藥物輸送用的反相碳氟化合物乳液組合物的制作方法

專利名稱：藥物輸送用的反相碳氟化合物乳液組合物的制作方法
技術領域：
本發明涉及用于輸送治療劑和診斷劑用的組合物.更具體地說，本發明涉及極性的全氟化合物包液體的乳液，多重乳液，和微乳液。
背景技術：
現已發現，碳氟化合物、氟取代的烴、和全氟化碳(其中所有的氫原子均被氟取代的碳氟化合物)在醫藥領域作為治療劑和診斷劑具有廣泛的應用。這些液體是澄清、無色、無嗅、不可燃和基本上不溶于水的。此外，碳氟化合物液體的密度比水和人體軟組織高，具有低的表面張力和，就其大多數來說，是低粘度的。
碳氟化合物具有想望的性質包括生物相容性、較低的反應性和高的攜帶氧的能力。溴化的碳氟化合物已顯示其對某些輻射線的不透過性。例如，Long的美國專利N03975512使用包括溴化的全氟化碳作為射線顯影的負增大介質。商品碳氟化合物乳液FLUOSOLTM(Green CrossCorp.，Osaka，Japan)已在經透過皮膚的腔冠狀動脈成形術期間作氧載體使用。碳氟化合物乳液還已被用于包括核磁共振和超聲(美國專利№5114703)診斷的顯影應用中。純的全氟化碳還被應用于醫藥領域中。Imagent_GI，一種FDA-認可的診斷劑包含純全氟辛基溴化物(PFOB)，全氟化碳還被用于眼科的巨大的視網膜剝離(Aguilar etal.，Retina，153～13)和在液體換氣應用期間被用于鑒別。
盡管給人們留下良好的印象，但是如果與其他的藥物或診斷劑一起使用時，上述的全碳氟化物在治療方面的應用具有很大的缺點。例如，在最新的肺病治療中，肺的疾患部分的不良換氣降低了藥物輸送的效果。然而，現已顯示，當與液體換氣一起進行時，通過肺泡表面的生物劑的肺內輸送能被促進(Wolfson et al.，FASEB J.，4A1105，1990)。現還顯示，當與靜胍注射給藥相比時，肺內給藥能增加某些藥物的生物效應(Shaffer et al.，Art.Cells，Blood Sub.& Immob.Biotech.，22315，1994)。
肺內給藥還能應用于治療和/或診斷機能疾病包括呼吸窘迫綜合癥(RDS)，肺循環障礙癥，cystic纖維化，肺癌。通過液體換氣的肺部藥物輸送效果增大可能是由于全氟化碳在肺表面的高的分散系數之故，肺泡表面積的增加是由于更有效的肺部充氣，而氧是通過全氟化碳輸送的。
與用全氟化碳引起的藥物輸送有關的一個主要問題是，藥物通常是不溶于碳氟化合物相的。肺內給藥的最新方法包括制備藥物的粗分散體和通過湍流和霧化輸送。不幸的是，并不是所有的藥物均可用此方式輸送的。
在以前己使用全氟化的表面活性劑制成全氟化碳包水的反相乳液。用非氟化表面活性劑穩定這些反相乳液是有好處的。
因此，在本技術領域存在存在一種對能以更有效、方便的方式輸送與碳氟化合物有關的極性水溶性治療劑和診斷劑的組合物和方法的需求。本發明通過用與生物相容的磷脂或氫化的表面活性劑穩定的碳氟化合物包極性液體乳液、多重乳液、和微乳液解決了此需求。
發明概述本發明提供用于輸送極性液體可溶的藥劑的，在碳氟化合物連續相中的反相(碳氟化合物包極性液體)乳液和熱力學上穩定的反相微乳液。這些乳液克服了與在碳氟化合物中的非均相粗藥物分散體有關的許多困難。此外，本發明還提供穩定的多重(極性液體包碳氟化合物包極性液體)乳液。
因此，在廣義上說，本發明包括一種碳氟化合物藥劑制劑，它包括包含至少一種極性液體和至少一種極性液體可溶的治療劑或診斷劑的分散液相；包含至少一種親脂的碳氟化合物的連續碳氟化合物相；和有效乳化量的至少一種非氟化表面活性劑。
本發明此部分的另一方面是熱力學上穩定的制劑。
本發明的再一方面是由制備治療劑和診斷劑的方法組成，該方法包括提供一種包含至少一種極性液體和至少一種極性液體可溶的治療劑或診斷劑的分散液相；將所說的液相與有效乳化量的至少一種非氟化表面活性劑和包含至少一種親脂的碳氟化合物的碳氟化合物相混合以提供一種乳液制劑；和乳化所說的乳液制劑以生產治療劑或診斷劑。
本發明的再一方面是給病人輸送治療劑或診斷劑的方法，它包括提供一種包含分散液相的藥物乳液。所說的液相包含至少一種極性液體和至少一種極性液體可溶的治療劑或診斷劑，含有至少一種親脂的碳氟化合物的連續碳氟化合物相，和有效乳化量的至少一種非氟化表面活性劑；和將所說的治療劑或診斷劑施予病人。
在另一實施方案中，所說的反相乳液可被用來形成水包碳氟化合物包水的多重乳液。更具體地說，反相乳液被分散在含有至少一種的非氟化表面活性劑的水溶液中。非氟化表面活性劑可以是與最初形成反相乳液中所用的非氟化表面活性劑相同或不同的。
制備多重乳液的方法包括以下的步驟a)提供一種包含至少一種極性液體和至少一種極性液體可溶的治療劑或診斷劑的液相；b)將所說的液相與有效乳化量的至少一種非氟化表面活性劑和包含至少一種親脂的碳氟化合物的碳氟化合物相混合以提供一種乳液制劑；c)乳化所說的乳液制劑以生產治療或診斷的反相乳液；d)添加所說的治療或診斷的反相乳液，到包含有效乳化量的至少一種非氟化表面活性劑的第二種極性液體以形成多重乳液，其中所說的第二種極性液體是與所說的極性液體相同或不同的；和e)乳化所說的多重制劑以生產多重乳液。
在這樣的多重乳液中，外部的水相是連續的而反相乳液是不連續的。所說的多重乳液還可包含一種或多種的添加劑例如礦物鹽、溶劑、分散劑、緩沖劑、腫脹劑、滲透劑、營養劑、親水性藥劑、親脂性藥劑。這些添加劑可在內部或外部的水相中、全氟化碳相中、或在界面上。就此處所用的藥劑來說是指一種當處理病人時具有治療或診斷價值的藥劑。
本發明的還有一方面涉及一種制備藥物分散體的方法，它們包括提供一種反相乳液。所說的反相乳液具有一包含至少一種極性液體和至少一種極性液體可溶的治療劑或診斷劑的分散液相，一包含至少一種親脂的碳氟化合物的連續碳氟化合物相，和有效乳化量的至少一種非氟化表面活性劑；和將所說的反相乳液與非親脂的碳氟化合物相混合以形成分散體。
最后，從廣義上說，本發明涉及含有氟化合物的乳液制劑。
這樣的制劑包含包含至少一種極性液體的分散液相；包含至少一種親脂的碳氟化合物的連續碳氟化合物相；和有效乳化量的至少一種非氟化表面活性劑。
在上述的優選的實施方案中，所說的分散液相包含水、醇、烷基亞砜、聚乙二醇、或它們的混合物。在特別優選的實施方案中，醇類是短鏈的醇例如乙醇，烷基亞砜是二甲基亞砜。
最好，親脂的碳氟化合物是鹵化的碳氟化合物，鹵化的全氟乙醚/聚醚，碳氟化合物-烴二嵌段共聚物，碳氟化合物-烴醚二嵌段共聚物或它們的混合物。有利的是，鹵化的碳氟化合物是α，ω-二溴-F-丁烷。
此外，碳氟化合物相還可包含一種或多種能增加碳氟化合物相親脂性的添加劑。這些添加劑優選是非表面活性油，諸如中等鏈長的甘油三酸酯、長鏈的甘油三酸酯、硅烷、硅油、烴類、氟利昂、鏈烷烴、三十碳六烯、碳氟化合物-烴二嵌段共聚物和親脂的短鏈碳氟化合物。可以添加其他的表面活性油以減少表面活性劑單層的自發曲率。它們包括膽甾醇、甘油一酸酯、甘油二酸酯、長鏈醇和固醇。最好，碳氟化合物是溴化、氯化或碘化的碳氟化合物。
根據其他的優選的實施方案，治療劑或診斷劑是抗菌素、消炎藥、眼藥、心血管劑、顯影劑、酶、核酸、基因卵蛋白或病毒媒介物。
在優選的實施方案中，非氟化表面活性劑選自醇，脂肪酸鹽，磷脂酰膽堿、N-一甲基-磷脂酰乙醇胺，磷脂酸，磷脂酰乙醇胺，N，N-二甲基-磷脂酰乙醇胺，磷脂酰乙二醇，磷脂酰甲醇，磷脂酰乙醇，磷脂酰丙醇，磷脂酰丁醇，磷脂酰硫醇，二植酰基磷酯，卵黃磷酸酯，心磷脂，甘油乙交酯、磷脂酰絲氨酸，磷脂酰甘油和氨乙基磷脂。最好，非氟化表面活性劑含有至少一個一價不飽和部分。在特別優選的實施方案中，非氟化表面活性劑是1，2-二油酰基磷酸或1，2-二油酰基磷酰基乙醇胺。
有利的是，非氟化表面活性劑可以是具有低親水/親脂平衡值的。這樣的表面活性劑包括SPANS_，BRIJs_，Guerbet醇乙氧化物，二烷基非離子型表面活性劑和二烷基兩性離子型表面活性劑。乳液另外可包含能降低表面活性劑薄膜的自發曲率的表面活性油。優選的表面活性油是甘油一酸酯，甘油二酸酯，長鏈醇或固醇。
在本發明的另一實施方案是將乳液施給病人。技術熟練人員懂得可使用輸送裝置將本發明的乳液施給病人。最好，輸送裝置選自氣管內膜管、肺內導管、霧化器。還進一步懂得，本發明特別適用于應用部分換氣和霧化作用的的肺輸送。
在再一個的實施方案中本發明可被用來輸送藥物制劑。最好，被摻入的治療劑或診斷劑是抗菌素，諸如阿莫西林、呋喃類藥、四環素、氨基糖苷類、大環內酯或clarithromycin。在選定的實施方案中，侵染劑是Heliobacter pylori或Mycobacterium tuberculosis。
附圖的簡略說明

圖1是通過含1.0％w/v的卵磷脂酰乙醇胺、90％v/v的α，ω-二溴F-丁烷、0.09％的氯化鈉和10％水的反相乳液的光相關光譜(photo correlation spectroscopy)(PCS)得到的粒徑分布圖。乳液的粒徑被示于X軸而相對的體積被示于Y軸。
圖2顯示連續相折射指數(nP)對反相乳液穩定性的影響。含有α，ω-二溴-F-丁烷(DBFB)、三氯三氟乙烷(CFC-113)、正己烷、全氟己烷(PFH)和混合物的每一種反相乳液被分析。體積分數被示于X軸而nP被示于Y軸。
