5小時冷卻到35℃，然后發生結晶。用冰/水浴，經1.5小時將溶液冷卻到6℃。過濾產物，用10％氯仿/己烷(300ml)洗滌，在真空烘箱中干燥，得到153g(56％產率)小標題產物，為白色固體。mp110-112℃.HPLC分析表明含有99.4％(面積)期望的化合物1H NMR(CDCl3，300MHz)δ1.45(s，18H)，3.10(t，2H，J＝6Hz)，4.38(t，2H，J＝6Hz)，5.50(s，1H)，7.02(d，J＝7Hz，2H)，7.50(s，1H)，7.79(d，J＝7Hz，2H)，7.82(s，2H)，9.85(s，1H).E.制備2-(3，5-二-叔丁基-4-羥基苯基)-4-(2-(4-乙基氨基甲基苯氧基)乙基)噁唑鹽酸鹽半水合物氮氣下，向溶解于50ml無水甲醇中的5.05g(12mmol)步驟D的化合物加入7.85ml(120mmol)一乙基胺。將溶液攪拌5分鐘后加入6.8ml(120mmol)乙酸，混合物在氮氣下攪拌30分鐘。加入795mg(12.6mmol)氰基硼氫化鈉，并將反應攪拌3小時。加入另外的500mg氰基硼氫化鈉，再攪拌另外1小時。然后加入乙酸乙酯，并用水，飽和的碳酸氫鈉并再次用水洗滌混合物。有機層干燥，過濾后蒸發得到5.44g粗產物，在300ml硅膠上層析，用二氯甲烷/甲醇/濃氨(90∶10∶1)洗脫。真空下將含有期望的產物的級分濃縮后溶解于二乙基醚。向溶液中通入氯化氫氣體，得到油狀物，其溶解于丙酮并汽提至干，得到3.4g(54％)標題產物，為白色泡沫。FDMS-M+450；元素分析(C28H38N2O3·HCl·0.5H2O)計算值C，67.79；H，8.13；N，5.65實測值C，67.97；H，7.99；N，5.74NMR(CDCl3)，δ1.40(t，3H，J＝7Hz)，1.49(s，18H)，2.92(q，2H，J＝4Hz)，3.30(t，2H，J＝7Hz)，3.95(t，2H，J＝7Hz)，4.31(t，2H，J＝7Hz)，6.10(bs，1H)，6.85(d，2H，J＝9Hz)，7.49(d，2H，J＝9H2)，7.87(s，1H)，8.21(s，2H)，9.59(bs，2H)實施例22-(3，5-二-叔丁基-4-羥基苯基)-4-(2-(4-二甲基氨基甲基-苯氧基)乙基)噁唑鹽酸鹽基本上根據上面實施例1E的方法，用200mg(3.15mmol)氰基硼氫化鈉和3.37ml(30mmol)40％二甲基胺水溶液，從1.26g(3mmol)實施例1D的化合物制備標題化合物。該反應提供1.31g(90％)標題產物，為白色泡沫。FDMS-M+450；元素分析(C28H38N2O3·HCl)計算值C，69.05；H，8.07；N，5.75實測值C，68.75；H，7.94；H，5.56NMR(CDCl3)，δ1.49(s，18H)，2.71(d，2H，J＝3Hz)，3.38(t，2H，J＝7Hz)，4.10(d，2H，J＝7Hz)，4.44(t，2H，J＝7Hz)，6.08(s，1H)，6.95(d，2H，J＝9Hz)，7.50(d，2H，J＝9Hz)，7.74(s，1H)，8.23(s，2H)
            
實施例32-(3，5-二-叔丁基-4-羥基苯基)-4-(2-(4-甲基乙基氨基甲基-苯氧基)乙基)噁唑鹽酸鹽水合物基本上根據上面實施例1E的方法，用0.5g(7.98mmol)氰基硼氫化鈉和6.9ml(79.8mmol)甲基乙基胺水，從3.36g(7.98mmol)實施例1D的化合物制備標題化合物。有機層在硅膠上進行色譜法，用二氯甲烷/甲醇梯度洗脫，得到游離堿(2.79g，75％)。游離堿溶解于二氯甲烷，用氯化氫氣體處理，并蒸發，得到2.8g(93％)標題產物。1H NMR(CDCl3)δ8.0(s，2H)，7.6(s，1H)，7.5(d，J＝9Hz，2H)，6.95(d，J＝9Hz，2H)，5.7(s，1H)，4.35(t，J＝7Hz，2H)，4.1(m，2H)，3.2(m，3H)，2.9(m，1H)，2.6(d，J＝4Hz，3H)，1.5(s，18H)，1.45(t，J＝7Hz，3H)；FDMS 464(M+-HCl)；元素分析C29H41ClN2O3·H2O計算值C，67.10；H，8.35；N，5.40.實測值C，66.99；H，7.96；N，5.29.
            
實施例42-(3，5-二-叔丁基-4-羥基苯基)-4-(2-(3-二甲基氨基甲基-苯氧基)乙基)噁唑鹽酸鹽A.制備2-(3，5-二-叔丁基-4-羥基苯基)-4-(2-(3-甲酰基苯氧基)乙基)噁唑氮氣下向溶解于四氫呋喃(THF)中的4.44g(14mmol)實施例1C的化合物加入1.94g(16mmol)3-羥基苯甲醛和4.18g(16mmol)三苯基膦(PPh3)。溶液冷卻到-50℃，攪拌下經10分鐘加入15ml四氫呋喃中2.5lml(16mmol)的二偶氮二羧酸二乙酯(DEAD)的溶液。去除冷卻浴，反應在氮氣下攪拌4小時。加入過氧化氫(0.89ml，30％)，將反應攪拌15分鐘，汽提，溶解于40ml二氯甲烷并置于冷藏箱中。然后過濾出二乙氧基羰基肼，對濾液進行色譜法，用5-20％丙酮/己烷梯度經30分鐘洗脫。合并合適的級分并汽提，得到3.2g(54％)小標題產物。NMR(CDCl3)，δ1.49(s，18H)，3.10(t，2H，J＝7Hz)，4.35(t，2H，J＝7Hz)，5.50(s，1H)，7.20(m，1H)，7.44(m，3H)，7.51(s，1H)，7.84(s，2H)，9.97(s，1H)B.制備2-(3，5-二-叔丁基-4-羥基苯基)-4-(2-(3-二甲基氨基甲基苯氧基)乙基)噁唑鹽酸鹽基本上根據實施例IE的方法，用503mg(8.0mmol)氰基硼氫化鈉和9.5ml(76mmol)40％二甲基胺，從3.2g(7.6mmol)步驟A的化合物制備標題化合物。該反應提供1.82g白色泡沫(49％)，其與二氯甲烷/異丙基醚研制，得到1.25g標題產物。FDMS-M+450；元素分析(C28H38N2O3·HCl)計算值C，69.05；H，8.07；N，5.75實測值C，69.31；H，8.13；N，5.84NMR(CDCl3)，δ1.50(s，18H)，2.77(d，2H，J＝5Hz)，3.33(t，2H，J＝7Hz)，4.15(d，2H，J＝4Hz)，4.48(t，2H，J＝7Hz)，5.95(s，1H)，6.98(dd，1H，J＝2Hz，9Hz)，7.12(d，1H，J＝9Hz)，7.32(t，1H，J＝9Hz)，7.53(d，1H，J＝2Hz)，7.88(s，1H)，8.16(s，2H)實施例52-(3，5-二-叔丁基-4-羥基苯基)-4-(2-(4-正丙基氨基甲基-苯氧基)乙基)噁唑鹽酸鹽基本上根據實施例1E的方法，用471mg氰基硼氫化鈉和5.82ml(71.3mmol)一丙基胺，從3.0g(7.13mmol)實施例1D的化合物制備標題化合物。該反應提供1.67g標題產物，為白色泡沫(47％)。FDMS-M+464；元素分析(C28H38N2O3·HCl)計算值C，69.51；H，8.25；N，5.59實測值C，69.80；H，8.24；N，5.46NMR(CDCl3)，δ0.92(t，3H，J＝7Hz)，1.49(s，18H)，1.86(m，2H，J＝7Hz)，2.71(m，2H，J＝7Hz)，3.28(t，2H，J＝7Hz)，3.94(t，2H，J＝7Hz)，4.30(t，2H，J＝7Hz)，6.00(s，1H)，6.87(d，2H，J＝9Hz)，7.50(d，2H，J＝9Hz)，7.74(s，1H)，8.17(s，2H)，9.70(bs，2H)實施例62-(3，5-二-叔丁基-4-羥基苯基)-4-(2-(4-正己基氨基甲基-苯氧基)
            
乙基)噁唑鹽酸鹽基本上根據實施例1E的描述制備標題化合物，除了使用N-己基胺。真空濃縮反應物后用1∶1乙酸乙酯∶水(100ml)處理。分離各相，有機相用飽和的碳酸氫鈉水溶液(50ml)洗滌后用鹽水(50ml)洗滌。真空濃縮有機相后用二乙醚和硅膠(10g)處理，得到的物質在真空下濃縮為可流動的粉末。將粉末進行硅膠急驟層析，用二氯甲烷(3×200ml)，二氯甲烷∶1％甲醇(5×100ml)，94∶5∶1二氯甲烷∶甲醇∶氫氧化銨(10×100ml)，89∶10∶1二氯甲烷∶甲醇∶氫氧化銨(4×250ml)。合并含有期望產物的級分，并真空下濃縮，得到2.37g油狀物。用氯仿(75ml)處理油狀物后用鹽酸氣體處理。真空濃縮得到的溶液，得到泡沫物，其用熱二氯甲烷(10ml)處理后用二異丙基醚(10ml)處理，并濃縮，直到發現混濁。混濁的溶液置于冷凍箱大約2.5小時。過濾收集不溶物，用二異丙基醚洗滌，在40℃真空烘箱中干燥過夜，得到1.46g標題化合物。質譜(FDMS)m/z506(M).1H NMR(CdCl3)δ8.23(s，2H)，7.80(s，1H)，7.49(d，J＝8.3Hz，2H)，6.87(d，J＝8.3Hz，2H)，6.07(s，1H)，4.32(m，2H)，3.93(m，2H)，3.32(m，2H)，2.75(m，2H)，1.85(m，2H)，1.50(m，18H)，1.24(m，6H)，0.82(t，J＝6.6Hz，3H).元素分析C32H47ClN2O3計算值C，70.76；H，8.72；N，5.16.
            
實測值C，70.68；H，8.61；N，5.16.
            
實施例72-(3，5-二-叔丁基-4-羥基苯基)-4-(2-(4-二乙基氨基甲基-苯氧基)乙基)噁唑鹽酸鹽二水合物基本上根據實施例1E的方法，用0.63g(10mmol)氰基硼氫化鈉和三乙胺(10.3ml，100mmol)，從4.21g(10mmol)實施例1D的化合物制備標題化合物。反應持續21小時。有機層在硅膠上進行色譜法，用二氯甲烷/甲醇梯度洗脫，得到游離堿，游離堿溶解于二氯甲烷，用氯化氫氣體處理，并蒸發，得到2.68g(52％)標題產物。1H NMR(CDCl3)δ8.05(s，2H)，7.6(s，1H)，7.55(d，J＝9Hz，2H)，6.95(d，J＝9Hz，2H)，5.8(s，1H)，4.4(t，J＝7Hz，2H)，4.1(d，J＝5Hz，2H)，3.25(t，J＝7Hz，2H)，3.0(m，4H)，1.5(s，18H)，1.4(t，J＝7Hz，6H)；FDMS478(M+-HCl)；元素分析C30H43ClN2O3·2H2O計算值  C，64.32；H，8.64；N，5.00實測值C，63.94；H，8.46；N，4.80.
            
實施例82-(3，5-二-叔丁基-4-羥基苯基)-4-(2-(4-N-正丙基-N-甲基氨基甲基-苯氧基)乙基)噁唑鹽酸鹽基本上根據實施例1E所述制備標題化合物，只是使用N-甲基-N-正丙基胺，并用0-10％(甲醇∶1％氫氧化銨)∶氯仿梯度進行色譜法，歷經30分鐘。真空濃縮含有期望產物的級分，用氯仿(100ml)和硫酸鎂處理，過濾，濾液用氯化氫氣體飽合。真空濃縮濾液，得到3.40g(68％)標題化合物泡沫物。質譜(FDMS)m/z478(M).1H NMR(DMSOd6)δ8.31(s，1H)，7.91(s，1H)，7.72(s，2H)，7.51(s，1H)，7.16(d J＝8.4Hz，2H)，6.89(d，J＝8.4Hz，2H)，4.22(t，J＝6.4Hz，2H)，3.35(s，2H)，2.96(t，J＝6.4Hz，2H)，2.23(t，J＝7.3Hz，2H)，2.05(s，3H)，1.41(m，20H)，0.83(t，J＝7.3Hz，3H).元素分析C30H43ClN2O3·H2O計算值C，67.58；H，8.51；N，5.25.
            
實測值C，67.65；H，8.34；N，5.33.
            
實施例92-(3，5-二-叔丁基-4-羥基苯基)-4-(2-(4-N-正丙基-N-乙基氨基甲基-苯氧基)乙基)噁唑鹽酸鹽用氯化氫氣體飽和N-乙基-N-丙基胺(29.5mmol，2.58g)的氯仿(10ml)溶液。真空濃縮該溶液后用乙醇(11ml)，三乙胺(29.5mmol，2.99g)，異丙醇鈦IV(29.5mmol，8.40g)和根據上面實施例1D所述制備的2-(3，5-二-叔丁基-4-羥基苯基)-4-(2-(4-甲酰基苯氧基)乙基)噁唑(14.8mmol，6.22g)處理。懸浮液在室溫下攪拌4小時后小心用硼氫化鈉(22.2mmol，0.84g)處理以避免起沫。在用2N氫氧化銨(23ml)處理之前將反應攪拌大約3天。向該混合物中加入二氯甲烷(150ml)和硅藻土(20g)，混合物通過硅藻土過濾墊過濾，并用二氯甲烷(100ml)洗滌。濾液用鹽水洗滌(1×50ml)，有機層在真空下濃縮成油狀物，用氯仿處理，并進行制備進行色譜法。用0-10％(1％氫氧化銨∶甲醇)∶氯仿梯度經30分鐘洗脫。真空下將含有期望產物的級分濃縮成油狀物。油狀物用氯仿處理并用氯化氫氣體飽和。真空濃縮該溶液，得到4.78g(61％)標題化合物。質譜(FDMS)m/z492(M-HCl).1H NMR(DMSOd6)δ10.45(s，1H)，7.94(s，1H)，7.73(s，2H)，7.53(d，J＝8.7Hz，2H)，7.03(d，J＝8.7Hz，2H)，4.28(tJ＝6.5Hz，2H)，4.20(t，J＝5.2Hz，2H)，2.99(m，4H)，2.86(m，2H)，1.69(m，2H)，1.42(s，18H)，1.24(t，J＝7.2Hz，3H)，0.86(t，J＝7.3Hz，3H).元素分析C31H45ClN2O3計算值C，70.36；H，8.57；N，5.29.
            
實測值C，70.08；H，8.32；N，5.30.
            
實施例102-(3，5-二-叔丁基-4-羥基苯基)-4-(2-(2，4-雙(甲基乙基氨基甲基)苯氧基)乙基)噁唑二鹽酸鹽A.制備2-(3，5-二-叔丁基-4-羥基苯基)-4-(2-(2，4-雙甲酰基苯氧基)乙基)噁唑在燒瓶中，氮氣下，攪拌下，將4.75g(15mmol)實施例1C的化合物，2.36g(15.75mmol)3-甲酰基-4-羥基苯甲醛和3.93g(15mmol)三苯基膦溶解于45ml四氫呋喃中。溶液冷卻到-10℃，并且在攪拌下，經10分鐘加入15ml四氫呋喃中2.36ml(15mmol)偶氮二羧酸二乙酯的溶液。反應放至+1℃。去除加熱浴，反應在氮氣下攪拌18小時。然后將反應汽提，溶解于少量二氯甲烷，并置于冷藏箱中。然后過濾出二乙氧基羰基肼，對濾液進行色譜法，Prep500，兩個柱子，用0-20％乙酸乙酯/甲苯梯度經30分鐘洗脫。合并合適的級分并汽提，得到3.3g(49％)產物，其不用進一步純化就可以使用。NMR(CDCl3)，δ1.48(s，18H)，3.17(t，2H，J＝7Hz)，4.53(t，2H，J＝5Hz)，5.52(s，1H)，7.19(d，1H，9Hz)，7.53(s，1H)，7.84(s，2H)，8.11(dd，1H，J＝2Hz，9Hz)，8.32(d，1H，J＝2Hz)，9.94(s，1H)，10.48(s，1H)B.制備2-(3，5-二-叔丁基-4-羥基苯基)-4-(2-(2，4-雙(甲基乙基氨基甲基)苯氧基)乙基)噁唑二鹽酸鹽水合物基本上根據實施例9的方法，用4.0ml(13.4mmol)異丙醇鈦IV和1.15ml(13.4mmol)甲基乙基胺和0.38g(10mmol)硼氫化鈉，從1.5g(3.34mmol)步驟A的產物制備標題化合物鹽酸鹽。有機物在100ml硅膠上進行色譜法，用二氯甲烷/甲醇和濃氨(90∶10∶1)洗脫。濃縮合適的級分并溶解于二氯甲烷/異丙基醚，通入氯化氫氣體，得到的殘余物與異丙基醚研制，得到1.10g(54％)標題產物，為白色泡沫。FDMS-M+536；元素分析(C33H49N3O3·2HCl·H2O)計算值C，63.45；H，8.52；N，6.72實測值C，63.80；H，8.53；N，6.49NMR(CDCl3)，δ1.30-1.40(m，6H)，1.48(s，18H)，2.45-2.70(m，6H)，2.79-3.35(m，6H)，3.90-4.30(m，4H)，4.38(t，2H，J＝5Hz)，5.58(s，1H)，7.08(d，1H，J＝9Hz)，7.57(s，1H)，7.84(s，2H)，8.03(d，1H，J＝9Hz)，8.13(s，1H)實施例112-(3，5-二-叔丁基-4-羥基苯基)-4-(2-(4-(2-羥基乙基)乙基氨基甲基-苯氧基)乙基)噁唑鹽酸鹽向攪拌著的N-乙基乙醇胺(1.95ml，20mmol)的乙醇(25ml)的溶液加入異丙醇鈦IV(5.9ml，20mmol)后加入實施例1D的化合物(4.21g，10mmol)。將反應攪拌4小時后加入硼氫化鈉(0.57g，15mmol)。至溫下20小時后，將反應物倒入75ml 2N氫氧化銨并用二氯甲烷稀釋。通過硅藻土過濾混合物，濾液用鹽水萃取。有機層用硫酸鈉干燥，蒸發至干，在硅膠上進行色譜法，用二氯甲烷/甲醇梯度洗脫，得到游離堿(3.56g，72％)。將游離堿溶解于二氯甲烷(86ml)，用氯化氫氣體處理，蒸發，得到期望的產物(3.92g，100％)1H NMR(CDCl3)δ8.0(s，2H)，7.6(s，1H)，7.5(d，J＝9Hz，2H)，6.95(d，J＝9Hz，2H)，5.7(s，1H)，4.35(t，J＝7Hz，2H)，4.2(m，2H)，3.9(m，2H)，3.2(t，J＝7Hz，2H)，3.15(m，4H)，1.5(m，21H)；FD MS494(M+-HCl)；元素分析C30H43ClN2O4·0.5H2O計算值C，66.71；H，8.21；N，5.19.
            
實測值C，66.47；H，8.10；N，5.20實施例122-(3，5-二-叔丁基-4-甲氧基苯基)-4-(2-(4-N-雙[羥基乙基]氨基甲基-苯氧基)乙基)噁唑鹽酸鹽基本上根據實施例11所述制備標題化合物，只是除了使用二乙醇胺，用0-10％(1％氫氧化銨/甲醇)∶氯仿梯度進行制備色譜，歷經30分鐘。合并并真空濃縮含有標題化合物的級分，得到油狀物。用氯仿處理油狀物后用氯化氫氣體處理并真空濃縮，得到817mg標題化合物泡沫物。
            
質譜(FDMS)m/z510.(M-HCl).1H NMR(CDCl3)δ7.96(s，2H)，7.58(s，1H)，7.48(d，J＝8.6Hz，2H)，6.97(d，J＝8.6，2H)，5.68(s，1H)，4.35(m，4H)，4.01(m，4H)，3.33(m，4H)，3.17(m，2H)，1.48(s，18H).
            
元素分析C30H43ClN2O5＋0.3mole H2O計算值C，65.21；H，7.95；N，5.07.
            
實測值C，65.18；H，7.95；N，4.67.
            
實施例132-(3，5-二-叔丁基-4-羥基苯基)-4-(2-(4-[N-甲基-N-(3-哌啶-3-基)丙基)氨基甲基]苯氧基)乙基)噁唑二鹽酸鹽A.制備2-(3，5-二-叔丁基-4-羥基苯基)-4-(2-(4-N-甲基-N-氨基甲基苯氧基)乙基)噁唑基本上根據實施例11所述制備小標題化合物，只是除了使用甲基胺鹽酸鹽，使粗產物進行制備色譜。用0-10％(1％氫氧化銨/甲醇)∶氯仿梯度洗脫30分鐘。真空濃縮含有期望產物的級分，硫酸鈉干燥，過濾并真空濃縮，得到6.74g(62％)標題化合物。質譜(FDMS)m/z436(M)。1H NMR(CdCl3)δ7.83(s，2H)，7.46(s，1H)，7.42(d，J＝8.3Hz，2H)，6.92(d，J＝8.3Hz，2H)，5.30(bs，1H)，4.22(tJ＝6.5Hz，2H)，3.93(s，2H)，3.03(t，J＝6.5Hz，2H)，2.46(s，3H)，1.48(s，18H).
            
元素分析C27H36N2O3計算值C，74.28；H，8.31；N，6.42.
            
實測值C，74.39；H，8.51；N，6.47.B.制備2-(3，5-二-叔丁基-4-羥基苯基)-4-[N-甲基-N-(3-(N*-叔丁氧羰基哌啶-3-基)丙基)氨基甲基]苯氧基)乙基)噁唑用60％(wt/wt)氫化鈉(20.2mmol，808mg)處理步驟A的化合物(9.2mmol，4.01g)的二甲基甲酰胺(二甲基甲酰胺，18ml)的紅色溶液。在24℃下攪拌該懸浮液30分鐘后用N-叔丁氧羰基-3-(3-溴代丙基)哌啶(8.4mmol，2.56g)的二甲基甲酰胺(5ml)的溶液處理。接著在80℃將懸浮液加熱4小時后冷卻到24℃。用10％硫酸氫鈉水溶液(25ml)，水(10ml)和3/2乙酸乙酯∶己烷(50ml)處理反應。分離各相并用3/2乙酸乙酯∶己烷(2×50ml)萃取水相。合并的有機相用鹽水(2×50ml)洗滌，硫酸鈉干燥，過濾并真空濃縮，得到6.67g油狀物。將粗產物進行制備色譜。用0-10％(1％氫氧化銨∶甲醇)∶氯仿梯度洗脫30分鐘。將含有期望的產物的級分真空濃縮，硫酸鈉干燥，過濾并真空濃縮，得到4.19g標題化合物。該物質含有一些雜質，并且不用進一步純化即可用于下面的純化。質譜(FDMS)m/z662(M＋1).1H NMR(CdCl3)δ7.83(s，2H)，7.50(s，1H)，7.19(d，J＝8.4Hz，2H)，6.88(d，J＝8.4Hz，2H)，5.49(S，1H)，4.27(tJ＝6.6Hz，2H)，3.91(m，1H)，3.40(s，2H)，3.07(t，J＝6.6Hz，2H)，2.72(m，1H)，2.32(t，J＝7.3Hz，2H)，2.15(s，3H)，1.80(m，1H)，1.37-1.69(m，26H)，1.22(m，2H).C.制備2-(3，5-二-叔丁基-4-羥基苯基)-4-(2-(4-[N-甲基-N-(3-(N′-叔丁氧羰基-哌啶-3-基)丙基)氨基甲基]苯氧基)乙基)噁唑鹽酸鹽用氯化氫氣體處理步驟B的化合物(3.15mmol，2.09g)的二乙醚(20ml)的溶液大約10分鐘。將得到的濃懸浮液攪拌另外的20分鐘，過濾，并用二乙醚(20ml)洗滌，得到2.01g(91％)小標題化合物。質譜(FDMS)m/z661(M).1H NMR(CdCl3)δ8.13(s，2H)，7.66(s，1H)，7.50(d，J＝8.5Hz，2H)，6.96(d，J＝8.5Hz，2H)，5.91(s，1H)，4.41(tJ＝5.9Hz，2H)，4.10(m，2H)，3.84(s，2H)，3.30(t，J＝5.8Hz，2H)，2.96(m，1H)，2.78(m，2H)，2.63(m，3H)，2.49(dd，J＝9.9，12.9Hz，1H)，1.85(m，2H)，1.50(s，27H).
            
元素分析C40H60ClN3O5計算值C，68.89；H，8.53；N，6.03.
            
實測值C，68.65；H，8.45；N，6.02.D.制備2-(3，5-二-叔丁基-4-羥基苯基)-4-(2-(4-[N-甲基-N-(3-(哌啶-3-基)丙基)氨基甲基]苯氧基)乙基)噁唑二鹽酸鹽向步驟C的化合物(3.0mmol，2.01g)的氯仿(20ml)的溶液加入苯硫酚(6.07mmol，0.67g)。接著向該溶液中通入氯化氫氣體大約30分鐘后在真空濃縮成泡沫之前在24℃攪拌過夜，將該物質溶解于熱的二氯甲烷(10ml)后在加熱溶液的同時加熱四氫呋喃(15ml)。溶液沸騰蒸發至大約12ml總體積，導致形成沉淀。過濾懸浮液，用二氯甲烷轉移不溶物，并將體積減少到大約5ml。加入四氫呋喃(20ml)，溶液沸騰蒸發至大約5ml。接著向熱溶液中加入二乙醚(20ml)，導致生成膠狀物。懸浮液冷卻到24℃，研制膠狀物，并過濾收集不溶物，用二乙醚(20ml)洗滌。攪拌下將不溶物懸浮于熱二乙醚(150ml)。加熱大約30分鐘后(保留體積在100-150ml之間)，過濾收集不溶物，用熱二乙醚(100ml)洗滌。在真空烘箱中在60℃將不溶物干燥過夜，得到1.32g(72％)標題化合物。
            
質譜(FDMS)m/z562(M＋1).1H NMR(CdCl3)δ8.00(s，2H)，7.62(s，1H)，7.50(d，J＝8.1Hz，2H)，6.95(d，J＝8.1Hz，2H)，5.74(s，1H)，4.35(m，2H)，4.26(m，2H)，3.59(m，1H)，3.37(m，1H)，3.20(m，2H)，3.04(m，1H)，2.66-2.89(m，4H)，2.55(m，1H)，1.80-2.25(m，7H)，1.49(s，18H)，1.11-1.41(m，3H).
            
元素分析C35H53Cl2N3O3計算值C，66.23；H，8.42；N，6.62.
            
實測值C，66.47；H，8.67；N，6.39.
            
