造影劑的制備和應用的制作方法

專利名稱：造影劑的制備和應用的制作方法
技術領域：
本發明涉及包括多核部分在內的造影劑的制備和在診斷顯影、特別是X-射線顯影中的應用，并涉及含有多核部分的造影介質。
一切診斷顯影都是基于從身體內部的不同結構獲得不同的信號水平。因此，對要在影象中觀察的一定身體結構來說，在X-射線顯影中，該結構對X-射線的衰減必須與周圍組織對X-射線的衰減相區別。身體結構和周圍組織之間的信號差別常被稱為對比度，已經作了很多努力來尋求提高診斷顯影中身體結構與其周圍組織之間的對比度的方法，因為這個對比度越大，影象的質量就越高，對醫生實行診斷的價值也越大，進一步說，對比度越大，要在顯影中用肉眼觀察的身體結構也就可越小，亦即增大對比度就可增大空間清晰度。
影象的診斷質量強烈地取決于顯影過程中固有的干擾水平，因而對比度水平與干擾水平之比可看作是代表診斷影象的有效診斷質量系數。
改善這一診斷質量系數，很久以來是，迄今仍是重要的目標。在技術上，例如在X-射線和超聲波方面，改善診斷質量系數的一種已有解決辦法是往身體中要顯影的區域引入提高對比度的材料即造影劑。
因此，例如在X-射線方面，早年的造影劑例子就有不溶解的無機鋇鹽。它能在被照射的身體區域加大X-射線的衰減。更近，X-射線領域的造影劑具有壓倒優勢的是可溶性碘制劑，它含有例如商品名為Nycomed AS的化合物，該制劑的商品名稱為Omnipaque和Amipaque。
新近在X-射線造影劑方面所做的大量工作集中于重金屬離子的氨基多羧酸(APCA)螯合物，已經查明，許多身體部位的有效顯影要求在被探查部位存放較高濃度的金屬離子，曾有建議說，具有一個以上螯合劑部分的聚螯合劑有可能用來實現有效顯影的目的。
最近發現，使用多核配合物可以特別有效地提高對比度，這是一種其中的配合部分本身包含有兩個或兩個以上能提高對比度的原子、或對X-射線來說具有兩個或兩個以上重原子的配合物。參見WO 91/14460及WO 92/17215。
為明確起見，此處“原子”一詞是用來指離子形式或共價結合的形式，而不是指簡單的不帶電原子。另外，應當明確，配合部分，當它是多核配合部分時，并不是大到可以認為它是一個顆粒的本身。因此，它通常具有的最大尺寸為80或更小，特別是40或更小。
本發明涉及在這樣的多核部分方面的改進并由此在第一方面提供出制備下式MnBuAv(I)(其中MnBuAv為多核實體；每個M是選自W、Mo、Ta、Nb、和Hf的重金屬原子；每個金屬原子M是共價結合到至少一個、優選2-6個原子上的；每個B是共價結合到至少兩個、優選2或3個金屬原子M上的橋鍵原子；每個A可以相同也可以不同，它們是共價結合到金屬原子M上的非橋鍵原子；n和u是正整數，其值為2或更大；v為零或正整數的化合物或鹽的方法，特別是生理上能耐受的鹽的方法，該方法包括將M(CO)6和I2在足以形成金屬/碘簇形原子團的時間和溫度下進行反應，并任選地在該具有一個或多個另外的原子的簇形原子團中放入一個或多個非橋鍵或橋鍵碘原子，以形成改良的簇形原子團和/或形成該簇形原子團或改良簇形原子團的鹽。
在上面的化學式(I)中，n、u和v優選為2到30，特別優選為2到10，尤其優選為2到8，n甚至優選為2到6。
用上述方法形成的某些簇形原子團是新的，它本身應成為本發明的一個方面。因此，本發明可提供以下化學式的化合物MnBuAv(II)(其中n為3、4或5，優選為4或5，M、A、n、u和v與上述定義相同，而B為碘)的化合物和鹽特別、是生理上能耐受的鹽。其中n為6的配合物，這是已知的。
化學式(I)和(II)中的M優選為鉬原子，特別優選為鎢原子。A和B優選為碘，但也可以是其它鹵素如氟、氯或溴；也可以是氧原子，例如作為水分子、酒精分子(如乙醇)、磺酸三氟甲烷或乙酸鹽一部分的氧原子；也可以是例如作為異硫氰酸鹽一部分的硫原子；也可以是例如作為胺基或氨基酸一部分的氮原子；也可以是例如作為含磷原子團一部分的磷原子。當A和B是氧、硫、氮或磷時，它們可能成為較大配位體的一部分，例如成為下文將詳細研討的螯合配位體的一部分。當B是碳、氧、硫、氮或磷時，它無需成為較大配位體的一部分，在此情況下，它會簡單地形成橋鍵結構。