圖3顯示連續相分子體積(VM)對反相乳液穩定性的影響。在反相乳液制劑中所用的油連續相被被示于X軸而VM被示于Y軸。
圖4是顯示通過含1.0％w/v的1，2-二油酰基磷酰基乙醇胺、0.21％的二油精、90％v/v的α，ω-二溴-F-丁烷、0.09％的氯化鈉、0.09％的氯化鈣和10％水的在沒有(Δ)和有(◆)0.051％的硫酸正泰霉素的反相乳液的PCS得到的粒徑分布圖。乳液的粒徑被示于X軸而相對的體積被示于Y軸。
圖5顯示由具有5％(□)、10％(_)、15％(○)、20％(■)和30％(●)體積分散的α，ω-二溴-F-丁烷配的反相乳液制得到的粘度與剪切率的函數關系。被分散相1，2-二油酰基磷酰基乙醇胺、氯化鈉和氯化鈣的濃度分別被固定在1.34mM、0.9％w/v和0.9％w/v。剪切率被示于X軸而乳液粘度被示于Y軸。
發明的詳細說明如上所述，本發明提供用于輸送極性液體可溶的藥劑的，在碳氟化合物連續相中的反相(碳氟化合物包極性液體)乳液和熱力學上穩定的反相微乳液。本發明的這些乳液克服了與在碳氟化合物中的非均相粗藥物分散體有關的許多困難。本發明還提供穩定的多重(極性液體包碳氟化合物包極性液體)乳液，以及形成藥物的納米級顆粒的方法。
在優選的實施方案中反相乳液或微乳液體系包含一含有一種或多種溶于液體的治療劑和/或診斷劑的分散水相，一含至少一種碳氟化合物和至少一種非氟化表面活性劑的連續相。此外，碳氟化合物可含一種或多種能增加碳氟化合物相親脂性的溶質。如技術熟練人員所知，多重乳液(液相包碳氟化合物包液相)可以通過將已形成的反相乳液與連續水相混合來產生。
微乳液與“常規的”乳液的一個主要區別是熱力學上的穩定性。在給定的溫度、壓力和組成下，微乳液將會自發地形成并在超過規定時間后也還不會聚結。微乳液是由如“常規的”乳液基本相同的組分形成的，然而分散相的相對量一般少于常規乳液的分散相的量。一般說來，在微乳液中分散相包含少于10％v/v，并且最好根據其組分而少于5％v/v的總乳液體積。
乳液的微結構優選是由水-油界面處的表面活性劑部分來定義的。這是技術熟練人員所知道的，一般在討論乳液時，術語“水”并不限于含水的溶液。表面活性劑薄膜的一個重要性質是它的彎向水或油的趨向。表面活性劑薄膜的此彎曲趨向可以通過特別是自發曲率(H0)，取決于表面活性劑幾何形狀(即，首基面積、烴尾鏈長度和體積)的表面活性劑薄膜的本征粘度，油貫穿入表面活性劑的烴尾部中的程度，和親水首基的水合度來定量地描述。自發曲率的方向與大小不僅指出所生成的乳液是顯示正相(水包油)或反相(油包水)的分散相體系，而且還顯示出它保持穩定的程度。如果薄膜趨向彎向油相(w/o乳液)的話，則自發曲率被認為是正的；如果薄膜趨向彎向水相(o/w乳液)的話，則自發曲率被認為是負的。
在這樣的組合物中，乳液或表面活性劑可根據它們的幾何形狀選擇，即，表面活性劑最好先具有小的首基面識和大的尾體積的(即，截錐體或楔體)。表面活性油可被添加到表面活性劑體系以減少表面活性劑部分的自發曲率。它們包括，例如，甘油一酸酯和醇，特別是長鏈醇、固醇和甘油二酸酯。也可被添加特定的礦物鹽以通過促進緊縮的首基而減少表面活性劑單層自發曲率。它們包括，例如，鈣、鎂、和鋁鹽。
本發明的另一實施方案是形成在非親脂碳氟化合物例如全氟辛基溴化物中藥劑的基本均勻的膠態分散體。適用于本發明的其它的非親脂的碳氟化合物包括全氟辛基氯化物，F一辛烷，等等。此處所用的術語“非親脂的”是指具有相對低的被測定的親脂性的全氟化物。適用于膠態分散體的優選的非親脂的碳氟化合物含有至少六個碳原子。膠態分散體最好具有平均粒徑小于3μm和更優選為小于1μm的顆粒。特別優選的實施方案包含具有平均粒徑小于500納米和特別是小于100納米的顆粒。在選定的實施方案中，本發明的反相乳液還與非親水的液體碳氟化合物相結合。由于在反相乳液與非親水的碳氟化合物之間的物理差別，使藥劑經受相轉變而形成有效的分散體。
A.不連續相在一優選的實施方案中，不連續相(分散)相包含至少一種藥物增溶用的極性液體。雖然無數的極性液體是與本發明的教導相一致的，但是特別優選的實施方案摻入水、短鏈的醇、二甲基亞砜、聚乙二醇、或它們的混合物。在另一優選的實施方案中，分散相體積占總乳液體積的約0.05～70％。
分散相還可含有各種添另劑例如礦物油、穩定劑、腫脹劑和滲透劑、菅養劑、活性劑、藥物活性物質、基因物質、或其它被用來增大乳液各種性質(包括其穩定性、治療效果和耐藥性)的成分。在特別優選的實施方案中，分散相可包含核酸部分例如RNA或DNA。分散相還可包含選定的離子以穩定乳液或被包封的藥物。例如，如果界面層含有磷脂酰甘油或磷脂酸，乳液穩定性可通過添加鈣或鎂離子到水相中而增加。在另外的情況下，當為了穩定性而包括特定的離子時某些酶(例如，DNase)仍能保持更高的活性。
分散相還可含有被用來在反相乳液中遏制奧斯瓦德成熟(不可逆的聚結)的添加劑(例如，長鏈極性醇例如丁醇)。為了進一步提高某些藥物(例如，Taxol_)在本發明乳液中的穩定性，可部分或全部加入乙醇、聚乙二醇、水溶性Plurohics_，或二甲基亞砜到分散相。為了進一步提高反相乳液抗聚結性，可通過增加分散相的體積而增加乳液粘度。
還著眼于包含以小珠形式被分散在連續的第二極性液體相的上述的反相乳液的多重水包油包水乳液。這樣的多重乳液可以通過添加反相乳液到第二極性液體相來制備，其中分散有至少一種的上述的氟化或非氟化表面活性劑。形成多重乳液用的表面活性劑的量將取決于所用的極性液體和反相乳液的量。一般說來，對占反相乳液的60％～99.95％的極性液體來說，所用的表面活性劑的量為水相的約0.01％～10％w/v。作為本領域已知的水包油的良好乳化劑的表面活性劑均可在此使用。它們包括，例如，磷脂酰膽堿、卵黃磷酸酯、和普盧蘭尼克(起泡劑)。外極性液體連續相還可含極性溶劑，這些極性溶劑包括，例如，甘醇、甘油、二甲基甲酰胺、或二甲基亞砜、和以上所述的添加劑。這些添加劑可以存在于第二極性液體相、油相、在這二相間的界而、或在此二相之中。
下面將要作更詳細地討論，本發明的乳液是能輸送任何想望的極性液體可溶的治療劑和/或診斷劑，它們包括抗病毒藥、消炎藥、呼吸劑、基因物質、抗腫瘤藥、麻醉藥、顯影劑、眼藥、心血管藥。
B.連續相在優選的實施方案中，本發明的反相乳液含有約40％～99.95％v/v的包含至少一種親油的氟化或非氟化的有機化合物的連續的油相。連續的碳氟化合物相可包含一種或多種碳氟化合物、全氟化碳或全氟化碳-烴混合物。優選使用能促進烴表面活性劑在碳氟化合物中分散的高親油性碳氟化合物。一般說來，這樣的親油性碳氟化合物含有鹵原子(氯，溴，或碘)或烴部分(例如，C2H2)。在另一優選的實施方案中，碳氟化合物含高達八個的碳原子。在特別優選的實施方案中，碳氟化合物含有四到六個碳原子。在這些乳液中使用的碳氟化合物分子可具有各種結構，包括直鏈或支化鏈或環狀結構，如在Riess，J.，ArtificialOrgans，8(1)44-56，1984中所述。
預期有許多碳氟化合物被用于本發明。這些碳氟化合物包括鹵化的碳氟化合物(例如，CNF2N+1X，XCnF2nX，此處n＝2～8，X是Cl、Br或I)，鹵化的醚或聚醚(例如，XCnF2nOCnF2nX，XCF2OCF2CF2OCF2X，此處n＝2～4，X是Cl、Br或I)，碳氟化合物-烴二嵌段共聚物(例如，CnF2n+1-CmH2M+1，CnF2n+1-CH＝CH-CmH2M+1；n+m＜11，n＝3～8，m＝2～6)和碳氟化合物-烴醚二嵌段共聚物(例如，CNF2N+1-O-CMH2M+1；n+m＜11，n＝3～8，m＝2～6)。
其它適用的碳氟化合物可理選自溴化全氟化碳例如1-溴-十七氟辛烷(C8F17Br，有時稱為全氟辛基溴或“PFOB”，現美國沿用名為“perflubronTM”)；α，ω-二溴-F-丁烷；1-溴-十五氟庚烷(C7F15Br)；1-溴-九氟丁烷(C4F9Br)；和1-溴十三氟己烷(C6F11Br，有時稱為全氟己基溴或“PFHB”)。其它的溴化全氟化碳被公開在Long的美國專利№3975512中。還考慮具有非氟取代基的全氟化碳，諸如全氟辛基氯、或全氟辛基氫可被用于本發明以及類似的具有不同的碳原子數，例如，2～8個碳原子的化合物。
技術熟練人員會認識到，酯、硫酯、胺、酰胺、和其他各種改性的碳氟化合物-烴化合物也被包括在廣范圍的適用于本發明的“碳氟化合物”之內。此外，由碳氟化合物混合物形成的連續相也被認為是處于本發明的范疇之內的。
有用的碳氟化合物還可通過其他的參數來分類。在一優選的實施方案中，在連續相中所用的碳氟化合物將具有作為低于10℃的己烷(CSTH)的函數的臨界溶液溫度。在一特別優選的實施方案中，被選的碳氟化合物具有低于-20℃的CSTH。在另一優選的實施方案中，碳氟化合物具有摩爾折射系數為低于50cm3、最優選為低于約40cm3。在再一個優選的實施方案中，碳氟化合物的總鏈長(n+m)小于九，最優選為六或以下。特別優選的這樣碳氟化合物的標志還可以從測定折射系數np來獲得。在本發明的乳液中，具有折射系數大于1.34的碳氟化合物尤被優選。
