專利名稱：含有溶液化和穩定化壬二酸的局部用賦形劑的制作方法
技術領域：
本發明涉及含有壬二酸和二元醇的局部用組合物，特別是新的、改進的、含有穩定化和完全溶液化壬二酸的組合物。
背景技術：
本發明涉及在常溫和標準大氣壓下壬二酸的完全溶液化和穩定的局部用制劑。壬二酸局部用制劑已用于治療許多生理疾病，包括痤瘡、色素沉著過多型皮膚病、脫發、起皺紋、多汗癥、非痤瘡炎性皮膚病、傳染性皮膚病和魚鱗癬。
不過，目前已知的壬二酸的局部用制劑只有分散劑。分散劑以未溶解狀態傳送壬二酸。當用于皮膚時，未溶解的壬二酸不易吸收，因此需要過量的壬二酸才能有效。壬二酸的濃度越高，越容易對皮膚產生刺激(灼傷、刺痛和發紅)。
因而需要完全溶液化壬二酸局部用制劑。因為溶解狀態的壬二酸更易被皮膚吸收，所以溶液化壬二酸對皮膚刺激較小。這樣，當壬二酸以產生效果的必需量存在于制劑中時，將降低對皮膚的刺激。
盡管壬二酸微溶于水、潤膚油和醇，這些溶劑都有較大的限制性。水僅在一定程度上溶解壬二酸，于是水和壬二酸溶液將含有最大約0.24％(w/w)的壬二酸，這不可能足以產生效果。壬二酸在潤膚油中溶解很少或不溶。醇是良溶劑，但它并不令人滿意，因為局部用組合物中的大量醇例如異丙醇有不希望的、令皮膚干燥的負作用。某些醇如乙醇將使壬二酸在常溫和大氣壓下不穩定，結果產生完全無效的組合物。
美國專利No.4,292,326(Nazzaro-Porro，1981年9月29日)、No.4,386,104(Nazzaro-Porro，1983年5月31日)和No.4,818,768(Nazzaro-Porro，1989年4月4日)均提出了含有10％-20％(w/w)壬二酸的非溶液化壬二酸的分散劑。
美國專利No.4,713,394(Thornfeldt，1987年12月15日)和No 4,885,282(Thornfeldt，1989年12月5日)中均提出了壬二酸的兩種制劑，A和B。制劑A是含有大量乙醇的壬二酸制劑。乙醇溶解了壬二酸，同時也使壬二酸在常溫和大氣壓下不穩定，這意味著可進入市場的產品是不可能的。制劑B是壬二酸的分散劑。
日本專利No.59,020,213(Shiseido)提出了一種不含壬二酸，但含有壬二酸的化學衍生物的頭發化妝品乳劑。該衍生物是未完全溶液化的，僅部分溶于水-二元醇基質。
Berova，N.等人在“預防和治療尋常痤瘡的低過敏性壬二酸化妝品乳劑”，Berova，N.、Nkiolova，A.、Kratchanov，Chr.和Popova，M.，應用美容學雜志，12卷，第3期，51頁(1994)中提出了在水、蘋果膠和葵花油基質中含有10-20％濃度壬二酸的乳劑。Berova等人認為他們的制劑之所以是溫和的，是因為使用了象蘋果膠和葵花油這樣的天然成分來代替壬二酸賦形劑中的非天然物質。由Berova等人提出的這種乳劑是未完全溶液化的，與Nazzaro-Porro和Thornfeldt制劑存在相同的問題，由于壬二酸未完全溶液化，因此制劑中壬二酸的重量百分數比所需要的高。
我們已發現一種在常溫和大氣壓下完全溶液化壬二酸的制劑，該溶液化壬二酸的穩定性未受損失。溶液化壬二酸必須在常溫和大氣壓下保持穩定以提供可進入市場的產品。
