新型頭孢菌素衍生物及其制備方法

專利名稱：新型頭孢菌素衍生物及其制備方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明是關(guān)于以化學(xué)式(1)表示的新型頭孢菌素(先鋒霉素)的一些衍生物及其在藥物學(xué)上可接受的無毒性鹽類；特別是關(guān)于制備這些化合物的工藝方法以及關(guān)于含有這些化合物為活性成分的藥物組合物，這些活性成分對(duì)革蘭氏陽性菌和革蘭氏陰性菌具有廣泛的抗菌活性。發(fā)明概述本發(fā)明的目的是提供化學(xué)式(1)所表示的一些新型頭孢菌素(先鋒霉素)的衍生物及其藥物學(xué)上可接受的無毒性鹽類。
式中R1a是氫原子或氨基保護(hù)基團(tuán)；R1b是氫原子、C1-4烷基、C2-4鏈烯基、C2-4炔基、氟取代的C1-3烷基或取代的或未取代的羥烷基(可優(yōu)選甲基、乙基、烯丙基、炔丙基、氟甲基、2-氟乙基、-C(CH3)2COOH基、-CH2COOH基)；Q是CH或N；R2和R3可以相同或不同，是指單獨(dú)一組選自C1-3烷基、C2-4鏈烯基、C2-4炔基以及羥基取代的C1-3烷基；以及R4是
式中R5是氫原子、C1-3烷基或羥基取代的C1-3烷基；R6是氫原子、C1-3烷基、C2-4鏈烯基或氨基；R7是C1-3烷基或羥基取代的C1-3烷基；Y是O或S或N；以及Z是氫原子、C1-3烷基、氯或氟原子。發(fā)明詳述化學(xué)式(1)是頭孢菌素化合物，可通過將化學(xué)(Ⅲ)的化合物用化學(xué)式(Ⅳ)的化合物進(jìn)行取代反應(yīng)來制備。
化學(xué)式(Ⅲ)的一些化合物可按照已知方法制備(見文獻(xiàn)J．ofAntibiotics，435，533(1990)；歐洲專利號(hào)No．0333154)。
式中R1a，R1b，R2，R3，R4和Q與上述定義相同，R8是氫原子或羧基保護(hù)基團(tuán)，以及L是離去(leaving)基團(tuán)。
而且，化學(xué)式(1)的一些頭孢菌素還可以通過化學(xué)式(Ⅷ)的化合物與活化形式的化學(xué)式(Ⅸ)的化合物進(jìn)行?；磻?yīng)而制得。
化學(xué)式(Ⅸ)的一些化合物可以按照已知方法制備。(見文獻(xiàn)J．of．Antibiotics．，36(8)1020(1983)；J．of．Antibiotics．，45(5)709，(1992)。
式中R1a，R1b，R2，R3，R4，R8，Q和L與上述定義相同；R9為酰基、甲?；?、水楊醛基或者苯甲醛基；以及X是鹵素原子或者酸殘基。
本發(fā)明所提供的化學(xué)式(1)的一些化合物的具體例子如下所示7β-[(Z)-2-(2-氨基噻唑-4-基)-2-甲氧基亞氨基乙酰胺基]-3-[(E)-3-[(4-甲基噻唑-5-基)-甲基二甲基氨]-1-丙烯-1-基]3-頭孢烯-4-羧酸鹽(酯)或其藥物上可接受的無毒鹽類。
7β-[(Z)-2-(2-氨基噻唑-4-基)-2-甲氧基亞氨基乙酰胺基]-3-[(E)-3-[(1-氨基甲酰-1-丙烯-3-基)-3-乙基甲基氨]-1-丙烯-1-基]3-頭孢烯-4-羧酸鹽(酯)或其藥物上可接受的無毒鹽類。
7β-[(Z)-2-(2-氨基噻唑-4-基)-2-氟乙氧基亞氨基乙酰胺基]-3-[(E)-3-[(4-甲基噻唑-5-基)-甲基二甲基氨]-1-丙烯-1-基]3-頭孢烯-4-羧酸鹽(酯)或其藥物上可接受的無毒鹽類。
7β-[(Z)-2-(2-氨基噻唑-4-基)-2-氟乙氧基亞氨基乙酰胺基]-3-[(E)-3-[(1-氨基甲?；?1-丙烯-3-基)-3-乙基甲基氨]-1-丙烯-1-基]3-頭孢烯-4-羧酸鹽(酯)或其在藥物上可接受的無毒鹽類。
7β-[(Z)-2-(5-氨基-1，2，4-噻=唑-3-基)-2-甲氧基亞氨基]-3-[(E)-3-[(1-氨基甲酰基-1-丙烯-3-基)-3-乙基甲基氨]-1-丙烯-1-基]3-頭孢烯-4-羧酸鹽(酯)或其在藥物上可接受的無毒鹽類。
7β-[(Z)-2-(5-氨基-1，2，4-噻=唑-3-基)-2-甲氧基亞氨基]-3-[(E)-3-[(4-甲基噻唑-5-基)-甲基二甲基氨]-1-丙烯-1-基]3-頭孢烯-4-羧酸鹽(酯)或其在藥物上可接受的無毒鹽類。
7β-[(Z)-2-(5-氨基-1，2，4-噻=唑-3-基)-2-氟乙氧基亞氨基乙酰胺基]-3-[(E)-3-[(4-甲基噻唑-5-基)-甲基二甲基氨]-1-丙烯-1-基]3-頭孢烯-4-羧酸鹽(酯)或其在藥物上可接受的無毒鹽類。
7β-[(Z)-2-(5-氨基-1，2，4-噻=唑-3-基)-2-氟乙氧基亞氨基-乙酰胺基]-3-[(E)-3-[(1-氨基甲酰-1-丙烯-3-基)-3-乙基甲基氨]-1-丙烯-1-基]3-頭孢烯-4-羧酸鹽(酯)或其在藥物上可接受的無毒鹽類。
下面的制備方法和實(shí)施例僅供用于對(duì)本發(fā)明某些方面加以說明，決不是用于限制本發(fā)明的保護(hù)范圍。
