專利名稱：新型栓塞組合物的制作方法
背景技術：
發明領域本發明涉及用于栓塞血管，特別是適用于通過組合物的導管釋放以治療血管損傷的新型組合物。特別地，本發明的組合物包含一種生物相容性聚合物，一種生物相容性溶劑和一種以平均顆粒尺寸為小于或等于約10微米為特征的生物相容性水不溶性顯影劑(contrast agent)。
參考文獻本申請中以上標的形式引用下列出版物1Mandai等，“Direct Thrombosis of Aneurysms with Cellulose AcetatePolymer”，J.Neurosurg.，77497-500(1992)2Kinugasa等，“Direct Thrombosis of Aneurysms with Cellulose AcetatePolymer”，J.Neurosurg.，77501-507(1992)3Casarett and Doull’s Toxicology，Amdur et al.，Editors，PergamonPress，New Youk，pp.661-664(1975)4Greff等，U.S.Patent Application Serial No.08/507,863 for“NovelCompositions for Use in Embolizing Blood Vessels”，filed July 27，19955Greff等，U.S.Patent Application Serial No.08/508,248 for“CelluloseDiacetate Compositions for Use in Embolizing Blood Vessels”，filed July27，19956Kinugasa等，“Early Treatment of Subarachnoid Hemorrhage AfterPreventing Rerupture of an Aneurysm”，J.Neurosurg，8334-41(1995)7Kinugada等，“Prophylactic Thrombosis to Prevent New Bleeding andto Delay Aneurysm Surgery”，Neurosurg.，36661(1995)8Taki等，“Selection and Combination of Various EndovascularTechniques in the Treatment of Giant Aneurysms”，J.Neurosurg.，7737-42(1992)9Evans等，U.S.Patent Application Serial No.08/655,822 for“NovelCompositions for Use in Embolizing Blood Vessels”，filed May 31，199610Castaneda-Zuniga等，Interventional Radiology，in VascularEmbolotherapy，Part 1，19-32，Williams & Wilkins，Publishers(1992)11Rabinowitz等，U.S.Patent No.3,527,224 for“Method of SurgicaliyBonding Tissue Together”，issued 9/8/7012Hawkins等等，U.S.Patent No.3,591,676，for“Surgical AdhesiveComposition”，issued 7/6/7113Evans等，U.S.Patent Application Serial No.08/655,987 for“Methodsfor the Reversible Steriliation of Male Mammals”，filed May 31，1996 asAttorney Docket No.018413-00714Evans等，U.S.Patent Application Serial No.08/65,394 for“Methodsfor the Reversible Sterilization of Female Mammals”，filed May 31，1996as Attorney Docket No.018413-014以上所有參考文獻通過它們的整體引用而在這里被體現的程度與每個參考文獻通過其自身的整體引用而在這里具體和單獨地被體現的程度是一致的。