本發明的另一方面是提供一種診斷顯影用造影介質，它包括按上述方法制備的化學式(I)的化合物，或者與一個或多個配位體分子配合的化學式(II)的化合物。
從另一方面看，本發明提供按上述方法制備的化學式(I)的化合物以及化學式(II)的化合物，以用作診斷顯影造影劑。
從又一個方面看，本發明提供一種診斷顯影用造影介質，它包括按上述方法制備的化學式(I)的化合物，或者與一個或多個配位體分子配合的化學式(II)的化合物，它們是與至少一種無菌藥物載體或賦形劑在一起提供的。
本發明再一個方面是提供一種能產生人體或非人動物體，優選為哺乳動物體影象的方法，該方法包括給人體或動物體服用生理上能耐受又能提高對比度的數量的、按上述方法制備的化學式(I)的化合物，或者與一個或多個配位體分子配合的化學式(II)的化合物；并且至少對人體或動物體的所需部位產生出影象，優選為X-射線影象。
化學式(I)和(II)的金屬/碘化合物在造影劑中是特別優越的，因為它含有兩種出色的X-射線衰減劑-重金屬和碘。基于這些配合物的造影介質在向放射學家提供所需X-射線能量的選擇以便優化放射程序方面是獨一無二的。
在按本發明的方法制備化合物時，M(CO)6和I2之間的固態反應是采取把反應物加熱的辦法來實現的，例如可加熱到140℃，以釋放出CO氣體，隨后將此非晶形混合物再進一步加熱以產生出二元簇形原子團相。較低的溫度(140℃-220℃)往往導致產生出每個簇形原子團含有3到4個金屬原子的固相，增高溫度(250-550℃)往往導致產生出五核和六核的簇形原子團相。將這些簇形原子團相減小尺寸和/或直接加溶，就可獲得分散的分子簇。
用其它原子/原子團來取代非橋鍵原子以產生出變型的簇形原子團，可用已知的技術來實現。
過去曾有人建議，例如使W(CO)6和I2反應以便制備鎢/碘化合物。但是，制出的化合物都是固相，而不是分散的簇形原子團。可參見J.Less，Common Metals22，136(1970)；Z.Anog.Allg，Chem.516，196(1984)；Virmani等在Chem.Soc.Dalton Trans雜志399(1974)上發表的文章；Djordjevic等在Chem.Soc.(A)，16(1966)上發表的文章，以及Inorg.Chem.12，2356(1973)。
化學式(I)和(II)的化合物可具有下述優選結構
圖中每個B可能相同或不同，它是橋鍵碘原子，每個M是金屬原子，為清晰起見，其中其它共價結合在金屬原子M上的非橋鍵原子略去未畫。
在這些化學式的橋鍵結構的情況下，其結構式可以方便地分別寫成M2(μ2B)2，M3(μ2B)6，M4(μ3B)4(μ2B)4，M4(μ3B)4和M6(μ3B)8(μ3B例如可表明，B是結合到3個金屬上的橋鍵原子)。如上所述，如化合物形成螯合物配合物是特別優選的，更優選的是單個的多齒螯合劑被用來給至少兩個，優選為全部的配合中心進行配位。
按照本發明的方法使用W(CO)6時，可產生出二元相和/或帶有以下芯單元的分子簇[W3I6]2+，[W4I7]3+，[W5I8]3+，4+，[W5(C)I8]4+，和[W6I8]4+。從兩相的反應或加溶中可以獲得許多這樣的化合物，該兩相我們稱之為A相和B相。過去對這些物質還沒有研究過，雖然上面提到過，它們的前體W(CO)6和碘之間的反應曾在不同的條件下被仔細研究過。當W(CO)6和7當量的碘被加熱到140℃時，會釋放出CO，形成A相；例如可用醚來洗滌該固體，除去未反應的碘，制備成洗滌過的A相。存在任何殘留的CO都會嫌稀釋過度而不能用紅外分光儀進行測定。經用X-射線粉末衍射法探測發現，洗滌過的A相典型地含有少量的不溶性結晶體W4I13，它的主要成分則是非晶形體。B相是把A相在密封的管內加熱而直接獲得，加熱時間例如為50小時，溫度為200℃。黑灰色的產物需加洗滌(仍用醚是適當的)，以除去未反應的碘。同樣，用X-射線粉末衍射法發現，僅有的B相的晶體組分為W4I13的偶然蹤跡，它的主要成分是非晶形體。