制備15-二甲基氨基甲基-4-甲基惡唑的制備a)4-甲基-5-惡唑羧酸乙酯的制備向2-氯乙酰乙酸乙酯(5．6克)中加入甲酰胺(4．6克)。將反應(yīng)混合物在120℃攪拌12小時(shí)，冷卻至0℃并向其中加入含水碳酸鉀。將混合物用苯提取，用無水硫酸鎂干燥，并且在真空中濃縮而得到目的產(chǎn)物(2．1克)。
NMR(CDCl3)δ(ppm)1．40(t，3H)，2．50(S，3H)，4．35(9，2H)，7．84(S，1H)。
b)5-羥甲基-4-甲基惡唑的制備在4-甲基-5-惡唑羧酸乙酯(3克)溶解在乙醇中(50毫升)之后，向其中加入硼氫化鈉(3克)并回流17小時(shí)。將反應(yīng)混合物在減壓下濃縮，向濃縮溶液中加入水。在用乙酸乙酯提取之后，再用無水硫酸鎂干燥，然后再濃縮而得到的目的產(chǎn)物(0．9克)。
NMR(CDCl3)δ(ppm)2．18(S，3H)，3．45(S，1H)，4．65(S，2H)，7．80(S，1H)。
c)5-二甲基氨基甲基-4-甲基惡唑的制備向溶解在二氯甲烷(20毫升)中的5-羥甲基-4-甲基惡唑(2克)溶液中，在0℃加入亞硫酰氯(3．9毫升)。在室溫下攪拌4小時(shí)后，向其中加入冰水(15毫升)。將分離出的有機(jī)層脫水和濃縮。向殘余物中加入乙醇(25毫升)二甲胺鹽酸(2．5克)和碳酸鉀(6．3克)。在室溫?cái)嚢?小時(shí)后，將固體濾去。將濾液在減壓下濃縮，向其中加入水和二氯甲烷。將分離出的有機(jī)層脫水和濃縮而得到目的產(chǎn)物(0．9克)。
NMR(CDCl3)δ(ppm)2．12(S，3H)，2．24(S，6H)，3．42(S，2H)，7．78(S，1H)。
制備25-二甲基氨基甲基-4-甲基噻唑的制備a)4-甲基-5-噻唑羰醛(carboaldehyde)的制備向吡啶鎓重鉻酸鹽(164．19克)溶解在二氯甲烷(600毫升)的溶液中，加入水(20毫升)。將4-甲基-5-噻唑乙醇(10克)溶在二氯甲烷(500毫升)中的溶液滴加到此混合物中，將得到的混合物在室溫下攪拌24小時(shí)。濾去固體并用水沖洗。將分離出的有機(jī)層脫水，濃縮而得到目的產(chǎn)物(6克)。
NMR(CDCl3)δ(ppm)2．79(s，3H)，9．02(s，1H)，10．18(s，1H)。
b)4-甲基-5-噻唑甲醇的制備向硼氫化鈉(2．32克)中在0℃加入四氫呋喃(35毫升)。將4-甲基-5-噻唑羰醛(6克)溶在四氫呋喃(35毫升)中的溶液滴加到此混合物中，并將得到的混合物在室溫?cái)嚢?小時(shí)。向反應(yīng)混合物中加入冰水(60毫升)和飽和鹽水(30毫升)。將分離出的有機(jī)層脫水和濃縮而得到的目的產(chǎn)物(5克)。
NMR(CDCl3)δ(ppm)2．35(s，3H)，4．79(s，2H)，8．61(s，1H)。
c)5-二甲基氨基甲基-4-甲基噻唑的制備向4-甲基-5-噻唑甲醇(1．5克)溶于氯仿(150毫升)的溶液中加入亞硫酰氯(1．7毫升)并將混合物回流2小時(shí)。將反應(yīng)混合物在減壓下濃縮。向殘?jiān)屑尤胍掖?25毫升)、二甲胺鹽酸(1．33克)及碳酸鉀(2．3克)?；亓?小時(shí)后將固體濾去。將濾液在減壓下濃縮，向其中加入水和氯仿。將分離的有機(jī)層脫水并濃縮而得到目的產(chǎn)物(1克)。
NMR(CDCl3)δ(ppm)2．24(s，6H)，2．41(s，3H)，2．63(s，2H)，8．62(s，1H)。
制備34-乙基甲基氨基-2-丁烯基酰胺的制備a)4-溴-2-丁烯腈(butenenitrile)的制備向溶解在叔丁醇(160毫升)和石油醚(273毫升)中烯丙基氰化物(40克)的溶液，在15℃加入溶解于叔丁醇(60．8毫升)中的溴(30．6毫升)，然后在室溫下攪拌15-30分鐘。將乙醇鈉(222．6毫升)滴加到該混合物中，濾去固體。將濾液在減壓下蒸鎦而得到目的產(chǎn)物(55克)。
b．P．80-85℃(12mm)NMR(CDCl3)δ(ppm)4．10(s，2H)，5．54(m，1H)，6．81(m，1H)。
b)4-溴-2-丁烯基酰胺(butenylamide)的制備向懸浮在水(2．3毫升)中的4-溴-2-丁烯腈(20克)的溶液中，在40℃緩慢加入硫酸(7．8毫升)，然后在80-90℃攪拌1小時(shí)。將反應(yīng)混合物冷卻至40℃，然后加入冰(40克)和氨溶液(19．8毫升)。將得到的沉淀物通過過濾收集并從乙酸乙酯中再結(jié)晶而得到目的產(chǎn)物(7．7克)。
NMR(CDCl3)δ(ppm)4．15(d，2H)，5．8-6．2(brm，1H，NH2)，6．92(m，1H)。
c)4-乙基甲基氨基-2-丁烯基酰胺的制備向4-溴-2-丁烯基酰胺(5．4克)溶于乙腈(55毫)中的溶液中，在0℃加入N-乙基甲基胺(5．7毫升)。將反應(yīng)混合物攪拌1小時(shí)，并將得到的沉淀物通過過濾收集而得到目的產(chǎn)物(3．1克)。
