專利名稱：含有丁卡因的能被水活化的粘性基質的制作方法
技術領域：
本發明涉及適用于麻醉完整人體皮膚的藥物組合物。具體地講，本發明涉及含有丁卡因(對氨基苯甲酸2-二甲基氨基乙基酯)的成膜組合物。
含有丁卡因的局部組合物可有效地局部麻醉完整、健康的皮膚是本領域已知的。局部麻醉藥必須以基本不帶電荷的、親脂的形式施用于皮膚表面，從而可以透過皮膚的外層親脂屏障即角質層，以到達皮膚結構下部的疼痛受體并使其脫敏。
英國專利GB2163956公開了水凝膠組合物，其中含有以游離堿形式分散的丁卡因。在這些條件下，丁卡因堿的熔點從約41℃降低至約30℃。因此，當施用于人體皮膚(其溫度通常為32℃)上時，該組合物發生相變，由固體轉變為油狀的液體藥物分散體。該相變是所述組合物作用機理的組成部分，參見Woolfson，A.D.和McCafferty，D.F.“經皮局部麻醉丁卡因相變系統的藥物釋放特性。”國際藥學雜志(International Journal of Pharmaceutics)，第94卷，第75-80頁(1993)。
此類丁卡因凝膠組合物可以對完整的健康皮膚產生足夠的局部麻醉作用，使皮膚對針刺和其他小的表面外科手術操作不敏感。該組合物在使用的方便性和對活性成分化學降解的敏感性方面存在以下缺點(1)由于所公開的組合物是水凝膠，因此需要將其涂布在施用部位的完整皮膚的表面。這就造成每次施用時涂覆的皮膚面積有所不同。
(2)該凝膠在皮膚上的涂布方法是不方便的，并且弄得很臟。
(3)該凝膠不便于使用者自己使用，特別是當需要大面積涂覆時，例如，在麻醉將在隨后用于拼合皮膚移植而采集的皮膚時。
(4)將凝膠施用于皮膚上的部位后，必須另外用合適的敷料覆蓋該凝膠組合物。這就導致在治療過程中無法對皮膚進行觀察，并且該凝膠有可能從覆蓋的敷料旁邊滲透出來，粘在衣服或皮膚的其他部位上。
國際專利申請PCT/GB92/00170公開了另一種含有丁卡因并且適于在完整健康的皮膚上經皮麻醉使用的凝膠組合物。所述組合物據稱通過使用鹽組分，比GB 2163956所公開的組合物的穩定性增強了，由于使用鹽組分，丁卡因堿在水凝膠賦形劑中的溶解性降低了，同時藥物的溶液組分的堿性水解速度降低了。通過由丁卡因的鹽即鹽酸丁卡因就地產生其游離堿，藥物分散體的pH值還優選保持低于8。
美國專利1108837公開了由可溶于水的成膜化合物或組合物制成的膜狀材料，其中摻有局部麻醉劑，最通常是利多卡因，但是也結合使用酯類局部麻醉劑如丁卡因。所述成膜化合物或組合物將溶液形式的局部麻醉劑保持在所形成的基質中，或者以極細的或膠態的分散體形式存在。膜狀局部麻醉組合物作為使用注射針頭浸入活性局部麻醉成分的或選方案，構成該發明的一個方面。沒有提示表明所述組合物可以經皮麻醉完整的皮膚，該發明的組合物用于粘膜上皮或破損的皮膚，在那里沒有角質層屏障。該發明的另一方面公開了所述成膜化合物應是水溶性的，活性成分的釋放取決于最初的膜狀材料的溶解。
英國專利申請9219079.2公開了單位劑量的丁卡因膜組合物，該組合物適用于在完整的人體皮膚上產生經皮麻醉作用。該公開包括了含有丁卡因的親水凝膠，該凝膠干燥后成膜狀。該膜必需被徹底地直接潤濕，以使丁卡因發生相變。
