專利名稱：：一種放射性藥物制劑的制備方法
技術(shù)領(lǐng)域：
：本發(fā)明涉及一種放射性藥物制劑的制備方法，尤其是一種診斷治療骨腫瘤的放射性藥物制劑釤-153-乙二胺四亞甲基膦酸(以下簡稱153Sm-EDTMP)的制備方法。153Sm-EDTMP有良好的親骨性，非骨組織吸收低，血液清除快，其顯像效果可與99Tc-MDP媲美，可對骨腫瘤、正常骨組織、紅骨髓及其它組織的吸收劑基進行大致估算，以便對治療效果進行臨床評價。因此，國外已有研制及臨床應(yīng)用的報道。例如，中國專利91104343.8公開了一種放射性藥物制劑的制備方法，其中包括153Sm-EDTMP這種制劑。它主要是用放射性核素153Sm同配體EDTMP反應(yīng)，但其工藝中有三處比較復(fù)雜的地方1.在153Sm與EDTMP反應(yīng)形成絡(luò)合物后要進行冷凍，用前解凍。這樣操作麻煩，易增加操作醫(yī)務(wù)人員的輻射劑量，同時也有可能由于非專業(yè)人員操作不當(dāng)造成產(chǎn)品質(zhì)量問題；2.配體EDTMP與放射性核素153Sm的摩爾比較高，最佳摩爾比高達278∶1，過量配體(EDTMP)的存在，會絡(luò)合血流中的金屬離子，容易引起EDTMP對機體的毒性；3.為消除過量配體EDTMP的影響，制劑中需加入二價金屬離子，如鈣離子，使生產(chǎn)工藝復(fù)雜，并增加了生產(chǎn)過程的控制難度。美國專利4898724也公開了153Sm-EDTMP的制備工藝。其主要工藝也是用153Sm與EDTMP絡(luò)合反應(yīng)，但也存在二個問題1.EDTMP與153Sm的摩爾比太高，達278∶1；2.生產(chǎn)過程中需反調(diào)PH值，使操作人員與放射性藥品接觸次數(shù)增多，受輻射劑量增加，且不易實現(xiàn)大規(guī)模生產(chǎn)。本發(fā)明的目的在于提供一種流程短、工藝簡單、操作方便、操作人員受輻射劑量少的成本低、易于大規(guī)模生產(chǎn)的153Sm-EDTMP藥物制劑的制備方法。本發(fā)明為一種制備放射性藥物制劑153Sm-EDTMP的方法，它由下列步驟組成(1)將經(jīng)輻照的三氧化二釤-152靶，用鹽酸溶液溶解，蒸發(fā)近干，冷卻后，加水，制成氯化釤-153水溶液；(2)按照乙二胺四亞甲基膦酸與釤-153的摩爾比為40∶1～100∶1來稱取乙二胺四亞甲基膦酸，用氫氧化鈉溶液溶解，并調(diào)節(jié)溶液的PH值為7.5～9.0，之后無菌過濾，高壓消毒，制成乙二胺四亞甲基膦酸溶液；(3)將上面配制的乙二胺四亞甲基膦酸溶液與氯化釤-153溶液混合，反應(yīng)，得到釤-153-乙二胺四亞甲基膦酸溶液；(4)將制得的釤-153-乙二胺四亞甲基膦酸溶液稀釋至放射性濃度為20～50毫居里/毫升，然后無菌過濾，分裝，高壓消毒而成制劑。對比現(xiàn)有技術(shù)，本發(fā)明有如下優(yōu)點1.該方法由于省去了冷凍、解凍等生產(chǎn)工序，不需凍干機等大型設(shè)施，也不需干冰運輸，使成本大為降低，同時簡化了操作程序；2.降低EDTMP與153Sm的摩爾比實際降低了配體的用量，不僅降低生產(chǎn)成本，同時，配體的用量降低，可減少配體對機體的毒性，防止過量配體引起體內(nèi)金屬離子的大量流失而產(chǎn)生不良反應(yīng)。因此，產(chǎn)品中不需加入二價金屬離子，使產(chǎn)品工藝過程容易控制。3.