NMR(DMSO-d6)δ(ppm)1．01(t，2H)，2．13(s，3H)，2．35(q，2H)，3．04(d，2H)，5．99(d，1H)，6．55(m，1H)。實(shí)施例17β-[(Z)-2-(2-氨基噻唑-4-基)-2-甲氧基亞氨基乙酰胺基]-3-[(E)-3-[(4-甲基噻唑-5-基)-甲基二甲基氨]-1-丙烯-1-基]3-頭孢烯-4-羧酸酯(鹽)的合成向溶解在丙酮(30毫升)中的對(duì)-甲氧基芐基7β-[(Z)-2-甲氧基亞氨基-2-(2-三苯甲基氨基噻唑-4-基)乙酰胺基]-3-[(Z)-3-氯-1-丙烯-1-基]3-頭孢烯-4-羧酸鹽(1．5克)溶液中，在冰冷卻之下加入碘化鈉(0．82克)，將得到的溶液在冰冷卻之下攪拌15分鐘并在室溫下補(bǔ)充攪拌60分鐘，蒸去溶劑，并將殘?jiān)靡宜嵋阴ヌ崛?，將提取物?0％的硫代硫酸鈉沖洗并用飽和鹽水沖洗，隨后用無水硫酸鎂干燥。將干燥的提取物在減壓下濃縮，再將得到的沉淀物通過過濾收集，便得到1．2克對(duì)-甲氧基芐基7β-[(Z)-2-甲氧基亞氨基-2-(2-三苯甲基氨基唑-4-基)乙酰胺基]-3-[(E)-3-碘-1-丙烯-1-基]3-頭孢烯-4-羧酸酯(鹽)。
將這種粉末溶解在N，N-二甲基甲酰胺(2毫升)中，并在-10℃向其中加入5-二甲基氨基乙基-4-甲基噻唑(0．31克)，將得到的溶液在-10℃攪拌4小時(shí)，向反應(yīng)溶液中加入10％的硫代硫酸鈉(70毫升)，將得到的沉淀物通過過濾收集，便得到黃棕色粉末，將這種粉末溶在88％的甲酸(1．8毫升)中在40℃攪拌1小時(shí)，再向其中加入丙酮(400毫升)，將得到的沉淀物通過過濾收集并用丙酮沖洗，將此沉淀物在硅膠柱上進(jìn)行色譜法純化[乙睛∶蒸鎦水=4∶1(V／V)]，Sephadex LH-20(或離子交換樹脂Amberlite XAD-2)，然后凍干，便得到目的產(chǎn)物(250毫升)為白色固體。mp181℃(dec．)IR(KBr，cm-1)1762，1663，1608，1530NMR(DMSO-d6)δ(ppm)2．43(s，3H)，2．94(s，6H)，3．42(s，2H)，3．82(s，3H)，4．01(d，2H)，4．62(s，2H)，5．04(d，1H)，5．58(d，1H)，5．62(brd，1H)，7．1～7．4(d，1H．s，1H．s，1H)，9．62(d，1H)。實(shí)施例27β-[(Z)-2-(2-氨基噻唑-4-基)-2-甲氧基亞氨基-乙酰胺基]-3-[(E)-3-[(5-甲基噻唑-4-基)-甲基二甲基氨]-1-丙烯-1-基]3-頭孢烯-4-羧酸鹽的合成重復(fù)實(shí)施例中所述的相同方法，使用0．17克4-二甲基氨基甲基-5-甲基咪唑代替5-二甲基氨基甲基-4-甲基噻唑，得到目的產(chǎn)物(100克)。mp178℃(dec．)IR(KBr，cm-1)1760，1670，1610，1531NMR(DMSO-d6)δ(ppm)2．25(s，3H)，2．98(s，6H)，3．38(s，2H)，3．80(s，3H)，4．11(d，2H)，4．59(s，2H)，5．01(d，1H)，5．53(d，1H)，5．59(brd，1H)，7．2～7．84(d，1H．s，1H．s，1H)，9．66(d，1H)。實(shí)施例37β-[(Z)-2-(2-氨基噻唑-4-基)-2-甲氧基亞氨基乙酰胺基]-3-[(E)-3-[(2-氨基噻唑-4-基)-甲基二甲基氨]-1-丙烯-1-基]3-頭孢烯-4-羧酸鹽的合成重復(fù)實(shí)施例1中所述的相同方法，使用0．21克4-二甲基氨基甲基-2-氨基噻唑來代替5-二甲基氨基甲基-4-甲基噻唑，得到目的產(chǎn)物(150克)。mp192℃(dec．)IR(KBr，cm-1)1760，1672，1600，1530NMR(DMSO-d6)δ(ppm)2．12(s，6H)，3．35(s，2H)，3．83(s，3H)，4．01(d，2H)，4．55(s，2H)，5．02(d，1H)，5．58(d，1H)，5．62(brd，1H)，6．72(br，2H)，7．1～7．5(d，1H．s，1H．s，1H)，9．60(d，1H)。實(shí)施例47β-[(Z)-2-(2-氨基噻唑-4-基)-2-甲氧基亞氨基乙酰胺基]-3-[(E)-3-[(噻吩-2-基)-甲基二甲基氨]-1-丙烯-1-基]3-頭孢烯-4-羧酸鹽的合成重復(fù)實(shí)施例1中所述的相同方法，使用0．18克2-噻吩甲基二甲基胺來代替5-二甲基氨基甲基-4-甲基噻唑，得到目的產(chǎn)物(170克)。mp186℃(dec．)IR(KBr，cm-1)1762，1670，1600，1530NMR(DMSO-d6)δ(ppm)2．98(s，6H)，3．32(s，2H)，3．88(s，3H)，4．01(d，2H)，4．49(s，2H)，5．02(d，1H)，5．55(d，1H)，5．62(brd，1H)，6．70(brd，2H．1H)，7．1～7．7(d，1H．s，1H．s，1H)，9．60(d，1H)。實(shí)施例57β-[(Z)-2-(2-氨基噻唑-4-基)-2-甲氧基亞氨基乙酰胺基]-3-[(E)-3-[(4-甲基惡唑-5-基)-甲基二甲基氨]-1-丙烯-1-基]3-頭孢烯-4-羧酸鹽的合成重復(fù)實(shí)施例1中所述的相同方法，使用0．