技術狀態血管栓塞在醫療上有多種用途，包括腫瘤治療，損傷治療例如動脈瘤、動靜脈畸形(AVM)、動靜脈痿(AVF)、失控性出血和其它類似損傷的治療。
血管栓塞優選通過導管技術進行實施，該技術可使導管在欲栓塞的血管部位選擇性的定位。在這方面，導管技術和血管學的最新進展現已可實施神經血管內介入，包括對否則無法手術的損傷的治療。具體地，微導管技術和導引線技術的發展已能夠使人們接近到直徑小至1毫米的血管，從而可進行血管內多種損傷的治療。
為使醫生能夠用通常的技術例如透視檢查觀察到組合物釋放到血管部位，血管內的治療方法優選包括在栓塞組合物中采用一種水不溶性、不透射線的顯影劑1-8。另外，采用水不溶性顯影劑有利于在后緩治療過程中如外科時，觀察栓塞體，或有利于監控病情和/或進行再治療。當采用導管釋放技術時，特別需要進行觀察來確保組合物被釋放到預想的血管部位和組合物所必需的釋放量。后一種要求在治療動脈瘤時尤為重要，此時只有動脈瘤囊需要被充填治療而相鄰的血管應不被影響。因此在進行該種治療時，栓塞組合物的釋放量應保證足夠但不應溢流在動脈瘤囊之外。如果小于該需要量的栓塞組合物被釋放到動脈瘤囊，治療后的病人體內將會留有活性的動脈瘤，這在有些情況下比不進行動脈瘤治療還要危險。如果超出該需要量的栓塞組合物被釋放，則組合物將溢流到相鄰近的血管中，把這些血管與動脈瘤一起進行栓塞。在被感染的血管位于或延伸到體內重要的器官例如腦的情況下，會由于血液流動的中止而導致永久的傷害。
當進行導管釋放時，栓塞組合物優選包含一種生物相容性溶劑，一種生物相容性聚合物和水不溶性顯影劑。生物相容性溶劑混溶或溶于血液或其它體液中，并且在釋放中能夠溶解生物相容性聚合物。生物相容性聚合物應溶于生物相容性溶劑中，但不溶于血液或其它體液中。水不溶性顯影劑懸浮分散于組合物中，并如前所述，可使醫生通過透視檢查觀察該組合物的導管釋放。在與血液或其它體液接觸時，生物相容性溶劑從栓塞組合物中消散(溶于血液或其它體液中)，生物相容性聚合物在水不溶性顯影劑的存在下沉淀并對血管進行栓塞。
然而在實際中，人們已發現這種過程中所存在的復雜性，包括在導管釋放中這些組合物的透視可視性不恒定這一事實。這種經常變化性使血管空間或不完全地或過度地被充填，總也無法到達滿意的治療效果。
盡管人們對提高這些組合物的透視可視性已盡了努力，但由于對該問題的成因缺乏清楚的認識，這方面的努力正面臨著困難。總之，一直存在對提高用于栓塞血管的聚合物組合物的透視可視性的技術需求。
發明概述本發明涉及一種新型和出人意料的發現，即水不溶性顯影劑的顆粒尺寸對提供一種能夠在組合物的導管釋放中始終被觀察到的栓塞組合物十分重要。具體地，我們發現通過采用平均顆粒尺寸小于或等于約10微米的一種水不溶性顯影劑，栓塞組合物的透視觀察能夠始終如一地實現。
不受任何理論的限制，現已確信在平均顆粒尺寸超過10微米的栓塞組合物的導管釋放過程中，由于例如水不溶性顯影劑在導管釋放之前和/或之中從懸浮體中沉降，大顆粒尺寸的顯影劑粘附在導管釋放系統的管壁以及類似原因，一部分顯影劑不保留在被釋放到血管中的栓塞組合物中。另外進一步可確認，導管釋放系統的窄通道，加上要求顯影劑在懸浮體中保留更長時間的釋放規則的制約，加劇了這種現象的發生。無論怎樣，本發明人確信，正是由于在注射的栓塞組合物中不能保留有最小量的顯影劑，才導致了在導管釋放中透視可視性的不恒定。