生產(chǎn)過程中通過控制配體EDTMP的酸堿度從而控制產(chǎn)物153Sm-EDTMP溶液的酸堿度，不必反調(diào)PH值，既縮短了生產(chǎn)時間，簡化操作工藝，同時，減少操作人員與放射性接觸的次數(shù)，從而降低操作人員的輻射劑量，并且易于實現(xiàn)大規(guī)模生產(chǎn)。本發(fā)明方法制成的153Sm-EDTMP，其高壓液相色譜圖示于圖1，由圖1表明制備的153Sm-EDTMP溶液中只有153Sm-EDTMP一種物質(zhì)。用本發(fā)明方法生產(chǎn)的制試，能達到臨床使用的要求，體內(nèi)分布狀態(tài)與現(xiàn)有水平相當(dāng)。表1列示了一組比較數(shù)據(jù)表1153Sm-EDTMP制劑與153Sm-EDTMP的鈣-藥包動物體內(nèi)分布的比較(％ID)a</tables>a注射后2小時的小鼠(18-22公斤)體內(nèi)分布b按本發(fā)明公開的方法制備的制劑。為4只小鼠的平均值c估計為體重6.5％d估計為體重43％e估計為體重10％f摘自中國專利91104343.8說明書的第十九頁圖1為本發(fā)明制備153Sm-EDTMP高壓液相色譜2為本發(fā)明制備153Sm-EDTMP放射化學(xué)純度紙色層分析圖下面將結(jié)合實施例，進一步介紹本發(fā)明。本發(fā)明中所使用的試劑均為市售產(chǎn)品，方法中使用的主要儀器有PH計、放射性活度計、放射性紙色層掃描儀、放射性自動定標(biāo)器，均為市售儀器。放射性活度測量采用通用的方法；153Sm-EDTMP放射化學(xué)純度采用紙色層分析方法，其具體說明如下儀器與材料1.展開室玻璃缸，應(yīng)能密閉。2.展開試劑氨水，水，氯化銨。3.點樣品毛細管或微量注射器。4.濾紙WhatmanNo.1，長15cm，寬2cm。操作方法1.按氨水∶水＝2∶40(V/V)，加入2g氯化銨配比配制展開試劑。密閉搖晃，使之飽和。2.點樣于基線上，樣點應(yīng)為圓形，直徑2-4mm，位置正確、集中。要求計數(shù)20,000/min。放置涼干、低溫烘干或經(jīng)溫?zé)釟饬鞔蹈伞?.色譜濾紙浸入展開劑0.5cm。4.展開10cm，取出涼干。中間剪斷分別測量。5.按后段凈計數(shù)與前、后段凈計數(shù)之和的百分比，計算放化純。紙色層分析結(jié)果示于圖2，其中，153Sm-EDTMP的Rf值為0.8-1.0，153Sm的Rf值為0.0。實施例一按下列步驟操作(1)稱取200毫克152Sm2O3靶(光譜純，152Sm富集豐度95.84％)，放在中國原子能科學(xué)研究院492反應(yīng)堆照射3-4天，熱中子注量率為1-2×1013/cm2·S，冷卻后，用1NHCL溶液溶解，蒸發(fā)近干，冷卻后，加入100毫升水，再測量其活度為400毫居/毫升；(2)稱取30克EDTMP(EDTMP∶Sm＝60∶1)用2N氫氧化鈉溶液溶解，并用2N氫氧化鈉使溶液的PH值為8.0-8.5然后無菌過濾，高壓消毒；(3)把EDTMP溶液加入到153SmCL溶液中，反應(yīng)1小時，再用注射水稀釋至1150毫升，測得其放射性濃度為35毫居/毫升，化學(xué)純度大于98％，PH值為7.5-8.0，然后無菌過濾、分裝、高壓消毒。