分子[W3I9]1-可用將A相在四氫呋喃(THF)中攪拌24小時并在濾液中加入(Bu4N)I的辦法直接制得。所制得的固體可用乙醇洗滌以除去三碘化物鹽，由于簇形物本身稍溶于乙醇，因此洗滌的過程最好進行得快些。最終產物可從二氯甲烷中進行重結晶。洗滌過的A相在四氫呋喃中的FAB質譜顯示出其主峰與[W6I18]1-，[W6I17]1-和[W6I16]1-相當，這提示我們，[W3I9]1-的固態前體含有二聚物形式的簇形原子團。
在W(CO)6與碘在140-200℃溫度范圍內反應時可觀察到不同數量的W4I13。在此溫度下形成的其它產物可用醚和四氫呋喃反復洗滌而方便地除去。所余下的黑色固體為W4I13晶體，該晶體已證實不能溶于普通溶劑和酸中。這種化合物形成為分子晶體；其中兩個[W4Ii7Ia2]1+單元被兩個三碘化物離子連結在一起。在不對稱單元中，會出現這種雙簇形物的兩個部分；每個雙簇形物的部分被倒反中心聯結著。
當B相在18小時的過程中完全溶于乙醇中時，可離析出分子形態的新簇形物[W5I13]1-，例如作為它的(Pr4N)+鹽，其純凈產量(以W(CO)6為基數)可達31％。當用比制備B相稍高的溫度(250-300℃)對A相進行加熱時，曾觀察到了W5I16的二元相。該二元相在較高溫度下的出現提示我們，在較低溫度下制備時，它們是以非晶形形式存在的。我們把W5I16(或可能是W5I14XI2)認為是生成[W5I13]1-的合乎邏輯的前體，兩種物質都含有平均為2.4+氧化狀態的鎢。的確，與B相相同，含有W5I16的材料，當用乙醇和碘化物處理時也會生產出[W5I13]1-來。
化合物(Pr4N)[W5I13]可溶于四氫呋喃、二氯甲烷和丙酮中。當在二氯甲烷中的深綠色溶液用鋅金屬處理24小時后，溶液就會變成棕紅色。在加入過量的正離子后，化合物(Pr4N)2[W5I13]就離析出來。該化合物在固態下在空氣中是穩定的；它可溶于四氫呋喃、二氯甲烷、丙酮和乙腈中，但它的溶液在空氣中會緩慢地氧化成[W5I13]1-。
當A相與過量的CsI在300℃下反應50小時后，就會形成棕黑色的固體混合物，其中含有[W6I14]2-、碘化銫和CsW5CI16。該相的晶體結構顯示出它是自然的分子，其中含有個別的[W5(C)I13]1-簇形原子團；不對稱單元則含有一個簇形原子團、一個Cs+以及一又二分之一個碘分子。
當該固體混合物被用乙腈萃取，而萃取液被用(Bu4N)I處理時，[W6I14]2-和[W5(C)I13]1-的(Bu4N)+鹽就共沉淀出來。該材料用四氫呋喃萃取后再從四氫呋喃/正己烷中將剩余的材料進行重結晶就可生產出純凈的(Bu4N)[W5(C)I13]。很明顯，在[W5(C)I13]1-形成過程中某些殘余的CO是還原分解了。當用CO加高壓時，反應管內形成的可能中間產物為[W5(CO)I13]2-。該化合物可溶于四氫呋喃、二氯甲烷和丙酮中。
B相在550℃下保持50小時就會在反應管的一端淀積出橙色固體W6I12，其產率為25％(以W(CO)6為基數)。W6I12的結構使得它的二維性質和[W6Ii8]Ia2Ia-a4/2聯綴性變得很明顯。[W6I8]4+芯具有常見的頂面復蓋的八面體結構，就象從[M6X8]2+單元所發現的一樣具有M＝MO和W。
當將未洗滌的B相加熱到550℃延續50小時后，并把所產生的固體用醚洗滌，就可得到紅棕色的W6I16。該相的結構具有與W6I12一樣的二維聯綴性，但在每個簇形原子團的兩板片之間含有兩個碘分子。該相的富碘性質應歸因于在未洗滌的B相中存在著游離碘。