31克5-二甲基氨基甲基-4-甲基惡唑來代替5-二甲基氨基甲基-4-甲基噻唑，得到目的產(chǎn)物(300克)。mp199℃(dec．)IR(KBr，cm-1)1762，1668，1610，1533NMR(DMSO-d6)δ(ppm)2．25(s，2H)，2．95(s，6H)，3．42(s，2H)，3．84(s，1H)，4．01(d，2H)，4．62(s，2H)，5．04(d，1H)，5．58(d，1H)，5．62(brd，1H)，7．1～7．3(d，1H．s，1H．s，1H)，9．58(d，1H)。實(shí)施例67β-[(Z)-2-(2-氨基噻唑-4-基)-2-甲氧基亞氨基乙酰胺基]-3-[(E)-3-[(1-氨基甲酰基-1-丙烯-3-基)-3-乙基甲基氨]-1-丙烯-1-基]3-頭孢烯-4-羧酸鹽的合成重復(fù)實(shí)施例1中所述的相同方法，使用0．23克4-乙基甲基氨基-2-丁烯基酰胺來代替5-二甲基氨基甲基-4-甲基噻唑，得到目的產(chǎn)物(190克)。mp189℃(dec．)IR(KBr，cm-1)1761，1675，1608，1530NMR(DMSO-d6)δ(ppm)1．29(t，3H)，2．98(s，3H)，3．82(s，3H)，3．85(q，2H)，3．90(d，2H)，3．94(d，2H)，4．75(s，2H)，5．08(d，1H)，5．62(d，1H)，5．68(brd，1H)，6．75(d，1H)，6．99-7．12(brd，1H)，7．21～7．38(d，1H．s，1H)，9．59(d，1H)實(shí)施例77β-[(Z)-2-(2-氨基噻唑-4-基)-2-甲氧基亞氨基乙酰胺基]-3-[(E)-3-[(1-氨基甲?；?1-丙烯-3-基)-3-二甲基氨]-1-丙烯-1-基]3-頭孢烯-4-羧酸鹽的合成重復(fù)實(shí)施例1中所述的相同方法，使用0．25克4-二甲基氨基-2-丁烯基酰胺來代替5-二甲基氨基甲基-4-甲基噻唑，得到目的產(chǎn)物(200克)。mp198℃(dec．)IR(KBr，cm-1)1763，1670，1600，1530NMR(DMSO-d6)δ(ppm)3．11(s，6H)，3．88(s，3H)，3．92(d，2H)，3．95(d，2H)，4．07(s，2H)，5．05(d，1H)，5．62(d，1H)，5．69(brd，1H)，6．73(d，1H)，7．01-7．14(brd，1H)，7．18～7．32(d，1H．s，1H)，9．57(d，1H)。實(shí)施例87β-[(Z)-2-(2-氨基噻唑-4-基)-2-甲氧基亞氨基乙酰胺基]-3-[(E)-3-[(4-甲基噻唑-5-基)-甲基乙基甲基氨]-1-丙烯-1-基]3-頭孢烯-4-羧酸鹽的合成重復(fù)實(shí)施例1中所述的相同方法，使用0．35克5-乙基甲基氨甲基-4-甲基噻唑來代替5-二甲基氨基甲基-4-甲基噻唑，得到目的產(chǎn)物(300克)。mp194℃(dec．)IR(KBr，cm-1)1762，1662，1610，1530NMR(DMSO-d6)δ(ppm)1．33(t，3H)，2．44(s，3H)，2．92(s，3H)，3．43(s，2H)，3．85(q，2H)，3．87(s，3H)，4．01(d，2H)，4．60(s，2H)，5．05(d，1H)，5．56(d，1H)，5．67(brd，1H)，7．18～7．32(d，1H．s，1H．s，1H)，9．60(d，1H)實(shí)施例97β-[(Z)-2-(2-氨基噻唑-4-基)-2-(2-羧基丙基-2-氧代亞胺基)乙酰胺基]-3-[(E)-3-[(1-氨基甲?；?1-丙烯-3-基)-3-乙基甲基氨基]-1-丙烯-1-基]3-頭孢烯-4-羧酸鹽的合成重復(fù)實(shí)施例1中所述的相同方法，將對(duì)-甲氧基芐基7β-[(Z)-2-(2-羧基丙基-2-氧代亞胺)-2-(2-三苯甲基氨基噻唑-4-基)乙酰胺基]-3-[(Z)-3-氯-1-丙烯-1-基]3-頭孢烯-4-羧酸鹽(1．5克)、碘化鈉(0．75克)及4-乙基甲基氨基-2-丁烯基酰胺(0．28克)一起反應(yīng)，得到目的產(chǎn)物(210克)。mp204℃(dec．)IR(KBr，cm-1)1760，1663，1610，1530。NMR(DMSO-d6)δ(ppm)1．29(t，1H)，1．49(s，6H)，2．98(s，3H)，3．85(q，2H)，3．90(d，2H)，3．94(d，2H)，4．75(s，2H)，5．08(d，1H)，5．62(d，1H)，5．68(brd，1H)，6．75(d，1H)，6．99～7．12(brd，1H)，7．21～7．38(d，1H．s，1H)，9．59(d，1H)實(shí)施例107β-[(Z)-2-(2-氨基噻唑-4-基)-2-(2-羧基丙基-2-氧代亞胺基)乙酰胺基]-3-[(E)-3-[(-4-甲基噻唑-5-基)-甲基二甲基氨]-1-丙烯-1-基]3-頭孢烯-4-羧酸鹽的合成將對(duì)-甲氧基芐基7β-[(Z)-2-(2-羧基丙基-2-氧代亞胺基)-2-(2-三苯甲基氨基噻唑-4-基)乙酰胺基]-3-[(Z)-3-氯-1-丙烯-1-基]3-頭孢烯-4-羧酸鹽(1．