用上面得到制劑進行動物實驗選擇24只體重為18-22克的昆明小白鼠，雌雄不限分為8組，每組3只，均由尾靜脈注射100微升153Sm-EDTMP制劑溶液(8微居)，注射后不同時間處死，取出組織，測量組織樣本和標(biāo)準(zhǔn)樣本的放射性計數(shù)，計數(shù)動物體內(nèi)分布，實驗結(jié)果列于表2，實施例二與實施例一相同的步驟，稱取152Sm2O3150毫克，EDTMP36克(EDTMP/Sm摩爾比為100/l)，配成的EDTMP溶液PH值為7.5-8.0，混合后制成的153Sm-EDTMP溶液用注射水稀釋至1500毫升，測得其放射性濃度為20毫居/毫升。同實施例一進行動物實驗，實驗結(jié)果列于表3。表3153Sm-EDTMP小鼠注射后隨時間不同的分布(n＝3，I.D％)</tables>實施例三與實施例一相同的步驟，稱取152Sm2O350毫克，EDTMP4克(EDTMP/Sm摩爾比為40/l)，配成EDTMP溶液PH值為9.0，混合后制成的153Sm-EDTMP溶液稀釋至200毫升，測得其放射性濃度為50毫居/毫升。動物實驗結(jié)果列于表4。表4153Sm-EDTMP小鼠注射后隨時間不同的分布(n＝3，I.D％)</tables>用本發(fā)明方法得到的制劑，自標(biāo)定時起有效期為三天，使用時醫(yī)務(wù)人表2153Sm-EDTMP小鼠注射后隨時間不同的分布(n＝3)(I.D％)時間(h)0.251235234771血液2.16±0.350.11±0.030.02±0.000.04±0.050.04±0.020.03±0.050.03±0.020.03±0.01心1.28±0.430.30±0.120.13±0.030.09±0.020.07±0.010.12±0.020.35±0.280.08±0.04肺2.76±0.770.29±0.020.14±0.040.12±0.020.14±0.070.14±0.060.15±0.040.10±0.02肝1.60±1.310.43±0.030.51±0.100.55±0.070.62±0.051.06±0.390.56±0.060.10±0.02脾0.90±0.300.13±0.020.11±0.070.08±0.000.10±0.020.28±0.160.17±0.050.06±0.17胃1.52±1.330.55±0.170.52±0.340.31±0.140.15±0.080.32±0.130.24±0.110.20±0.02上部大腸壁0.93±0.590.26±0.120.15±0.040.31±0.200.12±0.010.07±0.010.18±0.070.11±0.03下部大腸壁1.13±0.460.20±0.020.17±0.051.65±2.580.11±0.110.12±0.060.17±0.160.11±0.01腎9.07±3.061.21±0.050.95±0.12152±1.040.95±0.010.85±0.160.82±0.330.54±0.23肌肉0.95±0.740.63±0.790.27±0.320.44±0.600.37±0.200.70±0.400.30±0.220.29±0.39長骨17.00±2.2125.26±2.8421.68±7.8534.71±8.2526.82±9.8436.79±10.6232.34±8.9623.70±5.84扁骨+脊椎骨17.44±4.5515.52±2.3717.9±2.4819.03±6.8615.00±3.6823.24±7.9917.80±2.0318.39±2.55小腸壁0.85±2.230.27±0.110.22±0.180.12+0.020.04±0.050.18±0.040.05±0.010.07±0.02員根據(jù)釤-153半衰期計算現(xiàn)有放射性濃度，并根據(jù)人體重量確定給藥量。