專利名稱：雌性哺乳綱類的避孕方法和用于避孕的、由孕激素和雌激素組合而成的藥盒的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及用于雌性哺乳綱類的避孕方法和藥盒，包括至少28天的序貫用藥(a)排卵抑制劑量的孕激素用藥至少28天，與以下成分結(jié)合使用(b)天然雌激素5至10天，在該至少28天序貫用藥的末端使用。
自60年代以來(lái)，已知的激素避孕藥一方面既有所謂的組合制劑和階段制劑，另一方面也有序貫制劑。所有這些制劑抑制排卵和激發(fā)規(guī)律性的月經(jīng)出血(中斷出血)。
大多數(shù)激素避孕藥含有一種雌激素和一種孕激素(表1)。各種類型的激素避孕藥
組合制劑的特征為二種激素成份(雌激素／孕激素)的劑量相同。由于從第一個(gè)用藥日開始即同時(shí)應(yīng)用孕激素-和雌激素成份，所以組合制劑具有較好的避孕可靠性。所有形式的組合制劑使排卵期LH(促黃體生成激素)-高峰被抑制，這樣既抑制了排卵又抑制了黃體形成[Elstein，M．等，低劑量口服避孕藥的研究宮頸粘液和胞漿激素的改變與循環(huán)中右18-乙基炔諾酮和17-乙炔基雌二醇濃度的關(guān)系，生育節(jié)育，27期，892頁(yè)(1976年)]。初始發(fā)育的內(nèi)膜的早期分泌性改變，尤其是在第一個(gè)用藥周期即可引起點(diǎn)滴出現(xiàn)血(中間出血)。
為了保證孕激素用量小，研制出了所謂的階段性組合制劑。為此又分別有二階段-和三階段制劑。二階段制劑的特征是將孕激素用藥分為二個(gè)階段。在第一階段(11天)應(yīng)用比第二階段更小劑量的孕激素，雌激素劑量相同。在三階段制劑中，分階段組合制劑的原則更加細(xì)致，它是對(duì)二階段制劑的改進(jìn)。孕激素劑量分劃為三個(gè)階段第一階段含有較小劑量的孕激素，后面二個(gè)階段劑量增加，而雌激素的劑量或者在所有三個(gè)階段中恒定或者在第二階段增加。
序貫制劑的特征為在用藥的頭7天至最多頭11天內(nèi)只含有雌激素成份，而在往后的10天至最多14天內(nèi)方才含有雌激素。這些制劑對(duì)內(nèi)膜的作用與生理性周期的激素影響非常相似。典型序貫制劑的避孕可靠性在第一階段僅僅以雌激素的促性腺激素抑制作用為基礎(chǔ)，而在第二階段服用的孕激素主要用以使內(nèi)膜發(fā)生分泌性的改變和規(guī)律性地誘發(fā)回返出血。
大多數(shù)口服避孕藥的用藥時(shí)間為21天，然后是7天的安慰劑日或者無(wú)丸劑日，這樣以使限制出一個(gè)正常周期。
此外還有單純的孕激素制劑。
在早期的試驗(yàn)中表明即使很小劑量的孕激素乙酸氯地孕酮也能保障避孕保護(hù)，雖然通過(guò)小劑量的孕激素不能總是達(dá)到排卵抑制[Martinez-Manautou，J_J．Gimer-Velasquez，V．Gallegos-Cortes，J．Casasola，R．Aznar，H．Rudel利用微量孕激素類控制生育，在C．Gual第Ⅵ屆泛美內(nèi)分泌學(xué)術(shù)會(huì)議，墨西哥城，1965年。Exerpta醫(yī)學(xué)(amst．)國(guó)際學(xué)術(shù)會(huì)議序列文集(Int．Congr．Ser．)第112號(hào)，157-165頁(yè)；Rudel，H．W_J．Martinez-Manautou，M．Maqueo-Topete孕激素類于激素控制生育中的作用，生育節(jié)育，16期(1965年)，158-169頁(yè)]。