適用于使不粘附或低粘附的膜固定在人體皮膚上的粘合劑是本領域已知的。這些粘合劑是壓敏型的。可以用常規方法，通過使彈性體與提高粘性的樹脂混合，或者通過使用固有壓敏的聚合物如聚丙烯酸酯和聚乙烯基醚粘合劑，產生壓敏粘合劑。壓敏粘合劑的缺點是，在基質和/或環境潮濕的情況下該粘合劑失去或大大減少粘合作用。在這些情況下失去粘合性是由于粘合劑吸濕并膨脹。結果，膜從皮膚表面脫落。此外，在皮膚和壓敏粘合劑之間水成為有效的潤滑劑，妨礙了完全粘結強度的形成，并導致粘結立即或迅速失效。本領域已知的常規壓敏粘合劑的性質可見于Satas，D.編壓敏粘合劑技術手冊，Van NostrandReinhold，New York，1982。因此，對于本領域專業人員來說顯而易見，必須含有水以使固液相變發生從而釋放藥物的丁卡因經皮麻醉組合物，基本上與出于使丁卡因組合物固定在完整、健康的人體皮膚上的目的考慮使用該壓敏粘合劑是不相容的。
可被水活化的粘合劑在本領域早已是已知的。這些所謂的“濕潤-粘貼”粘合劑或生物粘合劑已經用于制備新的藥物釋放系統。各種實例可見于Park等，(1987)生物粘合水凝膠，發表在Peppas編《藥物與藥學中的水凝膠》，第III卷，CRC Press，Boca Raton，Florida，以及Duchene等，給藥用的生物粘合劑體系的藥學與生物醫學，《藥物研究與工業藥學》，第14卷，第283-318頁(1988)。
藥物釋放用的生物粘合膜在本領域早已是已知的。這種載藥膜主要計劃用于濕的粘膜上皮而不是完整健康的皮膚上。在這種情況下，粘合方法包括與粘蛋白覆蓋層相互反應。粘貼皮膚時，由于不存在粘蛋白，因此粘合方法大不相同。與壓敏粘合劑相比，通常生物粘合劑的缺點是必須用水活化。當貼在皮膚上的組合物從皮膚上揭去時，常常留下難看的粘性殘留物。由于該組合物的微粘度很高，它們會使藥物的釋放延遲。
在Mantelle的國際專利申請PCT/US 92/01730中公開了用于預防皮膚疼痛的含有活性藥物，包括局部麻醉劑的生物粘合劑組合物。該組合物需要在藥物中摻入非水溶劑，這樣所述的藥物就不會以結晶形式存在了。此外，據說對于局部麻醉劑，在組合物中優選包括局部麻醉劑的水溶性鹽和非水溶性游離堿。這一教導與Woolfson，A.D.和McCafferty，D.F.在“經皮局部麻醉丁卡因相變系統的藥物釋放特性”，國際藥學雜志(International Journal of Pharmaceutics)，第94卷，第75-80頁(1993)中所述的經皮局部麻醉用的丁卡因相變系統的已知獨特作用方式相反。該系統的必備條件是，不含有除水之外的任何溶劑，并且丁卡因基本上以固體結晶分散體的形式存在于含水基質中以利于固體至液體的相變。在下文中，“濕潤-粘貼”粘合劑或生物粘合劑將被稱作可被水活化的粘合劑。
丁卡因的常規先有技術制劑還可能存在以下缺點，即它們不能被制成單位劑量組合物，因此在每次給藥時活性成分的用量是不同的。從患者的依從性和患者的安全方面考慮，單位劑量組合物所提供的益處是本領域已知的。
因此，本發明的一個新的方面提供了一種丁卡因組合物，其中丁卡因基本上以結晶游離堿的形式存在并分散于可被水活化的粘性基質中。
在可被水活化的粘性基質用水活化之前，本發明組合物本身一般是不粘附的。這種組合物通常為基本上干燥的膜或者基本上干燥的膜狀形式。術語基本上干燥是指充分干燥以使丁卡因在水存在下進行的相變不發生。
本發明的組合物通常直接粘附在濕潤的完整健康人體皮膚上，并且能夠在所處理的部位產生有效的經皮麻醉作用。可被水活化的粘性基質優選是非水溶性的。在使用時，無論是患者的皮膚還是本發明的丁卡因組合物本身(或者二者兼有)，在施用該組合物之前都可以是濕潤的。