實施例142-(3，5-二-叔丁基-4-羥基苯基)-4-(2-(4-N-甲基-N-乙基氨基乙基苯氧基)乙基)噁唑鹽酸鹽七水合物A.制備N-甲酰基-N-乙基-對-羥基苯乙基胺向在四氫呋喃(164ml)中的1，1′-羰基二咪唑(326mmol，52.81g)的懸浮液冷卻到0℃，經26分鐘滴加96％甲酸(326mmol，14.99g)。反應物在0℃下攪拌30分鐘后，經10分鐘加入在四氫呋喃(66ml)中的N-乙基-對-羥基苯乙基胺(102mmol，16.88g)的輕懸浮液。然后在用甲醇(10ml)處理之前反應在22℃攪拌170分鐘。攪拌90分鐘后，真空下將反應濃縮至含有結晶的油狀物。然后將混合物溶解于二氯甲烷，并進行制備進行色譜法，用梯度0-5％甲醇∶二氯甲烷洗脫30分鐘。合并含有標題化合物的級分，真空濃縮得到13.46g油狀物，其緩慢出現結晶。將含有標題化合物和雜質的級分再次進行上述相同條件下的制備柱進行色譜法，得到另外2.61g標題化合物。mp(℃)85質譜(FDMS)m/z193.(M).
            
1H NMR(DMSOd6)δ9.20(s，1H)，8.01(s，1/2H)，7.72(s，1/2H)，7.00(d，J＝8.4Hz，1H)，6.99(d，J＝8.4Hz，1H)，6.66(d，J＝8.4Hz，2H)，3.34(dt，J＝7.2Hz，2H)，3.21(dq，J＝7.1Hz，2H)，2.64(dt，J＝7.2Hz，2H)，1.04(dt，J＝7.1Hz，2H).
            
元素分析C11H15NO2計算值C，68.37；H，7.82；N，7.25.
            
實測值C，68.56；H，7.81；N，7.49.B.制備2-(3，5-二-叔丁基-4-羥基苯基)-4-(2-(4-N-甲酰基-N-乙基氨基乙基苯氧基)乙基)噁唑基本上根據上文實施例4的描述制備標題化合物，除了使用N-甲酰基-N-乙基-對-羥基苯乙基胺和0.7M(mmol醇/ml四氫呋喃)反應溶液。在24℃攪拌大約22小時后，真空濃縮反應物。真空濃縮濾液至油狀物，用乙酸乙酯處理并進行制備進行色譜法。用45％乙酸乙酯洗脫該物質。真空濃縮含有期望產物的級分然后再次進行制備色譜。該物質用0-20％乙酸乙酯/(93％氯仿/己烷)梯度洗脫30分鐘。真空濃縮含有期望產物的級分然后再次進行制備進行色譜法。該物質用5-30％丙酮/己烷梯度洗脫30分鐘。真空濃縮含有期望產物的級分，得到3.01g(19％)小標題化合物，為泡沫體。
            
質譜(FDMS)m/z493(M＋1).1H NMR(DMSOd6)δ8.01(s，1/2H)，7.91(s，1/2H)，7.74(s，1H)，7.72(s，2H)，7.52(bs，1H)，7.13(d，J＝8.4Hz，2H)，6.88(d，J＝8.4Hz，2H)，4.20(t，J＝6.5Hz，2H)，3.40(dt，J＝7.1Hz，2H)，3.22(dq，J＝7.1Hz，2H)，2.96(t，J＝6.5Hz，2H)，2.71(dt，J＝7.1Hz，2H)，1.41(s，18H)，1.04(dt，J＝7.1Hz，3H).
            
元素分析C30H40N2O4實測值C，73.14；H，8.18；N，5.69.
            
計算值C，73.30；H，8.44；N，5.90.C.制備2-(3，5-二-叔丁基-4-羥基苯基)-4-(2-(4-N-甲基-N-乙基氨基乙基苯氧基)乙基)噁唑經8分鐘，向冷卻的氫化鋁鋰(12.2mmol，0.462g)的四氫呋喃(THF，18ml)的懸浮液小心滴加硫酸(6.0mmol，0.597g)。加完后，去除冰浴。加入后大約1小時，反應物冷卻到0℃，然后經10分鐘加入步驟B的化合物的四氫呋喃(4ml)的溶液。反應在24℃下攪拌3小時后用水(12.2mmol，214μL)終止。接著加入氯仿(200ml)，接著加入5N鹽酸(50ml)。分離各相，并用氯仿(2×50ml)萃取水相。合并的有機相用鹽水(1×50ml)洗滌后用氯化鈉干燥并真空濃縮得到5.8g含有一些固體的油狀物。該物質用乙酸乙酯(250ml)處理后用飽和的碳酸氫鈉水溶液洗滌(1×50ml)。有機物用硫酸鈉干燥，過濾后真空濃縮，得到2.77g油狀物。用氯仿處理該物質并進行制備色譜。該物質用0-10％(1％氫氧化銨∶甲醇)∶氯仿梯度洗脫30分鐘。真空濃縮含有期望產物的級分至油狀物。將該物質溶解于氯仿后用氯化氫氣體飽和。真空濃縮該溶液得到1.35g(43％)標題化合物，為泡沫體。
            
質譜(FDMS)m/z478(M＋1).1H NMR(DMSOd6)δ7.92(s，1H)，7.72(s，2H)，7.54(s，1H)，7.21(d，J＝8.6Hz，2H)，6.93(d，J＝8.6Hz，2H)，4.22(t，J＝6.6Hz，2H)，3.19(m，4H)，2.98(m，4H)，2.76(d，J＝4.9Hz，3H)，1.41(s，18H)，1.22(t，J＝7.2Hz，3H).
            
元素分析C30H40N2O4·0.7H2O計算值C，68.28；H，8.48；N，5.31.
            
實測值C，68.20；H，8.41；N，5.35.
            
實施例152-(3，5-二-叔丁基-4-羥基苯基)-4-(2-(4-N-乙基-N-甲基氨基丁基)苯氧基乙基)噁唑鹽酸鹽A.制備4-(4-羥基苯基)丁基溴用溴處理三苯基膦(144.1mmol，37.80g)的二氯甲烷(556ml)溶液，直到淺黃色不變。攪拌大約15分鐘后，經15分鐘加入4-(4-羥基苯基)丁醇(96.1mmol，15.97g)和咪唑(192.1mmol，13.08g)的二氯甲烷(355ml)溶液。大約4小時后過濾反應懸浮液并且減少濾液體積。向減少的濾液中加入硅膠，并將懸浮液減少至干。過濾該物質，頭6個級分用10％乙酸乙酯∶己烷洗脫。第7-12個級分用20％乙酸乙酯∶己烷洗脫。合并第7-10級分，減少體積，硫酸鈉干燥，過濾并真空濃縮，得到19.32g(88％)標題化合物，為油狀物。
            
質譜(FDMS)m/z230.(M＋1).1H NMR(CDCl3)δ7.03(d，J＝8.4Hz，2H)，6.75(d，J＝8.4Hz，2H)，4.59(s，1H)，3.40(t，J＝6.7Hz，2H)，2.56(m，2H)，1.83-1.90(m，2H)，1.70-1.77(m，2H).
            
元素分析C10H13BrO計算值C，52.42；H，5.72.
            
實測值C，52.24；H，5.61.B.制備2-(3，5-二-叔丁基-4-羥基苯基)-4-(2-(4-(4-溴丁基)苯氧基乙基)噁唑基本上根據實施例4的描述制備標題化合物，除了使用步驟A的化合物。將反應真空濃縮至油狀物。油狀物用氯仿(25ml)處理，研制，然后用硅藻土處理。減少濾液體積后進行制備進行色譜法。該物質用20-35％二乙醚∶己烷的梯度洗脫30分鐘。合并級分4-15，真空濃縮后再次進行色譜法，用20-35％二乙醚∶己烷的梯度洗脫30分鐘。合并級分8-16，真空濃縮后再次進行色譜法，用5-20％乙酸乙酯∶(33％氯仿∶67％己烷)洗脫30分鐘。合并級分7-9，硫酸鈉干燥，過濾并真空濃縮，得到10.51g(49％)標題化合物。
            
質譜(FDMS)m/z529.(M＋1).1H NMR(CDCl3)δ7.83(s，2H)，7.50(s，1H)，7.08(d，J＝8.5Hz，2H)，6.85(d，J＝8.5Hz，2H)，5.49(s，1H)，4.25(t，J＝6.6Hz，2H)，3.41(t，J＝6.6Hz，2H)，3.06(t，J＝6.6Hz，2H)，2.58(t，J＝7.4Hz，2H)，1.88(m，2H)，1.72(m，2H)，1.49(s，18H).
            
元素分析C29H38BrNO3計算值C，65.90；H，7.25；N，2.65.
            
實測值C，66.14；H，7.26；N，2.36.C.制備2-(3，5-二-叔丁基-4-羥基苯基)-4-(2-(4-N-乙基-N-甲基氨基丁基)苯氧基乙基)噁唑鹽酸鹽用氫化鈉(7.8mmol，0.68g)處理N-甲基乙基胺(7.8mmol，0.46g)的二甲基甲酰胺(21ml)的溶液。懸浮液在35℃加熱15分鐘。接著，用步驟B(8.5mmol，4.51g)的二甲基甲酰胺(21ml)的溶液處理該懸浮液。然后在加入N-甲基乙基胺(15.6mmol，0.92g)之前將該懸浮液在70℃加熱大約4.5小時。45分鐘后將反應冷卻到22℃，用乙酸乙酯(50ml)，己烷(25ml)和10％硫酸鈉水溶液(950ml)處理。分離各相，水相用2∶1乙酸乙酯∶己烷(3×75ml)萃取。合并的有機物用鹽水(2×100ml)洗滌，硫酸鈉干燥過濾，并且真空濃縮，得到4.16g油狀物。油狀物用氯仿處理，通過硅藻土墊過濾并用氯仿洗滌。使濾液進行制備硅膠進行色譜法。該物質用0-10％(1％氫氧化銨∶甲醇)∶氯仿的梯度洗脫30分鐘。合并含有期望的產物的級分，真空濃縮，溶解于氯仿(100ml)，用1∶1飽和的碳酸氫鈉水溶液∶水(50ml)洗滌后用鹽水(50ml)洗滌。有機物用硫酸鈉干燥，過濾并真空濃縮，得到1.6g油狀物。油狀物用氯仿(50ml)處理之后用氯化氫氣體飽和。該溶液真空濃縮成泡沫體。該泡沫體用四氫呋喃(THF)處理并在蒸汽浴上沸騰，同時緩慢加入二異丙基醚。蒸發出四氫呋喃，產生油狀物產物。將殘留的溶劑潷析掉并且加入二異丙基醚(10ml)。兩相溶液在蒸汽浴上沸騰，潷析出溶劑，殘余物處于house真空下過夜，得到1.38g標題化合物，為泡沫體。
            
質譜(FDMS)m/z506.(M).1H NMR(CDCl3)δ7.86(s，2H)，7.52(s，1H)，7.06(d，J＝8.5Hz，2H)，6.85(d，J＝8.5Hz，2H)，5.54(s，1H)，4.26(t，J＝6.5Hz，2H)，3.08(t，J＝6.5Hz，2H)，2.88(m，3H)，2.67(d，J＝4.9Hz，3H)，2.60(t，J＝7.3Hz，2H)，1.66-1.85(m，3H)，1.38-1.48(m，24H).
            
元素分析C32H47ClN2O3計算值C，70.76；H，8.72；N，5.16.
            
實測值C，70.52；H，8.56；N，5.41.
            
實施例162-(3，5-二-叔丁基-4-羥基苯基)-4-(2-(3-N-乙基-N-甲基氨基丙基)苯氧基乙基)噁唑鹽酸鹽A.制備2-(3，5-二-叔丁基-4-羥基苯基)-4-(2-(4-(2-氰基乙基)苯氧基乙基)噁唑基本上根據實施例4的描述制備標題化合物，除了使用3-(4-羥基苯基)丙腈。將反應真空濃縮至油狀物。油狀物用氯仿(75ml)處理，研制，并過濾。濾液用飽和的碳酸氫鈉水溶液(2×250ml)和10％硫酸氫鈉(1×250ml)洗滌。有機層用硫酸鈉干燥，過濾并真空濃縮得到暗色油狀物。油狀物用二氯甲烷處理并進行制備硅膠色譜。該物質用10-25％乙酸乙酯∶己烷的梯度洗脫30分鐘。合并含有標題化合物的級分并真空濃縮，得到29.57g油狀物。該物質再次進行制備硅膠進行色譜法，用15-35％二乙醚∶己烷的梯度洗脫30分鐘。合并含有標題化合物的級分并真空濃縮，得到20.57g泡沫體。該物質再次進行制備硅膠進行色譜法，用10-30％丙酮∶己烷的梯度洗脫30分鐘。合并含有標題化合物的級分并真空濃縮，得到14.71g泡沫體。該物質含有痕量雜質，其不用進一步純化即可用于下一步。
            
質譜(FDMS)m/z446.(M).1H NMR(DMSOd6)δ7.92(s，1H)，7.73(s，2H)，7.52(s，1H)，7.19(d，J＝8.6Hz，2H)，6.91(d，J＝8.6Hz，2H)，4.23(t，2H)，2.96(t，2H)，2.78(m，4H)，1.42(s，18H).B.制備2-(3，5-二-叔丁基-4-羥基苯基)-4-(2-(4-(2-甲酰基乙基)苯氧基乙基)噁唑經17分鐘，向冷卻的-78℃的步驟A的化合物(32.9mmol，14.68g)的甲苯(105ml)的溶液中加入1.0摩爾二異丁基氫化鋁(42.7mmol，42.7ml)溶液。然后反應在22℃攪拌1小時，用甲醇(4.1ml)終止。懸浮液冷卻到0℃，并用飽和的氫氧化銨溶液(300ml)處理。攪拌1.5小時后，用50％硫酸處理，直到產生兩相溶液。然后用乙酸乙酯(250ml)處理混合物并分離各相。水相用乙酸乙酯萃取(3×100ml)。合并的有機相用鹽水洗滌(2×200ml)，硫酸鈉干燥，過濾并真空濃縮至油狀物。油狀物進行制備硅膠色譜法，用0-10％甲醇∶甲苯的梯度洗脫30分鐘。合并含有標題化合物的級分，真空濃縮得到11.76g油狀物。該物質不用進一步純化即可用于下一步。
            
質譜(FDMS)m/z449.(M).1H NMR(DMSOd6)δ9.70(s，1H)，7.91(s，1H)，7.73(s，2H)，7.53(s，1H)，7.12(d，J＝8.6Hz，2H)，6.87(d，J＝8.6Hz，2H)，4.20(t，J＝6.5Hz，2H)，2.96(t，J＝6.5Hz，2H)，2.75(m，4H)，1.42(s，18H).C.制備2-(3，5-二-叔丁基-4-羥基苯基)-4-(2-(3-N-乙基-N-甲基氨基丙基)苯氧基乙基)噁唑鹽酸鹽基本上根據實施例11的描述制備標題化合物，除了使用步驟B的化合物和N-甲基乙基胺。使該物質進行制備色譜法用0-5％(1％氫氧化銨∶甲醇)∶氯仿的梯度洗脫30分鐘。用0-5％(1％氫氧化銨∶甲醇)∶氯仿洗脫剩余的級分。合并含有期望的產物的級分，真空濃縮，溶解于氯仿(100ml)，用飽和的碳酸氫鈉(10ml)和水(15ml)洗滌后用水25ml)洗滌。有機層用硫酸鈉干燥并過濾。濾液用氯化氫氣體飽和并真空濃縮，得到1.61g標題化合物，為泡沫體。
            
質譜(FDMS)m/z492.(M-HCl).1H NMR(CDCl3)δ7.84(s，2H)，7.51(s，1H)，7.07(d，J＝8.6Hz，2H)，6.86(d，J＝8.6Hz，2H)，5.51(s，1H)，4.25(t，J＝6.6Hz，2H)，2.84-3.09(m，6H)，2.67(m，5H)，2.13-2.21(m，2H)，1.48(s，18H)，1.39(t，J＝7.3Hz，3H).
            
元素分析C31H45ClN2O3＋0.2mole H2O計算值C，69.89；H，8.58；N，5.26.
            
實測值C，69.88；H，8.73；N，5.32.
            
實施例172-(3，5-二-叔丁基-4-甲氧基苯基)-4-(2-(4-N-乙基-N-甲基氨基甲基苯氧基)乙基)噁唑鹽酸鹽A.制備2-(3，5-二-叔丁基-4-甲氧基苯基)-4-(2-(4-甲酰基苯氧基)乙基)噁唑用氫化鈉(60％wt/wt，16.8mmol，0.67g)處理四氫呋喃(40ml)和二甲基甲酰胺(4ml)中實施例1D的化合物(8.4mmol，3.54g)和碘甲烷(67.3mmol，9.54g)的溶液。22℃攪拌31小時后，用水(10ml)處理反應，并用1N鹽酸將pH調節至12.6-5.4。將兩相溶液的體積減小以去除四氫呋喃后加入乙酸乙酯(100ml)，接著加入10％硫酸氫鈉水溶液(50ml)。分離各相，有機相用硫酸鈉干燥并過濾。使濾液進行制備硅膠色譜法，用20-45％乙酸乙酯∶己烷的梯度洗脫30分鐘。合并含有小標題化合物的級分并真空濃縮，得到3.57g油狀物。該物質不用進一步純化即可用于下面的步驟。
            
質譜(FDMS)m/z435.(M).1H NMR(CDCl3)δ9.88(s，1H)，7.90(s，2H)，7.82(d，J＝8.8Hz，2H)，7.53(s，1H)，7.02(d，J＝8.8Hz，2H)，4.36(t，J＝6.5Hz，2H)，3.70(s，3H)，3.11(t，J＝6.5Hz，2H)，1.46(s，18H).B.制備2-(3，5-二-叔丁基-4-甲氧基苯基)-4-(2-(4-N-乙基-N-甲基氨基甲基苯氧基)乙基)噁唑鹽酸鹽基本上根據實施例11的描述制備標題化合物，除了使用步驟A的化合物。使該物質進行制備色譜法，用0-10％(1％氫氧化銨∶甲醇)∶氯仿的梯度洗脫30分鐘。合并含有標題化合物的級分并真空濃縮成泡沫體。用氯仿處理泡沫體后用氯化氫氣體飽和。真空濃縮該溶液，得到2.2g標題化合物，為泡沫體。
            
質譜(FDMS)m/z478.(M-HCl).1H NMR(DMSOD6)δ10.46(s，1H)，8.00(s，1H)，7.83(s，2H)，7.51(d，J＝8.6Hz，2H)，7.04(dd，J＝8.6，2H)，4.09-4.31(m，4H)，3.68(s，3H)，2.92-3.11(m，4H)，2.57(d，J＝4.8Hz，3H)，1.42(s，18H)，1.25(t，J＝7.2Hz，3H).
            
元素分析C30H43ClN2O3＋0.2mole H2O
            
計算值C，69.46；H，8.43；N，5.40.
            
實測值C，69.23；H，8.47；N，5.53.
            
實施例182-(3，5-二-叔丁基-4-羥基苯基)-4-(2-(4-(4-二甲基氨基丁酰基)苯氧基)乙基)噁唑鹽酸鹽A.制備2-(3，5-二-叔丁基-4-羥基苯基)-4-(2-(4-(4-氯代丁酰基)苯氧基)乙基)噁唑向攪拌的實施例1C的化合物(5.68g，17.92mmol)的四氫呋喃(54ml)的溶液中加入4-氯-4′-羥基丙基苯基甲酮(3.56g，17.92mmol)和三苯基膦(5.16g，19.71mmol)。冷卻到-20℃后，經15分鐘滴加偶氮二羧酸二乙酯(3.1ml，19.71mmol)的四氫呋喃(18ml)的溶液。使反應溫熱至室溫并攪拌5小時，此時用二乙醚將其稀釋并用水和鹽水萃取。有機層用硫酸鈉干燥，蒸發至干，在硅膠上進行色譜法，使用己烷-丙酮梯度洗脫，得到中間體氯代酮(4.77g，53％)1H NMR(CDCl3)δ7.95(d，J＝9Hz，2H)，7.85(s，2H)，7.5(s，1H)，6.95(d，J＝9Hz，2H)，5.5(s，1H)，4.35(t，J＝7Hz，2H)，3.7(t，J＝6Hz，2H)，3.1(m，4H)，2.2(m，2H)，1.5(s，18H)；FD MS497(M+).B.制備2-(3，5-二-叔丁基-4-羥基苯基)-4-(2-(4-(4-二甲基氨基丁酰基)苯氧基)乙基)噁唑鹽酸鹽向攪拌的該氯代酮(5.09g，10.2mmol)的丙酮(51ml)的溶液加入碘化鈉(7.66g，51mmol)。反應在50℃加熱28小時，蒸發至干，重新溶解于二氯甲烷和水中。有機層用鹽水萃取，硫酸鈉干燥，蒸發至干，得到中間體碘代酮，其不用進一步純化即可使用。碘代酮溶解于甲苯(30ml)，冷卻到0℃，并用無水二甲胺(0.79ml，12mmol)處理。將反應加熱到80℃反應3小時，然后冷卻到室溫。過濾白色沉淀，濾液用乙酸乙酯和飽和的碳酸氫鈉稀釋。有機層用0.1N硫代硫酸鈉和鹽水萃取，硫酸鈉干燥，蒸發至干，并在硅膠上進行色譜法，用二氯甲烷/甲醇梯度洗脫，得到游離堿(1.82g，35％)。將游離堿溶解于二氯甲烷(50ml)，用氯化氫氣體處理，并蒸發，得到期望的產物(1.87g，96％)1H NMR(CDCl3)δ8.0(s，2H)，7.95(d，J＝9Hz，2H)，7.6(s，1H)，6.95(d，J＝9Hz，2H)，5.8(s，1H)，4.4(t，J＝7Hz，2H)，3.3-3.1(m，6H)，2.8(d，J＝4Hz，6H)，2.25(m，2H)，1.5(s，18H)；FDMS506(M+-HCl)；元素分析C31H43ClN2O4計算值C，68.55；H，7.98；N，5.16.
            
實測值C，68.36；H，7.90；N，5.34.
            
實施例192-(3，5-二-叔丁基-4-羥基苯基)-4-(2-(4-(1-二甲基氨基乙基)苯氧基)乙基)噁唑鹽酸鹽一水合物A.制備2-(3，5-二-叔丁基-4-羥基苯基)-4-(2-(4-乙酰基苯氧基)乙基)噁唑向攪拌的10g(31.5mmol)上文實施例1C的化合物的四氫呋喃(95ml)的溶液中加入4-羥基乙酰苯(4.29g，31.5mmol)和三苯基膦(9.09g，34.7mmol)。冷卻到-20℃后，經15分鐘滴加偶氮二羧酸二乙酯(5.5ml，34.7mmol)的四氫呋喃(31ml)的溶液。使反應溫熱至室溫并攪拌2.5小時，此時用二乙醚將其稀釋并用水和鹽水萃取。有機層用硫酸鈉干燥，蒸發至干，在硅膠上進行色譜法，使用甲苯-乙酸乙酯洗脫，得到小標題化合物(8.5g，62％)1H NMR(CDCl3)δ7.95(d，J＝9Hz，2H)，7.85(s，2H)，7.5(s，1H)，6.95(d，J＝9Hz，2H)，5.5(s，1H)，4.35(t，J＝7Hz，2H)，3.1(t，J＝7Hz，2H)，2.55(s，3H)，1.5(s，18H)；FDMS 435(M+).B.制備2-(3，5-二-叔丁基-4-羥基苯基)-4-(2-(4-(1-二甲基氨基乙基)苯氧基)乙基)噁唑鹽酸鹽基本上根據實施例1E的方法制備標題化合物，使用步驟A的化合物，1.23g(19.5mmol)氰基硼氫化鈉和二甲胺(19.4ml，293mmol)，加熱到60℃反應24小時。有機層在硅膠上進行色譜法，用二氯甲烷/甲醇梯度洗脫，得到的游離堿溶解于二氯甲烷，用氯化氫氣體處理，蒸發得到8.31g(80％)標題產物。1H NMR(CDCl3)δ11.6(bs，1H)，8.05(s，2H)，7.6(s，1H)，7.45(d，J＝9Hz，2H)，6.95(d，J＝9Hz，2H)，5.8(s，1H)，4.4(t，J＝7Hz，2H)，4.15(m，1H)，3.25(t，J＝7Hz，2H)，2.7(d，J＝4Hz，3H)，2.55(d，J＝4Hz，3H)，1.85(d，J＝7Hz，3H)，1.5(s，18H)；FDMS464(M+-HCl)；元素分析C29H41ClN2O3·H2O計算值C，67.10；H，8.35；N，5.40.
            
實測值C，67.00；H，8.04；N，5.24.
            