連續的油相還可以含有“非兩親的”油以增加其親脂性。適用的油包括，例如，己烷、甘油三酸酯、氟利昂(例如，氟利昂-113)和三十碳六烯。連續相還可含有添加劑(例如，全氟聚醚如FomblinsTM)被用來在空間上穩定反相乳液。乳液分散相內含物的受控的或定向的沉積可以通過用較少親脂性的油相稀釋來達到。也就是說，高穩定的乳液(穩定達幾個月)可通過添加較少親脂性的化合物僅磨配幾小時或幾天而制成。該方法可在輸送前或就地進行。在一優選的實施方案中，正好在輸送之前將較少親脂性的化合物添加到具有長期貯存穩定性的乳液中。這樣的工藝可有利地用于控制乳液的輸送方式。
C.乳化劑此處所公開的乳液的特別優點是利用非氟化表面活性劑以形成碳氟化合物包極性液體的乳液或微乳液。先前所有被用于形成碳氟化合物包水的乳液的表面活性劑均是已被氟化的。在文獻中沒有提出過，碳氟化合物包水的乳液能夠通過氫化的表面活性劑來穩定。與報導的制劑明顯不同，在本發明中有用的表面活性包括非氟化的脂類表面活性劑。在優選的實施方案中這些表面活性劑顯示類似倒截錐體或楔體的幾何形狀。
表面活性劑是指含有親水的“首基”和憎水的“尾部”的兩親的分子。所說的表面活性劑最好在碳氟化合物/極性液體(水)界面形成單分子薄膜。乳液的穩定性是由所得的薄膜的自發曲率來控制的。為了形成穩定的碳氟化合物包水的乳液，薄膜必須彎向水。為了發生此現象，所選的表面活性劑最好具有小的首基面積和大的尾部體積。不帶電的(非離子的)表面活性劑首基被優選。類似地，增加表面活性劑尾部面積有助于反相乳液的形成。單飽和的尾部(例如，油酰基)特別被優選。當與二價陽離子配合時還可使用含有單一的脂類鏈的溶血磷脂。
在優選的實施方案中，反相乳液含有0.01％～10％w/v的非氟化表面活性劑或表面活性劑的混合物，磷酯通常是最優選的一類非氟化表面活性劑。更具體地說，磷脂優選采用低溫低濃度的反向六方相。因此，磷脂酰乙醇胺和磷脂酸等等被優選。在特別優選的實施方案中，具有在連續的油相中某些分子溶度。本發明選定的方案包含至少含一種一價不飽和的脂酰基部分的磷脂酸或磷脂酰乙醇胺。最優選的是，磷脂酸或磷脂酰乙醇胺分別是1，2-二油酰、磷脂酸或1，2-二油酰磷脂酰乙醇胺。
適用于本發明乳液的其它非氟化表面活性劑的例子包括，但并不限于，磷脂酰氯，N-一甲基-磷脂酰乙醇胺，N，N-二甲基-磷脂酰乙醇胺，磷脂酰乙二醇，磷脂酰甲醇，磷脂酰乙醇，磷脂酰丙醇，磷脂酰丁醇，磷脂酰硫乙醇，二植烷基磷脂，心磷酯，膽甾醇，甘油糖酯，卵黃磷酸酯，脂肪酸鹽，磷脂酰絲氨酸，磷脂酰甘油，氨乙基磷酸酯，二棕櫚基磷脂酰膽甾醇，醚連接的脂和聯十六烷基磷酸酯。
具有低親水/親脂平衡(約2～10)的常用洗滌劑也可被用作表面活性劑。這樣的洗滌劑包括斯潘(SPANS)_(山梨醇四油酸酯，山梨醇四硬脂酸酯，山梨醇四油酸酯，山梨醇三硬脂酸脂酯，山梨醇三棕櫚酸酯，山梨醇三油酸脂酯，和山梨醇二硬脂酸脂酯)和BRIJ_族(例如，聚氧乙烯-2-硬脂基醚)。Guerbet醇乙氧化物、二烷基非離子表面活性劑和包括甜菜堿和磺基甜菜堿的二烷基二親離子表面活性劑預期也能被用作乳化劑。此外，預期使用通過反絮凝作用而能促進反相乳液立體穩定的其它添加劑。優選的添加劑包括具有低HLB的嵌段共聚物。
能減少所制成的乳液的自發曲率的助表面活性劑或表面活性油能增大其穩定性。這樣的添加劑包括膽甾醇，甘油一酸酯(例如，甘油一油酸酯)，二甘油酯(例如，甘油二油酸酯)，和醇(優選為短鏈的，例如，油醇)。由于碳氟化合物包極性液體小滴缺乏任何的靜電排斥性，還考慮添加親脂或親氟的的立體穩定劑(例如，聚合物)。這樣的添加劑將有助于減少乳液的絮凝作用與聚結。可隨意地將少量氟化或非氟化的二烷基陽離子表面活性劑摻入到界面薄膜以提高在基因療法應用中對細胞的描準。
D.乳液制備反相乳液的制備涉及非氟化的表面活性劑與連續的碳氟化合物相和不連續的極性液體相的延拓。最好，在與極性液體混合前先將非氟化表面活性劑分散在碳氟化合物中。乳化作用需要大量的能量以便將一種兩相不溶混的體系轉化成為一包含在連續的碳氟化合物相中的微小的不連續小滴的極性液體分散相。乳化可使用本技術領域已知的方法諸如低能混合機，超聲混合器(sonifier)或高能機械均化器來達到。下面的反相乳液可被添加到極性連續相以提供多重乳液。
在超聲乳化中，將探頭插入到包含碳氟化合物、乳化劑、水相和治療劑或診斷劑的混合物中。然后由探頭的頂端釋放能激發。
在機械乳化過程中諸如通過MicrofluidizerTM裝置(Microfluidics，Newton，MA)的機械乳化過程中，混合的乳液組物流以高速和高壓(例如，15000psi)和由所施加的機械應力引入的高剪力或氣穴現象通過裝置，而進入到流體混合物而產生乳液。
據認為所制成的乳液是由被分散在連續的碳氟化合物相中的、被表面活性劑薄膜所包圍的水的極性微滴組成的。在選定的實施方案中，此全氟化碳包極性液體的結構已被使用包含水溶性染料的乳液的相-對比光學顯微術所證實。此外，這樣的乳液能被容易地稀釋在碳氟化合物相中，但是不能被方便地稀釋在水相中。
本發明的反相乳液可被通過，例如，在121℃下進行15分鐘的壓熱處理或通過0.22μm的過濾器的過濾殺菌。
本發明的碳氟化合物包極性液體的乳液可以各種方式來施藥，這取決于被治療的機能疾病而定。例如，在處理或呼吸系統疾病時考慮使用鼻內和肺內施藥(例如，氣管內插管，肺導管)、部分液體換氣，霧化，或噴霧法；系統給藥(即，肌肉內的、皮下的、腹腔的、口服的)被考慮用于治療全身的發炎、感染(即，細菌的、病毒的、寄生蟲的、霉菌的)和心血管疾病。眼內施藥被考慮用治療眼內疾病。
另外，本發明的多重乳液和反相乳液可含有添加劑例如礦物油、溶劑和分散劑、緩沖劑、腫脹劑和滲透劑、營養劑、親水或親脂的藥理上活性物質。添加劑既可以存在于極性液體相中、(外)極性液體相中、油相中、在相間的界面處、或在任何的相中。
本發明的可靜脈注射的水包碳氟化合物包水的多重乳液可還包含如先前所述的抗菌、抗結核菌的、抗分支桿菌的、抗癌的、粘多糖的、抗病毒的和免疫活性的藥劑，肺血管活性物質，或基因物質。另外，多重乳液可以使用選自局部的、皮下的、肺的、肌肉內的、腹腔的、鼻的、陰道的、直腸的、口服的和眼的途徑來施予。
可使用多重乳液和反相乳液來釋放的優選的藥物包括消炎劑(例如，sodium Cromolyn，TiladeTM)，化學治療劑(例如，環磷酰胺，L omustindTM(CCNU))，氨甲蝶呤，阿霉素，順氯氨鉑(順鉑)，抗菌素(盤尼西林，頭孢菌素，大環內酯、喹諾酮，四環素，氯霉素，氨基糖苷)，表面活性劑和支氣管擴張藥。
優選的支氣管擴張藥被分類為β-2-興奮劑(即，特布他林，硫酸變性卵白，鹽酸腎上腺素，腎上腺素，異丙腎上腺素，羥甲叔丁腎上腺素，Salmeterol，舒喘寧，Formoterol)；抗膽堿能藥(例如，異丙托溴銨，Oxitropium bromide)，或糖皮質激素(即，二丙酸氯地松，醋酸去炎松，氟尼縮松，Fluticasone，Budesonide)。抗腫瘤藥包括添加劑(例如，GaniteTM，ZofranTM)；抗菌素衍生物(例如，鹽酸阿霉素，Idamycin)；系統的抗菌素(例如，硫酸丁胺卡那霉素，青大霉素，梳酸鏈霉素，頭孢尼而，妥布拉霉素)；抗代謝藥(例如，氨甲蝶呤鈉)；和細胞毒素劑(例如，順鉑，Platinol-AQ，紅豆杉醇)。
適用于本發明的心血管藥劑包括α/β腎上腺素能阻斷劑(例如，NormodyneTM，TrandateTM)；血管緊張素轉變酶(ACE)抑制劑(例如，VasotecTM)；抗心律失常藥(例如，AdenocardTM，Bretylol)；β-阻斷劑(例如，TenorminTM)；鈣通道阻斷劑(例如，CardizemTM)；影響收縮力劑(例如，Inocor Lactate)；血管擴張劑(例如，鹽酸罌粟堿)；和加壓素(例如，氯化腎上素，多巴胺)。
在特別優選的實施方案中，分散相包含核酸部分如DNA和RNA形式的基因物質。當然，基因物質可被包含在反相乳液和多重乳液中，這取決于治療或診斷的計劃。本領域熟練技術人員明白，當進行基因治療時本發明特別適用于引入和提供選定的基因或基因碎片。特別是，本發明的乳液可被用于以cDNA的形式導入基因物質，質體，包括病毒媒介物、mDNA、tDNA和抗過敏結構物的壓榨媒介物到標的位置。示例性標的位置包括肺組織，肌肉組織，淋巴組織、包括T-細胞和B-細胞的循環系統細胞和胃腸道細胞。另外，應了解到，上列的名單僅是示例性的，所公開的乳液可被用于導入基因物質到生物體的任何位置中。
被考慮用于本發明的其他的藥物包括麻醉藥(例如，硫酸嗎啉)，眼藥(例如，硫酸多粘菌素B，硫酸新霉素，短桿菌肽)和酶如DNA酶。