本發明的另一方面是，所述丁卡因組合物在使用前可以被皮膚上存在的水活化，這種活化作用引起丁卡因發生相變(該相變是藥物釋放以及隨后產生有效的臨床作用所必需的)，同時使膜組合物產生足夠的粘附作用使其可牢固地貼在所需的完整、健康的皮膚上。或者，可以在施用在皮膚上之前將該組合物本身潤濕。
本發明的再一方面是，所述丁卡因組合物含有至少一種成膜的、可被水活化的粘性聚合物。該水可活化的粘性聚合物的濃度應該低于造成藥物從水活化組合物中釋放延遲的濃度。組合物還含有一種或多種基本上不被水活化的粘性聚合物組分。使用基本上不被水活化的粘性聚合物組分的目的在于加強膜的完整性而不影響藥物的釋放或粘附，能夠在制造涂層的過程中使水可活化的粘合劑層定位，并且有助于丁卡因組合物在使用時完全濕潤，這樣就可以同時活化粘附與藥物釋放機制。
由于所述丁卡因組合物的水活化粘附作用，該組合物可以保持牢固地定位于皮膚上，并且能夠容易地從皮膚上揭去，這樣揭掉之后在粘貼部位只留下最少量的、可用水洗去并且麻醉可接受的殘留物。
本發明的再一方面是，所述丁卡因組合物帶有不透水的裱背層。該不透水的裱背層與丁卡因組合物連結在一起，形成完整的經皮麻醉貼劑給藥系統。所述裱背層的目的尤其是，在臨床使用過程中，使用該系統將水活化的丁卡因組合物與環境隔離，并且防止丁卡因組合物干燥。因此，所述裱背層必須是丁卡因不能透過的，以確保在貯藏過程中分散在水可活化的粘性基質中的有效量的丁卡因不因逐漸轉移到裱背層中而減少。
本發明還有一個方面是，所述裱背層可以層壓在丁卡因組合物上。例如，可以借助中間傳遞粘合劑將裱背層和丁卡因組合物層壓在一起。所述中間傳遞粘合劑可以是壓敏粘合劑。所述傳遞粘合劑不與皮膚接觸，但是構成整個貼劑結構的組成部分。
本發明再一個方面是，所述結合的經皮麻醉貼劑組合物具有很好的柔韌性，并且基本上是薄的或者是超薄的，這樣該組合物就容易適用于不規則的皮膚表面。而且，該貼劑可以制成各種形狀/大小的膜，并且可以在使用之前切成例如眼部或耳朵周圍適用的形狀。
對于本領域專業人員顯而易見，本發明包括其性質適合本發明具體需要的一系列水可活化的粘性聚合物，以及其性質也適合本發明需要的一系列基本上水不可活化的粘性聚合物。同樣顯而易見的是，本發明還包括使用本領域已知的膜改性組分，例如可藥用增塑劑。
本發明特別優選的水可活化粘性聚合物是馬來酸酐與甲基乙烯基醚共聚物，由Gaf公司提供，商品名為Gantrez(商標)的各種級別的產品。本發明特別優選的基本上水不可活化的粘性聚合物成分是羥乙基纖維素或羧甲基纖維素鈉，例如交聯羧甲基纖維素鈉。特別優選的可藥用增塑劑是甘油。
因此，本發明提供一種丁卡因組合物，其中，丁卡因為結晶的游離堿形式并分散在含有馬來酸酐和甲基乙烯基醚共聚物以及羥乙基纖維素的基質中。
本發明的組合物可以含有1-5％(w/w)，優選1.5-2.5％(w/w)基本上能被水活化的粘性聚合物組分。該組合物還可以含有1-5％(w/w)，優選1.5-2.5％(w/w)不能被水活化的粘性聚合物組分。另外，該組合物還可選擇性地含有0.5-2％(w/w)的可藥用增塑劑。該組合物還可以含有0.5-5％(w/w)，但優選1-2.5％(w/w)的丁卡因堿。對于本領域專業人員顯而易見的是，最終的膜樣組合物的pH應能使足夠量的丁卡因以游離堿的形式存在，以便有效地透過皮膚屏障結構。
