專利名稱：新的具有抗驚厥活性且4－位上含有二取代氨基的1－芳(烷)基咪唑啉－2－酮類化合物 ...的制作方法
技術領域：
本發明涉及4-位上含有二取代氨基的1-芳(烷)基咪唑啉-2-酮類化合物，它們的制備方法以及它們作為治療中樞神經系統疾病(特別是各種形式的癲癇病)的藥劑的應用。
按照現有技術，4-位上具有氨基或甲氨基的1-芳(烷)基咪唑啉-2-酮類化合物可通過反應芳(烷)基氨基乙酰胺和溴化氰制備。N-烷基化按此方法制得的4-氨基-1-芳(烷)基咪唑啉-2-酮，則得到3-烷基-或1-亞氨基烷基-3-烷基-1-芳(烷)基咪唑啉-2-酮化合物，4-位上的氨基被互變成亞氨基。因此，通過進一步N-烷基化以得到通式1化合物是不可能的，因而按照這一方法不能制得本發明化合物[USP 4044021；DE 2251354]。
迄今為止，文獻中尚沒有描述過4-位上具有二取代氨基的1-芳(烷)基咪唑啉-2-酮類化合物。
盡管已知有眾多化合物具有抗驚厥活性。然而，直至今日，也并不是所有的癲癇病都能得到令人滿意的治療。
因此，本發明的目的是提供一類具有有用的藥理學性質的新化合物，它們可用作如具有抗癲癇活性的藥物。
根據本發明，這些新化合物為具下述通式1結構的1-芳(烷)基咪唑啉-2-酮類化合物
其中X＝氫，C1-C4烷基，C1-C4烷氧基，三氟甲基或鹵素，R1和R2＝C1-C4烷基，環烷基或雜烷基(heteroalkyl)
或者R1和R2一同表示含有2-6個碳原子的亞烷基，其中-CH2-基團可被氧，氮或硫置換。
CH2基團的數量為0(1-芳基咪唑啉-2-酮)或1(1-芳烷基咪唑啉-2-酮)。
可提及的通式I化合物的實例包括1-苯基-4-嗎啉代咪唑啉-2-酮1-(4-甲氧基)-4-哌啶子基咪唑啉-2-酮1-(4-氯苯基)-4-嗎啉代咪唑啉-2-酮1-(4-氯苯基)-4-哌啶子基咪唑啉-2-酮1-(4-氯苯基)-4-二甲氨基咪唑啉-2-酮1-(4-溴苯基)-4-嗎啉代咪唑啉-2-酮1-(3-氯苯基)-4-嗎啉代咪唑啉-2-酮1-(4-氯苯基)-4-六亞甲基亞氨基咪唑啉-2-酮1-(4-氯苯基)-4-(4-甲基哌嗪子基)咪唑啉-2-酮1-(4-甲基苯基)-4-嗎啉代咪唑啉-2-酮1-(4-氯苯基)-4-(環己基甲基氨基)咪唑啉-2-酮1-(4-氟苯基)-4-嗎啉代咪唑啉-2-酮1-芐基-4-嗎啉代咪唑啉-2-酮根據本發明，通式1化合物可通過反應式2化合物與仲胺的新方法制備
其中X＝氫，C1-C4烷基，C1-C4烷氧基，三氟甲基或鹵素。
式1化合物的制備可以在50℃-160℃的溫度下在溶劑中或者在過量仲胺中進行。合適溶劑優選為芳烴，例如苯，甲苯，氯苯或二氯苯。
上述反應優選在能結合水的物質(如沸石或硫酸鈉)存在下進行。加入常規的縮合催化劑(如4-甲苯磺酸)能夠促進反應。
本發明化合物適于制備藥物組合物。所述藥物組合物中可包含一種或多種本發明化合物。可使用常規的藥物賦型劑和助劑來制備藥劑。
藥物可通過非腸道(例如靜脈內，肌內，或皮下)或口服途徑施用。
各種施用形式的藥劑可用制藥實踐中一般公知的常規方法制備。
本發明化合物具有強有效的抗驚厥活性。
按照國際常規標準(Pharmac Weekblad，Sc.Ed.14，132(1992)和抗癲癇藥物(Antiepileptic Drugs)，第三版，Raven Press，New York(1989)，在腹膜內給藥小鼠或大鼠(口服給藥)后，測試本發明化合物的體內抗驚厥活性(表1)。
例如，對于化合物2(1-(4-氯苯基)-4-嗎啉代咪唑啉-2-酮)，在大鼠中，最大電休克試驗測得的ED50(口服)為21mg/kg，s.c.戊四唑試驗測得的ED50為16mg/kg，而且測得神經毒性的NT50為＞400mg/kg。與此相比，已知的鎮癲癇藥或是僅在最大電休克模型中具有活性，或是僅在戊四唑試驗中具有活性，或者在具有比較高的活性情形下，在PTZ試驗中具有嚴重的神經毒性。表1