本發明的選定的實施方案可被用于釋放抗菌素到戰爭傷員的感染處。本發明的反相乳液可被用于釋放抗菌素到上胃腸道內壁以治療潰瘍。日漸增多的證據表明，所謂的Heliobacter pylori菌在若干重要的胃腸道感染和腫瘤的病原學上起重要的作用(見Blaser，M.，inPrinciples and Practice of Infectious Disease，Fourth Edition，G.L.Mandelletal..，eds.，Churchill Livingstone，New York，pp.1956～1964，1995)。能有效地抵抗H.pylori感染的抗菌素包括阿莫西林，硝基呋喃，四環素；氨基苷，咪唑，大環內酯和clarithromycin。其他有效的組合物包括鉍鹽(PEPTO-BISMOLTM)和omeprazole(一種氫離子泵阻斷劑)。得到的組合物被口服施藥給需要治療潰瘍的病人。在優選的實施方案中，三或四種的抗菌素在10～14天內同時施藥給病人。
除了先前所述的實施方案外，本發明的反相乳液可被添加到全氟辛基溴化物和其他非親脂的氟化學品以產生包封藥物的分散體。最好，非親脂的氟化學品具有摩爾折射率值為大于40cm3而親脂的連續相具有摩爾折射率值為小于30cm3。所述反相乳液會由于連續相不具有足以穩定乳液的親脂性而破壞。在所得的制劑中分散相優選包含具有平均粒徑為3μm或以下的固體微粒，更優選為具有平均直徑基本上小于1μm的固體微粒。在特別優選的實施方案中，所形成的微粒具有平均直徑為小于500nm并且可以具有平均粒徑為10nm的量級。本發明的基本均勻的分散體的膠體性由于分散體快速溶解在標的位置而提高了生物利用率。全氟化碳包水的乳液和水包碳氟化合物包水的多重乳液的制備，在下面的實施例中被介紹。
實施例1碳氟化合物包水的反相乳液的制備制備下列十毫升的反相乳液1.0％w/v的卵磷脂酰乙醇胺(Avanti Polar Lipids，Alabaster，AL)90％v/v的α，ω-二溴-F-丁烷(ExFluor，Austin，TX)0.09％的氯化鈉(Sigma，St.Louis，MO)0.09％的氯化鈣(Sigma)10％v/v的注射用水使用功率為100瓦的VibracellTM超聲發生器(Sonics Materials，30mmo.d鈦探頭)將卵磷脂酰乙醇胺(100毫克)分散在α，ω-二溴-F-丁烷(DBFB；18克)中，時間約1秒鐘，溫度為5～10℃。然后在超聲處理期間滴加一種電解質溶液(1.0毫升，10％v/v)。在完成添加后，將反相乳液超聲處理10分鐘使總時間不多于10分鐘。所說的電解質溶液含有0.9％w/v的氯化鈉和0.9％w/v的氯化鈣二水化物。得到一種牛奶狀的碳氟化合物包水的乳液。通過在Nicomp270質子校正光譜儀(Pacific Scientific)上的激光掃描對乳液的粒徑進行分析。分析是通過累積量進行的。由于連續相與分散相的折光指數幾乎相同因此每一種乳液試樣先用正丁烷稀釋。得到的碳氟化合物包水的反相乳液具有的微滴尺寸約為450±300nm(圖1)。乳液的反相性是在用烴油(即，正丁烷)稀釋后通過電導率和通過穩定性而確定的。
實施例2磷脂性質對反相乳液的影響通過僅改變磷脂的性質對實施例1的乳液制劑進行改進以便檢驗各種磷脂穩定反相乳液的能力。乳化程序和條件如實施例1中所述。結果被示于表1中。
表1成份 量(％w/v)微滴尺寸 S.D.★乳化時間乳液穩定平均值 (nm) (分鐘)性(天數)(nm)卵黃磷酸酯1.0530 10.0 3～7卵磷脂酰乙醇胺0.75 450 100 6.0 3～780％EPC/20％EPE 1.0200 95＞15.0 3～750％EPC/50％EPE 1.0230 120 8.5 3～720％EPC/80％EPE 1.0230 110 8.5 3～71，2二亞油酰磷脂酰膽堿1.0210 100 14.0 21，2二亞油酰磷脂酰乙醇1.0200 110 10.0 2胺心磷脂1.0150 6512.0 51，2二亞油酰磷脂酰甘油1.0180 857.5 21，2二亞油酰磷脂酰絲氨1.0460 330 6.0 2酸1，2二亞油酰磷脂酸1.0130 60＞15.0 31，2二辛酰磷脂酰乙醇胺1.0260 210 4.0 11，2二月桂酰磷脂酰乙醇1.0435 350 6.0 4胺1，2二豆寇酰磷脂酰乙醇1.02440 840 1.0 2胺1，2二油酰磷脂酰乙醇胺1.0450 100 ＞15.0 穩定的1，2二油酰磷脂酰乙醇胺0.8530 250 4.0 穩定的1，2二油酰磷脂酰膽堿 1.0450 175 12.0 121，2二油酰磷脂酸 1.0430 180 10.5 穩定的1，2二油酰磷脂酸 0.8700 300 5.0 穩定的1，2二花生油酰磷脂酰乙0.8240 85＞15.0 1醇胺1-棕櫚油酰，2-油酰磷脂1.0500 110 8.0 穩定的酰乙醇胺1-棕櫚油酰，2-亞油酰磷1.0320175 7.0 4脂酰乙醇胺S.D.-標準偏差所有的磷脂均由Avanti Polar Lipids得到，但卵黃磷酸酯是由KabiPharrmacia(Stockholm，Sweden)得到的。顆粒粒徑分析是使用與實施例1中所述的相同程序與條件進行的。乳化時間是通過監視充滿乳液的試管的百分透射用光譜攝影儀測定的。乳化時間是充滿乳液的試管達到0％～100％透射所需的時間。全部試樣均在30℃下貯存并每日監視其穩定性(即，總的相分離)。
可以看出，當與任何一種其他的磷脂混合物或磷脂分子物相對照時，含具有油酰脂肪酸部分的磷脂具有改進的性質。此外，結果顯示，用具有磷脂酰乙醇胺或磷脂酸首基的磷脂配制的乳液顯示增大的穩定性。磷脂酸和磷脂酰乙醇胺脂體系具有強力的形成侄倒的、非層狀相，此處緊密的首基包裝被優選。另一方面，磷脂酰膽堿、磷脂酰甘油和磷脂酰絲氨酸具有更延伸的首基包裝并趨向于接受層狀相。
增加鏈長度和鏈不飽和度使層狀物(Lα)降低到倒轉六方形(HII)的轉變溫度。于是，通過增加鏈長度和鏈不飽和度造成增加的鏈壓力，這趨向于減少單層的自發曲率(H0)。增加不飽和度，例如，由1，2二油酰磷脂酰乙醇胺至1，2二亞油酰磷脂酰乙醇胺，進一步趨向強加更嚴重的包裝束縛而導致形成新的不希望的相。因此，使用具有單不飽和的，例如，油酰基、脂肪酸部分和/或乙醇胺或磷脂酸首基的磷脂表面活性劑被優選。
實施例3連續相對乳液穩定性的影響制備下列五毫升的反相乳液0.5％w/v的卵黃磷酸酯(Kabi Pharmacia，Stockholm)90％v/v的油或油混合物(見下面所列的)0.09％的氯化鈉(Sigma)0.09％的氯化鈣(Sigma)10％v/v的注射用水制備含有α，ω-二溴 F-丁烷(DBFB)、全氟辛基溴化物(PFOB)、正己烷、全氟己烷(PFH)和每一種的混合物的反相乳液以檢驗連續相對乳液穩定性的影響。仿照實施例1中所述的乳化程序與條件。首先目檢乳液以確定油是否完全。乳液的反相特征是通過在用烴油即正辛烷稀釋后的穩定性來確定的。混合物的折射指數(n12)是通過Taslc等人(J.Chem.Eng.Data，37310～313，1992)所介紹的程序來確定的。乳液的穩定性一般用連續相的折射指數(nP)(圖2)來校正，由此，具有nD或n12大于約1.32的油或油混合物形成穩定的反相乳液。
折射指數的優選范圍將取決于表面活性劑的性質。使用優選的表面活性劑諸如二油酰磷酰基乙醇胺在事實上會降低令人滿意的折射指數值。
實施例4連續相的摩爾體積對反相乳液穩定性的影響對每一種下列的油按實施例3中所述制備5毫升的反相乳液制劑，這些油是DBFB、CFC-113、PFOB、PFH、正十七烷、氯仿(CHCl3)、四氯化碳(CCl4)和1，6-二溴己烷。仿照實施例1中所述的乳化程序與條件。首先目檢乳液以確定乳化是否完全。乳液的反相特性是通過用烴油，即，正辛烷稀釋來檢驗的。乳液穩定性涉及連續相摩爾體積(VM)(圖3)，而具有VM為小于約190的油形成穩定的反相乳液。如以上所提到的，連續相的令人滿意的分子體積范圍是主要取決于乳化劑的性質的。一般說，具有低摩爾體積的高親脂性的碳氟化合物被優選。
實施例5用膦脂/非極性類脂組混合物制備的反相乳液通過改變表面活性劑成分改性實施例1的反相乳液以檢驗有效的非極性類脂添加劑對穩定的反相乳液性質的影響。仿照實施例1中所述的程序與條件。磷脂的濃度被固定在1％w/v并包含另外的5、10或25摩爾％非極性類脂。結果被示于表IIa～IIg中。
表IIa(單烯)主要的表面活性劑 添加的單烯量 平均的微滴粒徑 SD★乳化時間 乳液穩定性(摩爾％) (nm) (nm) (分鐘)(天數)DOPC 5 380170 50 30