自從證明雌激素成份可能是造成一些事與愿違的伴隨癥狀(頭疼、惡心、體重增加等)、尤其是危險(xiǎn)并發(fā)癥如血栓栓塞性疾病的原因[Daniel，D．G_Campell，A．C．TurnbullPerperal-血栓栓塞和哺乳抑制，Lancet 1967年／II期，287-289頁(yè)]，應(yīng)用單純?cè)屑に刂苿┍茉杏种匦鲁蔀榕d趣點(diǎn)。
單純?cè)屑に刂苿┮驗(yàn)閯┝啃”环Q為小型丸劑。迄今為止所應(yīng)用的小型丸劑無(wú)不例外地為19-去甲睪甾酮的衍生物炔諾酮、炔雌烯醇、左18-乙基炔諾酮。與雌激素-／孕激素制劑相反，小型丸劑可以連貫用藥而不必考慮出血時(shí)間，因?yàn)槿藗児烙?jì)如果延長(zhǎng)用藥時(shí)間，則可以防止迄今已知的單純?cè)屑に刂苿┑牟豢煽啃浴?br>
迄今說(shuō)明的單純?cè)屑に刂苿┎⒎蔷邆浜芨叩谋茉锌煽啃?，其原因可歸結(jié)為不能總是規(guī)律性地抑制排卵[Vessey等單純?cè)屑に仡惪诜茉?，具特殊參考作用的大量前瞻性研究結(jié)果，大不列顛計(jì)劃生育雜志，292期526-30頁(yè)(1986年)]。一般來(lái)說(shuō)可以認(rèn)為受到這種低劑量孕激素影響的非排卵周期部分只在15％和40％之間[Chi，I．單純?cè)屑に仡惪诜茉械陌踩院陀行裕餍胁W(xué)前瞻性研究，避孕，47期，(1993年)1-21頁(yè)]。
專利申請(qǐng)書EPA0491443公開了一種單純的孕激素制劑，其孕激素去氧孕烯和3-酮去氧孕烯的日用藥劑量為70-80μg。該劑量對(duì)幾乎所有婦女均可抑制排卵。
如果以排卵抑制劑量單獨(dú)應(yīng)用孕激素，則有出現(xiàn)經(jīng)閉的危險(xiǎn)，并且在較長(zhǎng)時(shí)間用藥的情況下，可能會(huì)出現(xiàn)低雌激素血癥的其它癥狀。
因此需要將單純?cè)屑に刂苿┑膬?yōu)點(diǎn)與安全的周期控制和規(guī)律的月經(jīng)樣出血相結(jié)合。
現(xiàn)已發(fā)明以排卵抑制劑量應(yīng)用孕激素至少28天、并結(jié)合在周期末10至5天應(yīng)用天然雌激素，這樣可以令人驚異地獲得最佳周期控制和規(guī)律性出血的結(jié)果。
這一目的由本文開頭所說(shuō)明的避孕方法得以實(shí)現(xiàn)。
本發(fā)明的一種優(yōu)選實(shí)施方案是用于哺乳綱人類。
一種優(yōu)選的用藥方法為口服應(yīng)用孕激素和經(jīng)皮應(yīng)用天然雌激素。另外一種優(yōu)選的用藥方法為經(jīng)皮應(yīng)用孕激素和口服應(yīng)用天然雌激素。
另一種實(shí)施方案涉及本發(fā)明的避孕藥盒，它含有至少28天的劑量單位，包括(a)第一階段，包括至少18至23個(gè)排卵抑制劑量的第一批日劑量單位的孕激素，(b)第二階段，包括至少5至10個(gè)排卵抑制劑量的第二批日劑量單位的孕激素，它們組合應(yīng)用天然雌激素。
在本發(fā)明的所有實(shí)施方案中，優(yōu)選使用以下化合物組中的孕激素Gestoden，黃體酮，左18-乙基炔諾酮，環(huán)甲烯氯地孕酮乙酸鹽，乙酸氯地孕酮，Drospirenon(Dihydrospirorenon)，諾塞甾酮，乙酸諾塞甾酮，Norgestimat，去氧孕烯，3-酮去氧孕烯，雙烯孕精，或者其一種混合物。
在一種特殊的用藥方式中、于一個(gè)日劑量中所含有的孕激素為0．05-0．2mg左18-乙基炔諾酮，0．05-0．15mg Gestoden或者一個(gè)生物當(dāng)量劑量的其它孕激素。