因此，在組成方面，本發明涉及一種組合物，它含有(a)約2.5至8.0wt％一種生物相容性聚合物；(b)約10至40wt％一種平均顆粒尺寸為小于或等于約10微米的水不溶性，生物相容性顯影劑；和(c)約52至87.5wt％一種生物相容性溶劑其中聚合物、顯影劑和生物相容性溶劑的重量百分數是以整個組合物的總重量而計的。
在方法方面，本發明涉及一種通過導管將組合物釋放到所說血管以對血管進行栓塞的方法，該組合物含有(a)約2.5至8.0wt％一種生物相容性聚合物；(b)約10至40wt％一種平均顆粒尺寸為小于或等于約10微米的水不溶性，生物相容性顯影劑；和(c)約52至87.5wt％一種生物相容性溶劑其中聚合物、顯影劑和生物相容性溶劑的重量百分數是以整個組合物的總重量而計的，釋放條件是生成對血管進行栓塞的沉淀。
在另一個實施方案中，生物相容性聚合物組合物可被一種含有生物相容性預聚物的生物相容性預聚物組合物所代替。在該實施方案中，本發明涉及一種組合物，它含有(a)一種生物相容性預聚物；(b)一種平均顆粒尺寸為小于或等于約10微米的生物相容性，水不溶性顯影劑；和(c)任意性可有可無的一種生物相容性溶劑。
此外，本發明也涉及一種通過導管將組合物釋放到所說血管以對血管進行栓塞的方法，該組合物含有(a)一種生物相容性預聚物；(b)一種平均顆粒尺寸為小于或等于約10微米的生物相容性，水不溶性顯影劑；和(c)任意性可有可無的一種生物相容性溶劑。
其中所說的釋放是在所說預聚物在水不溶性顯影劑存在下在所說血管部位進行原位聚合而對血管進行栓塞的條件下實施的。
在一個優選的實施方案中，水不溶性，生物相容性顯影劑選自硫酸鋇、鉭粉和氧化鉭。在另一個優選的實施方案中，生物相容性溶劑為二甲亞砜(DMSO)、乙醇或丙酮。
在試劑盒方面，本發明涉及一種試劑盒組件，含有(a)含有一種生物相容性聚合物、一種生物相容性溶劑和一種平均顆粒尺寸為小于或等于約10微米的生物相容性，水不溶性顯影劑的聚合物組合物；和(b)一個導管。
在試劑盒方面，本發明涉及另一種試劑盒組件，含有(a)含有一種生物相容性預聚物、一種平均顆粒尺寸為小于或等于約10微米的生物相容性，水不溶性顯影劑和任意性可有可無的一種生物相容性溶劑的預聚物組合物；和(b)一個導管。
在一個優選的實施方案中，該試劑盒還含有可減小或抑制血流的微氣囊導管。
發明的詳細說明本發明涉及用于栓塞血管，特別是適用于通過組合物的導管釋放以治療血管損傷的新型組合物。
在詳細討論本發明之前，首先對下列術語進行定義術語“栓塞”是指將一種物質注入血管中的過程，例如，在動脈瘤時，可以充盈動脈瘤囊和/或促進凝塊的形成以中止向動脈瘤中的血流，和對于動靜脈畸形和動靜脈瘺，可以產生堵塞物或凝塊以控制血流/改變血流方向，保證合適的組織獲得灌注。因此，血管栓塞對預防/控制由于損傷(例如器官出血，胃腸出血，血管出血以及與動脈瘤相關的出血)而造成的出血十分重要。此外，通過切斷血液供應，栓塞可用于病變組織(例如腫瘤等)的切除。
術語“生物相容性聚合物”是指在用量范圍內無毒，呈化學惰性，和用于病人體內時非免疫原性以及基本上不溶于血液的聚合物。適用的生物相容性聚合物包括例如乙酸纖維素2，6-7(包括二乙酸纖維素5)、乙烯乙烯醇共聚物4，8、水凝膠(例如丙烯酸類聚合物)、聚丙烯腈、聚醋酸乙烯酯、乙酸丁酸纖維素、硝基纖維素、聚氨酯/聚碳酸酯共聚物、苯乙烯/馬來酸共聚物、以及它們的混合物9。優選地，生物相容性聚合物在原位使用時為非致炎性。
對特別適用的生物相容性聚合物不做限制，可根據聚合物溶液的粘度、生物相容性聚合物在生物相容性溶劑中的溶解度和其它類似性質進行選擇。這些因素都為本專業技術人員所熟悉。
優選的生物相容性聚合物包括二乙酸纖維素和乙烯乙烯醇共聚物。二乙酸纖維素可購買得到，也可按照本專業認可的步驟而制備。在一個優選的實施方案中，二乙酸纖維素組分的數均分子量由凝膠滲透色譜測量為約25,000至100,000，優選為約50,000至75,000，更優選為約58,000至64,000。二乙酸纖維素組分的重均分子量由凝膠滲透色譜測量為約50,000至200,000，優選為約100,000至180,000。在其它因素相同的情況下，分子量較低的二乙酸纖維素與分子量較高的聚合物相比較可使組合物的粘度較低，這對本專業技術人員來說是顯而易見的。因此僅通過調整聚合物組分的分子量就可以方便地調整組合物的粘度。