5克)、碘化鈉(0．75克)及5-二甲基氨基甲基-4-甲基噻唑(0．31克)，按照實(shí)施例1中所述的同樣方法一起進(jìn)行反應(yīng)，得到目的產(chǎn)物(180克)。mp198℃(dec．)IR(KBr，cm-1)1762，1665，1610，1525。NMR(DMSO-d6)δ(ppm)1．50(s，6H)，2．43(s，3H)，2．91(s，6H)，3．41(s，2H)，4．03(d，2H)，4．60(d，2H)，4．60(s，2H)，5．05(d，1H)，5．57(d，1H)，5．65(brd，1H)，7．1～7．4(d，1H．s，1H．s，1H)，9．62(d，1H)。實(shí)施例117β-[(Z)-2-(2-氨基噻唑-4-基)-2-氟乙氧基亞胺基乙酰胺基]-3-[(E)-3-[(4-甲基噻唑-5-基)-甲基二甲基氨基]-1-丙烯-1-基]3-頭孢烯-4-羧酸鹽的合成將對(duì)-甲氧基芐基7β-[(Z)-2-氟乙氧基亞胺基-2-(2-三苯甲基氨基噻唑-4-基)乙酰胺基]3-[(Z)-3-氯-1-丙烯-1-基]3-頭孢烯-4-羧酸鹽(1．3克)、碘化鈉(0．68克)及5-二甲基氨基甲基-4-甲基噻唑(0．27克)，按照實(shí)施例1中所述的同樣方法一起進(jìn)行反應(yīng)，得到目的產(chǎn)物(300克)。mp196℃(dec．)IR(KBr，cm-1)1765，1665，1610，1530NMR(DMSO-d6)δ(ppm)2．41(s，3H)，2．95(s，6H)，3．42(s，2H)，4．04(d，2H)，4．25(t，2H)，4．53(t，2H)，4．79(s，2H)，5．04(d，1H)，5．56(d，1H)，5．61(brd，1H)，7．1～7．4(d，1H．s，1H．s，1H)，9．65(d，1H)。實(shí)施例127β-[(Z)-2-(2-氨基噻唑-4-基)-2-氟乙氧基亞氨基乙酰胺基]-3-[(E)-3-[(1-氨基甲?；?1-丙烯-3-基)-3-乙基甲基氨基-1-丙烯-1-基]3-頭孢烯-4-羧酸鹽的合成將對(duì)-甲氧基芐基7β-[(Z)-2-氟乙氧基亞氨基-2-(2-三苯甲基氨基噻唑-4-)乙酰胺基]-3-[(Z)-3-氯-1-丙烯-1-基]3-頭孢烯-4-羧酸鹽(1．3克)、碘化鈉(0．68克)及4-乙基甲基氨基-2-丁烯基酰胺(0．25克)，按照實(shí)施例1中所述的同樣方法一起進(jìn)行反應(yīng)，得到目的產(chǎn)物(230克)。mp191℃(dec．)IR(KBr，cm-1)1760，1672，1600，1530NMR(DMSO-d6)δ(ppm)1．27(t，1H)，2．99(s，3H)，3．85(q，2H)，3．90(d，2H)，3．94(d，2H)，4．27(t，2H)， 4．52(t，2H)，4．75(s，2H)，5．09(d，1H)，5．60(d，1H)，5．69(brd，1H)，6．74(d，1H)，7．19～7．35(d，1H．s，1H)，9．61(d，1H)實(shí)施例137β-[(Z)-2-(5-氨基-1，2，4，-噻二唑-3-基)-2-甲氧基亞氨基乙酰胺基]-3-[(E)-3-[(1-氨基甲酰-1-丙烯-3-基]-3-乙基甲基氨基]-1-丙烯-1-基]3-頭孢烯-4-羧酸鹽的合成向溶解在丙酮(20毫升)中的對(duì)一甲氧基芐基7β-[(Z)-2-(5-氨基-1，2，4，-噻二唑-3-基)-2-甲氧基亞氨基乙酰胺基]-3-[(Z)-3-氯-1-丙烯-1-基]3-頭孢烯-4-羧酸鹽(1．5克)的溶液中，在冰凍下加入碘化鈉(0．82克)，將得到的溶液在冰冷下攪拌15分鐘并在室溫補(bǔ)充攪拌1小時(shí)，蒸去溶劑，將殘?jiān)靡宜嵋阴ヌ崛。瑢⑻崛∥镉?0％的硫代硫酸鈉和用飽和鹽水沖洗，隨后用無水硫酸鎂干燥，將干燥后的提取物在減壓下濃縮，將得到的沉淀物通過過濾收集，得到1．1克對(duì)-甲氧基芐基7β-[(Z)-2-(5-氨基-1，2，4，-噻二唑-3-基)-2-甲氧基亞氨基乙酰胺基]-3-[(E)-3-碘-1-丙烯-1-基]3-頭孢烯-4-羧酸鹽，將此粉末溶解在N，N-二甲基甲酰胺(2．5毫升)中，在-10℃向其中加入4-乙基甲基氨基-2-丁烯基酰胺(0．2克)。將得到的溶解在-10℃攪拌4小時(shí)，向反應(yīng)液中加入10％的硫代硫酸鈉(70毫升)，將得到的沉淀物通過過濾收集，得到黃棕色粉末，將此粉末溶在88％的甲酸(1．3毫升)中在室溫?cái)嚢?小時(shí)，并向其中加入丙酮(400毫升)，將得到的沉淀物通過過濾收集，然后用丙酮沖洗，將沉淀物在硅膠柱上進(jìn)行色譜純化[乙睛∶蒸鎦水=4∶1(v／v)]交聯(lián)葡聚糖凝膠(sephadex)LH-20(或樹脂Amberlite XAD-2)，然后凍干，得到目的產(chǎn)物(180毫克)，為白色固體。