在一種特別的實(shí)施方案中，于一個(gè)日劑量中所含有的孕激素為0．1mg左18-乙基炔諾酮或者0．075mg Gestoden。
本發(fā)明的方法將單純?cè)屑に赜盟幍膬?yōu)點(diǎn)與安全的周期控制和規(guī)律性的月經(jīng)出血相結(jié)合。
孕激素保障避孕作用，同時(shí)天然雌激素使內(nèi)膜再生并且在聯(lián)合用藥的末期出現(xiàn)月經(jīng)血。
這種用藥法與迄今已知的其它口服避孕方法相比較具有以下優(yōu)點(diǎn)·排卵被一個(gè)較小的但足夠高的日劑量孕激素有效地抑制?！ねㄟ^(guò)序貫應(yīng)用天然雌激素，保障了良好的周期控制?！け景l(fā)明避孕藥由于應(yīng)用了天然雌激素而易于被絕經(jīng)前期婦女所接受，并且能產(chǎn)生有益的影響，尤其是對(duì)骨骼?！ねㄟ^(guò)應(yīng)用天然雌激素，保證良好的全身尤其是肝臟的耐受性?！ひ胰不贫妓a(chǎn)生的副作用明顯減少。
實(shí)施例說(shuō)明本發(fā)明避孕方法的實(shí)施例實(shí)施例1
實(shí)施例2
實(shí)施例3
實(shí)施例4
實(shí)施例5
實(shí)施例6
實(shí)施例7
實(shí)施例8
其它的用藥方法參見本發(fā)明方法的說(shuō)明。
避孕藥盒安排的實(shí)施例實(shí)施例1
·=孕激素劑量單位(例如0．1mg左18-乙基炔諾酮或者0．075mg Gestoden)o=孕激素-和雌激素-劑量單位(例如0．1mg左18-乙基炔諾酮／2．5mg雌二醇或者0．075mg Gestoden／2．5mg雌二醇)MO星期一DI星期二MI星期三DO星期四FR星期五SA星期六SO星期日(下表同此)。實(shí)施例2
·=孕激素劑量單位(例如0．1mg左18-乙基炔諾酮或者0．075mg Gestoden)o=孕激素-和雌激素-劑量單位(例如0．1mg左18-乙基炔諾酮／2．5mg雌二醇或者0．075mg Gestoden／2．5mg雌二醇)本發(fā)明藥盒的其它實(shí)施方式參見說(shuō)明書。
本發(fā)明的用藥方法可以是口服、局部、經(jīng)胃腸道、經(jīng)皮或者經(jīng)胃腸外。
口服用藥尤其優(yōu)選考慮片劑、糖衣丸劑、膠囊、丸劑、懸浮劑或溶劑，它們以通常的方式、用蓋倫氏制藥學(xué)常用的添加劑和載體物質(zhì)制備。
局部用藥可以考慮例如陰道栓劑、陰道凝膠劑、植入體、陰道環(huán)或經(jīng)皮系統(tǒng)如皮膚膏貼。
如果本發(fā)明方法的用藥方式為植入體、陰道環(huán)或經(jīng)皮系統(tǒng)，則這些用藥方式必須能夠每日釋放出與每日口服劑量相當(dāng)?shù)淖饔卯?dāng)量的劑量。
用于皮膚膏貼經(jīng)皮用藥時(shí)，尤其合適的有以下孕激素Gestoden、左18-乙基炔諾酮、去氧孕烯、3-酮去氧孕烯或其一種混合物，以及天然雌激素其濃度為每日0．025-0．25mg釋放率的雌二醇。用于皮膚膏貼經(jīng)皮用藥的孕激素的每日釋放率相當(dāng)于所說(shuō)明的日劑量濃度。
按照本發(fā)明，孕激素和天然雌激素的用藥方式可以是將二種成份經(jīng)皮給藥，或者也可以是經(jīng)皮應(yīng)用孕激素和口服應(yīng)用天然雌激素，或者相反地經(jīng)皮應(yīng)用雌激素和口服應(yīng)用孕激素。