實施例202-(3，5-二-叔丁基-4-羥基苯基)-4-(2-(4-N-甲基-N-乙基氨基甲基-3-甲基苯氧基)乙基)噁唑鹽酸鹽水合物A.制備3-甲基-烯丙基氧基苯攪拌下，氮氣下，間-甲苯酚10.4ml(100mmol)，10.8ml(125mmol)烯丙基溴，和16.56g(120mmol)碳酸鉀在50ml丙酮中回流18小時。冷卻反應物，過濾出不溶的無機物，并且汽提濾液，得到14.0g(95％)小標題化合物，其不用進一步純化即可使用。NMR(CDCl3)，δ2.33(s，3H)，4.51-4.54(m，2H)，5.26-5.45(m，2H)，6.00-6.13(m，1H)，6.72-6.78(m，2H)，7.17(t，1H，J＝9Hz)B.制備4-烯丙基氧基-2-甲基苯甲醛N-甲基甲酰苯胺19.4ml(158mmol)冷卻到13℃，其開始固化。氮氣下，攪拌下加入磷酰氯13.7ml(147mmol)。25分鐘后，溫度是45℃，反應又開始固化。加入步驟A的化合物14g(95mmol)，攪拌混合物，并在70℃油浴中加熱。反應放熱至95℃。氮氣下繼續攪拌30分鐘。去除油浴，當溫度達到35℃時，將混合物溶解于氯仿。加入冰，分離各層，并用水洗滌一次，飽和的碳酸氫鈉洗滌兩次，又用水洗滌一次并又用鹽水洗滌一次。有機層在450ml硅膠上進行色譜法，用氯仿洗脫，得到13.54g(81％)小標題產物，其不用進一步純化即可使用。NMR(CDCl3)，δ2.64(s，3H)，4.61(m，2H)，5.30-5.49(m，2H)，6.00-6.12(m，1H)，6.74-6.87(m，2H)，7.73(m，1H)，10.11(s，1H)C.制備2-甲基-4-羥基苯甲醛在250ml燒瓶中混合步驟B的化合物13.54g(76.9mmol)，1.72g(7.69mmol)乙酸鈀和12.09g(46.2mmol)三苯基膦。加入甲酸3.2ml(84.6mmol)，振蕩反應物。15秒內，反應生成泡沫，放熱，并且生成膠狀物，其溶解于乙酸乙酯，用碳酸氫鈉洗滌一次并用鹽水洗滌一次。有機層在350ml硅膠上進行色譜法，用20％后用40％乙酸乙酯/己烷洗脫。合并級分，產物從二氯甲烷/己烷中結晶，得到3.61g(35％)產物，其不用進一步純化即可使用。NMR(CDCl3)，δ2.50(s，3H)，6.70(d，1H，J＝2Hz)，6.78(dd，1H，J＝2Hz，9Hz)，7.75(d，1H，J＝9Hz)，10.36(s，1H)D.制備2-(3，5-二-叔丁基-4-羥基苯基)-4-(2-(4-甲酰基-3-甲基苯基氧基)乙基)噁唑基本上根據實施例4A的方法，使用3.61g(26.5mmol)步驟C的化合物，6.62g(25.2mmol)三苯基膦和3.97ml(25.2mmol)偶氮二羧酸二乙酯從8.0g(25.2mmol)實施例1C的化合物制備小標題化合物。粗產物在硅膠上進行色譜法，用二氯甲烷洗脫。合并合適的級分并汽提，得到5.05g(46％)小標題產物，其不用進一步純化即可使用。NMR(CDCl3)，δ1.48(s，18H)，2.64(s，3H，J＝5Hz)，3.11(t，2H，J＝5Hz)，4.35(t，2H，J＝5Hz)，5.54(s，1H)，6.77(d，1H，J＝2Hz)，6.86(dd，1H，J＝2Hz，9Hz)，7.51(s，1H)，7.74(d，1H，J＝9Hz)，7.86(s，1H)，10.11(s，1H)E.制備2-(3，5-二-叔丁基-4-羥基苯基)-4-(2-(4-N-甲基-N-乙基氨基甲基-3-甲基苯氧基)乙基)噁唑鹽酸鹽水合物基本上根據上文實施例1E的方法，使用8.9ml(104mmol)甲基乙基胺，5.59ml(104mmol)乙酸和693mg(11mmol)氰基硼氫化鈉，從4.54g(10.4mmol)步驟D的化合物制備標題化合物。這樣的反應提供1.89g(35％)標題產物，為白色泡沫體。FDMS-M+478；元素分析(C30H42N2O3.HCl.0.75H2O)計算值C，68.02；H，8.48；N，5.35實測值C，68.16；H，8.48；N，5.30NMR(CDCl3)，δ1.41(t，3H，J＝7Hz)，1.48(s，18H)，2.41(s，3H)，2.65(d，2H，J＝5Hz)，2.96(m，1H)，3.2 4(m，2H)，4.07-4.27(m，3H)，5.84(s，1H)，6.80(m，2H)，7.63(m，2H)，8.07(s，2H)實施例212-(3，5-二-叔丁基-4-羥基苯基)-4-(2-(3-氯-4-N-甲基-N-乙基氨基甲基苯氧基)乙基)噁唑鹽酸鹽半水合物A.制備2-(3，5-二-叔丁基-4-羥基苯基)-4-(2-(3-氯-4-甲酰基苯氧基)乙基)噁唑基本上根據實施例4A的方法，使用3.60g(23mmol)2-氯-4-羥基苯甲醛，6.03g(23mmol)三苯基膦和3.62ml(23mmol)偶氮二羧酸二乙酯從6.34g(20mmol)實施例1C的化合物，制備小標題化合物。粗產物進行色譜法，用二氯甲烷洗脫。合并合適的級分并汽提，得到5.64g(62％)小標題產物，其不用進一步純化即可使用。NMR(CDCl3)，δ1.48(s，18H)，3.09(t，2H，J＝7Hz)，4.35(t，2H，J＝7Hz)，5.52(s，1H)，6.90，(dd，1H，J＝2Hz，9Hz)，6.97(d，1H，J＝2Hz)，7.49(s，1H)，7.84(s，2H)，7.87(d，1H，J＝9Hz)，10.32(s，1H)B.制備2-(3，5-二-叔丁基-4-羥基苯基)-4-(2-(3-氯-4-N-甲基-N-乙基氨基甲基苯氧基)乙基)噁唑鹽酸鹽半水合物基本上根據上文實施例1E的方法，使用6.54ml(100mmol)甲基乙基胺，5.75ml(100mmol)乙酸和661mg(10.5mmol)氰基硼氫化鈉，從4.58g(10mmol)步驟A的化合物制備標題化合物。這樣的反應提供1.24g(23％)標題產物，為白色泡沫體。FDMS-M+498；元素分析(C29H39N2O3Cl·HCl·0.5H2O)
            
計算值C，63.96；H，7.59；N，5.14實測值C，63.83；H，7.83；N，5.10NMR(CDCl3)，δ1.47(s，21H)，2.65(d，3H，J＝5Hz)，2.99(m，1H)，3.13(t，2H，J＝7Hz)，3.23(m，1H)，4.20-4.40(m，4H)，5.62(s，1H)，6.94(d，1H，J＝9Hz)，6.98(s，1H)，7.53(s，1H)，7.91(s，2H)，8.05(d，1H，J＝9Hz)實施例222-(3，5-二-叔丁基-4-羥基苯基)-4-(2-(3-羥基-4-N-甲基-N-乙基氨基甲基苯氧基)乙基)噁唑鹽酸鹽半水合物A.制備2-(3，5-二-叔丁基-4-羥基苯基)-4-(2-(3-羥基-4-甲酰基苯氧基)乙基)噁唑基本上根據上文實施例4A的方法，使用6.35g(46mmol)2，4-二羥基苯甲醛，12.05g(46mmol)三苯基膦和7.24ml(46mmol)偶氮二羧酸二乙酯從12.68g(40mmol)實施例1C的化合物，制備小標題化合物。粗產物在硅膠上進行色譜法，用二氯甲烷洗脫。合并合適的級分并汽提溶劑，得到9.2g(53％)小標題產物，其不用進一步純化即可使用。NMR(CDCl3)，δ1.49(s，18H)，3.09(t，2H，J＝5Hz)，4.33(t，2H，J＝5Hz)，5.51(s，1H)，6.47(d，1H，J＝2Hz)，6.55(dd，1H，J＝2Hz，9Hz)，7.42(d，1H，J＝9Hz)，7.50(s，1H)，7.84(s，2H)，9.71(s，1H)，11.47(s，1H)B.制備2-(3，5-二-叔丁基-4-羥基苯基)-4-(2-(3-羥基-4-N-甲基-N-乙基氨基甲基苯氧基)乙基)噁唑鹽酸鹽半水合物基本上根據上文實施例1E的方法，使用4.76ml(72.8mmol)甲基乙基胺，4.16ml(72.8mmol)乙酸和481mg(7.64mmol)氰基硼氫化鈉，從3.18g(7.28mmol)步驟A的化合物制備標題化合物。使反應進行2天，這樣的反應提供1.23g(33％)標題產物，為白色泡沫體。FDMS-M+480；元素分析(C29H40N2O4·HCl·0.5H2O)計算值C，66.21；H，8.05；N，5.32實測值C，66.01；H，8.49；N，5.09NMR(CDCl3)，δ1.41(t，3H，J＝7Hz)，1.48(s，18H)，2.65(d，2H，J＝5Hz)，2.96(m，1H)，3.24(m，2H)，4.07-4.27(m，3H)，6.01(s，1H)，6.36(d，1H，J＝9Hz)，6.94(d，1H，J＝2H)，7.26(m，1H)，7.84(s，1H)，8.13(s，2H)，10.75(bs，1H)實施例232-(3，5-二-叔丁基-4-羥基苯基)-4-(2-(4-N-甲基-N-乙基氨基甲基-3，5-二甲基苯氧基)乙基)噁唑鹽酸鹽水合物A.制備3，5-二甲基-烯丙基氧基苯攪拌下，氮氣下，3，5-二甲基苯酚12.2g(100mmol)，10.8ml(125mmol)烯丙基溴，和16.56g(120mmol)碳酸鉀在50ml丙酮中溶解并回流18小時。冷卻反應物，過濾出不溶的無機物，并且汽提濾液，得到16.2g(100％)小標題化合物，其不用進一步純化即可使用。NMR(CDCl3)，δ2.29(s，6H)，4.50(m，2H)，5.25-5.44(M，2H)，5.99-6.12(m，1H)，6.56(s，2H)，6.60(s，1H)B.制備4-烯丙基氧基-2，6-二甲基-苯甲醛N-甲基甲酰苯胺20.5ml(166mmol)冷卻到13℃，其開始固化。氮氣下，攪拌下加入磷酰氯14.4ml(155mmol)。25分鐘后，溫度是45℃。攪拌下加入上面制備的3，5-二甲基-烯丙基氧基苯16.2g(100mmol)，在70℃油浴中加熱。反應放熱至93℃。氮氣下繼續攪拌30分鐘。去除油浴，當溫度達到35℃時，將混合物溶解于氯仿。加入冰，分離各層，并用水洗滌一次，碳酸氫鈉洗滌兩次，又用水洗滌一次并又用鹽水洗滌一次。產物在500ml硅膠上進行色譜法，用氯仿洗脫，得到9.67g(51％)小標題產物，其不用進一步純化即可使用。NMR(CDCl3)，δ2.60(s，6H)，4.59(m，2H)，5.29-5.45(m，2H)，6.01-6.11(m，1H)，6.60(s，2H)，10.47(5，1H)C.制備2，6-二甲基-4-羥基-苯甲醛在燒瓶中混合4-烯丙基氧基-2，6-二甲基-苯甲醛9.67g(50.9mmol)，1.14g(5.09mmol)乙酸鈀II和8.00g(30.5mmol)三苯基膦。加入甲酸2.11ml(56mmol)，在80℃油浴中振蕩混合物。15秒內，反應放熱，并且變得非常暗，將該膠狀物溶解于乙酸乙酯，用碳酸氫鈉洗滌一次，用水洗滌一次，并用鹽水洗滌一次。然后在350ml硅膠上進行色譜法，用20％后用40％乙酸乙酯/己烷洗脫。合并級分，產物從二氯甲烷/己烷中結晶，得到3.90g(51％)小標題產物，其不用進一步純化即可使用。NMR(CDCl3)，δ2.64(s，6H)，6.74(s，2H)，7.26(bs，1H)，10.09(s，1H)D.制備2-(3，5-二-叔丁基-4-羥基苯基)-4-(2-(4-甲酰基-3，5-二甲基苯基氧基)乙基)噁唑基本上根據上文實施例4A的方法，使用3.9g(26mmol)2，6-二甲基-4-羥基苯甲醛，6.49g(24.8mmol)三苯基膦和3.90ml(24.8mmol)偶氮二羧酸二乙酯從7.85g(24.8mmol)實施例1C的化合物制備標題化合物。反應在氮氣下攪拌18小時。加入1.38ml30％過氧化氫，將反應又攪拌30分鐘，汽提，溶解于40ml二氯甲烷并且放在冷藏箱中。過濾掉二乙氧基羰基肼，并且對濾液進行色譜法，用二氯甲烷洗脫。合并合適的級分并汽提，得到6.73g(60％)小標題產物，其不用進一步純化即可使用。NMR(CDCl3)，δ1.48(s，18H)，2.59(s，6H)，3.12(t，2H，J＝9Hz)，4.34(t，2H，J＝9Hz)，5.58(s，1H)，6.61(s，2H)，7.52(s，1H)，7.89(s，2H)，10.47(s，1H)E.制備2-(3，5-二-叔丁基-4-羥基苯基)-4-(2-(4-N-甲基-N-甲基氨基甲基-3，5-二甲基苯基氧基)乙基)噁唑鹽酸鹽一水合物基本上根據實施例1E的方法，使用5.02g(11.2mmol)2-(3，5-二-叔丁基-4-羥基苯基)-4-(2-(4-甲酰基-3，5-二甲基苯基氧基)乙基)噁唑，9.59ml(112mmol)甲基乙基胺，6.40ml(112mmol)乙酸和741mg(11.76mmol)氰基硼氫化鈉。加入乙酸乙酯，混合物用水洗滌一次，用飽和的碳酸氫鈉洗滌一次，用水洗滌一次和用鹽水洗滌一次。混合物干燥，汽提有機物并進行色譜法，用二氯甲烷、甲醇92∶8洗滌。合并級分，汽提出有機物并溶解于二氯甲烷/異丙基醚。向溶液中通入氯化氫，濃縮混合物并用異丙基醚研制，得到4.47g(69％)白色泡沫體。FDMS-M+492；元素分析C31H44N2O3·HCl·H2O計算值C，68.05；H，8.66；N；5.12實測值C，68.06；H，8.84；N，4.77NMR(CDCl3)，δ1.49(s，18H)，1.55(t，3H，5Hz)，2.48(s，6H)，3.23(m，2H)，3.36(m，t，2H，J＝5Hz)，3.98(m，1H)，4.30-4.40(m，3H)，6.05(s，1H)，6.66(s，2H)，7.73(s，1H)，8.22(s，2H)，11.20(bs，1H)實施例242-(3，5-二-叔丁基-4-羥基苯基)-4-(2-(4-N-甲基-N-乙基氨基甲基-2-氯代苯氧基)乙基)噁唑鹽酸鹽A.制備2-(3，5-二-叔丁基-4-羥基苯基)-4-(2-(4-甲酰基-2-氯代苯氧基)乙基)噁唑基本上根據上文實施例4A的方法，從3.17g(10mmol)實施例1C的化合物，1.72g(11mmol)3-氯-4-羥基苯甲醛，2.62g(10mmol)三苯基膦和1.57ml(10mmol)偶氮二羧酸二乙酯制備小標題化合物。反應進行色譜法，用4％甲醇/二氯甲烷洗脫。合并合適的級分并汽提，得到3.51g(77％)產物，其不用進一步純化即可使用。NMR(CDCl3)，δ1.48(s，18H)，3.17(t，2H，J＝7Hz)，4.42(t，2H，J＝7Hz)，5.51(s，1H)，7.08(d，1H，J＝9Hz)，7.61(s，1H)，7.75(dd，1H，J＝2Hz，9Hz)，7.84(s，2H)，7.90(d，1H，J＝2Hz)，9.84(s，1H)B.制備2-(3，5-二-叔丁基-4-羥基苯基)-4-(2-(4-N-甲基-N-乙基氨基甲基-2-氯代苯氧基)乙基)噁唑鹽酸鹽基本上根據實施例9的方法，使用0.66ml(7.7mmol)甲基乙基胺，2.28ml(7.7mmol)異丙醇鈦IV和220mg(5.74mmol)氰基硼氫化鈉，從1.75g步驟A的化合物制備標題化合物，只是將還原作用攪拌18小時。加入氨(6.3ml，2N)得到稠的懸浮液。加入二氯甲烷和硅藻土，該懸浮液通過硅藻土過濾。濾液是鹽水洗滌一次，干燥并汽提有機物，進行色譜法，用二氯甲烷/甲醇/濃氨90∶5∶0.5洗脫。合并級分，汽提出溶劑，并溶解于二氯甲烷/異丙基醚。通入氯化氫，濃縮該物質，并用異丙基醚研制。得到1.21g(59％)白色泡沫體。FDMS-M+498；元素分析C29H39N2O3Cl·HCl計算值C，65.04；H，7.53；N，5.23實測值C，65.30；H，7.72；N，5.22NMR(CDCl3)，δ1.48(m，21H)，2.63(d，3H，J＝5Hz)，2.88-2.92(m，1H)，3.15(m，3H，J＝5Hz)，3.97-4.16(m，2H)，4.34(t，2H，J＝5Hz)，5.53(s，1H)，7.03(d，1H，J＝9Hz)，7.48(d，1H，J＝2Hz)，7.60(s，1H)，7.65(dd，1H，J＝2Hz，9Hz)，7.85(s，1H)實施例252-(3，5-二-叔丁基-4-羥基苯基)-4-(2-(4-N-甲基-N-乙基氨基甲基-1-萘基氧基)乙基)噁唑鹽酸鹽半水合物A.制備2-(3，5-二-叔丁基-4-羥基苯基)-4-(2-(4-甲酰基-1-萘基氧基)乙基)噁唑基本上根據實施例4A的方法，使用4.95g(28.75mmol)4-羥基-1-萘甲醛，7.53g(28.75mmol)三苯基膦和4.52ml(28.75mmol)偶氮二羧酸二乙酯從7.925g(25mmol)實施例1C的化合物制備小標題化合物。粗產物進行色譜法，用二氯甲烷洗脫。合并合適的級分并汽提，得到4.08g(35％)產物，其不用進一步純化即可使用。NMR(CDCl3)，δ1.48(s，18H)，3.26(t，2H，J＝6Hz)，4.57(t，2H，J＝6Hz)，5.51(s，1H)，6.97(d，1H，J＝9Hz)，7.56(m，2H)，7.69(t，1H，J＝9Hz)，7.85(s，1H)，7.91(d，1H，J＝9Hz)，8.33(d，1H，J＝9Hz)，9.30(d，1H，J＝9Hz)，10.20(s，1H)B.制備2-(3，5-二-叔丁基-4-羥基苯基)-4-(2-(4-N-甲基-N-乙基氨基甲基-1-萘基氧基)乙基)噁唑鹽酸鹽半水合物基本上根據上文實施例1E的方法，使用4.74ml(72.4mmol)甲基乙基胺，4.14ml(12.4mmol)乙酸和480mg(7.6mmol)氰基硼氫化鈉，從3.41g(7.24mmol)步驟A的化合物制備標題化合物。粗產物進行色譜法，用二氯甲烷/甲醇/1％濃氨100∶0∶00至90∶10∶1的梯度洗脫10分鐘。粗產物溶解于二氯甲烷/異丙基醚，用氯化氫氣體處理，得到的油狀物用異丙基醚研制，得到1.84g(46％)白色泡沫體。FDMS-M+514；元素分析C33H42N2O3·HCl·0.5H2O計算值C，70.76；H，7.92；N，5.00實測值C，70.52；H，8.22；N，4.72NMR(CDCl3)，δ1.13(t，3H，J＝6Hz)，1.49(s，18H)，2.65(d，2H，J＝5Hz)，2.96(m，1H)，3.24(m，1H)，3.58(m，2H)，4.07-4.27(m，3H)，6.01(s，1H)，6.97(d，1H，J＝9Hz)，7.56(t，1H，J＝9H)，7.69(t，1H，J＝9Hz)，7.82(m，2H)，8.14(d，1H，J＝9Hz)，8.24(m，3H)實施例262-(3，5-二-叔丁基-4-羥基苯基)-4-(2-(4-(嗎啉-4-基-甲基)苯氧基)乙基)噁唑鹽酸鹽基本上根據實施例1E的方法，使用嗎啉(8.72ml，100mmol)和氰基硼氫化鈉(0.63g，10mmol)，從實施例1D的化合物(4.21g，10mmol)制備標題化合物。蒸發甲醇，殘余物溶解于乙酸乙酯和飽和的碳酸氫鈉。有機層用鹽水萃取，硫酸鈉干燥，蒸發至干，在硅膠上進行色譜法，用己烷-異丙醇梯度洗脫得到游離堿(3.68g，75％)。該游離堿溶解于二氯甲烷，用氯化氫氣體處理，蒸發，得到期望的產物(3.68g，93％)。1H NMR(CDCl3)δ10.95(bs，1H)，7.9(s，2H)，7.6(s，1H)，7.5(d，J＝9Hz，2H)，6.95(d，J＝9Hz，2H)，5.5(s，1H)，4.25(m，4H)，4.1(d，J＝5Hz，2H)，3.9(dd，J＝10，3Hz，2H)，3.25(d，J＝10Hz，2H)，3.05(t，J＝7Hz，2H)，2.9(m，2H)，1.5(s，18H)；FDMS492(M+-HCl)；元素分析C30H41ClN2O4計算值C，68.10；H，7.81；N，5.29.
            
實測值C，67.93；H，7.73；N，5.17.
            
實施例272-(3，5-二-叔丁基-4-羥基苯基)-4-(2-(4-(4-甲基嗎啉-1-基-甲基)苯氧基)乙基)噁唑二鹽酸鹽基本上根據上文實施例1E的方法，使用N-甲基哌嗪(13.3ml，120mmol)和氰基硼氫化鈉(0.75g，12mmol)，從實施例1D的化合物(5.05g，12mmol)制備標題化合物。蒸發甲醇，殘余物溶解于乙酸乙酯和飽和的碳酸氫鈉。有機層用鹽水萃取，硫酸鈉干燥，蒸發至干，在硅膠上進行色譜法，用二氯甲烷/甲醇梯度洗脫得到游離堿(4.53g，75％)。該游離堿溶解于二氯甲烷，用氯化氫氣體處理，蒸發，得到期望的產物(4.53g，87％)。1H NMR(CDCl3)δ7.95(s，2H)，7.55(d，J＝9Hz，2H)，7.5(s，1H)，6.95(d，J＝9Hz，2H)，5.5(s，1H)，4.3(t，J＝7Hz，2H)，4.15(s，2H)，3.9(m，2H)，3.75(m，2H)，3.45(m，4H)，3.05(t，J＝7Hz，2H)，2.9(s，3H)，1.5(s，18H)；FDMS 505(M+-HCl)；元素分析C31H45Cl2N3O3計算值C，64.35；H，7.84；N，7.26.
            
實測值C，64.07；H，7.67；N，7.32.
            
實施例282-(3，5-二-叔丁基-4-羥基苯基)-4-(2-(4-(4-乙酰基哌嗪-1-基-甲基)苯氧基)乙基)噁唑鹽酸鹽基本上根據實施例1E的方法，使用N-乙酰基哌嗪(12.82ml，100mmol)和氰基硼氫化鈉(0.63g，10mmol)，從實施例1D的化合物(4.21g，10mmol)制備標題化合物。蒸發甲醇，殘余物溶解于乙酸乙酯和飽和的碳酸氫鈉。有機層用鹽水萃取，硫酸鈉干燥，蒸發至干，在硅膠上進行色譜法，用二氯甲烷/甲醇梯度洗脫得到游離堿(3.96g，74％)。該游離堿溶解于二氯甲烷，用氯化氫氣體處理，蒸發，得到期望的產物(3.94g，93％)。1H NMR(CDCl3)δ10.8(bs，1H)，7.95(s，2H)，7.55(d，J＝9Hz，2H)，7.5(s，1H)，6.95(d，J＝9Hz，2H)，5.6(s，1H)，4.7(d，J＝13Hz，1H)，4.35(t，J＝7Hz，2H)，4.15(m，2H)，3.85(d，J＝13Hz，1H)，3.45(m，4H)，3.15(t，J＝7Hz，2H)，2.65(m，2H)，2.1(s，3H)，1.5(s，18H)；FDMS 533(M+-HCl)；元素分析C32H44ClN3O4·1.2H2O
            
計算值C，64.95；H，7.90；N，7.10.
            
實測值C，64.67；H，7.51；N，6.97.
            
實施例292-(3，5-二-叔丁基-4-羥基苯基)-4-(2-(4-硫代嗎啉基甲基苯氧基)乙基)噁唑基本上根據實施例11的方法，從實施例1D的化合物制備標題化合物。反應在室溫下進行該物質用0-3％(1％氫氧化銨∶甲醇)∶氯仿梯度洗脫30分鐘。將含有期望產物的級分真空濃縮成油狀物。油狀物用氯仿處理并用氯化氫氣體飽和。真空濃縮該溶液，得到3.64g標題化合物。將1.5g該物質溶解于四氫呋喃(20ml)成溶液，將該溶液沸騰蒸發至大約10ml，加入另外的四氫呋喃(20ml)，過濾收集結晶。結晶在60℃真空干燥過夜，得到1.27g標題化合物。
            
質譜(FDMS)m/z508(M-HCl).1H NMR(CDCl3)δ8.24(s，2H)，7.71(s，1H)，7.53(d，J＝8.6Hz，2H)，6.96(d，J＝8.6Hz，2H)，6.07(s，1H)，4.46(tJ＝5.7Hz，2H)，4.08(t，J＝5.7Hz，2H)，3.66(m，4H)，3.39(t，J＝5.7Hz，2H)，2.87(m，2H)，2.58(m，2H)，1.50(s，18H).
            
元素分析C30H41ClN2O3S計算值C，66.09；H，7.58；N，5.14.
            
實測值C，66.36；H，7.82；N，4.85.
            
實施例302-(3，5-二-叔丁基-4-羥基苯基)-4-(2-(4-(哌嗪-1-基-甲基)苯氧基)乙基)噁唑二鹽酸鹽水合物將根據上文實施例28所述制備的2-(3，5-二-叔丁基-4-羥基苯基)-4-(2-(4-(4-乙酰基哌嗪-1-基-甲基)苯氧基)乙基)噁唑鹽酸鹽溶解于4N鹽酸并在80℃攪拌1.5小時。然后用乙酸乙酯稀釋反應并用飽和的碳酸氫鈉中和。有機層用鹽水萃取，硫酸鈉干燥，蒸發至干，在硅膠上進行色譜法，用二氯甲烷/甲醇/氫氧化銨梯度洗脫，得到游離堿(0.67g，75％)。該游離堿(1.29g，2.62mmol)溶解于二氯甲烷，用氯化氫氣體處理，蒸發，得到期望的產物(1.35g，91％)。1H NMR(CDCl3)δ10.15(bs，1H)，9.95(bs，1H)，7.95(s，2H)，7.55(m，3H)，6.95(m，2H)，5.7(s，1H)，4.4(bs，2H)，4.25(bs，2H)，4.0-3.8(m，8H)，3.1(bs，2H)，1.5(s，18H)；FD MS491(M+-HCl)；元素分析C30H43Cl2N3O3·1.4H2O計算值C，61.09；H，7.83；N，7.12.
            
實測值C，60.71；H，7.43；N，7.02.
            
實施例312-(3，5-二-叔丁基-4-羥基苯基)-4-(2-(4-(咪唑-1-基-甲基)苯氧基)乙基)噁唑鹽酸鹽一水合物A.制備N-對-甲氧基芐基咪唑向攪拌的咪唑(25.53g，375mmol)的乙腈(625ml)的溶液加入對-甲氧基芐基氯(16.95ml，125mmol)。反應回流16小時，蒸發至干，再次溶解于二氯甲烷和飽和的碳酸氫鈉。有機層用水萃取兩次。標準的酸/堿后處理，得到N-對-甲氧基芐基咪唑(16.3g，69％)，其不用進一步處理即可使用1H NMR(CDCl3)δ7.5(bs，1H)，7.1(m，3H)，6.9(m，3H)，5.0(s，2H)，3.8(s，3H).B.制備N-對-羥基芐基咪唑向冷卻到5℃的攪拌的步驟A的化合物(16.3g，86.1mmol)的二氯甲烷(860ml)的溶液經15分鐘滴加三溴化硼(32.6ml，344.4mmol)。5℃下2小時后，滴加甲醇終止反應，蒸發至干，并且再次溶解于甲醇，水和二氯甲烷。用氫氧化鈉將pH調至8.4。有機層用硫酸鈉干燥并蒸發至干，得到N-對-羥基芐基咪唑(13.6g，91％)，其不用進一步純化即可使用。1H NMR(DMSO-d6)δ9.5(bs，1H)，7.7(bs，1H)，7.1(m，3H)，6.9(bs，1H)，6.75(d，J＝9Hz，2H)，5.05(s，2H)；FD MS174(M+).C.制備2-(3，5-二-叔丁基-4-羥基苯基)-4-(2-(4-(咪唑-1-基甲基)苯氧基)乙基)噁唑鹽酸鹽一水合物基本上根據實施例4A的方法，從24.75g(78.1mmol)實施例1C的化合物，用13.6g(78.1mmol)步驟B的化合物，和22.5g(85.9mmol)三苯基膦制備標題化合物。濾液用水和鹽水萃取，有機層用硫酸鈉干燥，蒸發至干，在硅膠上進行色譜法，用二氯甲烷-異丙醇梯度洗脫，并用熱的二乙醚研制，得到游離堿(2.51g，7％)。該游離堿溶解于二氯甲烷(65ml)，用氯化氫氣體處理，蒸發，得到期望的產物(2.63g，97％)。1H NMR(CDCl3)δ9.5(s，1H)，8.0(s，2H)，7.6(s，1H)，7.3(m，3H)，7.1(s，1H)，6.95(d，J＝9Hz，2H)，5.8(s，1H)，5.4(s，2H)，4.35(t，J＝7Hz，2H)，3.2(d，J＝7Hz，2H)，1.5(s，18H)；FDMS473(M+-HCl)；元素分析for C29H36ClN3O3·H2O計算值C，65.96；H，7.25；N，7.96.實測值C，65.75；H，7.07；N，8.09.
            