本發明的另一方面提供生產前述丁卡因組合物的方法，該方法包括將能被水活化的粘性聚合物水分散液的pH調到7以上；將丁卡因游離堿加到緩沖的分散液中；干燥丁卡因組合物。
本發明還提供丁卡因，例如丁卡因游離堿，在生產前述丁卡因組合物中的用途。
本發明還提供一種經皮麻醉的方法，該方法包括潤濕前述的丁卡因組合物或貼劑，隨后將該組合物或貼劑貼到患者的皮膚上。
或者，經皮麻醉的方法可以包括，先潤濕患者的皮膚，然后將前述丁卡因組合物或貼劑貼到患者皮膚上潤濕部位。
還應理解，公開本發明的前述組分僅是為了說明本發明，而決不是要限制其范圍。
現在參考附
圖1來說明本發明的實施方案，圖1是本發明貼劑的橫截面圖。還應理解，所給的實施例是為了說明本發明的性質，而決不是從材料組分和生產技術方面限制本發明的范圍。
就圖1而言，貼劑(2)含有涂覆有干燥的前述丁卡因凝膠膜(3)的釋放襯(1)。干燥膜(3)上裱有金屬箔帶裱被層(5)，在該裱被層(5)的干燥膜(3)側可選擇性地帶有藥用轉移粘合劑。裱被層(5)延伸到干燥膜(3)的邊緣(7)以外以提供剝離條(6)。
實施例1步驟1制備凝膠將Gantrez AN-139共聚物加到足量的預熱水(95-99℃)中以得到2％(w/w)的最終聚合物濃度。將水以足夠大的速度攪拌，從而形成快速旋轉的旋渦，然后將共聚物緩慢篩入旋渦中以便潤濕并分散粉末。利用水浴或其它適宜的加熱方法來保持溫度。
將保持在95-99℃的漿液進行高速攪拌直至完全溶解，表現為粘度降低并且外觀從乳白色變成透明。室溫緩慢攪拌下補充因蒸發損失的所有水分。
所得Gantrez AN-139溶液的pH接近1.5。上述反應需約20分鐘完成。
將溶液冷卻至室溫，然后在連續攪拌下緩慢滴加30％氫氧化鈉將pH調到9(3.1ml/100g溶液)。
迅速攪拌溶液，同時將羥乙基纖維素(Natrosol 250 HHX-Pharm，來自Aqualon)以足夠量緩慢加入，直至達到完全溶解，最終濃度達到1.5％(w/w)。然后加入足量甘油以達到1％(w/w)的終濃度。
然后將丁卡因堿(足以得到1％(w/w)的終濃度)加到溶液中，緩慢加熱反應容器使其熔融到溶液中。當丁卡因堿完全溶解后，充分攪拌溶液，然后冷卻至室溫得到可澆注的凝膠。
步驟2膜形成制做由玻璃板組成的模具，該玻璃板上放置釋放表面向上的釋放襯。適宜釋放襯的實例是可從3M公司購買到的9747型氟化無紡聚酯。將其用水微濕以便促使該襯粘在玻璃板上。
用厚度為3mm的塑料樣板圍成一個區域(例如12cm×4cm(即得到4塊貼劑，每塊4cm×3cm))。將樣板用膠粘在玻璃板上。
然后將步驟1的凝膠(10g)注入模具的中心，均勻鋪開并將其全部置于真空下以除去氣泡。將脫氣的凝膠在環境條件下于空氣中干燥，或者在干燥管道中于60℃在移動氣流中干燥。
另一種方法是，可將凝膠在干燥前直接刮涂或輥涂在釋放襯上。對于本領域技術人員顯而易見的是，可以應用分批或連續的方法來制備膜。形成的膜層具有足夠的完整性，以便從釋放襯上剝離并隨需要重新纏繞。該層的厚度在30-300μm之間，但優選50-100μm。
該膜的分析結果Gantrez 37％w/wNatravol27％w/w甘油18％w/w丁卡因 18％w/w步驟3貼劑制做將步驟1的干燥丁卡因膜粘到適宜的轉移粘合劑如丙烯酸酯材料上，所述丙烯酸酯材料可從3M公司作為Co-Tran PharmaceuticalGrade Transfer Adhesive No.9871以片材形式購買到。或者，可將轉移粘合劑刮涂或輥涂在裱被層上或所述膜本身的一側。