mp202℃(dec．)IR(KBr，cm-1)1765，1670，1600，1520NMR(DMSO-d6)δ(ppm)1．29(t，3H)，2．99(s，3H)，3．83(s，3H)，3．84(q，2H)，3．91(d，2H)，3．94(d，2H)，4．73(s，2H)，5．07(d，1H)，5．66(d，1H)，5．69(brd，1H)，6．59(dd，1H)，6．99～7．15(brd，1H)，7．28(dd，1H)，8．63(d，1H)，9．59(d，1H)實(shí)施例147β-[(Z)-2-(5-氨基-1，2，4，-噻二唑-3-基)-2-氟乙氧基亞氨基乙酰胺基]-3-[(E)-3-[(4-甲基噻唑-5-基)-甲基二甲基氨基]-1-丙烯-1-基]3-頭孢烯-4-羧酸鹽的合成將對(duì)-甲氧基芐基7β-[(Z)-2-(5-氨基-1，2，4，-噻二唑-3-基)-2-氟乙氧基亞氨基乙酰胺基]-3-[(E)-3-碘-1-丙烯-1-基]3-頭孢烯-4-羧酸鹽(1．1克)及5-二甲基氨基甲基-4-甲基噻唑(0．36克)，按照實(shí)施例13所述的同樣方法，一起進(jìn)行反應(yīng)，得到目的產(chǎn)物(330毫克)。mp188℃(dec．)IR(KBr，cm-1)1763，1670，1595，1522NMR(DMSO-d6)δ(ppm)2．40(s，3H)，2．93(s，6H)，3．42(s，2H)，4．04(d，2H)，4．28(t，2H)，4．55(t，2H)，4．78(s，2H)，5．03(d，1H)，5．57(d，1H)，5．61(brd，1H)，7．1～7．32(d，1H．s，1H)，9．63(d，1H)。實(shí)施例157β-[(Z)-2-(5-氨基-1，2，4，-噻二唑-3-基)-2-氟乙氧基亞氨基乙酰胺基]-3-[(E)-3-[(1-氨基甲酰基-1-丙烯-3-基)-3-乙基甲基氨基]-1-丙烯-1-基]3-頭孢烯-4-羧酸鹽的合成。
將對(duì)-甲氧基芐基7β-[(Z)-2-(5-氨基-1，2，4，-噻二唑-3-基)-2-氟乙氧基亞氨基乙酰胺基]-3-[(E)-3-碘-1-丙烯-1-基]3-頭孢烯-4-羧酸鹽(1克)和4-乙基甲基氨基-2-丁烯基酰胺(0．3克)，按照實(shí)施例13中所述的同樣方法，一起進(jìn)行反應(yīng)，得到目的產(chǎn)物(290毫克)。mp196℃(dec．)IR(KBr，cm-1)1762，1680，1600，1520NMR(DMSO-d6)δ(ppm)1．27(s，1H)，2．98(s，3H)，3．83(q，2H)，3．91(d，2H)，3．94(d，2H)，4．27(t，2H)，4．55(t，2H)，4．76(s，2H)，5．11(d，1H)，5．60(d，1H)，5．70(brd，1H)，6．75(d，1H)，7．03～7．17(d，1H)，9．59(d，1H)實(shí)施例167β-[(Z)-2-(5-氨基-1，2，4，-噻二唑-3-基)-2-氟乙氧基亞氨基乙酰胺基]-3-[(E)-3-[(1-氨基甲酰基-1-丙烯-3-基)-3-甲基氨基]-1-丙烯-1-基]3-頭孢烯-4-羧酸鹽的合成將對(duì)-甲氧基芐基7β-[(Z)-2-(5-氨基-1，2，4，-噻二唑-3-基)-2-氟乙氧基亞氨基乙酰胺基]-3-[(E)-3-碘-1-丙烯-1-基]3-頭孢烯-4-羧酸鹽(1．2克)和4-二甲基氨基-2-丁烯基酰胺(．032克)，按照實(shí)施例13所述的同樣方法，一起進(jìn)行反應(yīng)，得到目的產(chǎn)物(230毫克)。mp184℃(dec．)IR(KBr，cm-1)1762，1675，1598，1520NMR(DMSO-d6)δ(ppm)3．10(s，6H)，3．88(d，2H)，3．92(d，2H)，3．93(d，2H)，4．25(t，2H)，4．52(t，2H)，4．77(s，2H)，5．15(d，1H)，5．59(d，1H)，5．71(brd，1H)，6．72(d，1H)，7．01～7．22(brd，1H)，7．15～7．34(d，1H)，9．62(d，1H)實(shí)施例17對(duì)-甲氧基芐基7β-苯亞甲基氨基-3-[(E)-3-[(1-氨基甲?；?1-丙烯-3-基)-3-乙基甲基氨]-1-丙烯-1-基]3-頭孢烯-4-羧酸(鹽)碘化合物的合成向溶解在丙酮(10毫升)中的對(duì)一甲氧基芐基7β-苯亞甲基氨基-3-[(Z)-3-氯-1-丙烯-1-基]3-頭孢烯-4-羧酸(鹽)(1．6克)溶液中，在冰冷卻下加入碘化鈉(1．5克)，將得到的溶液在室溫下攪拌3小時(shí)，蒸去溶劑，將殘?jiān)靡宜嵋阴ヌ崛?，將提取物?0％硫代硫酸鈉和用飽和鹽水沖洗，隨后用無水硫酸鎂干燥，將干燥提取物濃縮至約20毫升，向此濃縮物中加入溶在乙酸乙酸(30毫升)中的4-乙基甲基-氨基-2-丁烯基酰胺(0．57克)，將混合物在0℃下攪拌2小時(shí)，向其中加入乙醚(50毫升)，得到的沉淀物通過過濾收集，得到目的產(chǎn)物(1．5克)。