<p>表1附注1)化合物的編號參見實施例2)辛醇/水分配系數3)小鼠腹膜內MES＝最大電休克，PTZ＝s.c.戊四唑試驗4)以mg/kg為單位5)以％受護動物數表示本發明的通式1新化合物的制備借助下述實施例更詳細說明。
實施例制備表1中實施例1-11的式1化合物的一般方法。
變型方法A將0.05mol通式2(n＝0)的1-芳基咪唑啉-2，4-二酮、200mg 4-甲苯磺酸加到100ml合適的仲胺中。然后在索格利特提取器中加熱回流混合物，抽提套管內預裝有約25g能結合水的固體(氧化鈣，硫酸鈉，硫酸鎂，NaOH，KOH，沸石是合適的)。反應8-30小時后，熱過濾溶液并用旋轉蒸發器蒸發至大約一半體積。將透明溶液用冰浴冷卻并將所得的結晶膏狀物與胺分離開。粗產物中所包含的原料物用50ml熱丙酮提取。產物用正丙醇重結晶。
可以從分離出的胺中回收到大約0.02mol未反應的1-芳基咪唑啉-2，4-二酮。
變型方法B將0.05mol通式2(n＝1)的1-芳烷基咪唑啉-2，4-二酮與方法A中所述的仲胺反應。反應8-30小時后，熱過濾所得溶液，然后用旋轉蒸發器濃縮至干。向殘留物中加入50ml二氯甲烷和50ml 2NHCl。分出有機相，水相用二氯甲烷進一步提取兩次。分離水相用50ml10％強度的NaOH調節至堿性，并用100ml二氯甲烷提取1-4-氨基-1-芳烷基咪唑啉-2-酮。醚提取液用硫酸鈉干燥。蒸除二氯甲烷之后，將粗產物用乙醇或丙酮重結晶。
變型方法C按方法A和B所述，反應0.05mol通式2的1-芳(烷)基咪唑啉-2，4-二酮和100ml二甲基氨基甲酸二甲基銨。反應40小時后，混合物按照變型方法A或B進行后處理。
表2
1)計算產率時考慮回收的原料。
權利要求
1.通式1新化合物
其中X＝氫，C1-C4烷基，C1-C4烷氧基，三氟甲基或鹵素，R1和R2＝C1-C4烷基，環烷基或雜烷基或者R1和R2一同表示含有2-6個碳原子的亞烷基，其中-CH2-基團可被氧，氮或硫置換。
2.根據權利要求1的化合物，所述化合物為1-苯基-4-嗎啉代咪唑啉-2-酮1-(4-甲氧基)-4-哌啶子基咪唑啉-2-酮1-(4-氯苯基)-4-嗎啉代咪唑啉-2-酮1-(4-氯苯基)-4-哌啶子基咪唑啉-2-酮1-(4-氯苯基)-4-二甲氨基咪唑啉-2-酮1-(4-溴苯基)-4-嗎啉代咪唑啉-2-酮1-(3-氯苯基)-4-嗎啉代咪唑啉-2-酮1-(4-氯苯基)-4-六亞甲基亞氨基咪唑啉-2-酮1-(4-氯苯基)-4-(4-甲基哌嗪子基)咪唑啉-2-酮1-(4-甲基苯基)-4-嗎啉代咪唑啉-2-酮1-(4-氯苯基)-4-(環己基甲基氨基)咪唑啉-2-酮1-(4-氟苯基)-4-嗎啉代咪唑啉-2-酮1-芐基-4-嗎啉代咪唑啉-2-酮
3.通式1化合物的制備方法，其特征是在50℃至160℃的溫度下，使下述通式2化合物與仲胺HNR1R2反應
其中X＝氫，C1-C4烷基，C1-C4烷氧基，三氟甲基或鹵素，R1和R2具有所指定的定義。
4.藥物制劑，其特征是，它們含有至少一種通式1化合物作為活性物質，而且如果合適的話，還含有藥物賦型劑和助劑。
5.根據權利要求4的藥物制劑，其特征是，它們含有至少一種權利要求2的化合物作為活性物質。
6.通式1的化合物在生產用于治療癲癇病的藥物中的應用。
7.權利要求2的化合物在生產用于治療癲癇病的藥物中的應用。
全文摘要
本發明提供了具有抗驚厥活性的通式1化合物:其中:X=氫,C
文檔編號A61P21/00GK1200728SQ96197801
公開日1998年12月2日 申請日期1996年7月26日 優先權日1995年9月5日
發明者H·J·蘭考, M·門澤爾, K·翁弗爾菲爾思, K·格瓦德, H·謝費爾 申請人:德雷斯頓藥品工廠有限公司