專利名稱：：用于口服的含有活性成分硝苯吡啶的緩釋藥物組合物的制作方法硝苯吡啶是研究得最多的以及用得最多的位于血流緩慢的血管中的鈣離子通道的抑制劑，這些鈣離子通道影響著心肌、靜脈平滑肌系統以及竇房結和房室結。給藥硝苯吡啶使增加冠狀血流和減小外周靜脈阻力得到解決，而對竇房結和房室結無實際妨礙。因此，幾年來都將硝苯吡啶用于高血壓樣病的治療，在通常的多因子治療方案中用于對心絞痛綜合癥的控制，以及由于這些病的慢性發生而將其用于長期治療。硝苯吡啶是一種晶狀粉末，不溶于水，溶于丙酮和其他有機溶劑，對包括紫外光在內的不同波長的光敏感。對硝苯吡啶的吸收呈現出強的個體差異，并且由于其是一個重要的治療用途的參考藥物的問題，所以針對證實物理特征、藥物劑型和治療效果之間的可能的聯系，已有一些研究。晶態硝苯吡啶在水中的溶解度低實際上導致其生物利用度低。由于以上所述問題，已建議用多種溶劑，但是，這些溶劑表現出有缺限，即產生令人不滿意的產物或者產物太復雜。在歐洲專利0047899中證實了晶體大小對于治療效果的目的的重要性，其中建議用由極細的、具有0.5-6m2/g的比表面積的硝苯吡啶的晶體獲得的制劑。在歐洲專利0220760B1中，硝苯吡啶的生物利用度與活性要素的微粉化過程有關，該過程是為了達到“非常高的比表面積”。為克服與晶體大小有關的差異，甚至采用了工藝復雜的溶液，如溶于四氫化呋喃乙醇的衍生物中的硝苯吡啶溶液及隨后的軟膠囊劑(歐洲專利0143857)。歐洲專利0315960建議用水溶液或水-醇溶液，以增加生物利用度當然，克服了與晶體有關的差異，但又引起了諸如穩度性較低和生產復雜度較高的問題。專利WO93/13713中描述了由3種成份(硝苯吡啶、聚乙烯吡咯烷酮或衍生物，以及基于丙烯酸的聚合物)的混合物獲得的緩解劑，其沉積在可溶于水的載體粒子上，使能獲得適宜于每天給藥一次的劑型。專利GB2166651A涉及稱為“pharmasomes”的0.1-125微米的緩釋微粒產品，其是通過復雜的工藝而獲得的，其中把藥物(實施例3中的硝苯吡啶)和適宜的聚合物增溶化，再乳化，然后除去溶劑相以得到被包被而掩蓋氣味或達到緩釋的粉末。本發明的用于口服的含有活性成份硝苯吡啶的緩釋藥物組合物克服了現有技術的這些問題。所述組合物包括——硝苯吡啶和聚乙烯吡咯烷酮的無定形共沉淀物；——一定劑量的纖維素的親水衍生物，其重量為硝苯吡啶的0.1-6倍；——一定劑量的羧基聚亞甲基和乳糖，其重量為硝苯吡啶的0.1-5倍；以及——一種保護性的或緩釋性的表面包衣。所述組合物可以制成釋放時間為8-24小時的片劑或膠囊形式。制備本發明的用于口服的含有活性物質硝苯吡啶的緩釋藥物組合物，首先是進行硝苯吡啶和聚乙烯吡咯烷酮的無定形共沉淀物的制備，然后將所述共沉淀物用于制備與適宜的賦形劑混合的組合物。根據以下方法來制備硝苯吡啶和聚乙烯吡咯烷酮的共沉淀物。在有機溶劑(優選二氯甲烷)中制備硝苯吡啶和聚乙烯吡咯烷酮的溶液，其中硝苯吡啶的濃度為2.5-20％(重量)，硝苯吡啶和聚乙烯吡咯烷酮的重量比為1∶1-1∶5。然后在等于90℃的溫度下于噴霧干燥器中處理所得的溶液。所得的共沉淀物的形態為無定形粉末，以示差掃描量熱法(DSC)分析其吸熱熔化峰為大約175℃，無硝苯吡啶晶體的特征。在圖1中記錄了用以下所述的實施例1中所得的共沉淀物得到的圖形，為進行比較，在圖2中記錄了硝苯吡啶晶體的特性圖。通過圖4的硝苯吡啶和聚乙烯吡咯烷酮的共沉淀物的X-射線結晶衍射圖與圖3的硝苯吡啶的結晶衍射圖相比較證實了共沉淀物的無定形特征。