當將未洗滌的B相加熱到400-500℃的范圍，就在管子的熱端產生出含有W6I12、W6I16和黑色W6I18(WI3)新相的混合物。W6I18(WI3)新相的結晶，當鎢金屬和碘被加熱到600-800℃時，有時就可被觀察到。在以上兩種條件下，最初結構確定后以晶體慣態(棒狀)為標志的W6I18的出產量是這樣地低，以致于用X-射線粉末衍射法也測不出來。過去有個報告(Z.Anorg.Allg，Chemie 516，196(1984))描述了“銀針”的合成，它被分析為WI3.0，它是用兩個不同的密封管制備法制備成的(1)鎢和碘在500-350℃溫度梯度中反應；(2)“WI3.3”在450-350℃溫度梯度下進行化學遷移。這一描述與我們的觀察相符，B相在350-400℃范圍內進行的密封管反應會在管子的冷端產生出銀色針狀物，經分析正是WI3。
在過去，含有所需物質的可溶性[W6I8]4+芯通常是先用乙醇/HI反應混合物從W6I12中通過切除的辦法來制備，產生出存在于溶液中的[W6I14]2-。雖然這樣的方法可方便地切去類似的相MO6X12(X＝Cl、Br、I)和W6X12(X＝Cl、Br)，但已經證明該技術用于W6I12時明顯地效率較低。根據過去的觀察，我們發現W6I12只是少量地溶在乙醇/HI中，從而導致[W6I14]2-的產量意想不到地低。的確，沒有一個過去的合成[W6I14]2-的報告說明過該產物的產量。采用對W6I12進行減維的辦法是通向這種簇形原子團的好得多的途徑。按照這種形式，KI的結合就破裂了W6I12的二維框架，產生出概率化學式為K2W6I14的分子固體(類似于K2MO6Cl14)，它能完全溶解在乙醇中而給出存在于溶液中的所需物質[W6I14]2-。目前，這是借助于在下述條件下對B相和KI加熱來實現的，這個條件是若沒有KI存在就產生出W6I12的那個條件。
當將B相和KI的緊密混合物加熱到550℃保持65小時后，就形成橙黑色的固體(估計可能是K2W6I14)，其中含有[W6I14]2-簇形原子團負離子。將此固體溶于乙醇中并隨后加入(Bu4N)I固體，就可得到(Bu4N)2[W6I14]。
關于在本發明的化合物中用一種配位體置換另一種配位體方面，簇形物在加壓條件下能承受芯鹵化物置換反應，但終端配位體的置換反應顯得較容易做到。我們選擇的是用triflate來取代碘化物，以便獲得具有高度置換不穩定性的簇形物以用于后續的工作。比照Shriver及其合作者的制備[MO6Cl8(CF3SO3)6]2-的程序[Inorg.Chem.31，1869(1992)]，借助于將(Pr4N)2[W5I13]與過量的Ag(CF3SO3)在二氯甲烷中反應，就制得了(Pr4N)2[W5I8(CF3SO3)5]。在一個類似反應中也離析出了(Bu4N)2[W6I8(CF3SO3)6]。
關于將本發明的化合物進行配位反應以及隨后配制成造影介質方面，對于以簇形配合物存在的含有EDTA(乙二胺四乙酸)、DTPA(二亞乙基三胺五乙酸)或其它APCA(氨基多羧酸)的化學式(I)和(II)的化合物來說，是特別方便的。這樣的簇形配合物在重金屬離子或簇形物的分解方面具有驚人的穩定性。
特別優選的是，配合部分所攜帶的電荷，應該基本上(如果不是完全地)與配合本體所攜帶的電荷平衡；對APCA簇形物來說，這一點可以很容易地借助于例如刪除、置換或減活化(例如采用酯或酰胺的形成作用)一個或多個羧基部分的辦法來實現。
很多適用的簇形是從所周知的，或者是曾在文獻中描述過的，特別是有關重金屬消毒劑、雙功能簇形物和以簇形物為基礎的造影劑的文獻中多有描述，例如在WO-A-89/00557(Berg)和其中所提到的文件中以及它所附的研究報告中所描述的那些，在US-A-4647447(Gries)、US-A-4826673(Dean)、EP-A-230893(Felder)、EP-A-217577(Frincke)、US-A-4652519(Warshawsky)、US-A-4687659(Quay)以及新近公開的Nycomed AS、Salutar Inc、Schering AG、Squibb、Bracco、Mallinckrodt、Dow和Guerbet等人的無數其它專利文獻中所描述的那些簇形物。