實施例322-(3，5-二-叔丁基-4-羥基苯基)-4-(2-(4，5-二氫-1H-咪唑-2-基-甲基)苯氧基)乙基噁唑鹽酸鹽A.制備2-(3，5-二-叔丁基-4-羥基苯基)-4-(2-(4-氰基甲基苯氧基)乙基)噁唑向實施例1C的化合物，4-羥基芐基氰化物，三苯基膦和0.7M(mmol醇/ml四氫呋喃)反應溶液的懸浮液中加入偶氮二羧酸二乙酯。24℃下攪拌大約24小時。真空濃縮反應成油狀物。該物質用氯仿(30ml)處理，研制，過濾不溶物并用氯仿(20ml)洗滌。真空濃縮濾液至油狀物，用甲苯處理，并使進行制備色譜。物質用0-10％甲醇/甲苯梯度洗脫30分鐘。真空濃縮含有期望化合物的級分，得到12.18g(88％)小標題化合物。
            
質譜(FDMS)m/z432(M).1H NMR(DMSOd6)d7.91(s，1H)，7.72(s，2H)，7.52(bs，1H)，7.25(d，J＝8.6Hz，2H)，6.98(d，J＝8.6Hz，2H)，4.24(t，J＝6.5Hz，2H)，3.93(s，2H)，2.97(t，J＝6.5Hz，2H)，1.41(s，18H).元素分析C27H32N2O3計算值C，74.97；H，7.46；N，6.48.實測值C，75.17；H，7.41；N，6.21.B.制備2-(3，5-二-叔丁基-4-羥基苯基)-4-(2-(4，5-二氫-1H-咪唑-2-基-甲基)苯氧基)乙基噁唑鹽酸鹽-10℃下，向步驟A的化合物(24mmol，10.39g)的乙醇(2ml)和二乙基醚(50ml)的溶液通入氯化氫氣體30分鐘。反應保持在0℃。4天后，潷析上清液后加入無水乙醇(50ml)和二乙基醚(50ml)。反應冷卻到0℃后向溶液中通入氯化氫氣體大約4小時。在0℃下攪拌4小時后，真空濃縮反應成泡沫體。接著將泡沫體溶解于無水乙醇(50ml)后用乙二胺(48mmol，2.88g)處理。得到的懸浮液回流大約32小時，熱過濾并用乙醇(20ml)洗滌不溶物。真空濃縮濾液成油狀物。油狀物用氯仿(100ml)處理并用飽和的碳酸氫鈉(2×50ml)和鹽水(1×50ml)洗滌。有機物用硫酸鈉干燥，過濾并真空濃縮，得到8.38g泡沫體。將該物質溶解于氯仿并進行色譜法。該物質用10％(1％氫氧化銨/甲醇)∶氯仿梯度洗脫30分鐘。剩余的物質用10％(1％氫氧化銨/甲醇)∶氯仿洗脫。真空濃縮含有期望產物的級分成泡沫體。該物質溶解于二氯甲烷(100ml)處理并用飽和的碳酸氫鈉(2×50ml)和鹽水(1×50ml)洗滌。有機物用硫酸鈉干燥，過濾并向溶液中通入氯化氫氣體，然后真空濃縮該溶液，得到泡沫體。一部分泡沫體(1.26g)用二氯甲烷(20ml)和異丙基醚(10ml)沸騰至大約20ml總體積。將混濁的溶液在-10℃冷卻大約1小時后潷析。殘留的油狀物真空濃縮，得到1.08g泡沫體。質譜(FDMS)m/z476(M＋1).1H NMR(CdCl3)δ7.85(s，2H)，7.55(s，1H)，7.47(d，J＝8.5Hz，2H)，6.78(d，J＝8.5Hz，2H)，5.59(s，1H)，4.19(t，J＝6.4Hz，2H)，3.96(s，2H)，3.80(s，4H)，3.04(t，J＝6.4Hz，2H)，1.46(s，18H).元素分析C29H38ClN3O3·C6H14O計算值C，74.97；H，7.46；N，6.48.
            
實測值C，75.17；H，7.41；N，6.21.
            
實施例336-[2-[(3，5-二-叔丁基-4-羥基苯基)-4-噁唑基]乙氧基]-1，2，3，4-四氫異喹啉鹽酸鹽A-制備N-叔-丁氧羰基-6-羥基-1，2，3，4-四氫異喹啉用二異丙基乙基胺(0.38mol，48.50g)然后用四氫呋喃(10ml)中二碳酸二叔丁酯(0.13mol，27.30g)的溶液處理6-羥基-1，2，3，4-四氫異喹啉草酸鹽(0.17mol，40.04g)的甲醇(150ml)和四氫呋喃(420ml)中的懸浮液。室溫攪拌大約4小時后，該物質用二氯甲烷(500ml)，鹽水(250ml)和10％硫酸鈉水溶液(250ml)處理。分離各相，有機相用10％硫酸鈉水溶液(3×250ml)，鹽水(1×250ml)洗滌后硫酸鈉干燥，過濾并真空濃縮，得到固體。該物質用二氯甲烷處理并進行色譜法，用0-35％(乙酸乙酯/己烷)梯度洗脫30分鐘。將含有期望成分的級分真空濃縮，得到27.63g(66％)小標題化合物。
            
質譜(FDMS)m/z249(M)，148(M－101).1H NMR(DMSOd6)δ9.21(s，1H)，6.93(d，1H)，6.58(dd，J＝2.4，8.1Hz，1H)，6.53(d，J＝2.4Hz，1H)，4.36(s，2H)，3.48(t，J＝5.9Hz，2H)，2.66(t，J＝5.9Hz，2H)，1.41(s，9H).
            
元素分析C14H19NO3計算值C，67.45；H，7.68；N，5.62.
            
實測值C，67.74；H，7.53；N，5.59.B.制備6-[2-[(3，5-二-叔丁基-4-羥基苯基)-4-噁唑基]乙氧基]-2-叔丁氧羰基-1，2，3，4-四氫異喹啉基本上根據實施例4A的描述制備標題化合物，除了使用步驟A的化合物和0.7M反應溶液。在大約3.8小時時，真空濃縮反應至油狀物。用二氯甲烷(10ml)處理油狀物，過濾收集不溶物并用二氯甲烷(10ml)洗滌。濾液然后用二氯甲烷(25ml)處理，用0.1N氫氧化鈉(3×50ml)和10％硫酸鈉水溶液(2×50ml)洗滌。真空濃縮有機物成泡沫體，用乙酸乙酯處理，并且使進行制備色譜。用10-40％(乙酸乙酯/己烷)梯度將該物質洗脫30分鐘。合并含有標題化合物的級分，真空濃縮，進行色譜法。該物質用10-25％丙酮-己烷梯度洗脫30分鐘。真空濃縮含有期望產物的級分，得到5.60g(56％)小標題化合物，為泡沫體。
            
質譜(FDMS)m/z548(M).1H NMR(DMSOd6)δ7.89(s，1H)，7.70(s，2H)，7.50(s，1H)，7.04(d，2H)，6.77(m，3H)，4.39(s，2H)，4.21(t，2H)，3.48(m，2H)，2.93(t，2H)，2.70(t，2H)，1.39(s，27H).C.制備6-[2-[(3，5-二-叔丁基-4-羥基苯基)-4-噁唑基]乙氧基]-1，2，3，4-四氫異喹啉鹽酸鹽用苯硫酚(98.1mmol，10.81g)處理步驟B的化合物(9.8mmol，5.60g)的二氯甲烷(33ml)溶液。將反應冷卻到-10℃后用三氟乙酸(98.1mmol，8.26g)處理。大約1.5小時后，反應溫熱至24℃。在24℃攪拌5.5小時后，真空濃縮反應，用氯仿處理并進行色譜法。該物質用0-10％(1％氫氧化銨/甲醇)∶氯仿梯度洗脫15分鐘。減少含有期望產物級分的體積，用水(50ml)洗滌，硫酸鈉干燥，過濾并真空濃縮，得到油狀物。該物質溶解于氯仿，然后用氯化氫氣體飽和，真空濃縮該溶液，得到2.40g標題化合物。該物質從3∶1二異丙基醚∶二氯甲烷重結晶，得到760mg標題化合物。質譜(離子噴射)m/z449(M＋1)1H NMR(DMSOd6)δ7.91(s，1H)，7.72(s，2H)，7.55(s，1H)，7.12(d，J＝8.6Hz，2H)，6.85(m，3H)，4.23(t，J＝6.5Hz，2H)，4.15(m，2H)，3.32(m，2H)，2.96(m，4H)，1.41(s，18H).
            
實施例346-[2-[(3，5-二-叔丁基-4-羥基苯基)-4-噁唑基]乙氧基]-異喹啉鹽酸鹽一水合物在-10℃(冰/丙酮浴)，經11分鐘，向從實施例1C的化合物制備的標題化合物(6.07g，19.1mmol)，三苯基膦(5.52g，21.1mmol)和6-羥基異喹啉(3.07g，21.1mmol)的四氫呋喃(43ml)溶液加入偶氮二羧酸二乙酯(3.67g，21.1mmol)。加完后室溫攪拌該反應。大約3.8小時時將反應真空濃縮至油狀物。油狀物溶解于氯仿后進行色譜法。該物質用70-85％乙酸乙酯/己烷梯度洗脫30分鐘。合并含有期望產物的級分，減少體積并進行色譜法。該物質用0-15％甲醇/甲苯梯度洗脫30分鐘。合并含有期望產物的級分，真空濃縮成固體。該固體用氯仿(100ml)處理，向溶液中通入氯化氫氣體，其然后真空濃縮成黃色泡沫體。泡沫體與二異丙基醚(100ml)研制后過濾。不溶物用甲苯(100ml)處理，加熱至沸騰，熱過濾，用甲苯(50ml)洗滌。
            
這些不溶物從二氯甲烷中結晶。晶體用氯仿(60ml)處理后通入氯化氫氣體，并真空濃縮成泡沫體。該物質在甲苯(100ml)中研制并過濾，過濾收集不溶物，得到1.38g產物。質譜)m/z444(M-HCl).1H NMR(DMSOd6)δ9.71(s，1H)，8.56(d，1H)，8.44(d，1H)，8.28(d，1H)，7.99(s，1H)，7.84(d，1H)，7.73(S，2H)，7.64(dd，1H)，7.56(bs，1H)，4.56(t，2H)，3.13(t，2H)，1.41(s，18H).元素分析C28H33ClN2O3·1.0H2O計算值C，67.38；H，7.07；N，5.61.
            
實測值C，67.60；H，6.87；N，5.35.
            
實施例352-(3，5-二-叔丁基-4-羥基苯基)-4-(2-(5-N-乙基-N-甲基氨基甲基吡啶-2-基-氧基)乙基)噁唑二鹽酸鹽A.制備2-(3，5-二-叔丁基-4-羥基苯基)-4-(2-(5-甲酰基吡啶-2-基-氧基)乙基)噁唑基本上根據實施例4的描述制備標題化合物，除了使用2-吡啶酮-5-甲醛。22℃攪拌大約15.5小時后，反應用水(2.1當量，87051)處理，攪拌10分鐘后真空濃縮得到泡沫體。泡沫體進行色譜法，用50-65％乙酸乙酯∶己烷梯度洗脫30分鐘。合并含有標題化合物的級分，真空濃縮得到紫色固體。該固體用二乙醚處理，研制，攪拌大約4小時后過濾。真空濃縮濾液得到紫色泡沫體。該泡沫體進行色譜法，用20-35％丙酮∶己烷梯度洗脫30分鐘。合并含有標題化合物的級分，真空濃縮得到2.28g小標題化合物，為泡沫體。該物質不用進一步純化即可用于下面的步驟。質譜(FDMS)m/z422.(M).1H NMR(CDCl3)δ9.43(s，1H)，7.82(s，2H)，7.78(m，2H)，7.34(s，1H)，6.59(d，J＝10.3Hz，1H)，5.54(s，1H)，4.39(t，J＝6.4Hz，2H)，3.07(t，J＝6.4Hz，2H)，1.49(s，18H).B.制備2-(3，5-二-叔丁基-4-羥基苯基)-4-(2-(5-N-乙基-N-甲基氨基甲基-吡啶-2-基-氧基)乙基)噁唑二鹽酸鹽基本上根據實施例11的方法從步驟A的化合物制備標題化合物。該物質進行色譜法，用0-5％(1％氫氧化銨∶甲醇)∶氯仿梯度洗脫30分鐘。剩余的級分用5％(1％氫氧化銨∶甲醇)∶氯仿梯度洗脫。合并含有標題化合物的級分并真空濃縮得到油狀物。該油狀物用氯仿處理后通入氯化氫氣體，導致產生結晶。過濾收集結晶并用氯仿洗滌得到1.44g。該物質用甲醇∶四氫呋喃重結晶，得到1.25g標題化合物。mp(C)237-239質譜(FDMS)m/z465.(M-2HCl).1H NMR(DMSOd6)δ10.73(bs，1H)，7.88(s，1H)，7.78(d，J＝2.3Hz，1H)，7.64(dd，J＝2.3，9.4Hz，1H)，6.45(d，J＝9.4Hz，1H)，4.12(t，J＝6.9Hz，2H)，3.97(m，4H)，2.76-3.02(m，4H)，2.50(s，3H)，1.41(s，18H)，1.16(t，J＝7.2Hz，3H).元素分析C28H41Cl2N3O3計算值C，62.45；H，7.67；N，7.80.實測值C，62.46；H，7.71；N，7.79.
            
實施例362-(3，5-二-叔丁基-4-羥基苯基)-4-(2-(4-N-甲基-N-乙基氨基甲基苯基硫基)乙基)噁唑鹽酸鹽一水合物A.制備2-(3，5-二-叔丁基-4-羥基苯基)-4-(2-(4-甲酰基苯基硫基)乙基)噁唑通過將3.84g(14.6mmol)三苯基膦溶解于45ml四氫呋喃，冷卻到-9℃后氮氣下加入2.3ml(14.6mmol)偶氮二羧酸二乙酯來制備小標題化合物。反應放熱至-1℃，再次冷卻到-6℃，加入4.64g(14.6mmol)實施例1C的化合物。將深紅色溶液攪拌15分鐘同時加入2.22g(14.6mmol)4-巰基苯甲醛(四面體快報，25，(17)，1753-1756，1984)，將反應攪拌18小時。汽提反應并進行色譜法，用10-50％乙酸乙酯/己烷梯度洗脫30分鐘。合并合適的級分并汽提，得到3.48g(54％)產物，其不用進一步純化即可使用。NMR(CDCl3)，δ1.46(t，3H，J＝9Hz)，1.50(s，18H)，2.64(d，2H，J＝5Hz)，2.88-2.97(m，1H)，3.17(t，2H，J＝9Hz)，3.51(t，2H，J＝9Hz)，3.97-32(m，2H)，6.05(s，1H)，7.46(d，2H，J＝9Hz)，7.56(d，2H，J＝9Hz)，7.65(s，1H)，8.21(s，2H)B.制備2-(3，5-二-叔丁基-4-羥基苯基)-4-(2-(4-N-甲基-N-乙基氯基甲基苯基硫基)乙基)噁唑鹽酸鹽一水合物攪拌下，氮氣下，將甲基乙基胺1.72ml(20mmol)和5.92ml(20mmol)四異丙醇鈦小心地溶解于45ml乙醇中并攪拌1小時。加入步驟A化合物(4.38g，10mmol)，反應攪拌3.5小時。加入硼氫化鈉(570mg，15mmol)，反應又攪拌18小時。加入氨(16.3ml，2N)得到稠的懸浮液后加入104ml二氯甲烷。加入硅藻土(13g)，攪拌混合物并通過硅藻土過濾。濾液用鹽水洗滌一次并干燥，汽提，進行色譜法，用二氯甲烷/甲醇/濃氨90∶5∶0.5洗脫。合并級分，汽提出溶劑，并溶解于二氯甲烷/異丙基醚。通入氯化氫氣體，濃縮溶液并用異丙基醚研制，得到2.86g(55％)標題化合物，為白色泡沫體。FDMS-M+480；元素分析C29H40N2O2S·HCl·H2O計算值C，64.86；H，8.11；N，5.21實測值C，64.56；H，8.37；N，4.93NMR(CDCl3)，δ1.46(t，3H，J＝9Hz)，1.50(s，18H)，2.64(d，2H，J＝5Hz)，2.88-2.97(m，lH)，3.17(t，2H，J＝9Hz)，3.51(t，2H，J＝9Hz)，3.97-32(m，2H)，6.05(s，1H)，7.46(d，2H，J＝9Hz)，7.56(d，2H，J＝9Hz)，7.65(s，1H)，8.21(s，2H)實施例372-(3，5-二-叔丁基-4-羥基苯基)-4-(2-(4-N-甲基-N-乙基氨基甲基苯氧基)乙基)-5-甲基噁唑鹽酸鹽一水合物A.制備4-氯-3-氧代戊酸乙酯攪拌下，氮氣下，將丙二酸乙酯鉀鹽，34g(200mmol)(有機合成Coll(Organic Synthesis Coll).Vol.IV，p.417)，23.75g(250mmol)氯化鎂和44.5ml(320mmol)三乙胺懸浮于1.0L乙腈中。加入2-氯-丙酰氯，9.7ml(100mmol)，混合物在氮氣下攪拌18小時。加入5N鹽酸100ml，將反應攪拌2小時。分離各層，汽提有機物，得到21.09g粗產物，其通過300ml硅膠過濾，用20％乙酸乙酯/己烷洗脫，得到10.37g(58％)產物。NMR(CDCl3)，δ1.27(t，3H，J＝4Hz)，1.62(d，3H，J＝4Hz)，3.72(dd，2H，J＝42Hz)，4.52(q，2H，J＝4Hz)B.制備2-(3，5-二-叔丁基-4-羥基苯基)-4-乙酯基甲基-5-甲基噁唑只是將實施例1A的化合物6.6g(26.5mmol)和10.3g(57.7mmol)步驟A的化合物一起在140℃在氮氣下攪拌共6.5小時。將反應冷卻并在300ml硅膠上進行色譜法，用20％然后用50％乙酸乙酯/己烷洗脫，得到4.48g(45％)產物。FDMS-M+＝373NMR(CDCl3)，δ1.27(t，3H，J＝4Hz)，1.47(s，18H)，2.34(s，3H)，3.54(s，2H)，4.18(q，2H，J＝4Hz)，5.46(s，1H)，7.78(s，2H)C.制備2-(3，5-二-叔丁基-4-羥基苯基)-4-(2-羥基乙基)-5-甲基噁唑攪拌下，氮氣下，將起始酯，步驟B的化合物4.439(11.88mmol)溶解于83ml四氫呋喃。小心加入固體氫化鋁鋰450mg(11.88mmol)。產生很多氣泡。將混合物攪拌30分鐘，又加入225mg(5.94mmol)氫化鋁鋰，反應在氮氣下攪拌過夜。小心加入水后加入0.675ml 15％氫氧化鈉，接著加入2.0ml水。過濾出無機物，汽提濾液，溶解于乙酸乙酯，用1N鹽酸洗滌一次，鹽水洗滌兩次，汽提得到3.61g(92％)產物，其不用進一步純化即可使用。FDMS-M+＝331NMR(CDCl3)，δ1.48(s，18H)，2.32(s，3H)，2.73(t，2H，J＝4Hz)，3.91(t，2H，J＝4Hz)，5.51(s，1H)，7.81(s，2H)D.制備2-(3，5-二-叔丁基-4-羥基苯基)-4-(2-(4-甲酰基苯氧基)乙基)-5-甲基噁唑攪拌下，氮氣下，將步驟C的化合物(3.61g，10.9mmol)，1.53g(12.5mmol)4-羥基苯甲醛和3.29g(12.5mmol)三苯基膦溶解于30ml四氫呋喃中。將溶液冷卻到-5℃，并且攪拌下經10分鐘加入10ml四氫呋喃中1.97ml(12.5mmol)二偶氮二羧酸二乙酯的溶液。反應放熱至+3℃。移去反應浴，反應在氮氣下攪拌3天。汽提反應，溶解于二氯甲烷并置于冷藏箱中。然后過濾出二乙氧基羰基肼，濾液在400ml硅膠上進行色譜法，用5％異丙醇/己烷洗脫。合并合適的級分并汽提，得到3.52g(74％)產物，其不用進一步純化即可使用。FDMS-M+＝435.NMR(CDCl3)，δ1.48(s，18H)，2.37(s，3H)，3.01(t，2H，J＝4Hz)，4.34(t，2H，J＝4Hz)，5.48(s，1H)，7.00(d，2H，J＝7Hz)，7.80(s，2H)，7.82(d，2H，J＝7Hz)，9.87(s，1H)E.制備2-(3，5-二-叔丁基-4-羥基苯基)-4-(2-(4-甲基乙基氨基甲基苯氧基)乙基)-5-甲基噁唑鹽酸鹽水合物氮氣下將甲基乙基胺0.71ml(8.32mmol)和2.46ml(8.32mmol)四異丙醇鈦溶解于17ml乙醇中并攪拌10分鐘。加入步驟D的化合物(1.75g，4.16mmol)，混合物攪拌4小時。加入硼氫化鈉(240mg，6.23mmol)，反應又攪拌3天。加入氨(5.8ml，2N)得到稠的懸浮液。加入40ml二氯甲烷后加入硅藻土(5.3g)，攪拌混合物并通過硅藻土過濾。濾液用鹽水洗滌2次并干燥。汽提有機物，進行色譜法，用二氯甲烷/甲醇/濃氨90∶10∶1洗脫。合并級分，汽提，溶解于二氯甲烷/異丙基醚。通入氯化氫氣體，將產物蒸發至干得到1.36g(63％)白色泡沫體。FDMS-M+478；元素分析C30H42N2O3·HCl·H2O計算值C，67.58；H，8.51；N，5.25實測值C，67.21；H，8.61；N，5.06NMR(CDCl3)，δ1.44(t，3H，J＝4Hz)，1.49(m，18H)，2.51(s，3H)，2.60(d，2H，J＝4Hz)，2.88-3.23(m，4H)，3.99-4.14(m，2H)，4.43(t，2H，J＝6Hz)，5.99(s，1H)，6.92(d，2H，J＝7Hz)，7.49(d，2H，J＝7Hz)，8.16(s，2H)實施例382-(3，5-二-叔丁基-4-羥基苯基)-4-(2-(4-N-甲基-N-乙基氨基甲基苯氧基)乙基)噻唑鹽酸鹽水合物A.制備N-甲基-(3，5-二-叔丁基-4-羥基)苯甲酰胺攪拌下，氮氣下，(3，5-二-叔丁基-4-羥基)苯甲酸75g(300mmol)和53.46g(330mmol)羰基二咪唑在900ml四氫呋喃中回流2小時。冷卻反應并加入300ml 40％甲胺水溶液，在氮氣下在室溫下攪拌18小時。汽提混合物至濕的固體并加入500ml水。汽提混合物，過濾得到88.5g(100％)產物，其含有大約30mol％咪唑。該產物不用進一步純化即可使用。NMR(CDCl3)，δ1.44(s，18H)，2.98(d，3H，J＝4Hz)，6.2(bs，1H)，7.58(s，2H)B.制備N-甲基-(3，5-二-叔丁基-4-羥基)硫代苯甲酰胺在100℃下將步驟A的化合物88.5g(大約300mmol)和60.6g(150mmol)Lawesson抯試劑溶解于300g六甲基磷酰胺并在氮氣下在100℃攪拌1小時。冷卻混合物，加入水，混合物用二乙醚萃取兩次。合并的有機相用水洗滌三次，汽提有機層，得到91.3g粗產物，其與250ml二氯甲烷研制，得到43.7g產物。攪拌下向濾液中加入350ml己烷，得到第二批產物26.7g。濾液沸騰至400ml，得到第三批產物7.2g。總產率是77.6g(93％)。NMR(CDCl3)，δ1.44(s，18H)，3.33(d，3H，J＝4Hz)，5.52(bs，1H)，7.60(s，2H)C.制備3，5-二-叔丁基-4-羥基硫代苯甲酸，(3-乙氧基羰基-2-氧代-1-丙酰基)酯氮氣下，步驟B的化合物42.0g(150mmol)，27ml(200mmol)3-氯乙酰乙酸乙酯和24.9g(150mmol)碘化鉀在1.0L四氫呋喃中回流4.5小時。冷卻反應并加入75ml水，將混合物攪拌18小時。汽提有機物，粗產物溶解于氯仿，用水洗滌一次，鹽水洗滌一次，然后進行色譜法，用二氯甲烷至二氯甲烷/甲醇/濃氨，90∶10∶1的梯度洗脫10分鐘。然后部分純化的產物在600ml硅膠上進行色譜法，用10％乙酸乙酯/己烷洗脫，得到28g(44％)產物。FDMS-M+＝394NMR(CDCl3)，δ1.25(t，3H，J＝4Hz)，1.45(s，18H)，3.66(s，2H)，3.98(s，2H)，4.18(q，2H，J＝4Hz)，5.80(s，1H)，7.83(s，2H)D.制備2-(3，5-二-叔丁基-4-羥基苯基)-4-乙酯基甲基噻唑攪拌下氮氣下，步驟C的化合物25.1g(63.7mmol)和19.6g(255mmol)鹽酸銨在320ml冰醋酸中回流3.25小時。冷卻反應，加入乙酸乙酯和水。分離各層，含水層用乙酸乙酯洗滌一次。合并的有機層用水洗滌一次和用飽和的碳酸氫鈉溶液洗滌8次，得到pH最后洗滌物。汽提有機層，粗產物在600ml硅膠上進行色譜法，用10％乙酸乙酯/己烷洗脫，得到14.96g(57％)產物。FDMS-M+＝375.NMR(CDCl3)，δ1.29(t，3H，J＝4Hz)，1.48(s，18H)，3.87(s，2H)，4.21(q，2H，J＝4Hz)，5.45(s，1H)，7.09(s，1H)，7.72(s.2H)E.制備2-(3，5-二-叔丁基-4-羥基苯基)-4-(2-羥基乙基)噻唑攪拌下氮氣下，步驟D的化合物5.0g(13.33mmol)溶解于95ml四氫呋喃。小心加入固體氫化鋁鋰760mg(20mmol)。產生很多氣泡。混合物在氮氣下攪拌1小時。小心加入水0.76ml H2O，接著加入0.76ml15％氫氧化鈉，接著加入2.3ml水。過濾出無機物，汽提濾液，溶解于乙酸乙酯，用1N鹽酸洗滌一次鹽水洗滌兩次，汽提，得到4.42g(99％)產物，該產物不用進一步純化即可使用。FDMS-M+＝333NMR(CDCl3)，δ1.48(s，18H)，3.02(t，2H，J＝4Hz)，3.98(t，2H，J＝4Hz)，5.50(s，1H)，6.87(s，1H)，7.73(s，2H)F.制備2-(3，5-二-叔丁基-4-羥基苯基)-4-(2-(4-甲酰基苯氧基)乙基)噻唑攪拌下氮氣下，將步驟E的化合物4.20g(12.6mmol)，1.76g(14.44mmol)4-羥基苯甲醛和3.79g(14.44mmol)三苯基膦溶解于37ml四氫呋喃。將溶液冷卻到-10℃，攪拌下經10分鐘加入12.5ml四氫呋喃中2.27ml(14.44mmol)偶氮二羧酸二乙酯的溶液。反應放熱至-3℃。移去反應浴，反應在氮氣下攪拌過夜。汽提反應，溶解于二氯甲烷并置于冷藏箱中。然后過濾出二乙氧基羰基肼，濾液在400ml硅膠上進行色譜法，用15％然后用20％乙酸乙酯/己烷洗脫。合并合適的級分并汽提，得到3.98g(72％)產物，其不用進一步純化即可使用。NMR(CDCl3)，δ1.48(s，18H)，3.31(t，2H，J＝4Hz)，4.45(t，2H，J＝4Hz)，5.47(s，1H)，6.96(s，1H)，7.03(d，2H，J＝7Hz)，7.7 3(s，2H)，7.83(d，2H，J＝7Hz)，9.88(s，1H)G.制備2-(3，5-二-叔丁基-4-羥基苯基)-4-(2-(4-N-甲基-N-乙基氨基甲基苯氧基)乙基)噻唑鹽酸鹽水合物氮氣下攪拌下，將N-甲基-N-乙基胺0.96ml(11.26mmol)和3.33ml(11.26mmol)四異丙醇鈦溶解于20ml乙醇中并攪拌10分鐘。加入步驟F的化合物(2.46g，5.63mmol)，混合物攪拌2.5小時。加入硼氫化鈉(320mg，8.44mmol)，反應又攪拌3.5天。加入氨(7.85ml，2N)得到稠的懸浮液。然后加入55ml二氯甲烷。加入硅藻土7.2g，攪拌混合物并通過硅藻土過濾。濾液用鹽水洗滌2次并干燥。汽提有機物，進行色譜法，用二氯甲烷/甲醇/濃氨90∶10∶1洗脫。合并級分，汽提，溶解于二氯甲烷/異丙基醚。通入氯化氫氣體，將產物濃縮并與異丙基醚研制，得到1.54g(54％)白色泡沫體。FDMS-M+480；元素分析C29H40N2O2S·HCl·1.75H2O計算值C，63.48；H，8.17；N，5.11；實測值C，63.55；H，7.89；N，4.86NMR(CDCl3)，δ1.46(t，3H，J＝4Hz)，1.49(m，18H)，2.62(d，2H，J＝4Hz)，2.89(m，1H，J＝4Hz)，3.15(m，1H)，3.50(bs，2H)，4.10(m，2H)，4.41(t，2H，J＝4Hz)，5.75(s，1H)，6.96(d，2H，J＝7Hz)，7.12(s，1H)，7.50(d，2H，J＝7Hz)，7.90(s，2H)實施例39E-2-(3，5-二-叔丁基-4-羥基苯基)-4-(3-(4-N-甲基-N-乙基氨基甲基苯基)-2-丙烯基)噁唑鹽酸鹽水合物A.制備4-(2-溴乙基)-2-(3，5-二-叔丁基-4-羥基苯基)噁唑向攪拌的三苯基膦(31.0g，118mmol)的二氯甲烷(394ml)的溶液加入溴(6.09ml，118mmol)。向澄清的溶液中加入少量三苯基膦。經15分鐘向該溶液中加入溶解于二氯甲烷(315ml)中的實施例1C的化合物(25.0g，78.9mmol)和咪唑(10.7g，158mmol)。將反應在室溫下攪拌1小時并過濾。蒸發濾液至干，與二氯甲烷/甲苯研制，過濾。濾液在硅膠上進行色譜法，用己烷-乙酸乙酯梯度洗脫，得到小標題產物(25.4g，85％)1H NMR(CDCl3)δ7.85(s，2H)，7.5(s，1H)，5.5(s，1H)，3.65(t，J＝6Hz，2H)，3.15(t，J＝6Hz，2H)，1.5(s，18H)；FDMS381(M+).B.制備2-(3，5-二-叔丁基-4-羥基苯基)-4-(2-三苯基鏻乙基)噁唑溴化物向攪拌的4-(2-溴乙基)-2-(3，5-二-叔丁基-4-羥基苯基)噁唑(25.4g，66.8mmol)的二甲苯(135ml)溶液加入三苯基膦(17.5g，66.8mmol)。反應加熱至回流反應22小時，從沉淀的產物中傾析出二甲苯。產物與二乙醚研制，過濾后與乙酸乙酯研制并過濾，得到中間體鏻鹽2-(3，5-二-叔丁基-4-羥基苯基)-4-(2-三苯基鏻乙基)噁唑溴化物(30.7g，72％)1H NMR(CDCl3)δ8.2(bs，1H)，7.8(m，17H)，5.5(bs，1H)，4.2(bs，2H)，3.1(bs，2H)，1.5(s，18H)；FDMS 562(M-Br+)C.制備E-2-(3，5-二-叔丁基-4-羥基苯基)-4-(3-(4-甲酰基苯基)-2-丙烯基)噁唑二乙基縮醛向攪拌的2-(3，5二-叔丁基-4-羥基苯基)-4-(2-三苯基鏻乙基)噁唑溴化物(28.1g，43.8mmol)的四氫呋喃(220ml)的溶液中加入對苯二甲醛一-二乙基縮醛(8.68ml，43.8mmol)。混合物冷卻到-10℃，保持小于4℃的溫度下經8分鐘滴加六甲基二甲硅烷氨化鈉的四氫呋喃(87.5ml，87.5mmol)的1M溶液。反應在0℃攪拌3小時，用水終止，并用乙酸乙酯和水稀釋。用1N鹽酸調至pH8.5。有機層用鹽水萃取，硫酸鈉干燥，蒸發至干，并在硅膠上進行色譜法，用己烷/丙酮梯度洗脫，得到烯烴中間體E-2-(3，5-二-叔丁基-4-羥基苯基)-4-(3-(4-甲酰基苯基)-2-丙烯基)噁唑二乙基縮醛的反式異構體(2.6g，12％)1H NMR(CDCl3)7.85(s，2H)，7.4(m，5H)，6.55(d，J＝16Hz，1H)，6.4(dt，J＝16Hz，7Hz，1H)，5.5(s，1H)，5.45(s，1H)，3.5-3.6(m，6H)，1.5(s，18H)，1.25(t，J＝6Hz，6H)；FDMS491(M+).D.制備Z-2-(3，5-二-叔丁基-4-羥基苯基)-4-(3-(4-甲酰基苯基)-2-丙烯基)噁唑二乙基縮醛將來自上面色譜的不純的級分在硅膠上再次進行色譜法，用己烷-二乙基醚梯度洗脫，得到小標題化合物(1.6g，7％)1H NMR(CDCl3)7.85(s，2H)，7.45(d，J＝8Hz，2H)，7.4(s，1H)，7.3(d，J＝8Hz，2H)，6.35(d，J＝11Hz，1H)，5.95(dt，J＝11Hz，7Hz，1H)，5.5(s，2H)，3.5-3.7(m，6H)，1.5(s，18H)，1.25(t，J＝6Hz，6H).E.制備E-2-(3，5-二-叔丁基-4-羥基苯基)-4-(3-(4-甲酰基苯基)-2-丙烯基)噁唑向攪拌的E-2-(3，5-二-叔丁基-4-羥基苯基)-4-(3-(4-甲酰基苯基)-2-丙烯基)噁唑二乙基縮醛(2.53g，5.14mmol)的二乙醚(51ml)的溶液中加入1N鹽酸(51ml)，然后加濃鹽酸(5.1ml)攪拌反應18小時后用飽和的碳酸氫鈉堿化。有機相用鹽水萃取，硫酸鈉干燥，蒸發至干，在硅膠上進行色譜法，用己烷/乙酸乙酯梯度洗脫，得到期望的產物(1.19g，55％)1H NMR(CDCl3)9.95(s，1H)，7.9(s，2H)，7.85(d，J＝8Hz，2H)，7.5(d，J＝8Hz，2H)，7.45(s，1H)，6.6(m，2H)，5.5(s，1H)，3.6(d，J＝5Hz，2H)，1.5(s，18H)；FDMS417(M+).F.制備E-2-(3，5-二-叔丁基-4-羥基苯基)-4-(3-(4-N-甲基-N-乙基氨基甲基苯基)-2-丙烯基)噁唑鹽酸鹽向攪拌的乙基甲基胺鹽酸鹽(0.54g，5.7mmol)的乙醇(5.8ml)的溶液加入三乙胺(0.79ml，5.7mmol)，四異丙醇鈦(1.68ml，5.7mmol)，最后加入乙醇(7.1ml)中的E-2-(3，5-二-叔丁基-4-羥基苯基)-4-(3-(4-甲酰基苯基)-2-丙烯基)噁唑(1.19g，2.85mmol)。反應攪拌4.5小時后加入硼氫化鈉(0.16g，4.28mmol)。室溫下反應20小時后，將反應倒入20ml 2N氫氧化銨并用二氯甲烷稀釋。混合物通過硅藻土過濾，濾液用鹽水萃取。有機層用硫酸鈉干燥，蒸發至干，在硅膠上進行色譜法，用二氯甲烷-甲醇梯度洗脫，得到游離堿(0.79g，60％)。游離堿(0.79g，1.71mmol)溶解于二氯甲烷(17ml)，用氯化氫氣體處理，蒸發，給出期望的產物(0.83g，98％)1H NMR(CDCl3)δ7.9(s，2H)，7.55(d，J＝9Hz，2H)，7.5(d，J＝9Hz，2H)，7.45(s，1H)，6.6(d，J＝16Hz，1H)，6.45(dt，J＝16Hz，7Hz，1H)，5.6(s，1H)，4.15(m，2H)，3.6(d，J＝7Hz，2H)，3.2(m，1H)，2.9(m，1H)，2.65(d，J＝5Hz，3H)，1.5(m，21H)；FDMS 460(M+-HCl)；元素分析C30H41ClN2O2.1.5H2O計算值68.75； H，8.46；N，5.34.
            