本方法得到153Sm-EDTMP制劑已試用于臨床，治療41例病人的情況如下(出于《中華核醫(yī)學(xué)雜志》1994年11月第14卷第4期)一、臨床資料病人41例，男14人，女27人，年齡28～81歲。其中乳腺癌17例。肺癌16例，鼻咽癌，甲狀腺癌和前列腺癌各2例，直腸癌和神經(jīng)纖維瘤惡變各1例。二、治療病人的適應(yīng)證病人的原發(fā)灶均有病理證實，全身骨顯像或X線片提示有多發(fā)骨轉(zhuǎn)移，病人主訴有骨痛。白細胞＞3.0×109/L，血小板＞90×109/L，血紅蛋白＞90g/L，病人肝腎功能無嚴重受損。一般在病人停止化療或放療4周后，用153Sm-EDTMP治療。三、153Sm-EDTM理化性狀153Sm的半衰期(T1/2)為46.27小時。發(fā)射3種β射線(640、710和810keV)和103keV的γ射線。臨床利用其γ射線做全身骨顯像以觀察療效，并用它進行骨吸收劑量測量。劑型為無菌，無熱原，無色澄明液體，PH8。四、治療劑量的選擇根據(jù)病人臨床情況和血象水平，一般按14.8-29.6MBq/kg，體重計算劑量。肘靜脈注入153Sm-EDTMP。本組41例每次劑量范圍740-2109MBq/。依據(jù)病情和治療后的反應(yīng)確定給予1-3次治療，兩次之間的間隔期為3-5周。其中1例病人治療了5次。各人總的給予劑量為740-7069MBq。五、治療結(jié)果按標(biāo)準(zhǔn)評定本組41例病人中骨痛完全緩解為43.9％(18/41)，骨痛部分緩解為48.8％(20/41)，無效為7.3％(3/41)，總有效率為92.7％(38/41)。另一臨床實驗情況(出于《同位素》1994年第7卷第3期)如下1.1材料153Sm-EDTMP注射液中國原子能科學(xué)研究院同位素所提供，標(biāo)記率＞95％。病人來源主要為福建醫(yī)學(xué)院第一醫(yī)院與福建省腫瘤醫(yī)院病人，經(jīng)病理與SPECT全身骨顯像診斷證實患不同部位骨轉(zhuǎn)移癌共51例，(男31例，女20例)，年齡28-74歲，平均年齡42歲。腫瘤的原發(fā)部位包括鼻咽癌12例，乳腺癌11例，肺癌10例，其他18例。1.2方法接受治療的病人每人每次靜脈注射153Sm-EDTMP1.11-1.85GBq，每次間隔1個月以上，并根據(jù)病人全身與血象情況決定是否重復(fù)治療以及治療劑量。給藥后鼓勵病人多飲水，以利排出軟組織的153Sm-EDTMP，骨顯像前排尿，以排除尿液對骨盆圖像的干擾。于給藥3-4h利用So-phySPECT配合扇形準(zhǔn)直器進行前后位及后前位全身骨顯像(能量選擇103ekV，窗寬20％，放大1.14，矩陣512×2048)，通常于每次給藥前1周內(nèi)查血象(以觀察白細胞與血小板計數(shù)為主)。2.2臨床療效觀察2.2.1對骨轉(zhuǎn)移癌的止痛效果，具體情況列于表5。表5153Sm-EDTMP對骨轉(zhuǎn)移癌的止痛效果總劑量平均劑量疼痛消失疼痛減輕總有效原發(fā)腫瘤例數(shù)無效例數(shù)/GBq/GBq例數(shù)例數(shù)例數(shù)鼻咽癌121.85-7.403.703(25.0)9(75.0)012(100.0)乳腺癌112.59-10.75.112(18.2)8(72.7)1(9.1)10(90.9)肺癌101.85-5.553.402(20.0)7(70.0)1(10.0)9(90.0)其他181.85-9.624.402(11.1)14(77.8)2(11.1)16(88.8)合計511.85-10.74.149(17.6)38(74.5)4(7.8)47(92.1)注括號內(nèi)值為其所占比例的百分數(shù)止痛效果判斷標(biāo)準(zhǔn)①疼痛消失治療后骨疼消失，壓痛(一)，不再服用止痛藥。