DOPC 10 330150 6.0 30DOPC 25 250115 ＞15.0 30DOPE 5 600195 9.0 穩定的DOPE 10 435220 7.5 穩定的DOPE 25 21095 ＞15.0 穩定的DOPA 5 400200 15.0 穩定的DOPA 10 500125 14.5 穩定的DOPA 25 165100 ＞15.0 穩定的表IIb(二烯)主要的表面活添加的二烯量平均的微滴粒SD★(nm) 乳化時間 乳液穩定性性劑 (摩爾％) 徑(nm)(分鐘)(天數)DOPC 5 225120 11.012DOPC 10 205110 12.012DOPC 25 230130 15.012DOPE 5 325120 15.0穩定的DOPE 10 210100 ＞15.0 穩定的DOPE 25 21095＞15.0 穩定的DOPA 5 790300 5.0 穩定的DOPA 10 860425 7.0 穩定的DOPA 25 470165 ＞15.0 穩定的表IIc(三烯)主要的表面活 添加的三烯量 平均的微滴粒 SD★乳化時間 乳液穩定性性劑 (摩爾％) 徑(nm) (nm) (分鐘)(天數)DOPC5 360 170 9.0 12DOPC10 250 130 9.0 12DOPC25 280 155 15.0 12DOPE5 670 390 ？穩定的DOPE10 470 210 10.0 穩定的DOPE25 675 200 12.0 穩定的表IId(中等鏈長甘油三酸酯)主要的表面活 添加的MCT油量 平均的微滴粒徑 SD★乳化時間 乳液穩定性性劑 (摩爾％) (nm) (nm)(分鐘) (天數)DOPC 10 420200 14.0 10DOPC 25 470200 N/D 穩定的DOPE 5 670285 ＞15.0 穩定的DOPE 10 963650 10.0 穩定的DOPE 25 830620 10.0 穩定的DOPA 10 700350 ＞15.0 穩定的DOPA 25 690480 ＞15.0 穩定的表IIe(膽甾醇)主要的表面活 添加的膽甾醇量 平均的微滴粒徑 SD★乳化時間 乳液穩定性性劑 (摩爾％) (nm) (nm)(分鐘)(天數)DOPC 25 255 140 13.030DOPE 25 170 100 ＞15.0 穩定的表IIf(角鯊烯)主要的表面活 添加的角鯊烯量 平均的微滴粒徑 SD★乳化時間 乳液穩定性性劑 (摩爾％) (nm) (nm)(分鐘)(天數)DOPC 10 200 100 13.015DOPE 10 300 160 ＞15.0 穩定的表IIg(長鏈醇)主要的表面活性劑 長鏈醇 平均的微滴粒徑 SD★乳化時間(分乳液穩定性(nm) (nm) 鐘) (天數)DOPE 癸醇 220110 ＞15.0 穩定的DOPE 油酰醇 290200 ＞15.0 穩定的★S.D.—標準偏差；N/D＝未測定；DOPC＝1，2，二油酰磷脂酰膽堿；DOPE＝1，2，二油酰磷脂酰乙醇胺；DOPA＝1，2，二油酰磷脂酸。
DOPC、DOPE和DOPA是從Aanti Polar Lipids得到的。單烯、二烯、癸醇和油酰醇是從Nu-Chek Prep(Elysian，MN)得到的。膽甾醇、三烯和角鯊烯是從Sigma得到的。中等鏈長甘油三酸酯(MCT)是從Karl shamns(Janesville，WI)得到的。粒徑分析是使用實施例2中所述的程序和條件進行的。
改進的乳液性質在DOPE或DOPA與單烯、二烯、膽甾醇、角鯊烯、癸醇、或油酰醇相結合的情況中觀察到的。通過減少初始的微滴尺寸所顯示出性質改進，是體系中減少的聚結的尺度。就DOPC、三烯或MCTs的任何組合而言，觀察到相似或減少的乳液性質。一般說，乳液特性是隨著非極性類脂的含量增加而增大的。通過磷脂分子間的分隔、由此增加烴鏈體積和/或減輕鏈包裝應力而使非極性組分減少單層的自發曲率(H0)。三烯和MCTs對提高反相乳液的穩定性的無效性是由于它們缺乏分隔成表面活性劑單層所需的兩親性。甘油三酸酯能方便地溶解在碳氟化合物油中。
因此，當含磷脂的反相乳液制劑被追加兩親的非極性添加劑時，得到改進的乳液特性。
實施例6含酶的反相乳液的制備含酶的碳氟化合物包水的反相乳液是用α，ω-二溴-F-丁烷(90％v/v)，PULMOZYME_(Genentech，South San Franisco，CA)(10％v/v)，0.5％卵磷酰基乙醇胺(PE)或含有至少15％w/wPE的卵黃磷酸酯按實施例1所述的程序制備的。PULMOZYME_含有在鹽水中的1.0毫克/毫升的鏈球菌DNA酶α-酶。所得到的含酶的碳氟化合物包水的反相乳液是透明的具有平均的微粒大小為約300nm.通過體外單核巨噬細胞培養測定表明被包封的酶仍保持其活性(即，進入到核中，促進DNA分裂和最終的細胞死亡)。在與含Pulmozyme的反相乳液接觸后觀察到從胞囊纖維變性病人收集的體內唾液的粘性降低。
當然，應該明白，當乳液或微乳液被形成時，包含極性液體可溶的治療或診斷劑能通過使用藥物的水溶液代替Pulmozyme來實現。在這樣做時，乳液或微乳液中的藥劑濃度可以簡單地通過改變藥物在水溶液中的濃度來控制。
實施例7在水相中含有藥物的反相乳液的制備使用實施例1中所述的乳化程序與條件制備下列的含藥物的三毫升反相乳液制劑。
A硫酸慶大霉素反相乳液0.051％w/v的硫酸慶大霉素(Sigma)1.0％w/v1，2二油酰磷脂酰乙醇胺(DOPE；Avanti)0.21％w/v二烯(Nu-Chek Prep，Elysian，MN)90％v/v的α，ω-二溴-F-丁烷(Ex Fluor，Austin，TX)0.09％的氯化鈉(Sigma)0.09％的氯化鈣(Sigma)10％v/v的注射用水B順鉑反相乳液0.025％w/v順鉑(Sigma)1.0％w/v1，2二油酰磷脂酰乙醇胺0.21％w/v二烯(Nu-ChekPrep，Elysian，MN)90％v/v的α，ω-二溴-F-丁烷0.09％的氯化鈉(Sigma)0.09％的氯化鈣(Sigma)10％v/v的注射用水C硫酸丁胺卡那霉素反相乳液0.052％w/v硫酸丁胺卡那霉素(Sigma)0.7％w/v卵PE(Avanti)90％v/v的α，ω-二溴-F-丁烷0.09％的氯化鈉0.09％的氯化鈣10％v/v的注射用水D硫酸特布他林反相乳液0.046％w/v硫酸特布他林(Sigma)0.7％w/v卵黃磷脂(Asahi，Tokyo，Japan)90％v/v的α，ω-二溴-F-丁烷0.09％的氯化鈉0.09％的氯化鈣10％v/v的注射用水E硫酸妥布爾霉素反相乳液0.03％w/v硫酸妥布爾霉素(Sigma，St.Louis，MO)1.0％w/v卵黃磷脂(Asahi，Tokyo，Japan)
本發明涉及用于預防和/或治療毛發損失的透皮治療系統(TTS)。
由德國專利說明書2615654已知取代毒鼠硅的作為毛發恢復劑的效力。所施用化合物的良好耐受性被特別強調。根據該文獻，其給藥效果可以通過作為食品添加劑或通過涂抹軟膏或懸浮劑而達到，前者特別適用于動物給藥。如果每周給藥幾次，治療期大約在幾個月之內。但是，現有技術仍不盡人意，原因在于需要很高的患者的配合性；另外，由于使用軟膏或懸浮劑相關的已知缺陷，給藥的活性物質的量難以控制。
正是由現有技術的這一情況出發，本發明的目的是在使用取代毒鼠硅預防和/或治療毛發損失時，提供一種克服了上述缺陷的一種新的應用方式。
這一目的之達到是基于如下事實，即，制備透皮治療系統的含下式取代毒鼠硅的制劑
式中的定義如下R＝H或CH3，Z＝一雙鍵基團，包括1-3個碳原子和任選被氟取代，和X＝H，低級烷基，芳基，鹵素，CF3，CN，NH2，SH，CNS，R1M，(R2O)2P(O)，R3C(O)M，其中；R1＝含1-4個碳原子的直鏈或支鏈的烷基，芳基，芳烷基，烷芳基，有平均粒徑為400
200nm(離心沉積)。乳液連續相的特性通過電導率來確定并可被水溶解。
實施例9含乙醇的反相乳液的制備使用實施例1中所述的相同的乳化程序與條件制備三毫升下列的反相乳液制劑1.0％w/v1，2二油酰磷脂酰乙醇胺(Avanti PolarLipids，Alabaster，AL)0.21％w/v二烯(Nu-ChekPrep，Elysian，MN)90％v/v的α，ω-二溴-F-丁烷(Ex Fluor，Austin，TX)0.09％的氯化鈉(Sigma，St.Louis，MO)0.09％的氯化鈣(Sigma，St.Louis，MO)2.5％v/v乙醇(Spectrum，New Brunswick，NJ)10％v/v的注射用水將含2.5％v/v乙醇的極性相添加到實施例1中所述的表面活性劑/碳氟化合物中。得到乳色的反相乳液。得到的碳氟化合物包水的乳液具有平均粒粒為130
35nm實施例10含藥物的反相乳液的體外效力按實施例1和7中所述制備五毫升的下列的含藥物的反相乳液和乳液載體制劑A硫酸慶大霉素反相乳液0.03％w/v的硫酸慶大霉素(Sigma，St.Louis，MO)1.0％w/v1，2二油酰磷脂酰乙醇胺(DOPE)(Avanti PolarLipids，Alabaster，AL)0.21％w/v二烯(Nu-Chek Prep，Elysian，MN)90％v/v的α，ω-二溴-F-丁烷(Ex Fluor，Austin，TX)0.09％的氯化鈉(Sigma，St.Louis，MO)0.09％的氯化鈣(Sigma，St.Louis，MO)10％v/v的注射用水制劑B硫酸妥布爾霉素反相乳液0.03％w/v硫酸妥布爾霉素(Sigma，St.Louis，MO)