用于制備本發明的組合物的共沉淀物的粒度小于100微米。片劑形式的組合物的制備是根據以下步驟來實現的。通過流化床技術摻入硝苯吡啶和聚乙烯的吡咯烷酮的共沉淀物、重量為硝苯吡啶的0.1-6倍的劑量的纖維素的親水衍生物以及重量為硝苯吡啶的0.1-5倍的劑量的羧基聚亞甲基和乳糖制備顆粒。此外，還加入合適的有助于工藝過程的物質滑石、硬脂酸鎂和膠態硅酸。使用純化后的水制粒。然后將所得的顆粒轉變成片劑，該片劑覆蓋有保護性的或緩釋性表面薄膜。所述纖維素的親水衍生物選自羥丙基甲基纖維素、羥乙基纖維素、羥甲基纖維素、羥丙基纖維素、羧甲基纖維素，或上述物質以及纖維素的其他衍生物的混合物。緩釋性表面包衣含有一種物質，其選自丙烯酸聚合物、烷基纖維素、石蠟、硬脂酸、紫膠、氫化植物油或任何比例的前述物質的混合物、以及可能的諸如鄰苯二甲酸二乙酯、鄰苯二甲酸二丁酯、甘油三乙酯、聚乙二醇的增塑劑。膠囊樣組合物的制備可以用相同的用于片劑的微粒來完成，或者可以通過將硝苯吡啶和聚乙烯吡咯烷酮的共沉淀物施加到蔗糖和淀粉惰性核上，隨后用諸如流化床技術以所述緩釋性物質包被該膠囊樣組合物以獲得直徑700-1400微米的球形顆粒而進行。如在現有技術的描述中所述的，以必要的時間延遲方案并且通常與其它藥物聯合，將硝苯吡啶用于醫治諸如原發性高血壓和心絞痛的疾病的治療中。本發明的組合物允許1天給藥1或2次，能有助于患者的劑量方案。實際上，如實施例所說明的，通過改變纖維素的親水衍生物羧基聚亞甲基和乳糖的劑量，可將硝苯吡啶從所述組合物的釋放調節為8至24小時。除片劑和膠囊形式之外，還可用崩解劑、球狀體等將所述組合物制成其他諸如丸劑、糖膏、單劑或多劑粒劑的形式。用于劑量單位的硝苯吡啶的含量為0.1-400mg。此外，本發明的組合還有其是用比現有技術更簡單和更經濟的方法制備的優點。根據現有技術，如根據胃腸治療體系(GITSgastrointestinaltherapeuticsystem)，只有通過用很復雜的方法，才能獲得具有與本發明的組合物有類似特征的組合物。在“硝苯吡啶胃腸治療體系”中描述了GITS技術[1987年12月21日，“美國醫學雜志”(TheAmericanJournalofMedicine)，第83卷，增補6B]。為說明本發明，對下述實施例進行了描述。實施例1制備硝苯吡啶和聚乙烯吡咯烷酮的共沉淀物于室溫下，把1.0kg硝苯吡啶和1.0kg聚乙烯吡咯烷酮溶于18L二氯甲烷中。于90℃溫度下，用雙液體噴嘴，并通過外部攪拌，用噴霧干燥器處理該得到的溶液。得到一種固體共沉淀物，其硝苯吡啶和聚乙烯吡咯烷酮的重量比等于1∶1，且粒度小于100微米。用示差掃描量熱法分析該共沉淀物，得到圖形(圖1)的吸熱熔化峰為大約175℃，無硝苯吡啶晶體的特征(所述作為對比的圖2)。此外，通過將圖4的X-射線晶體衍射圖(共沉淀物)和圖3的晶體衍射圖(硝苯吡啶)比較，證實了共沉淀物的無定形特征。實施例2相當于30mg硝苯吡啶的片劑組成用1∶1的硝苯吡啶和聚乙烯吡咯烷酮的共沉淀物制備得到如前所述的、粒度小于100微米的片劑組合物。首先除硝苯吡啶和聚乙烯吡咯烷酮外，在流化床中摻入羥丙甲基纖維素、羧基聚亞甲基和滑石，制備顆粒。用純化過的水，以得到顆粒；將顆粒與硬脂酸鎂和膠態硅酸混合，得到片劑；然后用不透明的保護性薄膜包被片劑。在下表中描述了有關片劑物質的或包衣物質的百分比組成。