②疼痛減輕患者自覺疼痛有不同程度減輕和/或疼痛次數(shù)減少，持續(xù)時間縮短，間隔時間延長/或服用止痛藥劑量減少或活動能力改善。③無效治療前后骨痛情況基本上無差異。2.2.2對骨轉(zhuǎn)移灶的治療效果，對15例骨轉(zhuǎn)移癌患者進行治療前、后全身骨顯像對比觀察。結(jié)果發(fā)現(xiàn)7個病例病灶穩(wěn)定，控制了發(fā)展。其他8例中有19個病灶消失或部份消失，5個病灶淡化，另外發(fā)現(xiàn)2個新的轉(zhuǎn)移灶。2.2.3全身狀況，接受治療的病人全身狀況普遍好轉(zhuǎn)(除內(nèi)臟轉(zhuǎn)移者外)，睡眠隨著疼痛減輕或消失而改善，進食、活動量增加，個別病人體重增加9kg。2.2.4副作用，本組有2例骨轉(zhuǎn)移癌病人各接受2.85GBq和3.7GBq153Sm-EDTMP治療，于給藥后2-3周白細胞計數(shù)減低至(2.0-2.3)×109/1，但經(jīng)提白藥物處理后很快回升至正常，2例治療后第一周出現(xiàn)惡心。少數(shù)病例給藥后一周內(nèi)曾感到骨疼加劇，幾天后逐漸減輕。未發(fā)現(xiàn)其他不良反應(yīng)。權(quán)利要求1.一種制備放射性藥物制劑釤-153-乙二胺四亞甲基膦酸(153Sm-EDTMP)的方法，它由下面的步驟組成(1)將經(jīng)輻照的三氧化二釤-152靶，用鹽酸溶液溶解，蒸發(fā)近干，冷卻后，加水，制成氯化釤-153水溶液；(2)按照乙二胺四亞甲基膦酸與釤-153的摩爾比為40∶1～100∶1來稱取乙二胺四亞甲基膦酸，用氫氧化鈉溶液溶解，并調(diào)節(jié)溶液的PH值為7.5～9.0，之后無菌過濾，高壓消毒，制成乙二胺四亞甲基膦酸溶液；(3)將上面配制的乙二胺四亞甲基膦酸溶液與氯化釤-153溶液混合，反應(yīng)，得到釤-153-乙二胺四亞甲基膦酸溶液；(4)將制得的釤-153-乙二胺四亞甲基膦酸溶液稀釋至放射性濃度為20～50毫居里/毫升，然后無菌過濾，分裝，高壓消毒而成制劑。2.根據(jù)權(quán)利要求1所述的制備方法，其特征在于步驟(2)中乙二胺四亞甲基膦酸與釤-153的摩爾比為60∶1。3.根據(jù)權(quán)利要求1或2所述的制備方法，其特征在于步驟(4)中所述的釤-153-乙二胺四亞甲基膦酸溶液稀釋到放射性濃度為35～45毫居里/毫升。全文摘要本發(fā)明公開了一種治療骨癌的放射性藥物制劑釤－153－乙二胺四亞甲基膦酸的制備方法。包括將pH值為7.5—9.0的乙二胺四亞甲基膦酸溶液與氯化釤－153按乙二胺四亞甲基膦酸與釤－153的摩爾比為40∶1～100∶1絡(luò)合,并將絡(luò)合產(chǎn)物稀釋至放射性濃度為20—50毫居/毫升。該方法降低了配體用量,簡化了操作程序,易實現(xiàn)大規(guī)模生產(chǎn)。文檔編號A61K51/00GK1181976SQ9711191公開日1998年5月20日申請日期1997年7月3日優(yōu)先權(quán)日1997年7月3日發(fā)明者金小海,劉躍民,杜進,王凡,白紅升,陳大明,樊紅強申請人:中國原子能科學(xué)研究院