乙烯乙烯醇共聚物含有乙烯和乙烯醇單體的殘基。只要附加的單體不改變組合物的栓塞性能，在聚合物結構中可包含或接枝少量(例如小于5mol％(摩爾))的附加單體。僅作為例子，這些附加的單體包括馬來酸酐、苯乙烯、丙烯、丙烯酸、醋酸乙烯酯和其它類似單體。
乙烯乙烯醇共聚物可通過購買得到，也可按照本專業認可的步驟制備得到。優選地，乙烯乙烯醇共聚物組合物為含有6wt％乙烯乙烯醇共聚物和35wt％鉭顯影劑的二甲亞砜溶液，在20℃下其粘度小于或等于60厘泊。在其它因素相同的情況下，分子量較低的共聚物與分子量較高的共聚物相比較可使組合物的粘度較低，這對本專業技術人員來說是顯而易見的。因此僅通過調整共聚物組分的分子量就可以方便地將組合物調整到導管釋放所需要的粘度。
同樣很顯然，共聚物中乙烯與乙烯醇的比例將影響到組合物總的親油/親水性，反過來也影響組合物在水中的相對溶解性/不溶性，以及共聚物在水溶液(例如血液)中的沉淀速率。在一個特別優選的實施方案中，所選用的共聚物中含有約25-60mol％乙烯和約40-75mol％乙烯醇。這些組合物具備適合于栓塞血管所必需的沉淀速率。
術語“水不溶性顯影劑”是指在注射入哺乳動物體內通過例如放射顯影法能夠被檢測到的水不溶性(即水中溶解度在20℃下小于0.01毫克/毫升)，不透射線性的物質。水不溶性顯影劑的例子包括鉭、氧化鉭和硫酸鋇，它們的適用于體內的品種可購買得到。制備平均顆粒尺寸小于或等于約10微米的這種水不溶性生物相容性顯影劑的方法將在后面介紹。其它水不溶性顯影劑包括金、鎢和鉑。
術語“生物相容性溶劑”是指至少在哺乳動物體溫下為液體，生物相容性聚合物可溶于其中，以及在其用量范圍內基本無毒的有機物質。適用的生物相容性溶劑包括例如二甲亞砜、二甲亞砜的類似物/同系物、乙醇、丙酮和其它類似物質。也可采用生物相容性溶劑與水的混合液，只要所加入的水量足夠小，所溶解的聚合物在與血液接觸時能夠沉淀。生物相容性溶劑優選二甲亞砜。
術語“包囊”與在聚合物沉淀中包囊的顯影劑相關，不是指顯影劑在沉淀中有任何的物理包囊現象如膠囊對藥物的包囊。該術語是指生成的沉淀為相連的整體，并不分為單個的組分。
術語“生物相容性預聚物”是指經原位聚合以生成聚合物，在用量范圍內無毒，呈化學惰性，和在病人體內基本呈非免疫原性以及基本上不溶于血液的物質。適用的生物相容性預聚物包括例如氰基丙烯酸酯10，11，12，甲基丙烯酸羥乙酯，硅氧烷預聚物和其它類似物。預聚物可以是單體或反應性低聚物12。優選地，生物相容性預聚物在原位使用時也為非致炎性。組合物在本發明的方法中所采用的聚合物或預聚物組合物是用通常的方法制備的，即將每種組分加入并混合所得組合物直到整個組合物完全均相。
例如，聚合物組合物可通過將足夠量的生物相容性聚合物加入到生物相容性溶劑中以到達對聚合物組合物有效的濃度而制備。聚合物組合物中優選將含有占聚合物組合物總重量的約2.5至8.0wt％，特別是約4至5.2wt％的生物相容性聚合物組分。如果需要地話，可采用溫和的加熱和攪拌來促進生物相容性聚合物在生物相容性溶劑中的溶解，例如在50℃下攪拌12小時。
然后將足夠量的顯影劑加入到生物相容性溶劑中以達到最終組合物的有效濃度。組合物優選將含有約10至40wt％，更優選含有約20至40wt％，特別優選約30wt％的顯影劑。在顯影劑不溶于生物相容性溶劑的限度內，可實施攪拌來達到懸浮體的均一性。為了有利于懸浮體的生成，顯影劑的顆粒尺寸優選保持在小于或等于約10微米，更優選在約1至5微米(例如平均尺寸為約2微米)。在一個優選的實施方案中，顯影劑合適的顆粒尺寸是通過例如分級而實現的。在該實施方案中，平均顆粒尺寸小于約20微米的水不溶性顯影劑如鉭，優選在潔凈的環境下被加入到有機溶劑如乙醇(無水乙醇)中。攪拌所得的懸浮體后大約沉降40秒，較大的顆粒先沉降下來。傾倒出上部有機液體并將液體與顆粒進行分離，得到顆粒尺寸較小的顯影劑。顆粒尺寸通過光學顯微鏡進行觀察。可重復進行此操作過程直到獲得需要的平均顆粒尺寸。