因此，多胺，特別是線型或環形多胺，例如1，2-乙二胺、1，4，7-三氮環壬烷和環烯都可用作簇形物，多種APCA，例如DTPA、EDTA及其衍生物和其它由WO-A-89/00557定義的環形和非環形APCA都可用作簇形物。Holm等的三配位基硫羥(見JACS 1128015-8023(1990)和JACS 1102484-2494(1988))也可被用作簇形物。
為了給人或動物對象服用，化學式(I)和(II)的簇形化合物可以很方便地與藥用或獸醫載體或賦形劑調合。本發明的造影介質可以方便地包容藥用或獸醫調合助劑，例如穩定劑、抗氧化劑、滲透壓度調節劑、緩沖劑、pH調節劑、著色劑、調味劑、粘度調節劑等等。它們可以是適于消化道以外或經腸道給藥的形式，例如通過注射、輸注或直接進入具有排泄道的體腔的用藥，這種體腔舉例說有胃腸道、囊或子宮。因此本發明的介質可以是傳統服藥的形式，如片劑、涂衣片劑、膠囊、粉劑、溶液、懸浮液、分散體、糖漿、栓劑等等；但通常優選的是溶在生理上能接受的載體介質例如水中的溶液、懸浮液和分散體，以便注射。當介質是調配成用于消化道以外的給藥時，與多核配合物結合的載體介質優選為等滲的或稍微高滲的物質。再則，消化道以外給藥用的介質優選是小含量的，例如相對于游離螯合劑多核配合物或帶有生理上能耐受的螯合物質(例如Ca2+)的弱螯合配合物為0.01至10摩爾百分數；加入少量的鈉鹽或鈣鹽也是有利的。
為用作X-射線造影介質，本發明的介質通常需有的重原子含量為1毫摩爾/升至5摩爾/升優選為0.1至2摩爾/升。劑量為0.5至1.5毫摩爾/公斤通常就足以提供滿足要求的對比度，但劑量為0.8至1.2毫摩爾/公斤通常是優選的。
為閃爍照相所需的放射性物質的劑量一般要更低些。
因此，總的說，本發明提供了一種特別有效的提高對比度的手段，它借助于提高摩爾體積的相對比例來做到這一點，摩爾體積是被能提高對比度的重金屬原子所占據的。
下面將用非限制性的實施例來進一步說明本發明(所有比例和百分數都是指重量，所有溫度都是指攝氏度，另有說明者除外)。化合物W(CO)6(Strem)、碘(Strem)、(R4N)I(R＝Pr、Bu；Aldrich)、(Ph4P)I(Aldrich)和Ag(CF3SO3)(Aldrich)都是不加洗滌使用。W(CO)6和碘在使用前都用研缽和搗錘研磨過。溶液在使用前都從適當的干燥劑中蒸餾出來并進行脫氣。固相反應都在尺寸為內徑×外經×長度＝13×19×260mm的硼硅酸耐熱玻璃管中進行。除制備(Pr4N)(W5I13)THF、(Bu4N)[W5(C)I13]和(Bu4N)2[W6I14]以外，在溶液中的反應都是使用標準的Schlenk技術在純凈的分子氮氣氛中進行的。實施例1-合成“A”相。
將2.0克(5.7毫摩爾)的W(CO)6和10克(39毫摩爾)的I2的緊密混合物加入硼硅酸耐熱玻璃管中，加以脫氣并連接到油擴散器上。反應混合物在油浴中被加熱到140℃，直到停止析出CO(約3小時)。所生成的黑灰色固體(A相)被從管中取出并研成粉末。固體被用醚反復洗滌直到濾液變成無色(約300毫升)此時留下1.8克的黑色固體(洗滌過的A物)。實施例2-合成(Bu4N)[W3I9]。
將A相(1.8克)放入200毫升的四氫呋喃中并攪動一個晚上。該溶液被通過塞力特硅藻土(Celite)過濾，并往該深紅色濾液中加入(Bu4N)I固體(0.50克，1.4毫摩爾)。該溶液被再攪動8小時后在減壓下濃縮成約5毫升。溶液用25毫升的醚使之分層并在-15℃下保持一夜。所得到的紅棕色固體被過濾并用10毫升乙醇進行快速洗滌。該固體隨后被用醚(3×10毫升)洗滌，在真空下干燥，并借助于二氯甲烷溶液的緩慢蒸發使之重結晶而產生出0.38克(以W(CO)6為基數占11％)的紅黑色結晶體產物。吸收光譜(四氫呋喃)λmax(∈m)278(30,400)，308(15,000)，337(sh，12,300)，428(sh，8130)，455(sh，8860)，510(4730)，604(sh，1060)，721(468)毫微米。對C16H36I9NW3的分析計算值C，9.93；H，1.87；I，58.99；N，0.72；W，28.49。發現過C，10，03；H，1.93；I，58.92；N，0.75；W，28.32。實施例3-合成W4I13。