實測值C，69.06；H，8.30；N，5.49.
            
實施例40Z-2-(3，5-二-叔丁基-4-羥基苯基)-4-(3-(4-N-甲基-N-乙基氨基甲基苯基)-2-丙烯基)噁唑鹽酸鹽一水合物A.制備Z-2-(3，5-二-叔丁基-4-羥基苯基)-4-(3-(4-甲酰基苯基)-2-丙烯基)噁唑。
            
向攪拌的實施例39D的化合物(1.59g，3.23mmol)的二乙醚(32ml)的溶液中加入1N鹽酸(32ml)，然后加濃鹽酸(3.2ml)。攪拌反應30分鐘后用飽和的碳酸氫鈉堿化。有機層用鹽水萃取，硫酸鈉干燥，蒸發至干，在硅膠上進行色譜法，用己烷/乙酸乙酯梯度洗脫，得到期望的小標題產物(1.15g，85％)1H NMR(CDCl3)10.0(s，1H)，7.9(d，J＝8Hz，2H)，7.85(s，2H)，7.5(d，J＝8Hz，2H)，7.45(s，1H)，6.65(d，J＝11Hz，1H)，6.1(dt，J＝11Hz，7Hz，1H)，5.5(s，1H)，3.65(d，J＝7Hz，2H)，1.5(s，18H)；FDMS417(M+).B.制備Z-2-(3，5-二-叔丁基-4-羥基苯基)-4-(3-(4-N-甲基-N-乙基氨基甲基苯基)-2-丙烯基)噁唑鹽酸鹽向攪拌的乙基甲基胺鹽酸鹽(0.78g，8.18mmol)的乙醇(4.1ml)的溶液加入三乙胺(1.14ml，8.18mmol)，四異丙醇鈦(2.42ml，8.18mmol)，最后加入乙醇(10ml)中的Z-2-(3，5-二-叔丁基-4-羥基苯基)-4-(3-(4-甲酰基苯基)-2-丙烯基)噁唑(1.71g，4.09mmol)。反應攪拌3.5小時后加入硼氫化鈉(0.23g，6.14mmol)。室溫下反應18小時后，將反應倒入30ml2N氫氧化銨并用二氯甲烷稀釋。混合物通過硅藻土過濾，濾液用鹽水萃取。有機層用硫酸鈉干燥，蒸發至干，在硅膠上進行色譜法，用二氯甲烷-甲醇梯度洗脫，得到游離堿(1.63g，86％)。游離堿(1.3g，2.82mmol)溶解于二氯甲烷(28ml)，用氯化氫氣體處理，蒸發，給出期望的產物(1.40g，100％)1H NMR(CDCl3)δ8.05(s，2H)，7.6(d，J＝9Hz，2H)，7.5(s，1H)，7.35(d，J＝9Hz，2H)，6.65(d，J＝11Hz，1H)，6.05(dt，J＝11Hz，7Hz，1H)，5.8(s，1H)，4.15(m，2H)，3.75(d，J＝7Hz，2H)，3.2(m，1H)，2.95(m，1H)，2.7(d，J＝5Hz，3H)，1.5(m，21H)；FDMS460(M+-HCl)；元素分析C30H41ClN2O2H2O計算值69.95；H，8.41；N，5.44.
            
實測值C，70.08；H，8.10；N，5.61.
            
實施例412-(3，5-二-叔丁基-4-羥基苯基)-4-(3-(4-N-甲基-N-乙基氨基甲基苯基)丙基)噁唑鹽酸鹽水合物向攪拌的Z-2-(3，5-二-叔丁基-4-羥基苯基)-4-(3-(4-N-甲基-N-乙基氨基甲基苯基)-2-丙烯基)噁唑(1.2g，2.6mmol)的甲苯(26ml)的溶液加入5％碳鈀(0.12g)。向該懸浮液中通入大氣壓的氫氣5小時并過濾。將濾液蒸發至干并在硅膠上進行色譜法，用二氯甲烷-甲醇梯度洗脫，得到飽和的游離堿(0.99g，82％)。游離堿(1.05g，2.27mmol)溶解于二氯甲烷(23ml)，用氯化氫氣體處理，蒸發，與二異丙基醚研制，給出期望的產物(1.00g，88％)1H NMR(CDCl3)δ7.9(s，2H)，7.5(d，J＝9Hz，2H)，7.4(s，1H)，7.3(d，J＝9Hz，2H)，6.65(d，J＝11Hz，1H)，5.6(s，1H)，4.1(m，2H)，3.1(m，1H)，2.9(m，1H)，2.7(t，J＝7Hz，2H)，2.65(m，5H)，2.05(m，2H)，1.5(m，21H)；FDMS 462(M+-HCl)；元素分析C30H43ClN2O2.1.5H2O計算值68.48；H，8.81；N，5.32.
            
實測值C，68.40；H，8.63；N，5.22.
            
實施例422-(3，5-二-叔丁基-4-羥基苯基)-4-((4-N-甲基-N-乙基氨基甲基苯氧基甲基)噁唑鹽酸鹽A.N-(3，5-二-叔丁基-4-羥基)苯甲酰基-DL-絲氨酸甲酯經20分鐘向苯甲酸的四氫呋喃(165ml)的懸浮液中分批加入1，1′-羰基二咪唑。得到的金色溶液在22℃攪拌20分鐘后滴加到下面描述的溶液中。
            
向DL-絲氨酸甲酯的四氫呋喃(115ml)的懸浮液中加入二異丙基乙基胺后加入二甲基甲酰胺(70ml)。得到的無色溶液在22℃攪拌1小時后加入活化的苯甲酸衍生物(上述)。反應在22℃攪拌5天后真空濃縮成油狀物。該油狀物用乙酸乙酯(250ml)處理，用1∶1的鹽水∶0.1N鹽酸洗滌三次，用鹽水洗滌一次。有機物用氯化鈉干燥，在蒸汽浴上加熱，熱過濾，將濾液真空濃縮成油狀物。然后用1∶1己烷∶乙酸乙酯處理油狀物，在蒸汽浴上減少體積至大約250ml，然后聲處理。該混合物冷卻到-20℃大約2小時，導致形成結晶。過濾收集結晶，用70％己烷∶乙酸乙酯洗滌，得到49.13g標題化合物。真空濃縮濾液成油狀物。用1∶1己烷∶乙酸乙酯處理油狀物，然后進行制備色譜，用50-70％己烷∶乙酸乙酯洗脫30分鐘。合并含有標題化合物的期望級分。該標題化合物在二乙醚∶己烷中重結晶，得到11.32g標題化合物。分離到共60.45g(56％)標題化合物。mp(℃)108-109質譜(FDMS)m/z351(M).1H NMR(CdCL3)δ7.65(s，2H)，6.99(d，J＝6.2Hz，1H)，5.60(s，1H)，4.85(dt，J＝3.6Hz，1H)，4.06(bs，2H)，3.83(s，3H)，1.45(s，18H).
            
元素分析C19H29NO5計算值C，64.94；H，8.32；N，3.99.
            
實測值C，65.20；H，8.42；N，4.22.B.4-((RS)甲酯基)-2-(3，5-二-叔丁基-4-羥基苯基))-2-噁唑啉向22℃的N-(3，5-二-叔丁基-4-羥基)苯甲酰基-DL-絲氨酸甲酯(0.17mol，58.81g)和咪唑(0.18mol，12.53g)在乙腈(890ml)的懸浮液中加入三苯基膦(0.18mol，48.28g)之后加入四溴化碳(0.18mol，61.05g)。攪拌2.5小時后，真空濃縮反應成泡沫體，其含有結晶物質。混合物用乙酸乙酯∶己烷(100ml)處理后冷卻到-20℃。過濾收集不溶物并棄除。使濾液進行制備色譜，用25-40％乙酸乙酯∶己烷的梯度洗脫30分鐘。含有標題化合物加一起洗出的雜質的級分再次進行制備色譜，用15-35％乙酸乙酯∶己烷的洗脫30分鐘。合并含有標題化合物的級分，真空濃縮，得到55.75g(99％)油狀物，其緩慢結晶。mp(℃)102-104質譜(FDMS)m/z333(M)1H NMR(CDCl3)δ7.80(s，2H)，5.59(s，1H)，4.91(dd，J＝7.6，10.4Hz，1H)，4.73(dd，J＝7.6，8.6Hz，1H)，4.53(dd，J＝8.6，10.4Hz，1H)，3.80(s，3H)，1.45(s，18H)元素分析C19H27NO4計算值C，68.44；H，8.16；N，4.20實測值C，68.33；H，8.10；N，4.34C.4-(甲酯基)-2-(3，5-二-叔丁基-4-羥基苯基)噁唑用活化的氧化鎂(6.60mol，574.0g)處理((RS)-4-甲酯基)-2-(3，5-二-叔丁基-4-羥基苯基))-2-噁唑啉(0.66mol，220.15g)的丙酮(1.6L)的溶液。懸浮物在22℃攪拌17.5小時后在45℃加熱1小時。向反應中加入硅藻土(250ml)后將懸浮液通過硅膠(2.5cm×14.5cm)和硅藻土(250g)墊過濾。用丙酮淋洗不溶物直到通過薄層色譜沒有在濾液中發現產物。真空濃縮濾液，得到303.5g黑色固體。該物質用二乙醚(500ml)處理并置于蒸汽浴上直到固體溶解，然后加入己烷(250ml)。將溶液煮沸直到形成結晶。混合物冷卻到22℃，過濾收集結晶并用2∶1的己烷∶二乙醚洗滌，得到含有雜質的98.1g標題化合物。使該物質如上所述進行多次重結晶，得到92.46g標題化合物。通過濾液的多次重結晶分離另外的標題化合物，得到36.94g。
            
真空濃縮來自結晶的濾液成固體，然后如上所述重結晶，得到43.46g標題化合物。真空濃縮濾液得到固體。該固體用二氯甲烷處理后分為兩部分。一部分進行制備色譜，用5-25％乙酸乙酯∶己烷的梯度洗脫30分鐘。合并含有標題化合物加雜質的級分，真空濃縮得到黑色固體。該固體如上所述重結晶，得到20.74g黃/氯固體。然后該固體在沸騰的1∶4乙酸乙酯∶己烷(200ml)中研制，熱過濾，并用1∶4乙酸乙酯∶己烷洗滌，得到17.99g標題化合物。從濾液重結晶得到另外的標題化合物0.65g。共分離148.04g(68％)標題化合物。mp(℃)163質譜(FDMS)m/z331(M).1H NMR(CDCl3)δ8.23(s，1H)，7.91(s，2H)，5.59(s，1H)，3.94(s，3H)，1.48(s，18H).
            
元素分析C19H25NO4計算值C，68.86；H，7.60；N，4.23.
            
實測值C，69.11；H，7.72；N，4.21.D.(4-(羥基甲基)-2-(3，5-二-叔丁基-4-羥基苯基))-2-噁唑在3頸12L燒瓶中用甲醇(0.58mol，23.4ml)處理4-(甲酯基)-2-(3，5-二-叔丁基-4-羥基苯基)-2-噁唑(0.39mol，127.71g)四氫呋喃(2.6L)的深藍色溶液。接著經60分鐘小心加入硼氫化鋰(0.58mol，12.59g)。在加入期間，用冰浴冷卻反應保持溫度在19和24℃之間。硼氫化物一加完，將橙色反應緩慢加熱至回流(大約50分鐘)。回流4.5小時后，將黃色反應冷卻到22℃。然后用5N鹽酸(620ml)小心處理反應30分鐘。在加入頭40ml鹽酸期間發現產生大量氣體。加入乙酸乙酯(1L)并將反應分為兩部分。每一部分用水(500ml)處理并分離各相。合并水相并用乙酸乙酯萃取兩次。合并有機相并真空濃縮至油狀物。向油狀物中加入二乙醚(500ml)，在蒸汽浴上將體積減小到大約500ml，然后冷卻到-78℃(使用干冰/丙酮)1小時。溫熱到22℃后，過濾收集得到的結晶并用二乙醚洗滌，得到56.55g標題化合物。接著重結晶濾液，得到另外的52.76g。共分離109.31g(94％)標題化合物。
            
mp(℃)150質譜(FDMS)m/z303(M).1H NMR(CdCL3)δ8.33(s，2H)，7.68(s，1H)，6.12(s，1H)，4.80(s，2H)，1.51(s，18H).元素分析C18H25NO3計算值edC，71.26；H，8.31；N，4.62.
            
實測值C，71.52；H，8.26；N，4.79.E.4-(溴甲基)-2-(3，5-二-叔丁基-4-羥基苯基)噁唑用三苯基膦(53.0mmol，13.91g)之后用四溴化碳(53.0mmol，17.59g)處理4-(羥基甲基)-2-(3，5-二-叔丁基-4-羥基苯基)噁唑(44.2mmol，13.41g)的乙腈(230ml)的懸浮液。得到的溶液在大約22℃攪拌3小時。向反應中加入另外的四溴化碳(22.0mmol，13.1g)和三苯基膦(22.0mmol，5.79g)。又攪拌40分鐘后，用水(5ml)終止反應，攪拌10分鐘，真空濃縮，在5℃儲存大約16小時。該物質溶解于氯仿并進行制備色譜，用35-50％氯仿∶己烷的梯度洗脫30分鐘。合并含有標題化合物的級分，硫酸鈉干燥，過濾，真空濃縮，得到9.7g標題化合物，其在22℃下靜置結晶。mp(℃)質譜(FDMS)m/z367(M＋1).1H NMR(CdCL3)δ7.84(s，2H)，7.65(s，1H)，5.53(s，1H)，4.44(s，2H)，1.48(s，18H).元素分析C18H24BrNO2計算值C，59.02；H，6.60；N，3.82.
            
實測值C，58.83；H，6.53；N，3.85.F.4-(4-(2-甲酰基)苯氧基甲基)-2-(3，5-二-叔丁基-4-羥基苯基)噁唑將甲基乙基酮(275ml)中的4-(溴甲基)-2-(3，5-二-叔丁基-4-羥基苯基)噁唑(26.5mmol，9.7g)，4-羥基苯甲醛(29.1mmol，3.56g)，碳酸鉀(79.4mmol，10.97g)和碘化鉀(26.5mmol，4.39g)的懸浮液回流2小時。然后將反應冷卻到大約22℃，過濾，真空濃縮至油狀物。該油狀物用乙酸乙酯(250ml)處理后用飽和的碳酸氫鈉水溶液洗滌兩次，用硫酸氫鈉水溶液洗滌一次，用鹽水洗滌一次。有機層用硫酸鈉干燥，過濾并真空濃縮成油狀物。該物質溶解于乙酸乙酯后進行制備色譜，用30-50％乙酸乙酯∶己烷洗脫30分鐘。使含有標題化合物加雜質的級分再次進行制備色譜，用25-35％丙酮∶己烷洗脫30分鐘。合并含有標題化合物的級分并真空濃縮得到8.9g(82％)。mp160(℃)質譜(FDMS)m/z1H NMR(CdCL3)δ9.90(s，1H)，7.85(d，4H)，7.69(s，1H)，7.12(d，2H)，5.54(s，1H)，5.14(s，2H)，1.49(s，18H).元素分析C25H29NO4計算值dC，73.69；H，7.17；N，3.44.
            
實測值C，73.72；H，7.16；N，3.45.G.2-(3，5-二-叔丁基-4-羥基苯基)-4-((4-N-甲基乙基氨基甲基)苯氧基甲基)噁唑鹽酸鹽基本上根據實施例11的描述制備標題化合物，除了使用4-(4-(2-甲酰基)苯氧基甲基)-2-(3，5-二-叔丁基-4-羥基苯基))和N-甲基-N-乙基胺。粗產物進行制備色譜，用0-10％(甲醇∶氫氧化銨)∶氯仿洗脫30分鐘。合并含有標題化合物的級分并真空濃縮，得到6.0g。該物質溶解于二乙醚(100ml)后用氯化氫氣體飽和。過濾收集得到的沉淀并用二乙醚洗滌。該物質溶解于二氯甲烷(50ml)并用0.1N氫氧化銨(50ml)洗滌。有機層用硫酸鈉干燥后過濾。濾液進行制備色譜，用0-10％(甲醇∶氫氧化銨)∶氯仿洗脫。合并含有標題化合物的級分并真空濃縮，得到泡沫體該泡沫體用二乙醚(100ml)和飽和的碳酸氫鈉水溶液(100ml)處理。分離各相，含水相用二乙醚(1×50ml)萃取。合并有機相，硫酸鈉干燥，過濾，然后緩慢加入到飽和的氯化氫二乙醚溶液中。真空濃縮得到的懸浮液，得到4.74g標題化合物，為泡沫體。
            
質譜(FDMS)m/z450(M-HCl)1H NMR(CDCl3)δ7.86(s，2H)，7.68(s，1H)，7.52(d，J＝8.6Hz，2H)7.06(d，J＝8.6Hz，2H)，5.54(s，1H)，5.07(s，2H)，4.10(M，2H)，3.17(m，1H)，2.91(m，1H)，2.64(d，J＝5.0Hz，3H)，1.48(m，21H)元素分析C28H39ClN2O3計算值C，69.05；H，8.07；N，5.75實測值C，68.95；H，7.98；N，5.76實施例432-(3，5-二-叔丁基-4-羥基苯基)-4-((4-N-乙基-N-丙基氨基乙基苯氧基)甲基)噁唑鹽酸鹽A.2-(3，5-二-叔丁基-4-羥基苯基)-4-((4-N-乙基-N-丙酰基氨基乙基苯氧基)甲基)噁唑向攪拌的N-乙基，N-丙酰基酪胺(2.84g，12.83mmol)的四氫呋喃(32.1ml)的溶液加入60％氫化鈉懸浮液(0.56g，14.11mmol)。攪拌10分鐘后，加入實施例42(E)的化合物(4.70g，12.83mmol)。使反應在室溫下攪拌5小時，倒入乙酸乙酯中，用10％硫酸鈉萃取后用鹽水萃取。有機層用硫酸鈉干燥，蒸發至干，在硅膠上進行色譜法，用己烷-乙酸乙酯梯度洗脫。在硅膠上進一步進行色譜法，用甲苯-丙酮梯度洗脫，得到中間體苯基醚(2.10g，32％)1H NMR(CDCl3)(2旋轉異構體)δ7.9(s，2H)，7.65(s，1H)，7.15(d，J＝9Hz，1H)，7.1(d，J＝9Hz，1H)，6.95(m，2H)，5.55(s，1H)，5.05(s，2H)，3.1-3.5(m，4H)，2.8(m，2H)，2.15-2.4(m，2H)，1.5(m，18H)，1.05-1.2(m，6H).B.2-(3，5-二-叔丁基-4-羥基苯基)-4-((4-乙基丙基氨基乙基苯氧基)甲基)噁唑鹽酸鹽向攪拌的上面制備的中間體苯基醚(1.87g，3.69mmol)的四氫呋喃(55ml)的溶液加入2M甲硼烷-二甲硫醚的四氫呋喃溶液(5.9gml，11.81mmol)。反應加熱至回流反應3小時，并蒸發至干。再次溶解于甲醇后，加入0.99M鹽酸的甲醇溶液(5.0ml)。反應加熱到60℃反應18小時。冷卻到室溫后，用1N氫氧化鈉將pH調節至8.5，并且蒸發溶劑。殘余物溶解于乙酸乙酯和碳酸氫鈉。有機層用鹽水洗滌，硫酸鈉干燥，蒸發至干，并在硅膠上進行色譜法，用二氯甲烷/甲醇梯度洗脫，得到游離堿(1.20g，66％)。游離堿(1.31g，2.66mmol)溶解于二氯甲烷(40ml)，用鹽酸處理并蒸發得到期望的產物(1.43g，100％)1H NMR(CDCl3)δ7.85(s，2H)，7.6(s，1H)，7.15(d，J＝9Hz，2H)，6.95(d，J＝9Hz，2H)，5.55(s，1H)，5.05(s，2H)，3.1(m，6H)，2.95(m，2H)，1.85(m，2H)，1.5(m，18H)，1.4(t，J＝7Hz，3H)，1.0(t，J＝7Hz，3H)；FD MS492(M+-HCl)；元素分析C31H45ClN2O3.0.6H2O計算值C，68.96；H，8.62；N，5.19.
            