向生物相容性溶劑中加入組分的順序不做嚴格的規定，而且根據需要對所得的懸浮體進行攪拌以使組合物獲得均勻性。組合物的混合/攪拌優選在室內壓力和無水空氣的條件下進行。將所得組合物進行加熱消毒后優選在密封的琥珀色瓶或皿中貯存待用。
這里所提到的每種聚合物都可以通過購買得到，或也可按照本專業技術人員熟知的方法制備得到。例如，一般通過采用通常的技術如自由基、熱、紫外線、γ輻射或電子束引發聚合，并根據需要采用聚合催化劑或聚合引發劑來制備聚合物組合物所需的聚合物。具體的聚合方法不作嚴格的限定，所采用的聚合技術不屬于本發明的范圍。
為了保持在生物相容性溶劑中的溶解性，這里所述的聚合物優選為非交聯的聚合物。
預聚物組合物可通過向溶液(例如液態預聚物)中加入足夠量的顯影劑以達到最終聚合物組合物的有效濃度而制備。預聚物組合物優選將含有約10至40wt％，更優選含有約20至40wt％，特別是優選約30wt％的顯影劑。當顯影劑不溶于生物相容性溶劑時，可實施攪拌來達到懸浮體的均一性。為了有利于懸浮體的生成，顯影劑的顆粒尺寸優選保持在小于或等于約10微米，更優選在約1至5微米(例如平均尺寸為約2微米)。
當預聚物為液體時(如聚氨酯)，不是絕對需要使用生物相容性溶劑，但在栓塞組合物中可優選使用以獲得合適的粘度等。當使用生物相容性溶劑時，其中優選該溶劑基于預聚物組合物總重量占生物相容性預聚物組合物的約30至90wt％，更優選約60至80wt％。當使用生物相容性溶劑時，預聚物組合物一般含有占組合物總重量約10至50wt％的預聚物。
在一個特別優選的實施方案中，在無生物相容性溶劑的存在下，優選采用的預聚物為氰基丙烯酸酯。此時選用的氰基丙烯酸酯粘合劑在20℃下的粘度為約5至20厘泊。
組分的具體加料順序不做嚴格的規定，而且根據需要對所得的懸浮體進行攪拌以使組合物獲得均勻性。組合物的混合/攪拌優選在環境壓力和無水空氣的條件下進行。將所得組合物進行加熱消毒后優選在密封的琥珀色瓶或皿中貯存待用。方法上述組合物可用于哺乳動物血管的導管輔助栓塞的方法中。在該法中，將足夠量的組合物在透視檢測下通過導管釋放方式導入到所預定的血管部位，在聚合物生成沉淀或預聚物進行聚合時對血管進行栓塞。栓塞組合物的用量取決于所栓塞血管的總容積，組合物中聚合物/預聚物的濃度，聚合物的沉淀(固體生成)速率等。這些影響因素為本專業專業人員所熟知。
本發明栓塞組合物到達預定血管部位的導管釋放的一個特別優選的方法是采用小直徑的醫用導管。只要聚合物導管成分與栓塞組合物相容(即導管成分在栓塞組合物中不易降解)，所用導管的種類不做嚴格的限定。在這點上，導管成分優選采用聚乙烯，因為它在上述栓塞組合物的存在下呈惰性。本專業技術人員可還選用其它與栓塞組合物相容的材料，包括例如其它聚烯烴，含氟聚合物(如TeflonTM)，聚硅氧烷等。
當采用導管釋放時，注射速率部分決定著血管中沉淀的形態。具體地，大約0.05至0.3立方厘米/分鐘的低注射速率將形成核狀或團狀形態的沉淀，這對定點栓塞特別有利，因為沉淀主要在注射的部位生成。相反地，等于或大于約0.1至0.5立方厘米/幾秒(例如最多可至10秒)的高注射速率將從導管尖端順流形成絲狀物沉淀，這可能對實現栓塞劑在血管網中的深入栓塞特別有利。這種過程適用于栓塞腫瘤體。然而，向血管中注射二甲亞砜的速率過快會導致血管痙攣，因此應避免過快注射和/或采用抗痙攣藥如當痙攣發生時可采用罌粟堿。