裝有A相的硼硅酸耐熱玻璃管在真空下被密封，在管式爐中在165℃下加熱50小時，并以0.2℃/分鐘的速率冷卻至室溫。管子被開啟(見注意事項1)，取出內容物并用醚的等分試樣洗滌以除去未反應的碘。然后用四氫呋喃(5×50毫升)和外加的醚(3×5毫升)洗滌，留下0.30克(以W(CO)6為基數占8.8％)的黑色微結晶體產物。I13W4分析計算值I，69.17，W，30.83。發現過I，69.51；W，30.41。注意事項1雖然在A相的合成中絕大部分的CO已被排出，但當反應管從爐中取出時其中CO的壓力仍很高。為了使漏氣減到最小，管子上應小心地用金屬銼刀劃上記號并包裹在厚的泡沫橡膠管中。然后將此管在通風良好的通風柜中在屏蔽板后面用錘子小心地敲一下而打開。實施例4-合成“B相”3裝有A相的硼硅酸耐熱玻璃管被密封在真空狀態下，并被放進管式爐中加熱至200℃持續50小時；然后被冷卻(0.2℃/分鐘)至室溫。玻璃管被打開(見注意事項1)其內容物被取出并被研成粉末。該灰白色固體(未洗滌的B相)被用200毫升醚的等分試樣洗滌以除去未反應的碘。當濾液變成無色時，就留下2.1克深藍黑色的固體(B相)。實施例5-合成(Pr4N)[W5I13]THF。
將B相(1.75克)用30分鐘的時間加入到200毫升的乙醇中。在室溫下將此深綠色懸浮液攪動18小時，在這段時間內，所有的固體均已溶化。往該溶液中以固體狀態加入過量的(Pr4N)I(0.50克，1.6毫摩爾)，引起立即沉淀出藍色固體。該溶液被攪動30分鐘；該固體被用過濾的辦法收集起來并用乙醇(15毫升)和醚(2×10毫升)進行洗滌。將該固體在抽氣器真空中進行干燥，并在-15℃下從四氫呋喃/正己烷中重結晶而提供出0.98克(以W(CO)6為基數占31％)的藍色微結晶固體。吸收光譜(四氫呋喃)λmax(∈m)298(33,700)，347(sh，13,900)，370(sh，11,800)，423(sh，7720)，478(5880)，524(4990)，588(4190)，623(4080)，722(2900)，844(2050)毫微米。對C16H36I13NOW5的分析計算值C，6.79；H，1.28；I，58.34；N，0.50；W，32.53。發現過C，6.48；H，1.24；I，58.84；N，0.52；W，32.79。實施例6-合成(Pr4N)2[W5I13]用100毫升的Schlenk細頸瓶裝入1.0克(0.35毫摩爾)的(Pr4N)[W5I13]THF、0.056克(0.86毫摩爾)的Zn粉、以及0.22克(0.70毫摩爾)的(Pr4N)I。瓶中內容物被徹底脫氣后加入30毫升的二氯甲烷。該反應混合物被攪動24小時。在此期間觀察到其顏色由深綠變為棕紅。該混合物被通過塞力特硅藻土過濾并在真空下濃縮到約3毫升。該溶液被用10毫升的醚分層并在-15℃下保持一個晚上。用過濾的辦法收集起了微紅棕色的固體，并用乙醇(10毫升)和醚(2×10毫升)進行洗滌，并在真空中干燥。該物質被從二氯甲烷/醚中重結晶而提供出0.76克(74％)的微結晶黑色固體產物。吸收光譜(四氫呋喃)λmax(∈m)348(12,500)，408(sh，7630)，535(3760)毫微米。EPR(CH2Cl2，120K)軸向，g＝1.97，峰間寬度260G對C24H56I13N2W5的分析計算值C，9.79H，1.92；I，56.08；N，0.95；W，31.26。發現過C，9.62；H，1.85I，56.21；N，0.92；W，31.36。實施例7-合成(Pr4N)2[W5I8(CF3SO3)5]。