實測值C，68.76；H，7.40；N，5.25.
            
實施例442-(3，5-二-叔丁基-4-羥基苯基)-4-(3-(4-N-甲基-N-乙基氨基甲基苯基氧基)丙基)噁唑A.2-(3，5-二-叔丁基-4-羥基苯基)-4-(3-羥基丙基)噁唑向攪拌的2-(3，5-二-叔丁基-4-羥基苯基)-4-(2-甲酰基乙基)噁唑(實施例43C)(9.01g，27.3mmol)的二乙醚(270ml)的溶液加入水(90ml)中的硼氫化鈉(1.03g，27.3mmol)。攪拌3天后，將反應混合物倒入二乙醚，用1N鹽酸萃取后用鹽水萃取。有機層用硫酸鈉干燥，蒸發至干，得到中間體伯醇(9.2g，100％)。1H NMR(CDCl3)δ7.8(s，2H)，7.4(s，1H)，5.5(s，1H)，3.8(m，2H)，3.25(m，1H)，2.7(t，J＝7Hz，2H)，1.9(m，2H)，1.5(m，18H)；FD MS331(M+).B.2-(3，5-二-叔丁基-4-羥基苯基)-4-(3-(4-甲酰基苯氧基)丙基)噁唑向上面制備的伯醇(9.1g，27.45mmol)的四氫呋喃(82ml)的攪拌的溶液中加入4-羥基苯甲醛(3.68g，30.20mmol)和三苯基膦(7.91g，30.20mmol)。冷卻到-20℃后，經30分鐘滴加偶氮二羧酸二乙酯(4.75ml，30.20mmol)的四氫呋喃(27ml)的溶液。使反應溫熱至室溫并攪拌18小時，此時用二乙酯稀釋并用水，1N氫氧化鈉和鹽水萃取。有機層用硫酸鈉干燥，蒸發至干，在硅膠上進行色譜法，用己烷-丙酮梯度洗脫，得到中間體醛(7.7g，64％)1H NMR(CDCl3)δ9.9(s，1H)，7.85(d，J＝9Hz，2H)，7.85(s，2H)，7.4(s，1H)，7.0(d，J＝9Hz，1H)，5.55(s，1H)，4.15(t，J＝7Hz，2H)，2.8(t，J＝7Hz，2H)，2.2(m，2H)，1.5(s，18H)；FD MS435(M+).C.2-(3，5-二-叔丁基-4-羥基苯基)-4-(3-(4-甲基乙基氨基甲基-苯基氧基)丙基)噁唑鹽酸鹽向攪拌的上面制備的中間體醛(2.8g，6.43mmol)在二氯乙烷(22ml)中的溶液中加入N-乙基-N-甲基胺(0.55ml，6.43mmol)和三乙酰氧基硼氫化鈉(3.81g，18.0mmol)。20小時后，用飽和的碳酸氫鈉終止反應并用乙酸乙酯稀釋。有機層用鹽水萃取，碳酸鈉干燥，蒸發至干，在硅膠上進行色譜法，用二氯甲烷-甲醇梯度洗脫，得到游離堿(2.38g，77％)。游離堿溶解于二氯甲烷(70ml)，用鹽酸處理并蒸發，得到期望的產物(2.49，94％)1H NMR(CDCl3)δ7.9(s，2H)，7.5(d，J＝9Hz，2H)，7.4(s，1H)，6.95(d，J＝9Hz，2H)，5.6(s，1H)，4.1(m，2H)，4.05(t，J＝7Hz，2H)，3.2(m，1H)，2.9(m，1H)，2.8(t，J＝7Hz，2H)，2.6(d，J＝4Hz，3H)，2.2(m，2H)，1.5(s，18H)；FD MS478(M+-HCl)；元素分析C30H43ClN2O3.0.5H2O計算值C，68.75；H，8.46；N，5.34.
            
實測值C，68.93；H，8.34；N，5.17.
            
實施例452-(3，5-二-甲氧基-4-羥基苯基)-4-(2-(4-甲基乙基氨基甲基苯基氧基)乙基)噁唑A.4-芐基氧基-3，5-二甲氧基苯甲酰胺向攪拌的4-芐基氧基-3，5-二甲氧基苯甲酸(23.4g，81.2mmol)的四氫呋喃(325ml)的溶液加入羰基二咪唑(14.46g，89.3mmol)。回流2小時后，使反應冷卻到室溫并加入氫氧化銨(81ml)。反應在室溫下攪拌1.5小時，用乙酸乙酯稀釋后用1N鹽酸酸化。有機層用飽和的碳酸氫鈉萃取后用鹽水萃取。有機層用硫酸鈉干燥并蒸發至干，得到中間體苯甲酰胺(22.8g，98％)1H NMR(CDCl3)δ7.45(d，J＝9Hz，2H)，7.35(m，3H)，7.0(s，2H)，6.0(bs，2H)，5.05(s，2H)，3.85(s，6H)；FD MS287(M+).B.2-(4-芐基氧基-3，5-二甲氧基苯基)-4-(乙酸乙酯)噁唑將攪拌的中間體苯甲酰胺(22.8g，79.35mmol)在4-氯乙酰基乙酸酯(47.6ml，352mmol)中的懸浮液加熱到130℃反應2小時，共沸去除水。然后將反應倒入乙酸乙酯，并過濾得到的懸浮液。濾液用水，飽和的碳酸氫鈉，1N鹽酸后用鹽水萃取。有機層用硫酸鈉干燥，蒸發至干，并蒸餾去除4-氯乙酰基乙酸酯。蒸餾釜與二氯甲烷研制，過濾，濾液在硅膠上進行色譜法，用己烷-乙酸乙酯梯度洗脫，得到中間體乙酯(11.7g，37％)1H N4R(CDCl3)δ7.7(s，1H)，7.5(d，J＝9Hz，2H)，7.35(m，3H)，7.25(s，2H)，5.1(s，2H)，4.2(q，J＝7Hz，2H)，3.85(s，6H)，3.65(s，2H)，1.3(t，J＝7Hz，3H)； MS 398(M+＋1).C.2-(4-芐基氧基-3，5-二甲氧基苯基)-4-(2-羥基乙基)噁唑向攪拌的中間體乙酯(11.7g，29.44mmol)的四氫呋喃(200ml)的溶液加入1 M氫化鋁鋰的四氫呋喃(26.5ml，26.5mmol)溶液，滴加10分鐘。另外30分鐘后，滴加水(1.0ml)，15％氫氧化鈉(1.0ml)，然后又是水(3.0ml)終止反應。過濾不溶物并用乙酸乙酯洗滌。濾液用1N鹽酸萃取后用鹽水萃取。有機層用硫酸鈉干燥，蒸發至干，在硅膠上進行色譜法，用己烷-丙酮梯度洗脫，得到中間體伯醇(7.9g，76％)。1H NMR(CDCl3)δ7.5(s，1H)，7.45(d，J＝9Hz，2H)，7.35(m，3H)，7.25(s，2H)，5.1(s，2H)，3.95(m，2H)，3.9(s，6H)，3.85(m，2H)；MS355(M+).D.2-(4-芐基氧基-3，5-二甲氧基苯基)-4-(2-(4-甲酰基苯基氧基)乙基)噁唑向中間體伯醇(7.9g，22.22mmol)的四氫呋喃(67ml)的攪拌的溶液中加入4-羥基苯甲醛(2.98g，24.44mmol)和三苯基膦(6.41g，24.44mmol)。冷卻到-20℃后，經26分鐘滴加偶氮二羧酸二乙酯(3.85ml，24.44mmol)的四氫呋喃(22ml)的溶液。使反應溫熱至室溫并攪拌18小時，此時用二乙醚稀釋并用水，1N氫氧化鈉和鹽水萃取。有機層用硫酸鈉干燥，蒸發至干，在硅膠上進行色譜法，用二氯甲烷-乙酸乙酯梯度洗脫，得到中間體醛(7.9g，77％)1H NMR(CDCl3)δ9.9(s，1H)，7.85(d，J＝9Hz，2H)，7.55(s，1H)，7.45(d，J＝9Hz，2H)，7.3(m，3H)，7.25(s，2H)，7.0(d，J＝9Hz，2H)，5.1(s，1H)，4.4(t，J＝7Hz，2H)，3.9(s，6H)，3.1(t，J＝7Hz，2H)；MS460(M+＋1).E.2-(4-芐基氧基-3，5-二甲氧基苯基)-4-(2-(4-甲基乙基氨基甲基-苯基氧基)乙基)噁唑向攪拌的中間體醛(5.3g，11.53mmol)在二氯乙烷(40ml)中的溶液中加入乙基甲基胺(0.99ml，11.53mmol)和三乙酰氧基硼氫化鈉(6.84g，32.28mmol)。20小時后，用飽和的碳酸氫鈉終止反應并用乙酸乙酯稀釋。有機層用鹽水萃取，碳酸鈉干燥，蒸發至干，在硅膠上進行色譜法，用二氯甲烷-甲醇梯度洗脫，得到中間體芐基胺(4.9g，84％)1H NMR(CDCl3)δ7.65(s，1H)，7.5(d，J＝9Hz，2H)，7.35(m，3H)，7.25(s，2H)，7.2(d，J＝9Hz，2H)，6.85(d，J＝9Hz，2H)，5.05(s，2H)，4.25(t，J＝7Hz，2H)，3.9(s，6H)，3，4(s，2H)，3.1(t，J＝7Hz，2H)，2.45(q，J＝7Hz，2H)，2.2(s，3H)，1.1(t，J＝7Hz，3H)；MS502(M+).F.2-(3，5-二甲氧基-4-羥基苯基)-4-(2-(4-甲基乙基氨基甲基-苯基氧基)乙基)噁唑鹽酸鹽向攪拌的上面制備的中間體芐基胺(4.4g，8.75mmol)的甲醇(175ml)的溶液中加入濃鹽酸(175ml)。反應加熱到70℃反應1小時，冷卻到室溫，用碳酸氫鈉中和，并用乙酸乙酯萃取。有機層用鹽水萃取，硫酸鈉干燥，蒸發至干，在硅膠上進行色譜法，用二氯甲烷-甲醇梯度洗脫，得到游離堿(2.8g，70％)。游離堿溶解于二氯甲烷(75ml)，用鹽酸處理并蒸發，得到期望的產物(3.08g，100％)。1H NMR(CDCl3)δ7.6(s，1H)，7.55(d，J＝9Hz，2H)，7.4(s，2H)，6.95(d，J＝9Hz，2H)，4.35(t，J＝7Hz，2H)，4.1(m，2H)，3.95(s，6H)，3.15(m，3H)，2.9(m，1H)，2.65(d，J＝4Hz，3H)，1.5(t，J＝7Hz，2H)；MS413(M+－HCl＋1)；元素分析C23H29ClN2O5·1.5H2O計算值C，57.98；H，6.94；N，5.62.
            
實測值C，58.04；H，6.78；N，5.89.
            
實施例462-(3，5-二-叔丁基-4-羥基苯基)-4-(2-(4-(2-甲基硫基乙基)甲基氨基甲基苯基氧基)乙基)噁唑鹽酸鹽向攪拌的2-(3，5-二-叔丁基-4-羥基苯基)-4-2-(4-甲基)氨基甲基苯基氧基)乙基)噁唑(8.06g，18.48mmol)的二甲基甲酰胺(46ml)的溶液中加入60％氫化鈉分散液(1.77g，44.35mmol)。攪拌20分鐘后，加入2-氯乙基甲基硫醚(1.84ml，18.48mmol)。將反應加熱到80℃反應7.5小時，在2.5小時和5小時時加入更多的氯乙基甲基硫化物(1.84ml，18.48mmol)。反應用水終止，并用乙醚和飽和的碳酸氫鈉稀釋。含水層用乙酸乙酯萃取，合并的有機物用鹽水萃取。有機層用硫酸鈉干燥，蒸發至干，在硅膠上進行色譜法，用己烷-丙酮梯度洗脫，得到游離堿(4.6g，46％)。游離堿(1.00g，1.96mmol)溶解于二氯甲烷(20ml)，用鹽酸處理并蒸發，得到期望的產物(1.09g，100％)。1H NMR(CDCl3)δ8.0(s，2H)，7.6(s，1H)，7.5(d，J＝9Hz，2H)，7.0(d，J＝9Hz，2H)，5.7(s，1H)，4.3 5(t，J＝7Hz，2H)，4.15(m，2H)，2.9-3.3(m，6H)，2.65(s，3H)，2.15(s，3H)，1.5(s，18H)；FD MS511(M+－HCl＋1)；元素分析C30H43ClN2O3S·0.7H2O計算值C，64.37；H，7.99；N，5.00.
            
實測值C，64.25；H，7.83；N，4.74.
            
實施例472-(3，5-二-叔丁基-4-羥基苯基)-4-(2-(4-(2-甲基硫基乙基)甲基氨基甲基苯基氧基)乙基)噁唑S-氧化物鹽酸鹽在0℃下，經10分鐘，向為了2-(3，5-二-叔丁基-4-羥基苯基)-4-(2-(4-(2-甲基硫基乙基)甲基氨基甲基苯基氧基)乙基)噁唑而制備的游離堿(1.8g，3.52mmol)的二氯甲烷(11ml)的攪拌的溶液中加入55％間-氯代過苯甲酸(1.11g，3.52mmol)的二氯甲烷(11ml)的溶液。在0℃下攪拌1.5小時后，反應用二氯甲烷稀釋并用飽和的碳酸氫鈉萃取。有機層用鹽水萃取，硫酸鈉干燥，蒸發至干，在硅膠上進行色譜法，用氯仿-乙醇梯度洗脫，得到游離堿(0.79g，43％)。游離堿(0.78g，1.46mmol)溶解于二氯甲烷(15ml)，用鹽酸處理并蒸發，得到期望的產物(0.80g，96％)。1H NMR(CDCl3)δ7.9(s，2H)，7.5(m，3H)，7.0(d，J＝9Hz，2H)，5.6(s，1H)，4.3(t，J＝7Hz，2H)，4.2(m，2H)，3.2-3.8(m，4H)，3.15(t，J＝7Hz，2H)，2.7(m，6H)，1.5(s，18H)；FDMS526(M+-HCl)；元素分析 C30H43ClN2O4S·1.1H2O計算值C，61.80；H，7.81；N，4.80.
            
實測值C，61.55；H，7.50；N，4.55.
            
實施例482-(3，5-二-叔丁基-4-羥基苯基)-4-(2-(4-乙基丙基氨基乙基苯氧基)乙基)噁唑A.N-乙基，N-丙酰基酪胺經30分鐘向攪拌的5℃下的羰基二咪唑(14.13g，87.12mmol)的四氫呋喃(109ml)的溶液滴加丙酸(6.5ml，87.12mmol)的四氫呋喃(73ml)的溶液。攪拌20分鐘后，經20分鐘加入N-乙基酪胺(12.0g，72.6mmol)的四氫呋喃(73ml)溶液。使反應溫熱至室溫并攪拌4小時。加入甲醇(7.3ml)并繼續攪拌30分鐘。通過用乙酸乙酯稀釋并用1N鹽酸萃取，飽和的碳酸氫鈉萃取后用鹽水萃取來進行反應的后處理。有機層用硫酸鈉干燥，蒸發至干，并且在硅膠上進行色譜法，使用二氯甲烷-甲醇梯度洗脫，得到N-乙基，N-丙酰基酪胺(6.95g，43％)1H NMR(CDCl3)(2rotamers)δ7.65(bs，0.5H)，7.25(bs，0.5H)，7.05(d，J＝9Hz，1H)，7.0(d，J＝9Hz，1H)，6.8(d，J＝9Hz，2H)，3.2-3.6(m，4H)，2.8(m，2H)，2.4(q，J＝7Hz，1H)，2.05(q，J＝7Hz，1H)，1.0-1.2(m，6H)；FD MS221(M+).B.2-(3，5-二-叔丁基-4-羥基苯基)-4-(2-(4-N-乙基-N-丙酰基氨基乙基苯氧基)乙基)噁唑向攪拌的2-(3，5-二-叔丁基-4-羥基苯基)-4-(2-羥基乙基)噁唑(5.51g，17.38mmol)的四氫呋喃(47ml)的溶液加入N-乙基，N-丙酰基酪胺(3.5g，15.8mmol)和三苯基膦(4.55g，17.38mmol)。冷卻到0℃后，經10分鐘滴加偶氮二羧酸二乙酯(2.73ml，17.38mmol)的四氫呋喃(16ml)的溶液。使反應溫熱至室溫并攪拌22小時，蒸發，用二氯甲烷(50ml)研制并過濾。濾液在硅膠上進行色譜法，用二氯甲烷-乙酸乙酯和己烷-丙酮梯度洗脫兩次，得到中間體苯基醚(2.95g，36％)1H NMR(CDCl3)(2rotamers)δ7.85(s，2H)，7.5(s，1H)，7.15(d，J＝9Hz，1H)，7.05(d，J＝9Hz，1H)，6.9(m，2H)，5.5(s，1H)，4.25(t，J＝7Hz，2H)，3.2-3.4(m，4H)，3.05(t，J＝7Hz，2H)，2.8(m，2H)，2.35(q，J＝7Hz，1H)，2.15(q，J＝7Hz，1H)，1.5(s，18H)，1.05-1.2(m，6H)；FD MS520(M+).C.2-(3，5-二-叔丁基-4-羥基苯基)-4-(2-(4-乙基丙基氨基乙基苯氧基)乙基)噁唑向0℃的攪拌的氫化鋁鋰(0.42g，10.98mmol)的四氫呋喃(22ml)的溶液滴加硫酸(0.30ml，5.49mmol)，保持溫度低于10℃。在再次冷卻到0℃之前，使反應溫熱至室溫并攪拌1小時。保持溫度低于5℃，滴加四氫呋喃(5.5ml)中的中間體苯甲醚(2.86g，5.49mmol)。反應在0℃下攪拌2.5小時后用水(11μl)終止。反應用二氯甲烷和5N鹽酸稀釋。含水層用二氯甲烷萃取兩次。合并的有機物用鹽水萃取后用飽和的碳酸氫鈉水溶液萃取，硫酸鈉干燥。在硅膠上進行色譜法，用二氯甲烷-甲醇梯度洗脫，得到游離堿(1.12g，40％)。游離堿(1.12g，2.2lmmol)溶解于二氯甲烷(30ml)，用氯化氫氣體處理并蒸發，得到期望的產物(1.22g，100％)。lH NMR(CDCl3)δ8.15(s，2H)，7.65(s，1H)，7.15(d，J＝9Hz，2H)，6.9(d，J＝9Hz，2H)，5.9(s，1H)，4.35(t，J＝7Hz，2H)，3.3(t，J＝7Hz，2H)，3.2(m，6H)，2.95(m，2H)，1.9(m，2H)，1.5(m，18H)，1.45(t，J＝7Hz，3H)，1.0(t，J＝7Hz，3H)；FD MS507(M+－HCl＋1)；元素分析C32H47ClN2O3.2.8H2O計算值C，64.75；H，8.93；N，4.72.
            
實測值C，64.86；H，8.55；N，4.70.
            
實施例492-(3，5-二-叔丁基-4-羥基苯基)-4-(2-(4-丁基乙基氨基甲基苯基氧基)乙基)噁唑向攪拌的2-(3，5-二-叔丁基-4-羥基苯基)-4-(2-(4-甲酰基苯基氧基)乙基)噁唑(5.0g，11.88mmol)在甲醇(59ml)中的懸浮液中加入N-乙基-N-丁基胺(16.2ml，119mmol)。30分鐘后，用乙酸將pH調節到7。又30分鐘后加入氰基硼氫化鈉(0.75g，11.88mmol)，并且用乙酸將pH調節到6。將混合物攪拌5.5小時并蒸發甲醇。得到的殘余物溶解于乙酸乙酯和飽和的碳酸氫鈉。有機層用鹽水萃取，硫酸鈉干燥，蒸發至干，并在硅膠上進行色譜法，用二氯甲烷-甲醇梯度洗脫，得到游離堿(2.82g，47％)。游離堿溶解于二氯甲烷(75ml)，用鹽酸處理并蒸發，得到期望的產物(2.88g，95％)。1H NMR(CDCl3)δ7.9(s，2H)，7.55(s，1H)，7.55(d，J＝9Hz，2H)，6.95(d，J＝9Hz，2H)，5.6(s，lH)，4.3(t，J＝7Hz，2H)，4.1(d，J＝5Hz，2H)，3.15(m，3H)，2.8-3.0(m，3H)，1.8(m，2H)，1.5(s，18H)，1.4(t，J＝7Hz，3H)，1.3(m，2H)，0.9(t，J＝7Hz，3H)；FD MS506(M+-HCl)；元素分析C32H47ClN2O3·H2O計算值C，68.49；H，8.80；N，4.99.
            
實測值C，68.5 9；H，8.77；N，4.99.
            
實施例502-(3，5-二-叔丁基-4-羥基苯基)-4-(2-(4-乙基，異丙基氨基甲基苯基氧基)乙基)噁唑向攪拌的N-乙基，N-異丙基胺(3.31ml，11.88mmol)的乙醇(24ml)的溶液加入四異丙醇鈦(7.01ml，23.8mmol)后加入乙醇(24ml)中的2-(3，5-二-叔丁基-4-羥基苯基)-4-(2-(4-甲酰基苯基氧基)乙基)噁唑(5.0g，11.88mmol)。將反應攪拌5小時后加入硼氫化鈉(0.67g，17.8mmol)。室溫下反應18小時后，將反應倒入100ml 2N氫氧化銨并用二氯甲烷稀釋。混合物通過硅藻土過濾，濾液用鹽水萃取。有機層用硫酸鈉干燥，蒸發至干，并在硅膠上進行色譜法，用二氯甲烷-甲醇梯度洗脫，得到游離堿(2.30g，39％)。游離堿溶解于二氯甲烷(75ml)，用鹽酸處理并蒸發，得到期望的產物(2.28g，92％)。1H NMR(CDCl3)δ7.9(s，2H)，7.7(d，J＝9Hz，2H)，7.6(s，1H)，7.0(d，J＝9Hz，2H)，5.6(s，1H)，4.35(t，J＝7Hz，2H)，4.2(m，2H)，3.6(m，1H)，3.2(t，J＝7Hz，2H)，3.0(m，2H)，1.2-1.6(m，27H)；FD MS492(M+－HCl)；元素分析C31H45ClN2O3.0.5H2O計算值C，69.19；H，8.62；N，5.21.
            
實測值C，69.05；H，8.82；N，5.24.
            
實施例512-(3，5-二-叔丁基-4-羥基苯基)-4-(2-(4-(2-甲基氧基乙基)甲基氨基甲基苯基氧基)乙基)噁唑向攪拌的2-甲氧基乙基甲基胺(1.07ml，10mmol)的乙醇(5ml)的溶液加入四異丙醇鈦(2.95ml，10mmol)后加入乙醇(7.5ml)中的2-(3，5-二-叔丁基-4-羥基苯基)-4-(2-(4-甲酰基苯基氧基)乙基)噁唑(2.11g，5mmol)。將反應攪拌4小時后加入硼氫化鈉(0.28g，7.5mmol)。室溫下反應21小時后，將反應倒入35ml 2N氫氧化銨并用二氯甲烷稀釋。混合物通過硅藻土過濾，濾液用鹽水萃取。有機層用硫酸鈉干燥，蒸發至干，并在硅膠上進行色譜法，用二氯甲烷-甲醇梯度洗脫，得到游離堿(2.21g，89％)。游離堿溶解于二氯甲烷(45ml)，用鹽酸處理并蒸發，得到期望的產物(2.28g，96％)。1H NMR(CDCl3)δ8.0(s，2H)，7.6(s，1H)，7.55(d，J＝9Hz，2H)，6.95(d，J＝9Hz，2H)，5.75(s，1H)，4.35(t，J＝7Hz，2H)，4.2(m，2H)，3.85-3.95(m，2H)，3.4(s，3H)，3.0-3.3(m，4H)，2.7(d，J＝4Hz，3H)，1.5(m，18H)；FD MS494(M+－HCl)；元素分析C30H43ClN2O4·H2O計算值C，62.62；H，8.26；N，5.10.
            
實測值C，65.63；H，8.01；N，7.03.
            
實施例522-(3，5-二-叔丁基-4-羥基苯基)-4-((4-N-甲基-N-乙基氨基乙基)苯氧基甲基)噁唑鹽酸鹽A.2-(3，5-二-叔丁基-4-羥基苯基)-4-((4-N-甲酰基-N-乙基氨基乙基)苯氧基甲基)噁唑室溫下向N-甲酰基-N-乙基-對-羥基苯乙基胺(18.9mmol，3.65g)的四氫呋喃(47ml)的溶液中加入60％氫化鈉(20.8mmol，0.83g)。得到的懸浮液在室溫下攪拌10分鐘后直接加入實施例42(E)的化合物(18.9mmol，6.92g)。反應混合物在室溫下攪拌5小時后倒入乙酸乙酯(500ml)和10％硫酸氫鈉水溶液(500ml)的1∶1的混合物中。分離各相，有機相用鹽水(500ml)洗滌。真空濃縮有機層至油狀物。油狀物進行制備色譜，用15-25％丙酮∶己烷洗脫30分鐘之后用25-35％丙酮∶己烷洗脫20分鐘。合并含有產物的級分，真空濃縮得到3.2g泡沫體。該泡沫體不用進一步純化即可用于下一步。B.2-(3，5-二-叔丁基-4-羥基苯基)-4-((4-N-甲基-N-乙基氨基乙基)苯氧基甲基)噁唑鹽酸鹽
            
-10℃下(冰/丙酮冷卻浴)，向氫化鋁鋰(13.4mmol，0.507g)的四氫呋喃(20ml)的懸浮液中滴加濃硫酸(6.7mmol，0.66g)。反應在室溫下攪拌50分鐘后冷卻到0℃，用上文部分A的化合物(6.7mmol，3.20g)的四氫呋喃(5.0ml)的溶液處理30分鐘。該懸浮液在室溫下攪拌大約4小時后用水(0.48ml)終止。得到的稠密的懸浮液用氯仿(100ml)，5N鹽酸(50ml)和鹽水(20ml)處理。分離各相，含水相用氯仿(3×50ml)萃取。合并有機層并且用飽和的碳酸氫鈉水溶液(2×50ml)洗滌后用鹽水(1×200ml)洗滌。有機相用硫酸鈉干燥，過濾并真空濃縮，得到4.28g油狀物。然后使該物質進行制備色譜，用0-5％(甲醇∶1％氫氧化銨)∶氯仿洗脫30分鐘后用5-10％(甲醇∶1％氫氧化銨)∶氯仿洗脫20分鐘。合并含有期望化合物的級分并真空濃縮得到1.76g油狀物。該油狀物用氯仿處理后向該溶液中通入氯化氫氣體。真空濃縮該溶液，得到1.76g泡沫體，其在60℃真空烘箱中干燥過夜。質譜(FDMS)m/z1H NMR(CDCl3)d8.01(s，2H)，7.72(s，1H)，7.16(d，2H)，6.99(d，2H)，5.77(s，1H)，3.16(m，7H)，2.78(3H)，2.41(m，3H)，1.50(21H).元素分析C29H41Cl N2O3＋0.3mole H2O計算值C，68.77H，8.23N，5.53.
            