本發明組合物的導管注射的一種特別優選的方法如下1、通過水不溶性顯影劑的注射來確認體內微導管的放置；2、將微導管的端口蓋住，然后通過激烈振搖將組合物中水不溶性顯影劑完全分散并放置待用；3、在1立方厘米注射器中吸取0.8立方厘米滅菌的二甲亞砜。打開微導管端口的封蓋。在150厘米長的微導管中注入0.3立方厘米的二甲亞砜。移去注射器并用0.3立方厘米的二甲亞砜灌注/沖洗端口。立刻塞上微導管的端口封蓋以防止倒流和混合；4、再次充分振搖組合物以使水不溶性顯影劑完全分散。通過21號針頭將組合物吸入一1立方厘米的注射器。打開微導管端口蓋，用二甲亞砜占據端口內的所有空氣空間，并立刻把組合物注射器接到微導管端口上，確保在連接時端口內沒有空氣；5、用組合物注射器的推進以在二甲亞砜和栓塞組合物之間形成一明顯的界面，先在1分鐘內向微導管中慢速注射0.25立方厘米以置換二甲亞砜，并在血液中稀釋二甲亞砜；6、在透視檢測下，栓塞組合物應該在微導管的末端部位被觀察到。如臨床要求那樣逐漸推動注射器將栓塞組合物注入。控制注射的栓塞組合物的體積使其與要栓塞的血管空間的容積相一致；以及7、在完成注射栓塞組合物時，緩緩用栓塞注射器吸引以使導管端部與栓塞組合物本體分離。等待幾秒后打開注射器活塞并抽出微導管。
在此擬定的方法中，150厘米長的微導管的死容積為約0.32立方厘米。
在治療動脈瘤時，優選將哺乳動物翻轉至動脈瘤處于向下的位置，從而促進動脈瘤中血液的替換。
當導入到血管中時，生物相容性溶劑快速擴散到血液中并有固體沉淀生成，該沉淀是有顯影劑包囊于其中的水不溶性聚合物。不受任何理論的限制，可以相信在與血液接觸時首先有從軟凝膠到海綿性固體的沉淀的生成。該沉淀隨后使血液流速降低，使紅細胞聚集并因此導致血管的凝結栓塞。效用這里所述的組合物可用于栓塞哺乳動物的血管，反過來可用于預防/控制出血(例如器官出血、胃腸出血、血管出血和與動脈瘤有關的出血)或切除病變組織(例如腫瘤等)。因此這些組合物對需要進行血管栓塞的人類和其它哺乳類動物有用。此外，與Evans13，14等所述的應用領域相同，這些組合物可用于對患病的哺乳動物進行的可逆性消毒中。
這些組合物可期望用作相容性藥理活性化合物的載體，其中化合物在體內隨后被從中釋放。這些化合物的例子僅包括抗生素、消炎藥、化學治療藥物和其它類似化合物。
下面的實施例進一步對本發明進行說明，不應被看作是對本發明的限制。
實施例除非特別指出，所有的溫度均是指攝氏度。同樣，在這些實施例和其它地方，下列的縮寫具有下列各自的含義cc＝立方厘米cm＝厘米
DMSO＝二甲亞砜EVOH＝乙烯乙烯醇共聚物g ＝克ID ＝內徑in. ＝英寸min.＝分鐘mL ＝毫升mm ＝毫米OD ＝外徑sec.＝秒μm ＝微米實施例1本實施例是說明在所有其它因素保持一致的條件下，由一小直徑醫療導管釋放的水不溶性顯影劑的量與顯影劑的平均顆粒尺寸相關。
具體地，兩種EVOH聚合物組合物，除平均顆粒尺寸外其它指標都相同，它們按下面方法制備得到第一組合物(A)8克EVOH；(B)30克平均顆粒尺寸為約15微米(窄尺寸分布)的鉭；和(C)100毫升DMSO。第二組合物(A)8克EVOH；(B)30克平均顆粒尺寸為約3微米(窄尺寸分布)的鉭；和(C)100毫升DMSO。
每種組合物都混合成均相。
在第二組合物中，顯影劑的平均顆粒尺寸是通過分級而實現的，其中是將平均顆粒尺寸小于約20微米的鉭在潔凈的環境下加入到乙醇(無水乙醇)中。攪拌所得的懸浮體后大約沉降40秒，以使較大的顆粒先沉降下來。傾倒出上面部分的乙醇并將液體與顆粒進行分離，得到顆粒尺寸較小的顯影劑，該顆粒尺寸通過光學顯微鏡(Nikon AlphaphotTM)進行觀察。可重復進行此操作過程直到獲得3微米的平均顆粒尺寸。
將兩根相同的導管(聚烯烴微導管，外徑0.036英寸，內徑0.016英寸，死容積為0.45立方厘米)各自用10立方厘米的鹽水溶液沖洗，然后向其中注入0.3立方厘米的二甲亞砜。用21號針頭向兩個1立方厘米的注射器中分別吸入上述第一或第二組合物，并將注射器與導管的端口相接。導管的遠末端浸入熱的自來水中。在5分鐘的時間內每種組合物注射入水中的量接近0.5立方厘米。