IR(KBr，cm-1)1762，1678，1600NMR(DMSO-d6)δ(ppm)1．27(t，3H)，3．14(s，3H)，3．41～3．82(m，4H)，3．73(s，3H)，3．95(br，2H)，4．26(m，2H)，5．23(d，1H)，5．44(d，1H)，5．74(brd，1H)，6．17(m，1H)，6．79(d，1H)，7．01～7．19(brd，1H)，7．28(d，1H)，7．3～7．9(m，9H)，8．51(brs，1H)。實(shí)施例187β-氨基-3-[(E)-3-[(1-氨基甲酰基-1-丙烯-3-基)-3-乙基甲基氨基]-1-丙烯-1-基]3-頭孢烯-4-羧酸(鹽)鹽酸的的合成將實(shí)施例17中所制備的化合物(1．5克)加入到90％的甲酸(4．2毫升)和35％的鹽酸(0．85毫升)中，將得的混合物在室溫下攪拌90分鐘，并向其中加入丙酮(500毫升)，將得到的沉淀物通過過濾收集，得到目的產(chǎn)物(0．6克)。IR(KBr，cm-1)1786，1688NMR(DMSO-d6)δ(ppm)1．27(t，3H)，3．11(s，3H)，3．24～4．35(m，6H)，4．08(br，2H)，5．22(br，2H)，6．0～6．5(m，1H)，7．04(d，1H)，7．27(d，1H)，7．36(m，1H)。實(shí)施例197β-[(Z)-2-(5-氨基-1，2，4，-噻二唑-3-基)-2-氟乙氧基亞氨基乙酰胺基]-3-[(E)-3-[(1-氨基甲酰基-1-丙烯-3-基)-3-乙基甲基氨基]-1-丙烯-1-基]3-頭孢烯-4-羧酸鹽的合成向?qū)嵤├?8中所制備的化合物(0．6克)中加入水∶甲醇(1∶6，26毫升)，乙酸鈉(0．61克)及(Z)-2-(5-氨基-1，2，4，-噻二唑-3-基)-2-氟乙氧基亞氨基乙酸氯化物鹽酸(0．43克)，將得到的混合物在25-30℃攪拌3小時(shí)，在混合物冷卻到0后，將不溶物質(zhì)濾去，將濾液用色譜純化，使用硅膠柱[乙睛∶蒸鎦水=4∶1(v／v)]交聯(lián)葡聚糖凝膠(sephadex)LH-20(或樹脂AmberliteXAD-2)，然后凍干，得到目的產(chǎn)物(420毫克)，為白色固體，熔點(diǎn)，IR，NMR與實(shí)施例14相同。實(shí)驗(yàn)測試1．在體外活性檢驗(yàn)為了說明本發(fā)明各化合物的驚人的優(yōu)良抗菌活性，曾對(duì)上述各實(shí)施例中所合成的一些化合物的最低抑制濃度(MIC)作了測定，并將其與用作對(duì)照化合物的氨噻頭孢菌素或叫頭孢氨噻肟(Cefotaxime)和頭孢匹羅(cefpirome)(為德國Hoechst等公司開發(fā)的藥品，1992年市售)作了比較。對(duì)這些MIC值用瓊脂稀釋法作了測定即將每個(gè)檢測化合物給予兩倍稀釋，并分散在Mueller-Hinton Broth培養(yǎng)基中。將具有每毫升106CFU的標(biāo)準(zhǔn)測試菌株接種到培養(yǎng)基上，在37℃溫育18至20小時(shí)。MIC測試結(jié)果列示于表1中。
表1各測試化合物的最低抑制濃度(MIC)(μg／ml)
表1(續(xù))
*CTX氨噻頭孢菌素●CPR頭孢匹羅從表1可看出，本發(fā)明的頭孢菌素化合物類，與已知廣譜頭孢菌素抗生素類氨噻頭孢菌素和頭孢匹羅(cefpirome)相比較，具有有效的和廣泛的抗菌活性。尤其是實(shí)施例1，6，12及14的抗金色鏈球菌、抗大腸桿菌及抗綠膿桿菌的最低抑制濃度，優(yōu)于氨噻頭孢菌素和相似于頭孢匹羅。此外，實(shí)施例13的抗綠膿桿菌的最低抑制濃度優(yōu)于頭孢匹羅。
2、急性毒性研究為了說明本發(fā)明各化合物的有用性，曾對(duì)上述各實(shí)施例中合成的一些化合物作了急性毒性檢測。將溶解在鹽水和緩沖液(pH=7．0)中的這些化合物的每一劑量，通過靜脈內(nèi)或皮下注射。記錄7天后的動(dòng)物死亡率。急性毒性試驗(yàn)的結(jié)果列示于表2表2
●小鼠雄性ICR品系，4周令實(shí)施例1，2，6，12，13及15的化合物作為抗微生物藥物從靜脈內(nèi)注射＞2000mg／kg和皮下注射＞3000mg／kg顯示出高的穩(wěn)定性。
因而，本發(fā)明的這些化合物可用于治療感染有各種革蘭氏陽性菌或革蘭氏陽性菌的人或動(dòng)物。
本發(fā)明的化合物可每天給藥1-3次，用量范圍為50-5000毫克／日。
本發(fā)明還包括一些藥物組合物，這些組合物包含有一種或一種以上的化合物(1)及其衍生物作為活性成份，如果需要可與藥物學(xué)上可接受的各種載體、賦形劑或其它添加劑一起使用。這些組合物可配制成各種形式，諸如片劑、膠囊、溶液、注射劑、糖漿、軟膏、乳劑、栓劑，這些制劑可含有一些普通添加劑如分散劑、懸浮劑、穩(wěn)定劑等。一些配方的例子如下。配方例1實(shí)施例1制備的化合物100毫克乳糖 100毫克玉米淀汾 50毫克滑石粉 45毫克硬脂酸鎂 5毫克將上述化合物用普通片劑制法配制成片劑。配方例2實(shí)施例6制備的化合物100毫克乳糖 50毫克玉米淀粉 100毫克滑石粉 20毫克硬脂酸鎂 5毫克將上述化合物用普通膠囊制法配制成膠囊。配方例3實(shí)施例13制備的化合物250毫克氯化鈉 12．5毫克將上述組合物用普通注射液制備方法配制成注射液。