在沒有光線的條件下將0.41克(0.41毫摩爾)的(Pr4N)2[W5I13]和0.21克(0.78毫摩爾)的Ag(CF3SO3)在35毫升的二氯甲烷中攪動18小時。顏色逐漸由棕紅變為紫紅并淀析出AgI。用塞力特硅藻土過濾該反應混合物并在減壓條件下將該濾液濃縮到5毫升。在該溶液的頂部小心地用25毫升的醚使之分層，結果在24小時的時間內形成了黑色的晶體。將結晶體產物收集起來用2×10毫升的醚洗滌以提供出0.22克(51％)的純凈產物。吸收光譜(四氫呋喃)λmax(∈m)291(sh，11,600)，358(sh，6770)，439(3960)，598(1850)毫微米。該化合物用單晶X-射線結構確定法認定。實施例8-合成(Bu4N)[W5(C)I13]THF。
在裝有A相的硼硅酸耐熱玻璃管中加入碘化銫(1.25克，4.81毫摩爾)。然后將玻璃管密封在真空狀態并放入鋼襯管式爐中在300℃下(見注意事項2)加熱50小時；然后冷卻(0.2℃/分鐘)到室溫。玻璃管被打開(見注意事項1)并用200毫升的醚洗滌以除去未反應的碘。當濾液變成無色時，就留下1.2克的綜黑色部分結晶的固體。該固體中能溶于二氯甲烷中的部分FAB-MS啟示我們其中存在著不能充分確認的Cs[W5(C)I13]、Cs2[W6I14]和碘化銫。該黑色固體被放入150毫升乙腈中攪動一個晚上，得到深橙色的溶液。該溶液被過濾后在濾液中加入0.75克(2.0毫摩爾)的(Bu4N)I。立刻就離析出來的紅色沉淀物被過濾收集起來并用醚(2×10毫升)洗滌。濾液被蒸發至干燥狀態，就可得到紅橙色固體留存物。合并起來的固體部分地溶解在50毫升的四氫呋喃中，并將此溶液過濾。未溶解的紅色固體被用乙醇(5×10毫升)洗滌并從四氫呋喃/正己烷中重結晶，取得0.18克(以W(CO)6為基數占5.5％)的紅色微結晶固體產物。吸收光譜(四氫呋喃)λmax(∈m)329(sh，33,900)，403(sh，11,200)，442(9830)毫微米。對C21H44I13NOW5的分析計算值C，8.71；H，1.53；I，56.97；N，0.48；W，31.75。發現過C，8.54；H，1.46；I，57.06；N，0.49；W，31.68。注意事項2。當用硼硅酸耐熱玻璃在300℃下加熱A相時，有一定的爆炸危險。因此作出忠告管式爐應放在通風良好的防爆通風柜內，并建議使用鋼襯管式爐，以使在爆炸事故中爐子的損失最小。在300℃以上的溫度下加熱、改變耐熱玻璃管的尺寸、或增大反應的比例，都可能引起爆炸，均警告禁止。實施例9-合成W6I12。
B相(0.62克)被密封在硼硅酸耐熱玻璃管中呈真空狀態，并在管式爐中在550℃下加熱50小時。玻璃管被以0.2℃/分鐘的速率冷卻至室溫并被打開。0.23克(以W(CO)6為基數占25％)橙色固體產物沉積在管子一端，游離碘則在另一端。該化合物系用單晶X-射線結構確定法、隨后再用X-射線粉末衍射模式認定。實施例10-合成W6I16。
將未洗滌的B相(8.0克)密封在硼硅酸耐熱玻璃管內呈真空狀態。玻璃管在管式爐中在550℃下加熱50小時，并以0.2℃/分鐘的速率冷卻至室溫。玻璃管被打開，反應產物被用100毫升的醚洗滌，遂獲得1.3克(以W(CO)6為基數占44％)紅棕色固體產物。該化合物系用單晶X-射線結構確定法、隨后再用X-射線粉末衍射模式認定。實施例11-合成(Bu4N)2[W6I14]。