1.0％w/v卵黃磷脂(Asahi，Tokyo，Japan)90％v/v的α，ω-二溴-F-丁烷(Ex Fluor，Austin，TX)0.09％的氯化鈉(Sigma，St.Louis，MO)0.09％的氯化鈣(Sigma，St.Louis，MO)10％v/v的注射用水制劑C反相乳液載體制劑1.0％w/v1，2二油酰磷脂酰乙醇胺(DOPE)(Avanti PolarLipids，Alabaster，AL)0.21％w/v二烯(Nu-ChekPrep，Elysian，MN)90％v/v的α，ω-二溴-F-丁烷(Ex Fluor，Austin，TX)0.09％的氯化鈉(Sigma，St.Louis，MO)0.09％的氯化鈣(Sigma，St.Louis，MO)10％v/v的注射用水將含抗菌素的藥物乳液制劑和各種對照物經在E.col懸浮體培養處理以觀察其抗菌能力。為了模擬細菌在腿部的感染，將E.coli懸浮體培養保持在含有單層在正常人支氣管/氣管的上皮細胞的合適的wellplate中。將濃度為每100μL中含有0.3～0.003毫克的藥物滴加到含E.coli/細胞懸浮體的1毫升培養介質中。碳氟化合物和乳液載體對照物以與最高藥物濃度試樣成比例的量被添加。然后plate在37℃被培養隔夜。每一well被吸出并用二份LB介質稀釋。稀釋的培養混合物(20μL)被添加到LBplate并在37℃培養隔夜以用于E.coli的最初滴定。進行隨后和稀釋以測定在每一well中的滴定度。結果被示于下面的中。
表IV試樣處理情況 E.coli滴定度(菌落數/mL)未處理 6.3E7鹽水 7.0E7α，ω-二溴-F-丁烷 1.0E7反相乳液載體(制劑C)1.90E70.3mg在鹽水中的硫酸慶大霉素00.03mg在鹽水中的硫酸慶大霉素 1.0E10.3mg在乳液(制劑A)中的硫酸慶大霉素 2.0E2
0.03mg在乳液(制劑A)中的硫酸慶大霉素 2.7E30.003mg在乳液(制劑A)中的硫酸慶大霉素2.3E40.3mg在鹽水中的硫酸特布他林 00.03mg在鹽水中的硫酸特布他林2.0E10.3mg在乳液(制劑B)中的硫酸特布他林 1.5E10.03mg在乳液(制劑B)中的硫酸特布他林 7.0E10.003mg在乳液(制劑B)中的硫酸特布他林6.5E3負對照物，即，鹽水、α，ω-二溴-F-丁烷和反相乳液載體或未處理過的，全顯示沒有抑止細菌生長的能力。含藥物的反相乳液制劑與其相應的的鹽水對照物比較全都顯示相當的抗菌效力。此外，就這二種被評估的藥物而言，發現劑量是隨抗菌能力而變的。這些結果說明，藥物的效力未被表面活性劑單層或碳氟化合物所抑止。
實施例11通過高壓均化器制備反相乳液制備五毫升下列反相乳液制劑1.0％w/v的卵磷脂酰乙醇胺(Avanti Polar Lipids，Alabaster，AL)90％v/v的α，ω-二溴-F-丁烷(Ex Fluor，Austin，TX)0.09％的氯化鈉(Sigma，St.Louis，MO)0.09％的氯化鈣(Sigma，St.Louis，MO)10％v/v的注射用水表面活性劑、DBFB和鹽水溶液首先通過超聲作用，接著按實施例1所述的程序和條件或使用另外的低剪切法被分散。開發低剪切法以供用于分散加工敏感性藥劑中，諸如DNA質體。在低剪切法中用10000轉/分鐘的低能TekmarSD-1810型混合機(Cincinnati，OH)分散表面活性劑和α，ω-二溴-F-丁烷約1分鐘。然后在混合期間滴加被分散的相。在完成添加后，將反相乳液再混合一分鐘。然后使用EmulsiFlex-CF均化器(由Avestin，Ottawa，Canada制造)對超聲的或混合的乳液作進行一步加工。乳液是使用以下的加工條件被乳化的在12Kpsi下通過十次。得到透明的碳氟化合物包水的乳液。通過激光衍射(HoribaLA-700，Kyoto，Japan)以體積稱重的模式進行粒徑分析。每一試樣的約20～50μL等分部份被稀釋在9～10毫升的正十二烷中。使用分布形狀“3”、折射指數率1.1和部分細胞(fractioncell)。所得的反相乳液具有平均微滴直徑分別為200±70nm和205±70nm。
實施例12通過高壓均化制備的反相乳液的穩定性在此實施例中研究評估幾種含有作為主要表面活性劑的二油酰磷酰乙醇胺(DOPE)或二油酰磷酸(DOPA)和作為油相的1，4-二溴-F-丁烷(DBFB)的反相乳液的顆粒生長和水穩定性。評估添加非極性添加劑諸如膽甾醇、單烯、二烯和1，3-二烯到DOPA和DOPE的作用。此外，還檢查了DBFB包硫酸慶大霉素的乳液的穩定性。1，4-二溴-F-丁烷(DBFB)是從ExFluor Corp.得到的。膽甾醇、硫酸慶大霉素是從Sigma Chemicals得到的。二油酰磷酰乙醇胺(DOPE)和二油酰磷酸(DOPA)是從Avanti Polar Lipids得到的。單烯、二烯和1，3-二烯是從NuChek Prep得到的。所用的所有材料均是一般的。
使用實施例11中所述的程序和條件制備十五毫升下列的乳液制劑。組分濃度鹽水溶液★10％v/vDBFB90％v/vDOPE或DOPA 1％非極性添加劑(如果被包括的話)10摩爾％的主要表面活性劑★此鹽水溶液為0.9％w/vNaCl和0.9％w/vCaCl2·2H2O在含藥物的乳液情況中，在超聲處理前硫酸慶大霉素被溶于鹽水溶液中。在制造或充填期間未嘗試排除氧或控制溫度。試樣被貯存和封閉在5&25℃的曲頸瓶(crimp cap vial)中。使用光譜攝影法(Mahadevan，S.，Dillard，C.J.and Tappel，A.L.，Anal.Biochem.；27(1969)387)。使用與實施例A中所述的相同的程序和條件進行粒徑分析。結果被示于表Va到Vc中。
表Va5℃乳液ID 初始的 21d. 30d. 49d. 63d. 84d. 114d. 150d. 225dPOPE 200 220 220 180 170 170 160180170POPA 305 350 240 4060 7610 8240 9140 n/dn/dPOPE/慶大霉素 150 150 210 110 120 120 110 110120
POPE/膽甾醇166200210130130130150150120POPA/單烯 2165310 3590 4920 5450 8430 8030 n/dn/dPOPA/二烯 5968 5000 7220 6230 7200 8300 8780 n/dn/dPOPA/1，3二烯 3043320 4890 6830 7360 8510 8870 n/dn/dn/d＝未測定表Vb25℃乳液ID 14d.21d.30d.49d.63d.77d. 84d. 100.d114d. 150.d225dPOPE200 190 230 190 180 2508000 8740 13010 破碎 n/dPOPA370 75506490821082308250 10340 n/d 17400 n/d n/dPOPE/慶大霉素 150 150 170 150 120 1608020 8170 7950 8110 破碎POPE/膽甾醇 160 160 160 130 130 140150130 1306000 n/dPOPA/單烯 190 54306430821084208500 8830 n/d 9800 n/d n/dPOPA/二烯 365066007840813084408670 9210 n/d 8720 n/d n/dPOPA/1，3二烯 420 63007440853086008800 9840 n/d 9680 n/d n/dn/d＝未測定表Vc游離脂肪酸濃度(mEq/L)比時間與溫度DOPE DOPA DOPE/慶 DOPE/膽 DOPA/單 DOPA/二DOPA/1，大霉素甾醇 烯 烯 3二烯初始的4.4 4.84.25 4.71 5.154.92 5.885Mo.5C5.26 7.94 6.59 6.28 6.557.99 10.015Mo.25℃ 7.35 10.27 7.12 6.75 8.088.27 12.07除了DOPA/二烯外，所有的高壓均化的反相乳液制劑均被觀察到具有相似的初始平均粒徑(約為150～300nm)。用DOPE作為主要的表面活性劑配制的反相乳液當與DOPA相比時，在5℃和25℃顯示大的抗聚結和水解的穩定性就DOPE/膽甾醇制劑而言在25℃觀察到最大的反相乳液的穩定性。在5℃貯存225天在DOPE反相乳液中未發生大的顆粒生長。
反相乳液的顆粒生長看來以兩階段發生。生長第一階段的特征在于平均粒徑數量級的變化，它出現在幾天到幾周的期間內。在快速生長階段后，乳液顆粒生長在延長的時間內看來延緩并且接著是乳液破碎。初速和快速生長階段表現為由聚結驅使的過程。然而，不清楚的是為什么乳液生長會減緩。一種可能的解釋是這些粗(＞1μm)反相乳液的粒徑測定是不精確的。
實施例13分散相體積對反相乳液的影響實施例11的反相乳液和乳化程序通過改變分散相和連續相體積而被改變。制備具有分散相體積％為5、10、15、20、30、40、和50的反相乳液。在所有的乳液制備中分散相1，2-二油酰乙醇胺(DOPE)濃度被固定在1.34mM。試樣被貯存和封閉在25℃的曲頸瓶(crimpcapvial)中。粒徑分析是使用如在上述的實施例A中相同程序和條件進行的。粘度測定是在37℃使用DV-II型Brookfield粘度計進行的。結果被示于表VI和圖5中。
表VI平均粒徑(nm)比時間(天數)分散相體積v/v％初速的21d.30d.60d.82d. 105d.