實測值C，68.60；H，8.15；N，5.43.
            
實施例532-(3，5-二-叔丁基-4-羥基苯基)-4-((RS)-(4-N-乙基-N-甲基氨基甲基)苯氧基甲基)噁唑啉A.2-(3，5-二-叔丁基-4-羥基苯基)-4-((RS)-羥基甲基)噁唑啉-10℃下，向實施例42(B)的化合物(24.0mmol，8.01g)的四氫呋喃(15ml)的溶液中滴加氫化鋁鋰(48mmol，1.82g)的四氫呋喃(121ml)的懸浮液。該混合物在室溫下攪拌大約3.5小時后用水(3.45ml)終止。向反應中加入助濾劑后懸浮液通過硅膠墊過濾。濾液用硫酸鈉干燥，過濾，真空濃縮，得到7.41g粗產物。該物質進行制備色譜，用80-100％乙酸乙酯∶己烷洗脫30分鐘。合并含有標題化合物的級分，真空濃縮，得到3.47g。質譜(FDMS)m/z305(M).元素分析C18H27NO3計算值C，70.79H，8.91N，4.59.
            
實測值C，70.65；H，9.05；N，4.56.B.2-(3，5-二-叔丁基-4-羥基苯基)-4-((RS)-(4-甲酰基)苯氧基甲基)噁唑啉向冷卻到0℃的四氫呋喃(18ml)中的上面部分A的化合物(10.0mmol，3.06g)，對-羥基苯甲醛(1.35g，11.0mmol)和三苯基膦(2.63g，11.0mmol)的溶液中滴加偶氮二羧酸二乙酯(1.74g，11.0mmol)。溶液在室溫下攪拌4.5小時后真空濃縮成油狀物。油狀物用氯仿(4ml)處理并且過濾收集結晶。向濾液中加入水(10ml)，用0.1N氫氧化鈉調節pH8.65，并分離各相。有機相用水(2×10ml)和鹽水(1×10ml)洗滌。有機相用硫酸鈉干燥，過濾并真空濃縮。該物質進行制備色譜，用40-60％乙酸乙酯∶己烷洗脫30分鐘。合并含有標題化合物的級分并真空濃縮得到2.38g白色固體。質譜(FDMS)m/z409(M).1H NMR(CdCl3)δ9.88(s，1H)，7.83(d，J＝8.7Hz，2H)，7.79(s，2H)，7.03(d，J＝8.7Hz，2H)，5.58(s，1H)，4.70(m，1H)，4.55(m，1H)，4.41(m，1H)，4.33(m，1H)，4.01(m，1H)，1.46(s，18H.C.2-(3，5-二-叔丁基-4-羥基苯基)-4-((RS)-(4N-乙基-N-甲基氨基甲基)苯氧基甲基)噁唑啉室溫下，向N-甲基乙基胺(4.9mmol，2.00g)的乙醇(9ml)的溶液中加入異丙醇鈦(9.8mmol，2.78g)。該混合物在室溫下攪拌5分鐘后直接加入上面部分A的化合物(4.9mmol，2.00g)。該懸浮液在室溫下攪拌8.6小時后直接加入硼氫化鈉(7.3mmol，0.28g)后加入乙醇(16ml)。反應混合物在室溫下攪拌大約96小時后用飽和的氫氧化銨水溶液處理。將得到的稠的懸浮液攪拌10分鐘，加入助濾劑和水(25ml)后通過助濾劑過濾。用二氯甲烷和鹽水洗滌不溶物。分離濾液各相，水相用二氯甲烷(2×50ml)萃取。合并有機相，硫酸鈉干燥，過濾并真空濃縮，得到3.15g油狀物。該油狀物產生結晶并在9∶1己烷∶二乙醚中研制。過濾收集不溶物。該物質進行制備色譜，用0-10％甲醇∶氯仿洗脫30分鐘。合并含有標題化合物的級分并真空濃縮，得到889mg。該物質溶解于氯仿(25ml)并用飽和的碳酸氫鈉水溶液(2×10ml)和鹽水(1×10ml)洗滌。有機相用硫酸鈉干燥，過濾并真空濃縮，得到720mg。
            
該物質從二乙醚中重結晶，得到640mg標題化合物。該物質在45℃在真空烘箱中干燥。質譜(FDMS)m/z453(M＋1).1H NMR(CdCl3)d7.79(s，2H)，7.26(d，J＝8.5Hz，2H)，6.90(d，J＝8.5Hz，2H)，5.57(s，1H)，4.64(m，1H)，4.53(m，1H)，4.38(m，1H)，4.27(m，1H)，3.90(m，1H)，3.60(2H)，2.60(2H)，2.30(2H)，1.46(s，18H)，1.29(3H).元素分析C2H41ClN2O3計算值C，74.30H，8.91N，6.19.
            
實測值C，74.45；H，9.10；N，6.22.
            
實施例542-(3，5-二-叔丁基-4-羥基苯基)-5-((4-N-甲基-N-乙基氨基甲基)苯氧基甲基)苯并噁唑A.2-(3，5-二-叔丁基-4-羥基苯基)-5-甲氧基苯并噁唑使用Dien Stark阱對二甲苯(550ml)中2-羥基-5-甲氧基analine(36.9mmol，5.13g)，硼酸(36.9mmol，2.28g)和3，5-二-叔丁基-4-羥基苯甲酸(36.9mmol，9.23g)的溶液加熱大約2天。然后將反應混合物真空濃縮成油狀物。該油狀物用乙酸乙酯(200ml)處理，并且用飽和的碳酸氫鈉水溶液洗滌(3×200ml)。有機相用硫酸鈉干燥，過濾，真空濃縮得到15.96g黑色油狀物。該物質進行制備色譜，用15-30％乙酸乙酯∶己烷洗脫30分鐘。合并含有標題化合物的級分并真空濃縮得到5.18g固體。質譜(FDMS)m/z353(M).1H NMR(CdCl3)d8.07(s，2H)，7.44(d，J＝8.8Hz，1H)，7.25(d，J＝2.5Hz，1H)，6.90(dd.J＝8.8，2.5Hz，1H)，5.64(s，1H)，3.86(s，3H)，1.52(s，18H).元素分析C22H27NO3計算值C，74.76H，7.70N，3.96.
            
實測值C，74.62；H，7.57；N，4.01.B.2-(3，5-二-叔丁基-4-羥基苯基)-5-羥基苯并噁唑用三溴化硼處理-78℃的上面步驟A的化合物(14.7mmol，5.18g)的二氯甲烷(26ml)的溶液5分鐘。反應在-78℃攪拌45分鐘后在-10℃攪拌1小時后在冷卻到-78℃。此時，用丙酮(3ml)終止反應，溫熱至0℃并加入飽和的碳酸氫鈉水溶液(25ml)。加入另外的飽和的碳酸氫鈉水溶液(25ml)后加入乙酸乙酯(250ml)。分離各相，水相用乙酸乙酯(100ml)萃取。合并的有機相用硫酸鈉干燥，過濾并真空濃縮得到2.2g固體。用硫酸鈉干燥時產生固體沉淀。小心從硫酸鈉分離該物質，得到3.23g標題化合物。
            
質譜(FDMS)m/z340(M＋1).1H NMR(DMSOd6)d7.94(s，2H)，7.75(s，1H)，7.52(d，J＝8.7Hz，1H)，7.05(d，J＝2.4Hz，1H)，6.78(dd.J＝8.7，2.4Hz，1H)，1.44(s，18H).元素分析C21H25NO3 0.3mole H2O計算值C，73.14H，7.48N，4.06.
            
實測值C，73.04；H，7.35；N，4.00.C.2-(3，5-二-叔丁基-4-羥基苯基)-5-(4-甲酰基苯氧基)苯并噁唑將吡啶(25ml)中上面部分B的化合物(14.6mmol，4.97g)，粉末的碳酸鉀(29.3mmol，4.05g)，4-溴苯甲醛(29.3mmol，5.42g)和碘化銅(I)(0.7mmol，0.139g)的懸浮液聲處理大約4小時后真空濃縮，并且在140℃下加熱大約17小時。然后將反應冷卻到室溫，加入乙酸乙酯(100ml)，反應用水(3×100ml)和10％硫酸氫鈉水溶液(2×100ml)洗滌。有機相用硫酸鈉干燥，過濾并真空濃縮，得到7.64g油狀物。該物質進行制備色譜，用10-25％丙酮-己烷洗脫30分鐘。合并含有標題化合物的級分，真空濃縮并置于一邊。含有標題化合物加雜質的級分再次進行制備色譜，用2-5％乙酸乙酯∶己烷洗脫頭12個級分(級分規格大約250ml)后用10％丙酮∶己烷洗脫剩余部分。合并含有標題化合物的級分和先前流出的級分，真空干燥得到2.18g固體。該物質不用進一步純化即可用于下一步。質譜(FDMS)m/z443(M).1H NMR(DMSOd6)δ9.93(s，1H)，7.99(s，2H)，7.93(d，J＝8.7Hz，2H)，7.85(d，J＝7.8Hz，2H)，7.60(d，J＝2.4Hz，1H)，7.17(dd，J＝8.7，2.4Hz，1H)，7.13(d，J＝8.7Hz，2H)，1.46(s，18H).D.2-(3，5-二-叔丁基-4-羥基苯基)-5-((4-N-甲基-N-乙基氨基甲基)苯氧基甲基)苯并噁唑向乙醇(27.6ml)中上面部分C的化合物(4.6mmol，2.06g)的懸浮液中加入N-乙基-N-甲基胺(9.3mmol，0.549g)后加入異丙醇鈦(IV)。室溫下攪拌4小時后，加入硼氫化鈉(7.0mmol，0.263g)。該懸浮液在室溫下攪拌大約15.5小時后用2N氫氧化銨(31ml)終止。將懸浮液攪拌15分鐘后加入助濾劑并通過助濾劑墊過濾。用氯仿(100ml)和鹽水(100ml)洗滌不溶物。分離各相，水相用氯仿(3×50ml)萃取。合并的有機相在真空下濃縮得到油狀物。然后該物質進行制備色譜，用0-10％(甲醇∶1％氫氧化銨)∶氯仿洗脫30分鐘。合并含有標題化合物的級分，硫酸鈉干燥并過濾。濾液用氯化氫氣體飽和。然后將該溶液真空濃縮成泡沫體。該泡沫體在真空烘箱中在60℃下干燥過夜，得到0.766g標題化合物。質譜(FDMS)m/z486(M-HCl).1H NMR(CdCl3)δ8.07(s，2H)，7.55(dd，J＝8.75，2.4Hz，3H)，7.38(d，J＝2.5Hz，1H)，7.03(m，3H)，5.69(s，1H)，4.12(m，2H)，3.20(m，1H)，2.94(m，1H)，2.67(d，J＝5.0Hz，3H)，1.52(s，21H).
            
實施例552-(3，5-二-叔丁基-4-羥基苯基)-4-((4-N-乙基-N-甲基氨基甲基)苯氧基乙基)-1，3，5-噁二唑A.2-(3，5-二-叔丁基-4-羥基苯基)-4-(甲氧基乙基)-1，3，5-噁二唑室溫下，向二甲苯(3.3ml)中的3，5-二-叔丁基-4-羥基苯甲酸(13.6mmol，3.41g)的懸浮液中加入亞硫酰氯。懸浮液在45℃加熱140分鐘以去除過量的亞硫酰氯。此時將酰氯衍生物轉移到滴液漏斗中該物質經5分鐘加入到甲氧基乙基偕胺肟(15.0mmol，1.78g)吡啶(6.7ml)的溶液中。加完后，將反應在100℃加熱1小時。將懸浮液濃縮成油狀物后在130℃加熱1.5小時。反應冷卻到室溫，加入二氯甲烷和水并分離各相。水相用二氯甲烷萃取。合并的有機相用飽和的碳酸氫鈉水溶液(2×50ml)和鹽水(1×50ml)洗滌。有機相用硫酸鈉干燥，過濾并真空濃縮，得到4.4g油狀物。該物質進行制備色譜，用15％丙酮∶己烷洗脫。合并含有標題化合物的級分，真空濃縮得到2.12g。該物質不用進一步純化即可用于下一步。1H NMR(CdCl3)δ7.94(s，2H)，5.71(s，1H)，3.83(t，J＝6.8Hz，2H)，3.39(s，3H)，3.06(t，J＝6.8Hz，2H)，1.49(s，18H).B.2-(3，5-二-叔丁基-4-羥基苯基)-4-(羥基乙基)-1，3，5-噁二唑向冷卻到0℃的上面部分A的化合物(6.4mmol，2.12g)的二氯甲烷(11.3ml)的溶液加入三溴化硼(19.1mmol，4.79g)。反應在0℃攪拌2.7小時后用飽和的碳酸氫鈉水溶液(10ml)終止。加入水(10ml)和二氯甲烷(10ml)，分離各相，水相用二氯甲烷(1×25ml)萃取，合并的有機相用硫酸鈉干燥，過濾并真空濃縮，得到2.27g油狀物。該物質進行制備色譜，用20-35％乙酸乙酯∶己烷洗脫30分鐘。合并含有標題化合物的級分，真空濃縮得到1.63g標題化合物。質譜(離子噴射MS)m/z318(M)。1H NMR(CdCl3)d7.94(s，2H)，5.74(s，1H)，4.05(t，J＝5.8Hz，2H)，3.04(t，J＝5.8Hz，2H)，2.73(t，J＝6.4Hz，1H)，1.48(s，18H).元素分析C18H26N2O3計算值C，67.90H，8.23N，8.80.
            
實測值C，68.03；H，8.27；N，8.67.C.2-(3，5-二-叔丁基-4-羥基苯基)-4-((4-甲酰基苯氧基)乙基)-1，3，5-噁二唑向0℃的四氫呋喃(8.6ml)中的上面部分B的化合物(4.8mmol，1.49g)，對-羥基苯甲醛(0.629g，5.1mmol)和三苯基膦(1.35g，5.1mmol)的溶液中加入偶氮二羧酸二乙酯(0.895g，5.1mmol)。反應在室溫下攪拌4天后真空濃縮成油狀物。該物質進行制備色譜，用20-35％乙酸乙酯∶己烷洗脫30分鐘。合并含有標題化合物加對-羥基苯甲醛的級分并真空濃縮得到油狀物。該油狀物用乙酸乙酯(50ml)處理后用10％碳酸鉀水溶液(3×50ml)洗滌后用10％硫酸氫鈉水溶液(1×50ml)洗滌。有機相用硫酸鈉干燥，過濾并真空濃縮得到520mg泡沫體。該物質不用進一步純化即可用于下一步。1H NMR(CdCl3)δ9.88(s，1H)，7.94(s，2H)，7.83(d，J＝8.7Hz，2H)，7.07(d，J＝8.7Hz，2H)，5.74(s，1H)，4.51(t，2H)，3.31(t，2H)，1.48(s，18H)D.2-(3，5-二-叔丁基-4-羥基苯基)-4-((4-N-乙基-N-甲基氨基甲基)苯氧基乙基)-1，3，5-噁二唑用三乙酰氧基甲硼烷鈉(1.1mmol，0.063g)后接著用N-甲基-N-乙基胺(1.1mmol，0.063g)處理1，2-二氯乙烷(5ml)中上面部分B的化合物(1.1mmol，0.450g)的溶液。反應在室溫下攪拌大約24小時后用碳酸氫鈉水溶液(25ml)終止。加入乙酸乙酯，攪拌15分鐘后分離各相。有機物用碳酸氫鈉水溶液(3×25ml)洗滌。真空濃縮有機相成油狀物。然后該物質進行制備色譜，用0-10％(甲醇∶1％氫氧化銨)∶氯仿洗脫30分鐘。合并含有標題化合物的級分，用硫酸鈉干燥并過濾。濾液用氯化氫氣體飽和。然后將溶液真空濃縮成泡沫體。該泡沫體在真空烘箱中在60℃干燥過夜，得到標題化合物。質譜(FDMS)m/z1H NMR(CdCl3)δ7.94(s，2H)，7.49(d，2H)，7.00(d，2H)，5.73(s，1H)，4.44(t，2H)，4.10(m，2H)，3.28(t，2H)，3.18(m，1H)，2.86(m，1H)，2.63(m，3H)，1.58(3H)，1.49(s，18H).元素分析C28H40ClN3O3
            
計算值C，66.98H，8.03N，8.37.
            
實測值C，66.86；H，7.91；N，8.27.
            
實施例562-(3，5-二-叔丁基-4-羥基苯基)-4-((4-N-甲基-N-乙基氨基甲基)-1，2，3，4-四氫萘基-6-氧基乙基)噁唑鹽酸鹽A.2-(3，5-二-叔丁基-4-羥基苯基)-4-((4-甲酯基甲基)苯氧基)噁唑室溫下，向四氫呋喃(56ml)中上文實施例1，部分C的化合物(31.2mmol，10.14g)，乙酸4-羥基苯酯(35.1mmol，5.85g)和三苯基膦(35.1mmol，9.23g)的溶液中加入偶氮二羧酸二乙酯(35.1mmol，6.13g)。在真空濃縮成油狀物之前將反應在室溫下攪拌過夜。油狀物用二氯甲烷處理并過濾，將濾液真空濃縮成油狀物。該物質進行制備色譜，用20-35％丙酮-己烷洗脫30分鐘。含有標題化合物的級分再次進行色譜法，用15-30％乙酸乙酯∶己烷洗脫30分鐘。合并含有標題化合物的級分，真空濃縮得到12.07g油狀物。
            
質譜(FDMS)m/z465(M).1H NMR(DMSOd6)d7.92(s，1H)，7.73(s，2H)，7.52(s，1H)，7.1 6(d，J＝8.7Hz，2H)，6.90(d，J＝8.7Hz，2H)，4.22(t，J＝6.6Hz，2H)，3.59(s，5H)，2.96(t，J＝6.6Hz，2H)，1.41(s，18H).元素分析C28H35NO5計算值C，72.23H，7.58N，3.01.
            
實測值C，72.47；H，7.65；N，3.10.B.2-(3，5-二-叔丁基-4-羥基苯基)-4-((4-乙酸酯)苯氧基)噁唑將四氫呋喃(87ml)和水(28ml)中上面部分A的化合物(26mmol，12.07g)和氫氧化鋰(78mmol，1.86g)的懸浮液在65℃加熱4.5小時。然后將反應冷卻到室溫并加入鹽水(25ml)和乙酸乙酯(25ml)和己烷(25ml)。分離各相，有機相用10％硫酸氫鈉水溶液(1×50ml)和鹽水(1×50ml)。真空濃縮有機相后進行制備色譜，用0-10％甲醇∶二氯甲烷洗脫10分鐘。含有標題化合物的級分再次進行色譜法，用0-3％甲醇∶二氯甲烷洗脫30分鐘。合并含有標題化合物的級分，真空濃縮得到1.60g泡沫體。質譜(FDMS)m/z452(M＋1).1H NMR(CdCl3)d7.82(s，2H)，7.49(s，1H)，7.17(d，2H)，6.85(d，2H)，5.50(s，1H)，4.16(t，2H)，3.56(s，2H)，3.06(t，2H)，1.48(s，18H).元素分析for C27H33NO5計算值C，71.82H，7.37N，3.10.
            
實測值C，71.82；H，7.46；N，3.03.C.6-[2-[(3，5-二-叔丁基-4-羥基苯基)-4-噁唑基]-乙氧基]-四氫萘酮向室溫下的二氯甲烷(5ml)和一滴二甲基甲酰胺中的上面部分B的化合物(3.5mmol，1.59g)的溶液加入亞硫酰氯(4.2mmol，0.50g)。該溶液在45℃加熱2小時后冷卻到室溫并真空濃縮成泡沫體。向-10℃的二氯甲烷(24ml)中的氯化鋁(10.6mmol，1.41g)的懸浮液中經3分鐘加入二氯甲烷(3ml)中的酰氯的溶液。接著，向懸浮液中通入乙烯氣體大約105分鐘。然后攪拌下將反應倒入冰/水(50ml)中。分離各相，有機相用1N鹽酸(2×50ml)和鹽水(1×100ml)洗滌。有機相用硫酸鈉干燥，過濾并真空濃縮，得到1.46g泡沫體。該物質進行制備色譜，用20-35％乙酸乙酯∶己烷洗脫30分鐘。合并含有標題化合物的級分，真空濃縮得到680mg油狀物。質譜(離子噴射MS)m/z462(M＋1)。1H NMR(CdCl3)d7.83(s，2H)，7.50(s，1H)，7.04(d，1H)，6.82(2H)，5.49(s，1H)，4.28(2H)，3.51(2H)，3.03(m，4H)，2.55(2H)，1.48(s，18H).元素分析C29H35NO4計算值C，75.46H，7.64N，3.03.
            
實測值C，75.41；H，7.39；N，3.02.D.2-(3，5-二-叔丁基-4-羥基苯基)-4-((4-N-甲基-N-乙基氨基甲基)1，2，3，4-四氫萘基-6-氧基乙基)噁唑鹽酸鹽基本上根據實施例55，部分D所述制備該化合物。質譜(離子噴射MS)m/z505(M＋1)。1H NMR(CdCl3)δ8.25(s，2H)，7.71(s，1H)，7.00(1H)，6.71(1H)，6.64(1H)，5.30(s，1H)，4.39(2H)，3.57(m，1H)，3.39(2H)，3.11(m，6H)，2.79(3H)，1.53(s，18H).
            
實施例572-(3，5-二-叔丁基-4-羥基苯基)-4-(3-酮-3-(4-甲基乙基氨基甲基苯基)丙基)噁唑A.2-(3，5-二-叔丁基-4-羥基苯基)-4-(2-碘乙基)噁唑用碘(大約30.17g)處理三苯基膦(118.8mmol，31.12g)的二氯甲烷(460ml)的溶液，直到暗黃色保持不變。反應攪拌15分鐘后經10分鐘加入二氯甲烷(300ml)中2-(3，5-二-叔丁基-4-羥基苯基)-4-(2-羥基乙基)噁唑(79.2mmol，25.10g)和咪唑(158.3g，10.77g)的溶液。3.0小時后將反應真空濃縮然后溶解于二氯甲烷，并進行快速硅膠過濾。期望的產物用1∶1乙酸乙酯∶己烷洗脫，收集500ml級分。合并期望的級分，用1×250ml 1N硫代硫酸鈉和1×250ml鹽水洗滌，硫酸鎂干燥，過濾并真空濃縮，得到32.53g(96％)標題化合物。質譜(FDMS)m/z427(M).1H NMR(CdCl3)d7.90(s，2H)，7.52(s，1H)，5.60(s，1H)，3.50(t，J＝7.1Hz，2H)，3.18(t，J＝7.1Hz，2H)，1.49(s，18H).元素分析C19H26INO2計算值C，53.40；H，6.13；N，3.28.
            
實測值C，53.64；H，6.06；N，3.30.B.2-(3，5-二-叔丁基-4-羥基苯基)-4-(2-氰基乙基)噁唑通過粉末加料漏斗經85分鐘向92℃的氰化鈉(84.5mmol，5.5g)的二甲亞砜(120ml)的溶液加入2-(3，5-二-叔丁基-4-羥基苯基)-4-(2-碘代乙基)噁唑(70.4mmol，30.08g)。大約1.5小時后，將反應冷卻到室溫并用1∶1的乙酸乙酯∶己烷(250ml)和10％碳酸鉀水溶液(250ml)處理。產生三種不同的相層。分離最下面的相并棄除。分離剩余的各相。水相用1∶1的乙酸乙酯∶己烷(2×200ml)萃取。合并的有機相用硫酸鈉干燥，過濾，減少體積并進行制備色譜。該物質用10-30％乙酸乙酯∶己烷洗脫。合并含有期望產物的級分，硫酸鎂干燥，過濾，并真空濃縮，得到18.25g(79％)。質譜(FDMS)m/z326(M).1H NMR(CDCl3)d7.84(s，2H)，7.53(s，1H)，5.54(s，1H)，2.94(t，J＝7.1Hz，2H)，2.78(t，J＝7.1Hz，2H)，1.49(s，18H).元素分析C20H26N2O2計算值C，73.59；H，8.03；N，8.58.
            
實測值C，73.37；H，8.05；N，8.53.C.2-(3，5-二-叔丁基-4-羥基苯基)-4-(2-甲酰基乙基)噁唑用1.0摩爾二異丁基氫化鋁的甲苯溶液(67.7mmol，67.7ml)處理-60℃的甲苯(167ml)中的2-(3，5-二-叔丁基-4-羥基苯基)-4-(2-氰基乙基)噁唑(52mmol，16.99g)的溶液8分鐘。在-78℃攪拌15分鐘后，移去干冰/丙酮浴，反應在室溫下攪拌1.75小時。接著用甲醇(6.5ml)后用飽和的氯化銨(650ml)處理反應。室溫下攪拌1.5小時后用50％硫酸(v/v)處理反應，直到產生兩相溶液。過濾去除兩相溶液中產生的結晶。分離各相，水相用乙酸乙酯萃取(2×250ml)。合并的有機物用飽和的碳酸氫鈉水溶液(1×250ml)后用鹽水(1×500ml)洗滌。有機相減少到大約50ml總體積，并進行制備色譜。該物質用0-10％甲醇∶甲苯梯度洗脫。合并含有期望產物的級分，硫酸鎂干燥，過濾并真空濃縮，得到15.13g(88％)。質譜(FDMS)m/z329(M)1H NMR(DMSOd6)d9.74(s，1H)，7.82(s，1H)，7.71(s，2H)，7.52(s，1H)，2.78(s，4H)，1.41(s，18H).元素分析C20H27NO3計算值C，72.92；H，8.26；N，4.28.
            
實測值C，71.40；H，8.27；N，4.23.D.2-(3，5-二-叔丁基-4-羥基苯基)-4-(3-羥基-3-(4-(1，3-二氧戊環-2-基)苯基)丙基)噁唑向-70℃2-(4-溴苯基)-1，3-二氧戊環(21.67g，94.6mmol)的四氫呋喃(142ml)的溶液經25分鐘滴加1.6M正丁基鋰(59.1ml，94.6mmol)的己烷溶液。得到的懸浮液在-70℃攪拌2小時，此時經30分鐘滴加2-(3，5-二-叔丁基-4-羥基苯基)-4-(2-甲酰基乙基)噁唑(10.39g，31.53mmol)的四氫呋喃(43ml)溶液。1.75小時后，去除冷卻浴。-35℃時，用飽和的氯化銨終止反應并且用乙酸乙酯和10％硫酸氫鈉稀釋。有機相用鹽水萃取，干燥(硫酸鈉)，蒸發至干，在硅膠上進行色譜法，用二氯甲烷∶乙酸乙酯梯度洗脫，得到保護的醛/醇(7.84g，51％)1H NMR(CDCl3)δ7.85(s，2H)，7.4(m，4H)，7.35(s，1H)，5.8(s，1H)，5.5(s，1H)，4.85(m，1H)，4.1(m，4H)，3.7(d，J＝4Hz，1H)，2.65(t，J＝7Hz，2H)，2.1(m，2H)，1.45(s，18H)；FD MS479(M+).E.2-(3，5-二-叔丁基-4-羥基苯基)-4-(3-羥基-3-(4-甲酰基)苯基)丙基)噁唑向攪拌的丙酮(82ml)和水(25ml)中的2-(3，5-二-叔丁基-4-羥基苯基)-4-(3-羥基-3-(4-(1，3-二氧戊環-2-基)苯基)丙基)噁唑(7.84g，16.34mmol)的溶液加入對甲苯磺酸吡啶鎓(0.21g，0.82mmol)。反應在蒸發出丙酮之前回流1.5小時。用乙酸乙酯萃取剩余的含水懸浮液。有機相用鹽水萃取，干燥(硫酸鈉)，蒸發至干，得到醛/醇中間體(6.82g，96％)質譜(FDMS)m/z435(M).1H NMR(CDCl3)d9.98(s，1H)，7.87(d，J＝8.0Hz，2H)，7.82(s，1H)，7.70(s，2H)，7.59(d，J＝8.0Hz，2H)，7.50(s，1H)，5.53(d，J＝4.6Hz，1H)，4.72(m，1H)，2.53(m，2H)，1.92(m，2H)，1.41(s，18H).元素分析C27H33NO4計算值C，74.46；H，7.64；N，3.22.
            