——片劑物質硝苯吡啶15.96％(重量)聚乙烯吡咯烷酮15.96％(重量)滑石30.31％(重量)羥丙甲基纖維素31.91％(重量)羧基聚亞甲基1.60％(重量)硬脂酸鎂1.06％(重量)膠態二氧化硅1.60％(重量)——包衣物質滑0.49％(重量)硬脂酸鎂0.24％(重量)二氧化鈦0.37％(重量)氧化鐵0.04％(重量)丙烯酸共聚物0.37％(重量)聚乙二醇40000.08％(重量)片劑平均重量為188mg，根據美國藥典中描述的實驗2(Paddle＜711＞Dissolution)的溶出度方法，分析該片劑。得到的結果見表1表1</tables>實施例3相當于60mg硝苯吡啶的片劑的組成用實施例2中所述的微粒制備平均重量等于376mg的片劑，并對之進行實施例1中的溶出度實驗。于表2中描述得到的結果。表2</tables>實施例4適于每天給藥1次的相當于30mg硝苯吡啶的片劑的組成用與實施例2中所述的相類似的方法制備顆粒，將其與壓縮賦形劑混合，并轉變成含30mg硝苯吡啶的片劑。然后用不透明薄膜包被該片劑。——片劑物質硝苯吡啶17.96％(重量)聚乙烯吡咯烷酮17.96％(重量)滑石35.93％(重量)羥丙甲基纖維素7.19％(重量)羧基聚亞甲基7.19％(重量)硬脂酸鎂1.20％(重量)膠態硅藻土1.80％(重量)乳糖8.98％(重量)——包衣物質丙烯酸共聚物0.42％(重量)于表3中描述得到的結果，并將其與由相當劑量的GITS技術得到的市售產品進行比較。表3在表3中可注意到本發明的片劑溶出度實際上與GITS片劑相當。實施例5適宜于每天給藥1次的相當于60mg硝苯吡啶的片劑的組成用實施例4中所述的顆粒，制備含60mg硝苯吡啶的片劑。于表4中描述溶出度實驗的結果，并比較其與GITS技術得到的相當劑量的市售產品。表4實施例6通過組成差異來改變溶出度分布根據實施例4中所述的方法，通過將羥丙甲基纖維素含量降低25％，將羧基聚亞甲基含量降低50％，并維持其他成份含量不變，制備一種顆粒。與實施例4中的溶解相比，得到的片劑有表5中所述的溶出度分布。表5實施例7通過與實施例4中所述的相同的方法，將羥丙基纖維素含量降低25％，將羧基聚亞甲基含量降低75％，并將乳糖含量增加50％，制備微粒。在表6中比較得到的溶出度分布和實施例6中的溶出度分布。表6實施例4、6和7可預見的結果表明可以通過改變羥丙甲基纖維素、羧基聚亞甲基和乳糖含量來改變溶出度分布。實施例8適宜每天給藥2次的相當于20mg硝苯吡啶的片劑的組成制備了具適宜于每12小時給藥20mg硝苯吡啶的溶出度分布的組合物。如實施例2中所述，以下面列出的百分比組成制備顆粒——片劑物質硝苯吡啶18.02％(重量)聚乙烯吡咯烷酮18.02％(重量)微晶纖維素45.06％(重量)羥丙甲基纖維素5.41％(重量)羧基聚亞甲基1.60％(重量)硬脂酸鎂0.87％(重量)乳糖9.21％(重量)——包衣物質滑石0.53％(重量)硬脂酸鎂0.28％(重量)二氧化鈦0.41％(重量)氧化鐵0.05％(重量)異丁烯酸聚合物0.42％(重量)聚乙二醇40000.09％(重量)表7實施例9適宜每天給藥1次的相當于30mg硝苯吡啶的膠囊組成使用流化床，把1∶1的硝苯吡啶和聚乙烯吡咯烷酮的共沉淀物、羥丙甲基纖維素和羧基聚亞甲基施加到蔗糖和淀粉的惰性核心上，得到直徑為1200微米的球形顆粒(丸)。分別用1∶10的A種和B種異丁烯酸銨鹽共聚物溶液包被得到的球形顆粒，用甘油三乙酸酯增塑。該過程在同樣的流化床中進行，在這一過程中加入作為潤滑劑的滑石和抗靜電劑。