按照已知的方法確定各種孕激素和天然雌激素的作用當(dāng)量劑量；詳細(xì)參見以下二篇文章“劑量定量問(wèn)題性激素”，F(xiàn)．Neumann等，“藥物研究”27，2a，296-318頁(yè)(1977年)；“激素避孕藥的現(xiàn)代發(fā)展”，H．Huhl，“婦科學(xué)”25∶231-240頁(yè)(1992年)。
權(quán)利要求
1．用于雌性哺乳綱類的避孕方法，包括至少28天的序貫用藥(a)排卵抑制劑量的一種孕激素用藥至少28天，與以下成分結(jié)合使用(b)天然雌激素5至10天，在該至少28天序貫用藥的末端使用。
2．用于雌性哺乳綱類的避孕方法，其包括28天的序貫用藥(a)排卵抑制劑量的一種孕激素用藥28天，與以下成分結(jié)合使用(b)一種天然雌激素5至10天，在該28天序貫用藥的末端使用。
3．按照權(quán)利要求1或2的方法，其中天然雌激素用藥10天，在序貫用藥的末端使用。
4．按照權(quán)利要求1至3之一的方法，其中孕激素選自以下一組化合物Gestoden，黃體酮，左18-乙基炔諾酮，環(huán)甲烯氯地孕酮乙酸鹽，乙酸氯地孕酮，Drospirenon(Dihydrospirorenon)，諾塞甾酮，乙酸諾塞甾酮，Norgestimat，去氧孕烯，3-酮去氧孕烯，雙烯孕精，或者其一種混合物。
5．按照權(quán)利要求1、2或3的方法，其中孕激素的日劑量為0．05-0．2mg左18-乙基炔諾酮0．05-0．15mg Gestoden或者一個(gè)生物當(dāng)量劑量的其它孕激素。
6．按照權(quán)利要求1的方法，其中孕激素的用藥方式為口服和／或經(jīng)皮。
7．按照權(quán)利要求1的方法，其中天然雌激素的用藥方式為口服和／或經(jīng)皮。
8．避孕藥盒，它含有至少28天的劑量單位，包括(a)第一階段，包括至少18至23個(gè)排卵抑制劑量的第一批日劑量單位的孕激素，(b)第二階段，包括至少5至10個(gè)排卵抑制劑量的第二批日劑量單位的孕激素，與一種天然雌激素結(jié)合給藥。
9．避孕藥盒，它含有28天的劑量單位，包括(a)第一階段，包括18至23個(gè)排卵抑制劑量的第一批日劑量單位的孕激素，和(b)第二階段，包括5至10個(gè)排卵抑制劑量的第二批日劑量單位的孕激素，與一種天然雌激素結(jié)合給藥。
10．按照權(quán)利要求8或9的避孕藥盒，其中序貫用藥的后三分之一的10天應(yīng)用天然雌激素。
11．按照權(quán)利要求8至10之一的避孕藥盒，其中孕激素選自以下一組化合物Gestoden，黃體酮，左18-乙基炔諾酮，環(huán)甲烯氯地孕酮乙酸鹽，乙酸氯地孕酮，Drospirenon(Dihydrospirorenon)，諾塞甾酮，乙酸諾塞甾酮，Norgestimat，去氧孕烯，3-酮去氧孕烯，雙烯孕精，或者其一種混合物。
12．按照權(quán)利要求8至10之一的避孕藥盒，其中于一個(gè)日劑量中所含有的孕激素為0．05-0．2mg左18-乙基炔諾酮，0．05-0．15mg Gestoden或者一個(gè)生物當(dāng)量劑量的其它孕激素。
全文摘要
本發(fā)明涉及一種用于雌性哺乳綱類的避孕方法,其包括至少28天的序貫用藥:(a)排卵抑制劑量的孕激素用藥至少28天,且結(jié)合應(yīng)用(b)天然雌激素5至10天,在該至少28天序貫用藥的末端用藥,還涉及一種避孕藥盒。
文檔編號(hào)A61K31/565GK1205639SQ96199301
公開日1999年1月20日 申請(qǐng)日期1996年12月20日 優(yōu)先權(quán)日1996年12月20日
發(fā)明者J·安得利卡特, B·杜斯特伯格, P·雷歐哈克 申請(qǐng)人:舍林股份公司