實測值C，74.22；H，7.64；N，2.96.F.2-(3，5-二-叔丁基-4-羥基苯基)-4-(3-羥基-3-(4-甲基乙基氨基甲基-苯基)丙基)噁唑向冷卻到-10℃的甲醇(50ml)中的2-(3，5-二-叔丁基-4-羥基苯基)-4-(3-羥基-3-(4-甲酰基)苯基)丙基)。噁唑(11.9mmol，5.18g)的溶液中加入N-甲基乙基胺(118.9mmol，7.03g)后接著加入乙酸(118.9mmol，7.14g)，同時在加入期間保持溫度低于4℃。接著加入氰基硼氫化鈉(12.5mmol，0.78g)后在室溫下攪拌2天。然后真空濃縮反應，用1∶1的乙酸乙酯∶己烷(50ml)處理，分離各相，有機物用飽和的碳酸氫鈉水溶液(25ml)接著用10％硫酸氫鈉水溶液，最后用鹽水(25ml)洗滌。真空濃縮有機物，用氯仿處理并進行制備色譜。該物質用0-10％(甲醇∶1％氫氧化銨)∶甲苯梯度洗脫20分鐘。真空濃縮含有期望產物的級分，用氯仿處理后用氯化氫氣體處理。真空濃縮濾液成泡沫體。該泡沫體溶解于二氯甲烷(20ml)，通過滑石過濾，并用二氯甲烷(10ml)洗滌。濾液用二異丙基醚(10ml)處理。溶液沸騰至大約10ml，導致該物質溶液成膠狀。傾析出溶劑，真空濃縮膠狀物質，得到標題化合物，為泡沫體(1.78g，29％)。質譜(離子噴射)m/z479(M-HCl＋1).1H NMR(CdCl3)d8.12(s，2H)，7.62(s，1H)，7.53(d，J＝8.1Hz，2H)，7.46(d，J＝8.1Hz，2H)，5.93(s，1H)，4.88(m，1H)，4.14(m，2H)，3.18(m，1H)，2.95(m，2H)，2.88(m，1H)，2.63(d，J＝4.8Hz，2H)，2.20(m，2H)，1.41(m，21H)元素分析C30H43ClN2O3·1.5H2O計算值C，66.46；H，8.55；N，5.17.
            
實測值C，66.38；H，8.57；N，5.22.G.2-(3，5-二-叔丁基-4-羥基苯基)-4-(3-酮-3-(4-甲基乙基氨基甲基-苯基)丙基)噁唑向60℃的攪拌的草酰氯(0.23ml，2.68mmol)的二氯甲烷(6.1ml)溶液中滴加二甲亞砜(0.38ml，5.37mmol)的二氯甲烷(1.2ml)溶液。溫熱至-20℃后，加入上面部分F的化合物(1.17g，2.44mmol)的二氯甲烷(2.4ml)溶液，同時將溫度保持在-20和-25℃之間。在該溫度30分鐘后，滴加三乙胺(1.7ml，12.2mmol)。使反應溫熱至室溫，用水稀釋。含水層用二氯甲烷萃取。合并的有機層用鹽水萃取，硫酸鈉干燥，蒸發至干，在硅膠上進行色譜法，用二氯甲烷-甲醇梯度洗脫，得到游離堿(1.37g，85％)。游離堿(0.67g，1.41mmol)溶解于二氯甲烷(20ml)，用鹽酸處理，蒸發，得到期望的產物(0.71g，99％)1H NMR(CDCl3)δ8.1(m，4H)，7.8(d，J＝9Hz，2H)，7.6(s，1H)，5.8(s，1H)，4.2(m，2H)，3.65(t，J＝7Hz，2H)，3.2(m，3H)，2.95(m，1H)，2.65(s，3H)，1.5(m，21H)；FD MS476(M+－HCl＋1)；元素分析C30H41ClN2O3·1.3H2O計算值C，67.16；H，8.19；N，5.22.
            
實測值C，66.90；H，7.75；N，5.24.
            
測試分析腦只占身體總重量的大約2％，但是卻消耗呼吸進的氧氣的大約20％。盡管神經元的生存賴以氧化性代謝為基礎，該過程的結果是產生反應性化合物例如過氧化氫和氧游離基(Cohen和Werner，1994)。不管對于氧游離基的侵襲，腦高度易患病，但氧自由基反應和氧化性損傷在基礎條件下最常見的情況是被抗氧化劑防御機理控制。但是存在產生減弱防御機理的過量氧自由基的中樞神經系統的生理條件。不控制時，這些反應性氧物質(ROS)能導致DNA損傷，膜脂質的過氧化作用和神經元的死亡。
            
自由基產生和脂質過氧化作用以及花生四烯酸的級聯反應產物所引起的氧化性損傷認為是局部缺血急性階段病理的主要因素。局部缺血后和早期再灌注期間的游離脂肪酸的量的增加為脂質過氧化作用和為花生四烯酸的級聯反應產物的生成提供了底物(Clemens等，中風(Stroke)，22卷，No.8，8月，1991)。
            
關于氧游離基在大腦局部缺血中的作用已經有數篇綜述性文章發表(Braugher和Hall，1989；Hall和BraugheR1989；Koutos，1989，Floyd，1990；Nelson，等，1992；Panetta和Clemens，1993)。
            
最近收集的證據提示自由基可能在帕金森病的發生中涉及(Graham，1984；Ogawa等，1993，Ben-Shackar等，1992；Carillo等，1993)。報道也提示過自由基涉及阿爾茨海默病和Down抯綜合癥的發病機理(Zelman等，1989.Ceballos-Pecot等，1992；Andor等，1990；Subbarao等，1990，McIntosh等，1991)。另外，最近的報道提示自由基涉及ALS的發病機理(Rosen等1993；McNamara和Fridovich，1993)。
            
本發明化合物抑制哺乳動物反應性氧物質的生成，因此用于治療相信是由增多的自由基產生而引起的癥狀和疾病，例如球形和大腦局部缺血，帕金森病，阿爾茨海默病，Down抯綜合癥和ALS。
            
根據下面的試驗系統所證明，式I的化合物已表明能防止局部缺血引起的神經元細胞的損傷。
            
大腦局部缺血的大鼠模型根據下面的方法，通過將向大腦供血的四條動脈閉合使大鼠大腦局部缺血。用甲氧氟烷麻醉雄性Wistar大鼠，并放在立體定位儀上。在頸的背側徑向切開。頸肌反射暴露脊柱的背面。暴露出兩條椎動脈，在那里其通過第一頸椎。兩條動脈通過應用電烙術永久性閉合。椎動脈凝結后，將大鼠從立體定位儀中取出并縫合手術傷口。在頸的腹面切兩個徑向切口。暴露出兩條共用頸動脈，并將其與周圍的神經和締結組織分割。每條頸動脈周圍系不致外傷的卡環，卡環主要由聚硅氧烷橡膠管制作，使得血管不受外傷或閉合。向每只大鼠植入存在于其中的頸插管用于藥物送遞。然后閉合手術傷口。設計不致外傷的卡環，使得其能通過拉從傷口伸出的小硅橡膠線而緊密閉合頸動脈。通過頸動脈向大腦的循環通過釋放對硅橡膠線的張力而恢復。手術后，使大鼠恢復24小時。
            
擰緊頸動脈周圍的卡環引發大腦局部缺血。這期間，已經成功地使局部缺血的大鼠喪失正確的神經反射并且對刺激沒有反應。局部缺血的時間是20分鐘，局部缺血20分鐘后立即，即再灌注時，以10mg/kg靜脈內快速注射之后接著恒定靜脈內灌注5.0mg/kg每小時，輸液20小時。局部缺血后5天殺死大鼠，灌注大腦，固定在福爾馬林中并進行組織學觀察。
            
大鼠和人最容易局部缺血引起損傷的大腦的一個區是海馬的CA1錐體細胞層。對20分鐘局部缺血保持沒有反應的動物中CA1錐體細胞層完全被破壞。顯微鏡檢查從海馬制備的組織學切片的該細胞層。根據下面的尺度評價大腦損傷0＝沒有損傷，完全完整的細胞層1＝輕微損傷，CA1層的三分之一死亡2＝中度損傷，CA1層的三分之二死亡3＝嚴重損傷，90％以上的細胞死亡為了獲得準確的損傷估計而評價來自各大腦的海馬背側的4個切片的損傷。對每個處理組計算平均損傷評分。將來自處理組的評分與來自對照組的評分進行統計學分析，對照組只接受了用來懸浮該化合物的賦形劑(磷酸緩沖鹽水)。應用Mann Whitney-U-試驗測定顯著性水平。
            
在上述試驗中測試了本發明化合物并且發現其是有用的。
            
下面三項試驗用于估計化合物抑制自由基生成的能力，相信自由基生成涉及例如局部缺血，帕金森病，阿爾茨海默病，Down′s綜合癥和ALS疾病。
            
脂質過氧化作用試驗應用Aruoma等，1990，Free Rad.Res.Comm，10143描述的方法，式I的化合物表現出抑制哺乳動物中脂質過氧化物的生成，該文獻在此引作參考。發現在上面引述的試驗中測試的本發明化合物是有活性的。
            
超氧化物O2·分泌試驗另外應用Lorico等，(1986)，生化藥物(Biochem.Pharmacol.)352443的方法測試式I的化合物抑制超氧化物O2·分泌作用的能力，該文獻在此引作參考。發現在上面提到的試驗中測試的本發明化合物是有用的。
            
H2O2分泌作用試驗最后，應用Root等，(1975)，臨床研究(J.Clin.Invet.)，55945的方法對式I的化合物測試，發現該化合物抑制H2O2分泌作用是有效的，該文獻在此引作參考。
            
藥物組合物如上所述，式I的化合物能減緩與帕金森病，阿爾茨海默病，Down′s綜合癥，肌萎縮性側索硬化相關的神經變性的進程和防止局部缺血引起的細胞損傷，從而將其引入這里所要求的有價值的治療方法。該方法包括對需要治療帕金森病，阿爾茨海默病，肌萎縮性側索硬化或局部缺血的哺乳動物給與實現所期望的治療效果的有效量的一種或多種式I化合物。
            
一般情況下，最期望以一定濃度給與本發明化合物，該濃度一般提供有效的結果而不引起任何有害的或有毒的副作用，并且可以以單一單位劑量給藥，或者如果需要，劑量可以分為常規亞單位，以一天內合適的次數給藥。
            
本發明方法中所使用的化合物對于治療帕金森病，阿爾茨海默病，ALS和局部缺血引起的細胞損傷在寬劑量范圍內是有效的。因此，如這里所使用的，術語“治療有效量”指每天大約0.5至大約150mg/kg體重的劑量范圍。治療成人時，優選大約1.0至大約50mg/kg體重的范圍。化合物優選以大約0.1至100mg/kg體重靜脈內快速給藥之后接著恒定靜脈內輸注大約0.1至5.0mg/kg每小時，輸液20小時。但是應該理解，實際上給藥的化合物的量要根據醫生決定，要考慮相關的情況，包括對要給藥的化合物的選擇，選擇的給藥途徑，各個患者的年齡，體重和反應，患者癥狀的嚴重程度，因此上述劑量范圍不是要在任何方面限制本發明范圍。
            
組合物優選配制成靜脈內給藥形式，使得各劑量含有大約4.5至大約9.5g活性成分和一種或幾種合適的藥物稀釋劑或賦形劑。
            
神經變性疾病，帕金森病，阿爾茨海默病，肌萎縮性側索硬化和Down抯綜合癥是慢性疾病。術語“慢性”指緩慢進展和長期存在的噁化狀況。因為如此，當診斷了疾病時要治療慢性神經變性癥狀并且在疾病過程中持續。
            
局部缺血代表一種現象，其中組織喪失與缺氧相關的部分或全部血流。其可能作為急性或慢性癥狀而發生。術語“急性”指緩解期之前短期的惡化癥狀。因此，局部缺血引起的細胞損傷的治療包括急性和慢性形式。在急性情況下，在癥狀發生時給藥化合物而在癥狀消失時停止。如上所述，慢性癥狀在疾病過程的至始自終要治療。
            
化合物可以通過各種各樣的途徑給藥，包括口服，直腸，經皮，皮下，靜脈內，肌內或鼻內途徑。給藥的靜脈內途徑是優選的。不管選擇的給藥途徑是哪一條，這樣的給藥是利用藥物組合物完成的，而藥物組合物通過制藥科學公知的技術制備。
            
在制備藥物組合物中，通常一種或多種活性成分與載體混合，或者用載體稀釋，或者封閉在載體中，其可以是膠囊，小囊劑，紙式或其它容器形式。當載體作為稀釋劑時，其可以是作為活性成分的載體，賦形劑或介質而起作用的固體，半固體或液體材料。因此，組合物可以是片劑，丸劑，粉末劑，錠劑，小囊劑，也劑，懸浮劑，乳劑，溶液，糖漿，氣霧劑(為固體或液體基質)，含有例如最多10％重量活性化合物的膏劑，軟或硬明膠膠囊，栓劑，無菌注射液和無菌包裝的粉劑。
            
合適的載體，賦形劑和稀釋劑的一些例子包括乳糖，葡萄糖，蔗糖，山梨糖醇，甘露糖醇，淀粉，阿拉伯膠，磷酸鈣，藻酸鹽，西黃蓍膠，明膠，硅酸鈣，微晶纖維素，聚乙烯吡咯烷酮，纖維素，水，鹽溶液，糖漿，甲基纖維素，羥基苯甲酸甲酯和丙酯，滑石，硬脂酸鎂和礦物油。制劑可以另外含有潤滑劑，濕潤劑，乳化劑和懸浮劑，防腐劑，甜味劑或矯味劑。可以這樣配制組合物，使得通過應用本領域公知的方法對患者給藥后提供活性成分快速的，持續的或延遲的釋放。
            
下面的制劑實施例可以應用作為活性成分的任何式III的化合物。這些實施例只是詳細說明而不是為了在任何方面限制本發明范圍。
            
制劑1使用下面的成分制備硬明膠膠囊量(mg/膠囊)2-(3，5-二-叔丁基-4-羥基苯基)-4-(2-(4-乙基氨基甲基-苯氧基)乙基)噻唑  500干燥淀粉   200鎂 10混合上述成分，并以710mg的量裝入硬明膠膠囊中。
            
制劑2使用下面的成分制備片劑量(mg/片)2-(3，5-二-叔丁基-4-羥基苯基)-4-(2-(4-二甲基氨基甲基-苯硫基)乙基)噁唑100微晶纖維素，   400煅制的二氧化硅.10硬脂酸 5混合上述成分，并壓制成片，每片515mg。
            
制劑3如下制備每片含有50mg活性成分的片劑量(mg/片)2-(3，5-二-叔丁基-4-羥基苯基)-4-(2-(4-甲基乙基氨基甲基-苯硫基)丙基)-5-乙基-噻唑50mg淀粉 50mg微晶纖維素40mg聚乙烯吡咯烷酮(為10％水溶液)4mg羧甲基淀粉鈉  4.5mg硬脂酸鎂  0.5mg滑石  1mg總計  150mg活性成分，淀粉和纖維素通過No.45目U.S.篩并充分混合。聚乙烯吡咯烷酮的溶液與得到的粉末混合，其然后通過No.14目U.S.篩。這樣制備的顆粒在50-60℃干燥，并通過No.18目U.S.篩。事先通過No.60目U.S.篩的羧甲基淀粉鈉，硬脂酸鎂和滑石然后加入到顆粒中，混合后，通過壓片機壓制，得到每片含有150mg的片劑。
            
制劑4如下制備每片含有25mg藥物的膠囊劑量(mg/膠囊)2-(3，5-二乙基-4-羥基苯基)-4-(2-(3-二甲基氨基甲基-苯氧基)丁基)噁唑   25mg淀粉  60mg微晶纖維素60mg硬脂酸鎂  5mg總計  150mg混合活性成分，纖維素，淀粉和硬脂酸鎂，通過No.45目U.S.篩。以200mg的量裝填入硬明膠膠囊。
            
制劑5如下制備每劑含有250mg活性成分的栓劑量(mg/栓劑)2-(3，5-二-叔丁基-4-甲氧基苯基)-4-(2-(4-正丙基氨基甲基-苯氧基)乙基)噁唑250mg飽和的脂肪酸甘油酯至   2000mg
            
活性成分通過No.60目U.S.篩并懸浮于事先用最小必須加熱融化的飽和的脂肪酸甘油酯中。然后將混合物倒入微小的2g容積的栓劑模中并使冷卻。
            
制劑6如下制備每ml劑量含有100mg藥物的懸浮劑量(mg/5ml)2-(3，5-二-叔丁基-4-羥基苯基)-4-(2-(4-正己基氨基甲基-苯硫基)甲基)噁唑 100mg羧甲基纖維素鈉  50mg糖漿1.25ml苯甲酸溶液  0.10ml調味劑  適量著色劑  適量純水至  5ml藥物通過No.45目U.S.篩并與羧甲基纖維素鈉和糖漿混合，形成平滑的糊劑。用一些水稀釋苯甲酸溶液，調味劑和著色劑并攪拌下加入。然后加入足夠的水，得到需要的體積。
            
制劑7如下制備每劑含有5mg藥物的膠囊劑量(mg/片劑)2-(3-異丙基-5-叔丁基-4-羥基苯基)-4-(2-(4-二乙基氨基甲基-苯氧基)乙基)噁唑5mg淀粉   164mg微晶纖維素 164mg硬脂酸鎂   22mg總計   355mg混合活性成分，纖維素，淀粉和硬脂酸鎂，通過No.45目U.S.篩。以355mg的量裝填入硬明膠膠囊。
            
制劑8如下制備靜脈內制劑量(g)2-(3，5-二-叔丁基-4-羥基苯基)-4-(2-(4-正丁基甲基氨基甲基-苯氧基)乙基)噁唑5g等滲鹽水   1g總計   6g以每分鐘1ml的速度對需要治療的患者靜脈內給藥上述成分的溶液。
            
權利要求
            
1.式(III)的化合物，
            
其中Ar是苯基，吡啶基，四氫化萘基，苯并呋喃基或苯并二氫吡喃基，其被0-2個選自-(C1-C6)烷基，羥基和鹵素的取代基取代；和被下面基團取代(i)一個或兩個選自-O(CH2)tR6，
            
和-(C1-C6烷基)R6的取代基；或者(ii)兩個取代基，它們可一起和它們所連接的碳原子形成吡啶基或四氫吡啶基環；條件是當存在取代基模式(i)時，Ar的苯基或吡啶基可以另外被兩個取代基取代，這兩個取代基可一起和它們所連接的碳原子形成苯基環；其中R6是-NR7R8，嗎啉-1-基，咪唑-1-基，4，5-二氫-1H-咪唑-2-基，硫代嗎啉-1-基，哌嗪-1-基或被-(C1-C4)烷基或
            
取代的哌嗪-1-基；且R7和R8各自獨立地是氫，-(C1-C6)烷基-(CH2)pOH，
            
-(CH2)p-哌啶基-(CH2)pS(C1-C6)烷基，-(CH2)pO(C1-C6)烷基
            
烷基；其中R9是(C1-C6)烷基；
            
代表雙鍵或單鍵；X是-O-或-S-；Y是CR5′R5-，-O-或-S-，其中R5′是H和R5是-H或-OH或者R5′和R5一起是＝O；Z是-CH2-或-N-；R是H或者-(C1-C6)烷基；R1和R2各自獨立地是-(C1-C6)烷基，-(C1-C6)烷氧基或苯基；R3是H或-(C1-C6)烷基或者R3和R4與它們所連接的環一起形成苯基；R4是H或-OH，或者當Y是-CHR5時，R4和R5各自獨立地是H或者可一起形成一個鍵；m是0-2的整數，包括0和2；q是0或1；n是0-4的整數，包括0和4；p是1-6的整數，包括1和6；和t是1-4的整數，包括1和4；或者其藥學可接受鹽，水合物或旋光異構體。
            
2.式(II)的化合物
            
其中Ar是苯基，吡啶基，或四氫化萘基，其被0-2個選自-(C1-C6)烷基，羥基和鹵素的取代基取代；和被下面基團取代(i)一個或兩個選自-O(CH2)tR6，
            
和-(C1-C6烷基)R6的取代基；或者(ii)兩個取代基，它們可一起和它們所連接的碳原子形成吡啶基或四氫吡啶基環；條件是當存在取代基模式(i)時，Ar的苯基或吡啶基可以另外被兩個取代基取代，這兩個取代基可一起和它們所連接的碳原子形成苯基環；其中R6是-NR7R8，嗎啉-1-基，咪唑-1-基，4，5-二氫-1H-咪唑-2-基，硫代嗎啉-1-基，哌嗪-1-基或被-(C1-C4)烷基或
            
取代的哌嗪-1-基；且R7和R8各自獨立地是氫，-(C1-C6)烷基，-(CH2)pOH，-(CH2)p-哌啶基，-(CH2)pS(C1-C6)烷基或
            
烷基；
            
代表雙鍵或單鍵；X是-O-或-S-；Y是CHR5-，-O-或-S-，Z是-CH-或-N-；R是H或者-(C1-C6)烷基；R1和R2各自獨立地是-(C1-C6)烷基或-(C1-C6)烷氧基；R3是H或-(C1-C6)烷基或者R3和R4與它們所連接的環一起形成苯基；R4是H，或者當Y是-CHR5時，R4和R5各自獨立地是H或者可一起形成一個鍵；m是0-2的整數，包括0和2；q是0或1；n是0-4的整數，包括0和4；p是1-6的整數，包括1和6；和t是1-4的整數，包括1和4；或者其藥學可接受鹽，水合物或旋光異構體。
            
3.式(I)的化合物
            
其中Ar是苯基或吡啶基，其被0-2個選自-(C1-C6)烷基，羥基和鹵素的取代基取代；和被下面基團取代(i)一個或兩個選自
            
和-(C1-C6烷基)R6的取代基；或者(ii)兩個取代基，它們可一起和它們所連接的碳原子形成吡啶基或四氫吡啶基環；條件是當存在取代基模式(i)時，Ar的苯基或吡啶基可以另外被兩個取代基取代，運兩個取代基可一起和它們所連接的碳原子形成苯基環；其中R6是-NR7R8，嗎啉-1-基，咪唑-1-基，4，5-二氫-1H-咪唑-2-基，硫代嗎啉-1-基，哌嗪-1-基或被-(C1-C4)烷基或
            
取代的哌嗪-1-基；且R7和R8各自獨立地是氫，-(C1-C6)烷基，-(CH2)pOH或-(CH2)p-哌啶基；X是-O-或-S-；Y是CHR5-，-O-或-S-，R是H或者-(C1-C6)烷基；R1和R2各自獨立地是-(C1-C6)烷基；R3是H或-(C1-C6)烷基；R4是H，或者當Y是-CHR5時，R4和R5各自獨立地是H或者可一起形成一個鍵；m是0或1；n是0-4的整數，包括0和4；p是1-6的整數，包括1和6；或者其藥學可接受鹽，水合物或旋光異構體。
            
4.權利要求3的化合物，其中Ar是苯基，其被一個或兩個選自-(CH2)nR6，
            
和-(C1-C6烷基)R6的取代基取代，其中R6是-NR7R8，且R7和R8各自獨立地是氫或-(C1-C6)烷基；和被一個或兩個取代基取代，所述取代基選自氫，-(C1-C6)烷基和羥基；或者兩個取代基可一起與它們所連接的碳原子形成苯基環。R1和R2是-(C1-C6)烷基；R，R3和R4是氫；X是-O-；Y是-O-或-S-。
            
5.權利要求4的化合物，其中R1和R2是1，1-二甲基乙基。
            
6.權利要求5的化合物，其中Ar是被一個或兩個選自-(CH2)nR6或-(C1-C6烷基)R6的取代基和一個或兩個選自氫和-(C1-C6)烷基的取代基取代的苯基。
            
7.權利要求6的化合物，其中Ar是被-(CH2)nR6取代的苯基。
            
8.權利要求4的化合物，其是2-(3，5-二-叔丁基-4-羥基苯基)-4-(2-(4-甲基乙基氨基甲基-苯基氧基)乙基)噁唑；2-(3，5-二-叔丁基-4-羥基苯基)-4-((4-N-甲基-N-乙基氨基甲基)苯氧基甲基)噁唑鹽酸鹽；2-(3，5-二-叔丁基-4-羥基苯基)-4-((4-N-乙基-N-丙基氨基乙基苯氧基)甲基)噁唑鹽酸鹽或2-(3，5-二-叔丁基-4-羥基苯基)-4-(2-(4-乙基丙基氨基乙基苯氧基)乙基)噁唑。
            
9.治療需要這種治療的哺乳動物中選自阿爾茨海默病，帕金森病，肌萎縮性側索硬化或大腦外傷的疾病的方法，包括對所述哺乳動物施用治療有效量的權利要求1的化合物。
            
10.治療需要這種治療的哺乳動物中選自阿爾茨海默病，帕金森病，肌萎縮性側索硬化或大腦外傷的疾病的方法，包括對所述哺乳動物施用治療有效量的權利要求2的化合物。
            
11.治療需要這種治療的哺乳動物中選自阿爾茨海默病，帕金森病，肌萎縮性側索硬化或大腦外傷的疾病的方法，包括對所述哺乳動物施用治療有效量的權利要求3的化合物。
            
12.治療需要這種治療的哺乳動物中選自阿爾茨海默病，帕金森病，肌萎縮性側索硬化或大腦外傷的疾病的方法，包括對所述哺乳動物施用治療有效量的權利要求8的化合物。
            
13.抑制需要這種抑制作用的哺乳動物中脂質過氧化作用的方法，包括對所述哺乳動物施用治療有效量的權利要求1的化合物。
            
14.抑制需要這種抑制作用的哺乳動物中脂質過氧化作用的方法，包括對所述哺乳動物施用治療有效量的權利要求2的化合物。
            
15.抑制需要這種抑制作用的哺乳動物中脂質過氧化作用的方法，包括對所述哺乳動物施用治療有效量的權利要求3的化合物。
            
16.抑制需要這種抑制作用的哺乳動物中脂質過氧化作用的方法，包括對所述哺乳動物施用治療有效量的權利要求8的化合物。
            
17.通過對需要這種治療的哺乳動物治療有效量的權利要求1的化合物以防止哺乳動物局部缺血引起的細胞損傷的方法。
            
18.通過對需要這種治療的哺乳動物治療有效量的權利要求2的化合物以防止哺乳動物局部缺血引起的細胞損傷的方法。
            
19.通過對需要這種治療的哺乳動物治療有效量的權利要求3的化合物以防止哺乳動物局部缺血引起的細胞損傷的方法。
            
20.通過對需要這種治療的哺乳動物治療有效量的權利要求8的化合物以防止哺乳動物局部缺血引起的細胞損傷的方法。
            
21.含有權利要求1的化合物和一種或多種藥學可接受稀釋劑載體或其賦形劑的藥物組合物。
            
全文摘要
            
本發明涉及用作神經保護劑的新的苯基噁唑，噻唑，噁唑啉，噁二唑和苯并噁唑類化合物。
            
文檔編號A61P25/00GK1239889SQ97180378 
            
公開日1999年12月29日 申請日期1997年10月6日 優先權日1996年10月7日
            
發明者L·J·海恩茲, J·A·帕內塔, M·L·菲利普斯, J·K·沙德勒 申請人:伊萊利利公司
            


                        
            
                        
            
                        
            
                            
                        
            

                        
                            
                    
            
                    
                    


                     
                        
                        
                    

                
            

                
                
            
                    
            
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