權(quán)利要求
1.一種如下化學(xué)式(1)的化合物或其在藥物學(xué)上可接受的無毒性鹽
式中，R1a是氫原子或氨基保護(hù)基團(tuán)；R1b是氫原子，C1-4烷基，C2-4亞烷基，C2-4炔基，氟取代的C1-3烷基或取代的或未取代的羧烷基；Q是CH或N；R2和R3可以相同或不同，是指單獨(dú)的選自C1-3烷基，C2-4亞烷基，C2-4炔基以有羥基取代的C1-3烷基的一組；以及R4是
式中，R5是氫原子，C1-3烷基或羥基取代的C1-3烷基；R6是氫原子，C1-3烷基，C2-4亞烷基或氨基；R7是C1-3烷基或羥基取代的C1-3烷基；Y是O或S或N；以及Z是氫原子，C1-3烷基，氯或氟原子。
2.如權(quán)利要求1所述的化學(xué)式(1)的化合物或其在藥物學(xué)上可接受的鹽，式中，R1a是氫原子，甲基，乙基，烯丙基，炔丙基，氟甲基，2-氟乙基，-C(CH3)2COOH基，-CH2COOH基；R2，R3可以相同或不同，是指單獨(dú)選自甲基，乙基，烯丙基，羥乙基的一組；Q是CH或N；以及R4是
式中，R5是氫原子，甲基，乙基，羥甲基，羥乙基；R6是氫原子，甲基，乙烯基，氨基；R7是甲基，乙基，羥甲基，羥乙基；Y是O或S或N，以及Z是氫，甲基，乙基，氯或氟原子。
3.一種制備化學(xué)式(1)的頭孢菌素衍生物的方法，它包括將化學(xué)式(Ⅲ)的化合物與化學(xué)式(Ⅳ)的化合物一起反應(yīng)，或其在藥物學(xué)上可接受的鹽的方法
式中，R1a是氫原子或氨基保護(hù)基；R1b是氫原子，C1-4烷基，C2-4亞烷基，C2-4炔基，氟取代的C1-3烷基，或取代的或未取代的羧烷基；R2和R3可以相同或不同，是指單獨(dú)的選自C1-3烷基，C2-4亞烷基，C2-4炔基以及羥基取代的C1-3烷基等的一組；R8是氫，堿金屬或一羥基保護(hù)基；Q是CH或N；L是鹵素原子以及R8是
式中R5是氫原子，C1-3烷基或羥基取代的C1-3烷基；R6是氫原子，C1-3烷基，C2-4亞烷基或氨基；R7是C1-3烷基，或羥基取代的C1-3烷基；Y是O或S或N；以及Z是氫原子，C1-3烷基，氯或氟原子。
4.一種制備化學(xué)式(1)的頭孢菌素衍生物的方法，它包括化學(xué)式(Ⅷ)化合物與化學(xué)式(Ⅸ)化合物的活化形式進(jìn)行反應(yīng)，或其藥物學(xué)上可接受的鹽的方法
式中，R1a是氫原子或氨基保護(hù)基團(tuán)；R1b是氫原子，C1-4烷基，C2-4亞烷基，C2-4炔基，氟取代的C1-3烷基或取代的或未取代的羧烷基；R2和R3可以相同或不同，是指單獨(dú)的選自C1-3烷基，C2-4亞烷基，C2-4炔基，羥基取代的C1-3烷基；Q是CH或N；X是鹵素原子或酸殘基；以及R4是
式中，R5是氫原子，C1-3烷基或羥基取代的C1-3烷基；R6是氫原子，C1-3烷基，C2-4亞烷基或氨基；R7是C1-3烷基，或羥基取代的C1-3烷基；Y是O或S或N；以及Z是氫原子，C1-3烷基，氯或氟原子。
5.一種如下化學(xué)式(Ⅷ)的化合物
式中R2和R3可以相同或不同，是指單獨(dú)的選自C1-3烷基，C2-4亞烷基，C2-4炔基以及羥基取代的C1-3烷基；X是鹵素原子或酸殘基，以及R4是
式中，R5是氫原子，C1-3烷基或羥基取代的C1-3烷基；R6是氫原子，C1-3烷基，C2-4亞烷基或氨基；R7是C1-3烷基或羥基取代的C1-3烷基；Y是O或S或N；以及Z是氫原子，C1-3烷基，氯或氟原子。
6.一種藥物組合物，包含治療有效量的頭孢菌素化合物(1)或其在藥物學(xué)上可接受的無毒性鹽
式中R1a是氫原子或氨基保護(hù)基團(tuán)；R1b是氫原子，C1-4烷基，C2-4亞烷基，C2-4炔基，氟取代的C1-3烷基或取代的或未取代的羧烷基；Q是CH或N；R2和R3可以相同或不同，是指單獨(dú)的選自C1-3烷基，C2-4亞烷基，C2-4炔基，羥基取代的C1-3烷基；以及R4是
式中，R5是氫原子，C1-3烷基或羥基取代的C1-3烷基；R6是氫原子，C1-3烷基，C2-4亞烷基或氨基；R7是C1-3烷基，或羥基取代的C1-3烷基；Y是O或S或N；以及Z是氫原子，C1-3烷基，氯或氟原子。
全文摘要
本發(fā)明涉及化學(xué)式(1)所示的新型頭孢菌素衍生物及其藥物學(xué)上可接受的無毒性鹽類,以及其制法。該藥物組合物的活性成分對(duì)革蘭氏陽性菌和革蘭氏陰性菌有廣泛的抗菌活性,其中R
文檔編號(hào)A61P31/04GK1205706SQ96199311
公開日1999年1月20日 申請日期1996年12月27日 優(yōu)先權(quán)日1995年12月28日
發(fā)明者金基源, 康在勛, 劉同植, 張武秀, 柳承祐 申請人:日東制藥株式會(huì)社