均勻粘附后，除去轉移粘合劑上剩余的釋放層并粘上金屬箔裱被層。適宜裱被層的例子是可從3M公司作為Scotchpak 1109型購買到的金屬化無紡聚酯箔。可以適當留出通常為5mm寬的未涂覆的裱被層條作為剝離條。
根據所需的臨床應用，可將貼劑切成任何適宜的尺寸，并可用不透藥物的內襯將其單獨包裝在可熱密封的箔片中。
實施例2按照Woolfson，A.D.，McCafferty，D.F.，McClelland，K.H.&Boston，V.的點刺方法(經皮局麻制劑的濃度-反應分析，英國麻醉雜志，61卷，589-592頁，1988)，將根據實施例1制備的完整的、可被水活化的丁卡因貼劑進行經皮麻醉效力的試驗。18名年齡在19到33歲的成年自愿者將貼劑貼到事先潤濕的前臂肘窩處或其附近的健康、完整皮膚上。每一個體均貼30分鐘，然后撕掉，畫出并評估治療部位的麻醉情況。所有自愿者均報告對點刺攻擊全麻，平均起效時間為44分鐘，標準偏差6.7分鐘。
權利要求
1.一種丁卡因組合物，其中丁卡因基本上是結晶游離堿的形式并被分散在能被水活化的粘性基質中。
2.根據權利要求1的丁卡因組合物，其中能被水活化的粘性基質含有至少一種成膜粘性聚合物。
3.根據權利要求2的丁卡因組合物，其中所述粘性聚合物的濃度低于可延緩藥物從水活化的組合物中釋放的濃度。
4.根據權利要求2的丁卡因組合物，其中成膜聚合物還包括一種或多種基本上不能被水活化的粘性聚合物組分。
5.根據權利要求1的丁卡因組合物，該組合物帶有不透水的裱被層。
6.根據權利要求5的丁卡因組合物，其中不透水裱被層被層壓在丁卡因組合物上。
7.根據權利要求6的丁卡因組合物，其中通過中間轉移粘合劑將丁卡因組合物和裱被層層壓在一起。
8.根據權利要求7的丁卡因組合物，其中所述中間轉移粘合劑是壓敏性粘合劑。
9.根據權利要求2的丁卡因組合物，其中成膜粘性聚合物是馬來酸酐和甲基乙烯基醚的共聚物。
10.根據權利要求4的丁卡因組合物，其中不能被水活化的聚合物組分選自羥乙基纖維素和羧甲基纖維素鈉。
11.根據權利要求1的丁卡因組合物，該組合物含有增塑劑。
12.根據權利要求11的丁卡因組合物，其中所述增塑劑是甘油。
13.根據權利要求1的丁卡因組合物，其中所述丁卡因堿的含量為0.5％-5％(w/w)。
14.生產權利要求1的丁卡因組合物的方法，該方法包括將能被水活化的粘性聚合物水分散液的pH調到7以上；將丁卡因游離堿加到緩沖的分散液中；干燥丁卡因組合物。
15.根據前述權利要求中任一項的丁卡因組合物，其中所述能被水活化的粘性基質含有馬來酸酐和甲基乙烯基醚共聚物以及羥乙基纖維素。
16.一種經皮麻醉的方法，該方法包括潤濕權利要求1的丁卡因組合物，隨后將該組合物貼到患者的皮膚上，或者，潤濕患者的皮膚并將該組合物貼到潤濕部位上。
17.丁卡因在生產權利要求1的丁卡因組合物中的用途。
全文摘要
描述了含有游離堿形式的丁卡因和能被水活化的粘性基質的丁卡因組合物及其制備與使用方法。
文檔編號A61K47/30GK1193909SQ9619649
公開日1998年9月23日 申請日期1996年7月3日 優先權日1995年7月6日
發明者D·麥卡費爾泰, A·D·烏爾夫森 申請人:史密夫及內修公開有限公司