5 200 630011300 破碎n/dn/d10200 190 180 160 18017015180 190 150 120 14012020170 150 140 130 12013030150 120 150 130 15015040170 150 n/d n/d n/dn/d50200 180 n/d n/d n/dn/dn/d＝未測定對40％v/v和50％v/v乳液由于它們高的粘度與不充分的試樣體積而未進行粘度測定。當將分散相的濃度減少到10％時，觀察到微滴穩定性的驚人的降低。如預期的那樣，乳液粘度是隨著分散相體積的增加而增加的。通過增加分散相的濃度而使單位體積微滴數目增加并，于是由于微滴被迫愈來愈多地進入到封閉的包封形狀中而使粘度增加。因此，通過改變分散相的體積而能控制乳液的流變性。此外，人們可以預期，乳液抗聚結的穩定性(微滴生長)能通過增加乳液的粘度而被大大地抑止。
實施例14分散相對乳液穩定性的影響實施例11的反相乳液和乳化程序通過僅改變分散相濃度而被改變。制備含有去離子水，不同濃度的NaCl(0.02、0.1、0.2M)，0.02MCaCl2和0.02MAlCl3的反相乳液。粒徑分析是使用如在實施例11中所述的相同程序和條件進行的。結果被示于表VII中。
表VII乳液I.D.平均粒徑(μm)DI 4.000.02MNaCl 0.520.1MNaCl0.220.2MNaCl0.140.02MCaCl20.220.02MAlCl30.25觀察到減小的乳液粒徑是NaCl濃度的函數。另外，結果顯示，含CaCl2或含AlCl3的制劑當與給定濃度的NaCl相比時，產生具有較小的粒徑分布的乳液。增加分散相的離子濃度(Lα)會使層狀物降低到倒轉六方體(HII)的轉變溫度。這可以通過降低磷酸鹽基團的水合作用來達到，而反過來又促進增加首基的相互作用和降低單層自發曲率(HO)。二價-或多價離子對相行為的影響是相當復雜的并且尚不是很清楚的。然而，由于其已顯示出低的結合常數之故，它們在低粘度時具有很大的影響(Seddon，J，M.，Biochem.Biophys.Acta，1031(1990))。因此，添加少量的二價鹽或多價鹽可能是有利的。
實施例15連續相化學性質與反相乳液穩定性之間的關系使用實施例1相同的乳化程序和條件制備三毫升的下列的反相乳液1.0％w/v的1，2-二油酰磷脂酰乙醇胺(DOPE)(Avanti PolarLipids，Alabaster，AL)90％v/v的油或油混合物(參見表VIII)0.09％w/v的氯化鈉(Sigma，Chemicals)
0.09％w/v的氯化鈣(Sigma，Chemicals)10％v/v的注射用水用各種油制備反相乳液以確定在連續相物理化學性與乳液穩定性之間的關系。乳化程序和條件如實施例1。首先目測檢查乳液以確定油是否完全被乳化。乳液的反特性是通過用烴油，即，正辛烷稀釋后的穩定性來確定的。表II列出被檢驗的34種油的清單及其各別的分子體積(Vm)、折射指數(n20D)、α-極化率(α)、摩爾折射系數(Rm)、DOPE溶度、溴己烷臨界溶液溫度(CSTBrHex)和乳液穩定度值。用DOPE飽和的油是通過添加50～600毫克的DOPE到2毫升油并在室溫下慢慢混合1周而制備的。溶液在4000xg被離心30分鐘，此后用注射器取出DOPE飽和的油。DOPE的含量是通過高性能液相色譜儀(HPLC)按照先前所述的方法(Weers，J.G.，Ni，Y.，Tarara，T.E.，Pelura，T.J.，and Arlauskas，R.A.，“TheEffect of molecular Diffusion on Initial Particle Size Distributions inPhospholipid-Stabilized Fluorocarbon Emulsions”；Colloids andSurfaces，84(1994)81.)測定的。試樣作為純溶液或在2-丙醇∶己烷{1∶1(v/v)}中稀釋后被注射。通過參考外DOPE標準曲線進行定量。當可能的話，n20D值是使用手持折光儀測定的。小于1.34的α、Rm和n20D值是使用Lee和Weers提議的group contribution-activity模式(Le，T.D.，ANDWeers，J.G.，“QSPR and GCA Models for Predictingthe Normal Boiling Points of Fluorocarbons”；J.Phys Chem，99(1995)6739.Le，T.D.，and Weers，J.G.，“Group Contribution-Additivity and Quantum Mechanical models for Predicting the MolarRefractions，Indices of Refraction，and Boiling Points ofFluorochemicals”；J.Phys Chem，99(1995)13909.)計算的。CSTBrHex值取自Le等人的1995年9月22目的技術報告。乳液穩定性被定義為乳液完全破所需的時間。當超聲處理時不會產生穩定的W/O分散體的含有油的制劑被記為“不穩定的”。
乳液穩定性強力地與連續相n20D(親脂性)及其DOPE-溶度(表VIII)相關。與α、Rm、Vm、或CSTBrHex可能無關，發現穩定的反相乳液制劑具有n20D大于約1.34的油和具有DOPE是可溶的油。在小范圍的油n20D之外，乳液穩定性急劇地減低，這一點在DBF反相乳液穩定性(約3天)與DBFB反相乳液穩定性(約60天)的比較中獲得證明。連續相要求(即，n20D)還取決于表面活性劑和/或分散相組成。使用助表面活性劑例如膽甾醇和/或添加多價離子諸如AlCl3事實上可能減少所需的連續相n20D值。結果馬上被示于下面的表VIII中。
表VIII連續相油物理化學性質和反相乳液穩定性的總結化合物 分子式VM(毫升α-極化 Rm(cm3)nD20DOPE溶度CSTBrHex乳液穩定/摩爾) 度(_3) (w/w％)(℃)性(天)二溴己烷C6H12Br2153.83 10.1 43.09 1.507 n/d n/a★＞60四氯化碳CCl496.80 7.26 25.35 1.461 n/d n/a★＞60氯仿CHCl380.44 4.92 20.62 1.448 n/d n/a★＞60正十六烷C16H34292.95 16.5 75.54 1.434 1.10 n/a★＞60CFC-113826b C2F3ClBr2122.91 7.94 30.57 1.428 n/d n/d 40正十二烷C12H26227.12 12.32 57.11 1.422 5.60 n/a★＞60正癸烷 C10H22194.92 10.23 47.9 1.411 11.20n/a★＞60正辛烷 C8H18162.52 8.14 38.69 1.398 23.40n/a★＞60HCFC-132bβ2C2H2F2B2r100.02 5.08 23.84 1.385 22.30n/d 60CFC-316bc C4F6Cl4176.29 11.08 41.28 1.383 2.05 n/d 30正己烷 C6H14130.47 6.04 29.47 1.375 25.10n/a★＞60F6H12 C18F13H25391.33 20.03 88.07 1.367 n/d n/d38CFC-141bC2F4Cl293.65 5.41 20.65 1.361 20.80n/d30CFC-113 C2F3Cl3120.66 6.97 26.15 1.358 1.72 n/d60F6H10 C16F13H21357.95 17.94 78.85 1.356 n/d n/d23CFC-317mab C4F7Cl3165.23 9.53 35.78 1.353 BLQ n/d40DBFBC4F8Br2171.60 8.97 36.68 1.351 0.62 -25.7 60DBFHC6F12Br2220.98 11.54 47.30 1.345 BLQ -23.4 3F6H8C14F17H17326.00 15.84 69.64 1.344 n/d -31.1 3F8H8C16F17H17378.59 18.42 80.26 1.340 n/d -41.3 不穩定F6H6C12F13H13289.54 13.75 60.43 1.3381n/d -3.6 不穩定FC-225ca/cb C3HF5Cl2130.93 6.31 27.88 1.331BLQ n/d不穩定F8H6C14F17H13338.62 16.32 71.05 1.331n/d -14.4 不穩定F8H4C12F17H9304.67 14.23 61.83 1.321n/d 14.4 不穩定
PFHE C8F13H5215.41 9.57 42.00 1.311BLQ 24.8 不穩定CFC-318-mbb C4F8Cl2161.30 7.98 30.28 1.311n/d n/d 不穩定CFC-216ba C3F6Cl2138.98 6.70 25.96 1.301n/d n/d 不穩定F4H3 C7F9H7190.63 8.04 35.98 1.301n/d -41.5 不穩定PFHB C6F13Br211.76 9.51 39.59 1.299 n/d 33.2 不穩定全氟溴烴 C8F17Br261.24 12.08 50.21 1.299 BLQ 68.1 不穩定F4H2 C6F9H5173.73 7.00 31.38 1.291n/d -1.9 不穩定PFBB C4F9Br164.76 6.93 28.97 1.281BLQ -2.1 不穩定PFH C6F14200.11 7.47 31.88 1.2511BLQ 146.9 不穩定1nD值是按Le和weers計算的。所有另外的值是測定的。
n/a★＝不可得，因各種油與所有使用的烷烴相溶混。如果測定的話，所有的值均在低于-50℃測定的。
n/d★＝未測定；BLQ＝值的下限。
實施例16連續相折射指數對反相乳液生存期的影響使用實施例1中所述的相同的乳化程序和條件制備五毫升下列的反相乳液制劑1.0％w/v的1，2-二油酰磷脂酰乙醇胺(DOPE)(Avanti PolarLipids，Alab aster，AL)90％v/v的油或油混合物(參見表IX)0.09％w/v的氯化鈉(Sigma，Chemicals)0.09％w/v的氯化鈣(Sigma，Chemicals)10％v/v的注射用水測定作為全氟溴烴/DBFB比率函數的乳液壽命和粒徑分布。首先目測在至少一小時內極性相是否仍保持被乳化狀態。在用烴油，即，正辛烷稀釋后由穩定性確定乳液的反相特性。
具有全氟溴烴/DBFB比率小于0.55的乳液非常不穩定的并馬上破壞。試樣被貯存和封閉在25℃的曲頸瓶(crimp cap vial)中。使用與實施例11中所述的相同程序與條件進行粒徑分布測定。乳液的生存期，τ，是以乳液完全破壞的時間來定義的。當超聲處理不會產生穩定的W/O分散體的含油制劑被記錄為“不穩定”。表IX顯示對被檢定的全氟溴烴/DBFB比率的乳液的n12、中等微滴直徑和以小時表示的生存期。混合物的折光指數(n12)是通過Taslc等人所述的程序(J.Chem..Eng.Data，37310-313)測定的。
表IX用 二元油混合物配制的反相乳液的穩定性PEOBPFOB/DBFBn12中等直徑(μm)乳液生存期τ(小時)0.000 1.351 0.41 38160.100 1.346 0.55 38160.200 1.340 0.63 20400.300 1.335 0.71 5280.400 1.330 0.81 2640.500 1.325 1.50 240.550 1.322 10.50 10.600 1.320 不穩定不穩定0.700 1.314 不穩定不穩定0.800 1.309 不穩定不穩定0.850 1.307 不穩定不穩定1 1.299 不穩定的 不穩定發現τ值既與連續相n12有關又與微滴直徑有關，這反映由于連續相分子貫穿到表面活性劑“刷”的程度而改變了單層自發曲率(H0)。H0的值的減少是與連續相親脂性或n12成比例的。在乳液破壞點附近，在n12約為1.320處，n12的微小變化會發生乳液穩定性的急劇減少。這種作用己在其他的表面活性劑中觀察到(Kabalnov，A.，and Weers，J.，“Macroemulsion Stability Within the Winsor III RgionTheoryVersus Experiment”；Langmuir，12(1996)1931)。此外，這些結果定性地與最新的有關乳液抗單層自發曲率變化的乳液穩定性理論(Kabalnov，A.，andWennerstrom，H.，“Macroemulsion StabilityOrientated Wedge Revisited”；Langmuir，12(1996)276)相一致。還發現乳液穩定性或生存期與乳液的中等粒徑和總的分布非常相關。穩定性差的乳液，τ≤24小時，具有大量中等粒徑的寬廣的粒徑分布。隨著DBFB/全氟溴烴比率的增加分布變窄而中等粒徑減少。
用較少親脂性油(即，全氟溴烴)稀釋穩定的乳液會導致乳液急速地變粗和破壞。這種粗化和破壞過程是連續相分子貫穿到表面活性劑“刷”中程度減少的反映。通過連續相的親脂性(n12)來控制乳液穩定性的方法，能被用來直接沉積分散相的組分。
雖然參照具體的優選實施方案對本發明進行介紹，但是本發明的范圍是由權利要求書限定的并且應該包括合理的等同物。
權利要求
1.一種碳氟化合物的藥劑制劑，包括包含至少一種極性液體和至少一種極性液體可溶的治療劑或診斷劑的分散液相；包含至少一種親脂的碳氟化合物的連續碳氟化合物相；有效乳化量的至少一種非氟化表面活性劑。
2.權利要求1的制劑，其中所說的制劑是熱力學穩定的微乳液。
3.權利要求1的制劑，另外包含一種或多種的分散液相添加劑，它們選自由礦物鹽、緩沖劑、穩定劑、腫脹劑、滲透劑和營養劑組成的組中。
4.權利要求1的制劑，其中所說的至少一種的親脂性碳氟化合物選自由鹵化的全氟碳化合物，鹵化的全氟醚，鹵化的聚醚，碳氟化合物烴二嵌段共聚物，碳氟化合物-烴醚二嵌段共聚物和它們的混合物組成的組中。
5.權利要求4的制劑，其中所說的親脂性碳氟化合物是鹵化的全氟化碳，而鹵化的全氟化碳是α，ω-二溴-F-丁烷。
6.權利要求1的制劑，其中所說的至少一種非氟化表面活性劑選自由醇，脂肪酸的鹽，磷脂酰膽堿、N-一甲基-磷脂酰乙醇胺，磷脂酸，磷脂酰乙醇胺，N，N-二甲基-磷脂酰乙醇胺，磷脂酰乙二醇，磷脂酰甲醇，磷脂酰乙醇，磷脂酰丙醇，磷脂酰丁醇，磷脂酰硫乙醇，二植酰基磷酯，卵黃磷酸酯，心磷脂，甘油乙交酯、磷脂酰絲氨酸，磷脂酰甘油和氨乙基磷脂組成的組。
7.權利要求1的制劑，其中所說的非氟化表面活性劑具有低親水/親脂平衡。
8.權利要求7的制劑，其中所說的非氟化表面活性劑選自由SPANS_，BRIJs_，Guerbet醇乙氧化物，二烷基非離子型表面活性劑和二烷基兩性離子型表面活性劑組成的組。
9.權利要求1的制劑，其中所說的非氟化表面活性劑是含不飽和脂肪酸部分的磷脂。
10.權利要求9的制劑，其中所說的磷脂選自由二油酰磷酰乙醇胺、二油酰磷脂酸和它們的混合物組成的組。
11.權利要求1的制劑，其中所說的至少一種的極性液體可溶的治療或診斷劑選自呼吸劑、抗菌素、消炎藥、抗腫瘤藥、麻醉藥、顯影劑、眼藥、心血管藥、酶、核酸、基因物質、蛋白質和它們的混合物。
12.權利要求1的制劑，另外包含能減少乳液自發曲率的添加劑.
