專利名稱：氨基胍用于治療非胰島素依賴性糖尿病的制作方法
技術領域：
本發明涉及新的治療和/或預防非胰島素依賴性(NIDDM或II型)糖尿病的方法，特別是涉及蛋白糖化抑制劑，如氨基胍，用于所述治療和/或預防。
Hydrazinecarboximidamide(下文稱作氨基胍)是已知的化合物(Journal of American Chemical Society，57，2730，1935)。
已知氨基胍是一種NO合酶抑制劑(Eur.J.Pharmacol.，233，119-125)。
還已知氨基胍是一種蛋白糖化(glycation)抑制劑并認為此活性與氨基胍治療糖尿病并發癥和其它晚期糖基化最終產物相關疾病的活性密切相關(J.Carbohydrate Chem.，12(6)，731-742，(1993)，Diabetes，41，January 1992，26-29，歐洲專利申請公開號0339496和美國專利5128360和5238963)。實際上，氨基胍正在用動物模型評價治療糖尿病并發癥的活性(Diabetes 42，221-232 1993和Diabetologia 35，946-950)。
目前，還沒有證據表明氨基胍或任何其它蛋白糖化抑制劑會對II型糖尿病本身具有有益的作用。如上所述，已將注意力集中在糖尿病并發癥上。我們現已驚奇地發現氨基胍顯示用于治療和/或預防II型糖尿病的潛力。特別是，氨基胍顯示出延緩或防止非胰島素依賴性糖尿病由血胰島素過多向明顯的糖尿病的發展。這種新的和出人意料的作用被認為是由于氨基胍對蛋白糖化的抑制作用。
因此，本發明提供一種治療和/或預防II型糖尿病的方法，該方法包括給予人或非人哺乳動物有效和無毒的可藥用量的蛋白糖化抑制劑，如氨基胍，或其藥學上可接受的衍生物。
優選地，本發明提供一種預防性治療II型糖尿病，特別是延遲或防止血胰島素過多向血糖過多發展的方法。
合適的蛋白糖化抑制劑包括蛋白質和非蛋白質化合物，如氨基胍及其衍生物或類似物，例如國際專利申請公開號WO94/11490、歐洲專利申請公開號0339496或肼或酰肼如WO94/11490和美國專利5218360和5238963；氨基硫脲如日本專利申請公開號01056614；非肼糖化抑制劑如JP08175995公開的吡啶N-氧化物衍生物；交聯分裂劑如在Nature，1996；382211-278中公開的苯甲酰噻唑溴化物；和國際專利申請公開號93/04690公開的氨基酸/蛋白質衍生物；將本段中所列的公開文獻引入本文供參考。
本文所使用的術語“蛋白糖化抑制劑”指抑制蛋白質和糖蛋白的非酶性糖化或糖基化(Maillard反應)的，或防止不可逆晚期糖化最終產物形成的，或防止晚期糖化最終產物交聯的，或裂解晚期糖化最終產物交聯的試劑。
在常規試驗中評價化合物的蛋白糖化抑制活性，例如對血紅蛋白或其它合適蛋白質的糖化的抑制作用(Analytical Biochemistry；1988；175347-360)。
合適的藥學上可接受的衍生物是其藥學上接受的鹽或可藥用溶劑化物。
合適的可藥用鹽包括與酸加成的鹽。
合適的酸加成鹽包括與可藥用無機酸如硫酸、硝酸、磷酸、硼酸、鹽酸和氫溴酸以及可藥用有機酸如乙酸、酒石酸、馬來酸、檸檬酸、琥珀酸、苯甲酸、抗壞血酸、甲磺酸、α-酮戊二酸和α-甘油磷酸，特別是馬來酸，加成的鹽。
合適的可藥用溶劑化物包括水合物。
本發明的蛋白質糖化抑制劑可按常規方法來制備，如上文所述公開物中所描述的方法，所公開的內容引入本文供參考，例如可按J.Amer.Chem.Soc.57，2730，(1935)公開的方法制備氨基胍。
可按常規方法制備和分離鹽和/或溶劑化物。
本發明另一方面也提供蛋白質糖化抑制劑，如氨基胍，或其藥學上接受的衍生物用于治療和/或預防II型糖尿病。
還提供了蛋白質糖化抑制劑，如氨基胍，或其藥學上接受的衍生物作為制備治療和/或預防II型糖尿病藥物的應用。
在上述治療和/或預防中，可給予蛋白質糖化抑制劑，如氨基胍，或其藥學上接受的衍生物本身，或優選以還含有可藥用載體的藥物組合物的形式給藥。
因此，本發明也提供一種治療和/或預防II型糖尿病的藥物組合物，該組合物含有蛋白質糖化抑制劑如氨基胍或其藥學上接受的衍生物和可藥用載體。
本文所使用的術語“藥學上接受的”包括人和獸使用的化合物、組合物和組分例如術語“可藥用鹽”包括可獸用的鹽。
如果需要，組合物可以是包裝形式并附有書寫或印刷的使用說明書。
盡管也設想通過其它途徑如通過注射和經皮吸收來給予組合物，但通常本發明的藥物組合物會適合口服給藥。
特別適合口服給藥的組合物為單劑量形式如片劑和膠囊。也可使用其它固定的單劑量形式，如存在于小囊中的粉劑。
根據常規藥物規程，載體包括稀釋劑、填充劑、崩解劑、濕潤劑、潤滑劑、著色劑、矯味劑或其它常用的輔助劑。