鉭為黑色而上述聚合物組合物則為白色。加入到所注射組合物中的鉭的量因此可通過衡量每個注射組合物的顏色特征來進行觀察控制。在此情況下，評估每個導管中生成的沉淀并將評估的結果列于下面的表1表1
然后用透視檢測來觀察每個沉淀。組合物中鉭的平均顆粒尺寸為15微米的第一個沉淀幾乎觀察不到，而第二個沉淀(組合物中鉭的平均顆粒尺寸為3微米)則很明顯地被觀察到。
對類似組合物隨后進行的實驗進一步證實了這些結果。具體地，第一組合物在5.0和2.0分鐘的注射時間下給出白色到灰色沉淀，而在1.0分鐘的注射時間下給出黑色沉淀。
上述結果表明，對于含有平均顆粒尺寸大于約10微米的水不溶性顯影劑的組合物，當組合物被緩慢注射時，在由導管注射而釋放的組合物中不再保持有足夠的顯影劑，因而難以被觀察。快速注射明顯減少了沉降和/或其它與水不溶性顯影劑不能保持在沉淀中而相關的現象。相反地，含有平均顆粒尺寸約3微米的水不溶性顯影劑的同樣組合物在所有注射時間下都給出較滿意的結果。
與含有平均顆粒尺寸大于10微米的水不溶性顯影劑的類似的組合物相比，本發明的栓塞組合物預期也具有較高的流速和較小的導管內的分離現象。
與上述相同的步驟也適用于采用液態預聚物的組合物。
從上述說明中，本專業技術人員可對組合物及方法進行各種改進和變動。所有這些屬于附后的權利要求范圍內的改進都應包括在權利要求之內。
權利要求
1.一種組合物，它含有(a)約2.5至8.0 wt％一種生物相容性聚合物；(b)約10至40wt％一種平均顆粒尺寸為小于或等于約10微米的水不溶性，生物相容性顯影劑；和(c)約52至87.5wt％一種生物相容性溶劑其中聚合物、顯影劑和生物相容性溶劑的重量百分數是以整個組合物的總重量而計的。
2.根據權利要求1的組合物，其中所說的生物相容性溶劑選自二甲亞砜、乙醇和丙酮。
3.根據權利要求2的組合物，其中所說的生物相容性溶劑為二甲亞砜。
4.根據權利要求1的組合物，其中所說的水不溶性顯影劑選自鉭、氧化鉭、鎢和硫酸鋇。
5.根據權利要求3的組合物，其中所說的顯影劑為鉭。
6.根據權利要求1的組合物，其中所說的生物相容性聚合物選自乙酸纖維素、乙烯乙烯醇共聚物、水凝膠、聚丙烯腈、聚醋酸乙烯酯、乙酸丁酸纖維素、硝基纖維素、聚氨酯/聚碳酸酯共聚物、苯乙烯/馬來酸共聚物，以及它們的混合物。
7.根據權利要求6的組合物，其中所說的生物相容性聚合物為乙烯乙烯醇共聚物。
8.根據權利要求7的組合物，其中所說的顯影劑的平均顆粒尺寸為1至10微米。
9.一種通過導管將組合物釋放到血管中栓塞所說血管的方法，該組合物含有(a)約2.5至8.0wt％一種生物相容性聚合物；(b)約10至40wt％一種平均顆粒尺寸為小于或等于約10微米的水不溶性，生物相容性顯影劑；和(c)約52至87.5wt％一種生物相容性溶劑其中聚合物、顯影劑和生物相容性溶劑的重量百分數是以整個組合物的總重量而計的釋放條件是生成對血管進行栓塞的沉淀。
10.根據權利要求9的方法，其中所說的生物相容性溶劑選自二甲亞砜、乙醇和丙酮。
11.根據權利要求10的方法，其中所說的生物相容性溶劑為二甲亞砜。
12.根據權利要求9的方法，其中所說的水不溶性顯影劑選自鉭、氧化鉭、鎢和硫酸鋇。
13.根據權利要求9的方法，其中所說的生物相容性聚合物選自乙酸纖維素、乙烯乙烯醇共聚物、水凝膠、聚丙烯腈、聚醋酸乙烯酯、乙酸丁酸纖維素、硝基纖維素、聚氨酯/聚碳酸酯共聚物、苯乙烯/馬來酸共聚物，以及它們的混合物。
14.根據權利要求9的方法，其中所說的生物相容性聚合物為乙烯乙烯醇共聚物。
15.根據權利要求14的方法，其中所說的顯影劑的平均顆粒尺寸為1至10微米。
16.一種組合物，它含有(a)一種生物相容性預聚物；(b)一種平均顆粒尺寸為小于或等于約10微米的生物相容性，水不溶性顯影劑；和(c)一種生物相容性溶劑。
17.根據權利要求16的組合物，其中所說的水不溶性顯影劑選自鉭、氧化鉭、鎢和硫酸鋇。
18.根據權利要求17的組合物，其中所說的顯影劑為鉭。