13.權利要求12的制劑，其中所說的添加劑選自由甘油一酸酯、甘油二酸酯、醇類、固醇、甘油三酸酯、鏈烷烴、氟利昂、三十碳六烯、和它們的混合物。
14.權利要求2的制劑，其中所說的至少一種親脂碳氟化合物選自由鹵化的含氟碳化合物，鹵化的全氟醚，鹵化的聚醚，碳氟化合物-烴二嵌段共聚物，碳氟化合物-烴醚二嵌段共聚物或它們的混合物組成的組中。
15.權利要求2的制劑，其中所說的至少一種的非氟化表面活性劑選自由醇，脂肪酸的鹽，磷脂酰膽堿、N-一甲基-磷脂酰乙醇胺，磷脂酸，磷脂酰乙醇胺，N，N-二甲基-磷脂酰乙醇胺，磷脂酰乙二醇，磷脂酰甲醇，磷脂酰乙醇，磷脂酰丙醇，磷脂酰丁醇，磷脂酰硫乙醇，二植酰基磷酯，卵黃磷酸酯，心磷脂，甘油乙交酯、磷脂酰絲氨酸，磷脂酰甘油和氨乙基磷脂組成的組中。
16.權利要求2的制劑，其中所說的極性液體可溶的治療或診斷劑選自呼吸劑、抗菌素、消炎藥、抗腫瘤藥、麻醉藥、顯影劑、眼藥、心血管藥、酶、核酸、基因物質、蛋白質和它們的混合物。
17.一種生產治療或診斷制劑的方法，包括提供一種包含至少一種極性液體和至少一種極性液體可溶的治療劑或診斷劑的液相；將所說的液相與有效乳化量的至少一種非氟化表面活性劑和包含至少一種親脂的碳氟化合物的碳氟化合物相混合以提供一種乳液制劑；和乳化所說的乳液制劑以生產治療或診斷制劑。
18.權利要求17的方法，其中所說的治療或診斷制劑是熱力學穩定的。
19.權利要求17的方法，其中所說的極性液體是水、醇、烷基亞砜、聚乙二醇、和它們的混合物。
20.權利要求17的方法，其中所說的至少一種親脂的碳氟化合物選自由鹵化的全氟碳化合物，鹵化的全氟醚，鹵化的聚醚，碳氟化合物-烴二嵌段共聚物，碳氟化合物-烴醚二嵌段共聚物和它們的混合物組成的組中。
21.權利要求17的方法，其中所說的至少一種的極性液體可溶的治療或診斷劑選自呼吸劑、抗菌素、消炎藥、抗腫瘤藥、麻醉藥、顯影劑、眼藥、心血管藥、酶、核酸、基因物質、蛋白質和它們的混合物。
22.權利要求17的方法，其中所說的至少一種非氟化表面活性劑選自由醇，脂肪酸的鹽，磷脂酰膽堿、N-一甲基-磷脂酰乙醇胺，磷脂酸，磷脂酰乙醇胺，N，N-二甲基-磷脂酰乙醇胺，磷脂酰乙二醇，磷脂酰甲醇，磷脂酰乙醇，磷脂酰丙醇，磷脂酰丁醇，磷脂酰硫醇，二植酰基磷酯，卵黃磷酸酯，心磷脂，甘油乙交酯、磷脂酰絲氨酸，磷脂酰甘油和氨乙基磷脂組成的組中。
23.權利要求17的方法，還包括添加一種能降低乳液自發曲率的添加劑。
24.一種根據權利要求17方法制備的治療或診斷制劑。
25.一種根據權利要求18方法制備的治療或診斷制劑。
26.一種根據權利要求22方法制備的治療或診斷制劑。
27.一種給病人輸送治療或診斷劑的方法，包括提供一種藥物乳液，它包括一種包含至少一種極性液體和至少一種極性液體可溶的治療劑或診斷劑的分散液相，含有至少一種親脂的碳氟化合物的連續碳氟化合物相，和有效乳化量的至少一種非氟化表面活性劑；和將所說的藥物乳液施予病人。
28.權利要求27的方法，其中所說的藥物乳液是熱力學穩定的微乳液。
29.權利要求27的方法，其中所說的至少一種的非氟化表面活性劑選自由醇，脂肪酸的鹽，磷脂酰膽堿、N-一甲基-磷脂酰乙醇胺，磷脂酸，磷脂酰乙醇胺，N，N-二甲基-磷脂酰乙醇胺，磷脂酰乙二醇，磷脂酰甲醇，磷脂酰乙醇，磷脂酰丙醇，磷脂酰丁醇，磷脂酰硫醇，二植酰基磷酯，卵黃磷酸酯，心磷脂，甘油乙交酯、磷脂酰絲氨酸，磷脂酰甘油和氨乙基磷脂組成的組中。
30.權利要求27的方法，其中所說的至少一種的極性溶劑可溶的治療或診斷劑選自呼吸劑、抗菌素、消炎藥、抗腫瘤藥、麻醉藥、顯影劑、眼藥、心血管藥、酶、核酸、基因物質、蛋白質和它們的混合物。
31.權利要求27的方法，其中所說的藥物乳液是使用輸送裝置給病人的，所說的輸送裝置選自氣管內膜管、肺內導管、和霧化器。
32.權利要求27的方法，其中所說的藥物乳液是使用選自局部的、皮下的、肺的、肌肉內的、腹腔的、鼻的、陰道的、直腸的、口服的和眼的給藥途徑而給予病人的。
33.一種制備多重乳液的方法，包括以下步驟a)提供一種包含至少一種極性液體和至少一種極性液體可溶的治療劑或診斷劑的液相；b)將所說的液相與有效乳化量的至少一種非氟化表面活性劑和包含至少一種親脂的碳氟化合物的碳氟化合物相混合以提供一種乳液制劑；c)乳化所說的乳液制劑以生產治療或診斷的反相乳液；d)添加所說的治療或診斷的反相乳液，到包含有效乳化量的至少一種非氟化表面活性劑的第二種極性液體以形成多重乳液，其中所說的第二種極性液體是與所說的極性液體相同或不同的；和e)乳化所說的多重制劑以生產多重乳液。
34.權利要求28的方法，其中所說的至少一種的極性溶劑可溶的治療或診斷劑選自呼吸劑、抗菌素、消炎藥、抗腫瘤藥、麻醉藥、顯影劑、眼藥、心血管藥、酶、核酸、基因物質、蛋白質和它們的混合物。
35.一種制備藥物分散體的方法，包括提供一種包含至少一種極性液體和至少一種極性液體可溶的治療劑或診斷劑的分散液相，一種包含至少一種親脂的碳氟化合物的連續碳氟化合物相，和至少一種的有效乳化量的非氟化表面活性劑的反相乳液；和將所說的反相乳液與非親脂的碳氟化合物混合而形成分散體。
36.權利要求35的方法，其中所說的極性液體可溶的治療或診斷劑選自呼吸劑、抗菌素、消炎藥、抗腫瘤藥、麻醉藥、顯影劑、眼藥、心血管藥、酶、核酸、基因物質、蛋白質和它們的混合物。
37.權利要求35的方法，其中所說的非親脂的碳氟化合物選自溴化的碳氟化合物、氯化的碳氟化合物、和F-鏈烷烴。
38.權利要求35的方法，其中所說的至少一種的非氟化表面活性劑選自由醇，脂肪酸的鹽，磷脂酰膽堿、N-一甲基-磷脂酰乙醇胺，磷脂酸，磷脂酰乙醇胺，N，N-二甲基-磷脂酰乙醇胺，磷脂酰乙二醇，磷脂酰甲醇，磷脂酰乙醇，磷脂酰丙醇，磷脂酰丁醇，磷脂酰硫醇，二植酰基磷酯，卵黃磷酸酯，心磷脂，甘油乙交酯、磷脂酰絲氨酸，磷脂酰甘油和氨乙基磷脂組成的組中。
39.一種碳氟化合物制劑，包括一種包含至少一種極性液體的分散液相；一種包含至少一種親脂的碳氟化合物的連續碳氟化合物相；和至少一種的有效乳化量的非氟化表面活性劑。
全文摘要
一種用于輸送治療或診斷劑的極性的全氟化合物包液體的乳液或微乳液。這些組合物是通過混合不連續的含水相、連續的碳氟化合物相和非氟化表面活性劑而形成的。另外,氟化合物包極性液體的乳液可被用于形成具有含水的連續相的多重乳液。這樣的乳液與微乳液適用于輸送包括遺傳物質在內的藥劑。
文檔編號A61K9/107GK1195981SQ96195973
公開日1998年10月14日 申請日期1996年6月5日 優先權日1995年6月7日
發明者T·E·塔拉拉, J·G·維也斯, L·A·特雷維諾, A·卡巴爾諾夫, L·A·德拉馬賴, G·M·霍佩爾, H·M·蘭納, D·H·克萊恩, T·J·佩魯拉 申請人:聯合藥品公司