百分比組成滑石12.8羥丙甲基纖維素2.44聚乙烯吡咯烷酮12.18羧基聚亞甲基0.81惰性核心45.45異丁烯酸銨共聚物21.10滑石1.62甘油三乙酸酯4.22將得到的球形顆粒定量填充至膠囊中以得到相當30mg硝苯吡啶的單位劑量。對所述膠囊進行溶出度實驗。表8示比較根據本專利獲得的組合物與在市面上可購得的通過GITS技術生產和建議用于每天給藥1次相當于30mg的硝苯吡啶的片劑。表8</tables>實施例10適宜每天給藥1次的60mg硝苯吡啶的膠囊的組成將如實施例6中所述的得到的丸片定量填充到膠囊中，以達到相當于60mg硝苯吡啶的劑量單位。表9示與市面上可購得的由GITS技術生產的、定量60mg、用于每天給藥1次的片劑相比較的溶出度實驗結果。表9</tables>所述實施例涉及到相當于20、30和60mg的劑量，這些劑量是更常用于治療的、用于每次給藥1次或2次的劑量。明了的是前述實施例的劑量組成也適宜于標量劑量，并且可以以不同的劑量(如10、20、30、40、60、80、90mg/給藥劑量以及超出這些劑量之外)來制備片劑或膠囊。對于給藥的如用于制備片劑或膠囊的微粒或球形顆粒的每劑量組成，可以定量為0.1-400mg硝苯吡啶。維持百分比組成，可以重復固定的溶出度分布。權利要求1.用于口服含有活性物質硝苯吡啶的緩釋藥物組合物，其特征在于其含有硝苯吡啶和聚乙烯吡咯烷酮的無定形共沉淀物；一定劑量的纖維素的親水衍生物，其重量為硝苯吡啶的0.1-6倍；一定劑量的羧基聚亞甲基和乳糖，其重量為硝苯吡啶的0.1-5倍；以及一種保護性或緩釋性表面包衣。2.如權利要求1的組合物，其特征在于所述共沉淀中硝苯吡啶和聚乙烯吡咯烷酮的重量比為1∶1-1∶5。3.如權利要求1的組合物，其特征在于硝苯吡啶的釋放可被調制為8-24小時。4.如權利要求1的組合物，其特征在于提供每天給藥1次或2次的劑量方案。5.如權利要求1的組合物，其特征在于每一劑量單位的硝苯吡啶的含量為0.1-400mg。6.如權利要求1的組合物，其特征在于所述共沉淀物粒度小于100微米。7.如權利要求1的組合物，其特征在于纖維素的親水衍生物選自羥丙基甲基纖維素、羥乙基纖維素、羥甲基纖維素、羥丙基纖維素、羧甲基纖維素或其混合物。8.用于制備如權利要求1中所定義的用于口服、含有活性物質硝苯吡啶的藥物組合物的方法，其特征在于a)用噴霧干燥器由硝苯吡啶和聚乙烯吡咯烷酮溶于有機溶劑的溶液制備這兩種成份的無定形共沉淀物；b)用流化床技術制備含有所述共沉淀物、纖維素的親水衍生物、羧基聚亞甲基、乳糖，外加能有助于該工藝過程的活性物質的球形顆粒；c)將步驟b)中得到的顆粒用于制備由保護性的或緩釋性的表面薄膜包被的片劑或其它藥物劑型。9.如權利要求1的組合物，其特征在于所述表面包衣含有選自丙烯酸聚合物、烷基纖維素、石蠟、硬脂酸、紫膠、氫化植物油或前述物質的任何比例的混合物的緩釋性材料，以及可能有的選自鄰苯二甲酸二乙酯、鄰苯二甲酸二丁酯、甘油三乙酸酯以及聚乙二醇的增塑劑。全文摘要用于口服的硝苯吡啶的藥物組合物,其含有硝苯吡啶和聚乙烯吡咯烷酮的無定型共沉淀物以及合適的賦形劑,通過調節所用賦形劑的劑量和類型,其釋放被調制到8—24小時。所述組物除了緩釋的優點外,還表現有高的溶解度和生物利用度。文檔編號A61P9/10GK1183960SQ97119609公開日1998年6月10日申請日期1997年9月26日優先權日1996年9月27日發明者羅伯托·瓦爾杜斯申請人:瓦爾法瑪公司