19.根據權利要求16的組合物，其中所說的生物相容性預聚物選自氰基丙烯酸酯、甲基丙烯酸羥乙酯和硅氧烷預聚物。
20.根據權利要求19的組合物，其中所說的生物相容性預聚物為氰基丙烯酸酯。
21.根據權利要求20的組合物，其中所說的顯影劑的平均顆粒尺寸為1至10微米。
22.根據權利要求16的組合物，其中還含有一種生物相容性溶劑。
23.根據權利要求22的組合物，其中所說的生物相容性溶劑選自二甲亞砜、丙酮和乙醇。
24.一種通過導管將組合物釋放到血管中栓塞所說血管的方法，該組合物含有(a)一種生物相容性預聚物；(b)一種平均顆粒尺寸為小于或等于約10微米的生物相容性，水不溶性顯影劑；和(c)任意性可有可無的一種生物相容性溶劑，其中所說的釋放是在所說預聚物在所說血管部位進行原位聚合而對血管進行栓塞且所說的非顆粒試劑包囊在所說聚合物之中的條件下實施的。
25.根據權利要求24的方法，其中所說的水不溶性顯影劑選自鉭、氧化鉭、鎢和硫酸鋇。
26.根據權利要求25的方法，其中所說的顯影劑為鉭。
27.根據權利要求24的方法，其中所說的生物相容性預聚物選自氰基丙烯酸酯、甲基丙烯酸羥乙酯和硅氧烷預聚物。
28.根據權利要求27的方法，其中所說的生物相容性預聚物為氰基丙烯酸酯。
29.根據權利要求25的方法，其中所說的顯影劑的平均顆粒尺寸為1至10微米。
30.根據權利要求25的方法，其中所說的生物相容性溶劑選自二甲亞砜、丙酮和乙醇。
31.一種試劑盒組件，它含有(a)含有一種生物相容性聚合物、一種生物相容性溶劑和一種平均顆粒尺寸為小于或等于約10微米的生物相容性，水不溶性顯影劑的聚合物組合物；和(b)一個導管。
32.根據權利要求31的試劑盒組件，其中所說的生物相容性溶劑選自二甲亞砜、乙醇和丙酮。
33.根據權利要求32的試劑盒組件，其中所說的生物相容性溶劑為二甲亞砜。
34.根據權利要求31的試劑盒組件，其中所說的水不溶性顯影劑選自鉭、氧化鉭、鎢和硫酸鋇。
35.根據權利要求34的試劑盒組件，其中所說的顯影劑為鉭。
36.根據權利要求31的試劑盒組件，其中所說的生物相容性聚合物選自乙酸纖維素、乙烯乙烯醇共聚物、水凝膠、聚丙烯腈、聚醋酸乙烯酯、乙酸丁酸纖維素、硝基纖維素、聚氨酯/聚碳酸酯共聚物、苯乙烯/馬來酸共聚物，以及它們的混合物。
37.根據權利要求36的試劑盒組件，其中所說的生物相容性聚合物為乙烯乙烯醇共聚物。
38.根據權利要求37的試劑盒組件，其中所說的顯影劑的平均顆粒尺寸為1至10微米。
39.根據權利要求31的試劑盒組件，還含有可減小或抑制血流的微氣囊導管。
40.一種試劑盒組件，它含有(a)含有一種生物相容性預聚物、一種平均顆粒尺寸為小于或等于約10微米的生物相容性，水不溶性顯影劑和任意性可有可無的一種生物相容性溶劑的預聚物組合物；和(b)一個導管。
41.根據權利要求40的試劑盒組件，其中所說的水不溶性顯影劑選自鉭、氧化鉭、鎢和硫酸鋇。
42.根據權利要求41的試劑盒組件，其中所說的顯影劑為鉭。
43.根據權利要求40的試劑盒組件，其中所說的生物相容性預聚物選自氰基丙烯酸酯、甲基丙烯酸羥乙酯和硅氧烷預聚物。
44.根據權利要求43的試劑盒組件，其中所說的生物相容性預聚物為氰基丙烯酸酯。
45.根據權利要求40的試劑盒組件，其中所說的顯影劑的平均顆粒尺寸為1至10微米。
46.根據權利要求40的試劑盒組件，還含有可減小或抑制血流的微氣囊導管。
全文摘要
本發明公開了用于栓塞血管,特別是適用于通過導管釋放以治療血管損傷的新型組合物。在一個實施方案中,本發明的組合物包含一種生物相容性聚合物,一種生物相容性溶劑和一種以平均顆粒尺寸小于約10微米為特征的生物相容性水不溶性顯影劑。在另一個實施方案中,這些組合物中的生物相容性聚合物被一種生物相容性預聚物所代替。
文檔編號A61P9/00GK1192654SQ9619600
公開日1998年9月9日 申請日期1996年7月29日 優先權日1995年7月27日
發明者R·J·格瑞夫, M·L·瓊斯, S·伊萬斯 申請人:微治療公司