典型的載體包括例如微晶纖維素、淀粉、淀粉乙醇酸鈉、聚乙烯吡咯烷酮、聚乙烯聚吡咯烷酮、硬脂酸鎂、十二烷基硫酸鈉或蔗糖。
最好是將組合物配制成單劑量形式。此單劑量形式通常含有數量在0.1到1000mg，通常為0.1到500mg，特別是0.1到250mg范圍內的活性組分。
通常，活性成分可以用上文所述的藥物組合物的形式給藥，并且這種形式是本發明的一個特定方面。
在上述治療中，活性化合物可以以上述劑量，每天1-6次給予，就70kg的成年人而言，每日總劑量通常為0.1-6000mg，并且優選大約為1-1500mg，通常為0.5-10mg。即1.429×10-3-85.714mg/kg/天，更常用的是約1.429×10-2-21.429mg/kg/天，通常約為7.143×10-3-0.1429mg/kg/天。
當按照上述本發明方法給予活性化合物時，未觀察到不適宜的毒性作用。
下列實施例用于說明但不以任何方式限制本發明。實施例dbdb小鼠模型法過度肥胖的db/db小鼠是胰島素抗性的和血糖過多的II型非胰島素依賴性糖尿病的遺傳模型。獲得6周齡的雄性小鼠。經尾末端剪下取出血樣用于測量治療前的血糖。將動物分成治療組和對照組以使得每組禁食血糖濃度的平均值和標準偏差類似。
在研究的當天，將一組過度肥胖的動物及其瘦的同窩動物殺死用于測量生化和組織學基線。另外，以標準飼料喂養一組動物(對照；n＝14)并以相同飼料喂養另一組接受氨基胍的動物(500mg/kg；n＝14)。允許動物自由接近食物和水并每日測量其攝入量。每周還測量24小時尿的排出量。在開始處理后的30天和85天殺死動物(n＝7)。取出血用于測量糖和胰島素濃度并取出胰腺進行組織學分析和測量胰腺胰島素。由dbdb小鼠模型獲得的數據在整個試驗期中，對照組和治療組動物的食物攝入和體重增加均是類似的。
在給藥之前，過度肥胖動物的血糖是正常的(血中的葡萄糖為10.4±0.97mM)但血胰島素比其瘦的同窩動物高(血清胰島素肥胖動物為127±37ng/ml，瘦的動物為3.05±1.03ng/ml)。給藥后30天時，肥胖對照組的血糖是高的(血中葡萄糖為24.9±1.0mM)而血清胰島素濃度比治療前的值明顯較低(30.75±4.3mM)。治療后85天時，禁食的血糖升高到28.1±2mM并且血清胰島素濃度繼續下降，到11.7±1.8ng/ml。氨基胍減弱禁食胰島素濃度的下降(30天時為58.3±13ng/ml，85天時為23.3±4.1ng/m1)并且在85天時明顯降低占優勢的禁食高血糖(21±1.7mM)。氨基胍治療組肥胖動物的胰腺胰島素含量為未治療動物的兩倍(分別為64.3±17.8ng/mg與30.0±2.6ng/mg)。從試驗的63天開始，肥胖對照動物明顯比第7天煩渴和多尿。這種水攝入和尿排出的增加是糖尿病(血糖過高)的特征并且通過用氨基胍治療來預防(
圖1)。類似地，在試驗期內，未治療動物和治療動物的尿糖排泄持續增加，但從35天開始，氨基胍治療組的較低(圖1)。糖尿病(血糖過高)的發展與胰島形態學的變化有關，并且未治療組對照動物的胰島是明顯肥大，結構破壞并且具有無規律的邊界。在第85天β-細胞的喪失和胰島的向內萎陷很明顯。胰島中的胰島素含量明顯減少。在治療后30天和85天，胰島形態的這些變化有部分改善。
權利要求
1.一種治療和/或預防II型糖尿病的方法，該方法包括給予人或非人哺乳動物有效和無毒的可藥用量的蛋白質糖化抑制劑。
2.權利要求1的方法，用于預防性治療II型糖尿病。
3.權利要求1或2的方法，用于延遲或防止由血胰島素過多向血糖過多發展。
4.權利要求1-3的任一方法，其中蛋白質合成抑制劑選自氨基胍及其衍生物或類似物、肼型化合物和酰肼衍生物、氨基硫脲、吡啶N-氧化物衍生物和交聯分裂劑如苯甲酰噻唑溴化物及其衍生物或類似物。
5.權利要求1-4的任一方法，其中蛋白質糖化抑制劑是氨基胍。
6.蛋白質糖化抑制劑或其藥學上可接受的衍生物用于治療和/或預防II型糖尿病。
7.蛋白質糖化抑制劑或其藥學上可接受的衍生物作為制備治療和/或預防II型糖尿病藥物的應用。
8.一種治療和/或預防II型糖尿病的藥物組合物，該組合物含有蛋白質糖化抑制劑或其藥學上可接受的衍生物和可藥用載體。
全文摘要
一種治療和/或預防Ⅱ型糖尿病的方法,該方法包括給予人或非人哺乳動物有效和無毒的可藥用量的蛋白質糖化抑制劑如氨基胍。優選地,本發明提供一種預防性治療Ⅱ型糖尿病,特別是延遲或防止血胰島素過多向血糖過多發展的方法。
文檔編號A61P3/00GK1209058SQ96199977
公開日1999年2月24日 申請日期1996年12月18日 優先權日1995年12月22日
發明者N·C·圖爾納, V·皮爾塞 申請人:史密絲克萊恩比徹姆有限公司