B相(1.6克)和KI(1.0克，6.0毫摩爾)在真空下被密封在硼硅酸耐熱玻璃管中并在550℃下加熱65小時。玻璃管被冷卻(0.2℃/分鐘)至室溫并被打開。將黑橙色的產物完全溶解在125毫升乙醇中得到深橙色的溶液并加過濾。在濾液中加入0.50克(1.4毫摩爾)的(Bu4N)I后立即沉淀出黃橙色固體。該物質用過濾的辦法收集起來并用冷的乙醇(2×10毫升)和醚(10毫升)進行洗滌。所獲得的產物為0.95克的黃橙色固體；產率為制備A相時所用W(CO)6為基數的30％。FAB-MSm/z3122([Bu4N)(W6I14)]1-)，m/z 2881([HW6I14]1-)。從單個晶體所取得的晶胞參數與過去對該化合物所報導的相符。實施例12-合成(Bu4N)2[W6I8(CF3SO3)6]。
250克(74毫摩爾)的(Bu4N)2[W6I14]和135毫克(525毫摩爾〕的Ag(CF3SO3)在30毫升二氯甲烷中的混合物在沒有光線的條件下被攪動18小時，并被通過塞力特硅藻土過濾以除去AgI。該亮灰色的濾液在減壓條件下被濃縮到約3毫升；用20毫升的醚小心地在溶液的頂部分層。在幾小時后會離析出亮黃色的晶體；該晶體被過濾并用醚(3×10毫升)洗滌以提供出0.21克(81％)的純凈產物。吸收光譜(CH2Cl2)λmax(∈m)289(12,000)，343(sh，4830)，毫微米。對C38H72F18I8N2O18S6W6的分析計算值C，13.04；H，2.07；F，9.78；I，29.03；N，0.84；S，5.49；W，31.56。發現過C，13.08；H，2.05；F，9.65；I，28.91；N，0.86；S，5.38；W，31.42。
權利要求
1.下述化學式MnBuAv(I)(其中MnBuAv為多核部分；每個M是選自W、Mo、Ta、Nb和Hf的重金屬原子；每個金屬原子M是共價結合到至少一個其它原子上的；每個B是共價結合到至少兩個金屬原子M上的橋鍵原子；每個A可以相同也可以不同，它們是共價結合到金屬原子M上的非橋鍵原子；n和u是正整數，其值為2或更大；v為零或正整數)的化合物或鹽的制備方法，它包括將M(CO)6和I2在足以形成金屬/碘簇形原子團的時間和溫度下進行反應，并任選地在該具有一個或多個另外的原子或原子團的簇形原子團中放入一個或多個橋鍵或非橋鍵的碘原子，以形成改良的簇形原子團和/或形成該簇形原子團或改良原子團的鹽。
2.權利要求1的方法，其中在化學式(I)化合物中的n為從2到6。
3.權利要求1的方法，其中M是W。
4.權利要求1的方法，其中A是碘。
5.權利要求1的方法，其中溫度是從140℃至220℃。
6.權利要求1的方法，其中溫度是從220℃至550℃。
7.按權利要求1的方法制備的、與一個或多個配位體分子配合的、包含有化學式(I)化合物的診斷顯影用造影介質。
8.一種能產生出人體或非人動物體、優選為哺乳動物體影象的方法，該方法包括給人體或動物體服用生理上能耐受又能提高對比度的數量的、按權利要求1的方法制備的并與一個或多個配位體分子配合的、化學式(I)的化合物，并對人體或動物體的至少一部分產生出影象。
9.權利要求8的方法，其中所產生的影象為X-射線影象。
10.一種下述化學式的化合物或鹽，MnBuAv(II)式中n為3、4或5，M、A、n、u和v與在權利要求1中的定義相同，B是碘。
11.權利要求10的化合物，其中A是碘。
12.與一種或多種配位體分子配合的、包含有權利要求10中的化學式(II)化合物的診斷顯影用造影介質。
13.一種能產生出人體或非人動物體、優選為哺乳動物體影象的方法，該方法包括給人體或動物體服用生理上能耐受又能提高對比度的數量的、如權利要求10中化學式(II)并與一種或多種配位體分子配合的化合物，并對人體或動物體的至少一部分產生出影象。
14.權利要求13的方法，其中所產生的影象為X-射線影象。
全文摘要
本發明涉及由金屬羥基化合物與碘反應制備多核簇形化合物的方法,這些配合物和由它們衍生出的配合物在診斷造影中的應用。也公開了新的多核簇形化合物。
文檔編號A61K49/04GK1192698SQ9619611
公開日1998年9月9日 申請日期1996年6月3日 優先權日1995年6月7日
發明者J·弗雷諾列克, J·龍, R·荷姆, M·德勒格, S·唐尼 申請人:尼科梅德薩洛塔有限公司