若壬二酸不穩定、未完全溶液化，則對于因接觸高濃度未溶解壬二酸分散劑而使皮膚灼傷、刺痛和發紅的許多使用者來說，壬二酸的益處是不可能得到的。本發明提供了在常溫常壓下、在二元醇基質中完全溶液化和穩定的壬二酸制劑，其儲存期限使其成為可進入市場的產品，并降低了使用者必須接觸以發揮作用的壬二酸的用量。
發明概述本發明涉及壬二酸的局部用制劑，特別是含有穩定化和完全溶液化壬二酸和二元醇、可治療多種皮膚病的組合物。本發明將壬二酸以完全溶液化且穩定的形式傳送到皮膚，由此確保其被皮膚很好地吸收并顯著降低皮膚刺激的發生。
壬二酸是9個碳原子的直鏈二羧酸，在水中和常用潤膚油中的溶解度有限。低濃度壬二酸(約0.5％(w/w)-約10％(w/w))可完全溶于二元醇(約20％(w/w)-約60％(w/w))并維持穩定溶液。所使用的二元醇可以是下述一種或多種丙二醇、聚丙二醇、二丙二醇、丁二醇、聚乙二醇、甲氧聚乙二醇、乙氧基二甘醇、聚丙二醇醚和己二醇，不過也可選用易溶解壬二酸的其他二元醇。
因此，本發明的主要目的是提供含有壬二酸的穩定并完全溶液化的制劑。
另一個目的是提供較低但有效濃度的壬二酸局部用制劑，其對使用者的皮膚產生刺激的可能性很小。
本發明的另一個目的是提供可在常溫和大氣壓下長期儲存的穩定的、溶液化的壬二酸制劑。
本發明的又一個目的是提供可治療多種皮膚病的、含有壬二酸的完全溶液化和穩定化的局部用制劑。
這些以及將在下文中出現的其他目的是通過本發明以非常意想不到的方式完成的，當下述特別優選的實施方案的詳細描述與所附的幾個實施例一起閱讀時，通過仔細研究很容易了解這些方式。
優選實施方案的描述本發明涉及含有在二元醇基質中穩定化和完全溶液化的壬二酸的局部用潤膚制劑。該制劑可用于治療多種皮膚疾病，而對皮膚的刺激很小或沒有刺激。該二元醇可容易地且完全溶解壬二酸，而不會影響壬二酸的穩定性。乙醇或其他去穩定溶劑的不存在確保壬二酸保持穩定。
所使用的二元醇可以是下述一種或多種丙二醇、聚丙二醇、聚丙二醇醚、己二醇、二丙二醇、丁二醇、聚乙二醇、甲氧聚乙二醇和乙氧基二甘醇，不過也可選用易溶解壬二酸的其他二元醇。二元醇的量可在約20％-60％(w/w)范圍內變化。20％(w/w)二元醇是使有效量壬二酸溶液化所需的最小量。60％(w/w)可能是完全不損傷制劑的化妝品效果而可使用的最大濃度。在這一范圍的中間值附近是最理想的。
優選用約1-10％(w/w)壬二酸溶于約20-60％(w/w)二元醇中制成乳膏或凝膠局部用溶液。如果使用較低濃度(約0.5％-約2.5％(w/w))的壬二酸，則可降低二元醇的濃度并形成潤膚油的常規乳劑。用濃度大于30％(w/w)的二元醇將損傷乳劑的穩定性。但使用約20％-約30％(w/w)濃度的二元醇，帶有增水成分的乳劑的穩定性是可接受的。另外，加入增水成分大大改善了乳膏和凝膠的美學性能。
為了進一步幫助理解本發明，給出下述非限制性實施例
實施例1在本發明的一個應用和我們優選的實施方案中，通過下述過程制備局部用乳膏將約20.0-60.0％(w/w)乙氧基二甘醇、約3％(w/w)己二酸二異丙酯和約1.0％(w/w)-10.0％(w/w)壬二酸混合直到形成澄清溶液。在另一個容器中，將適量蒸餾水與約5.0％(w/w)PEG-60杏仁甘油酯混合并加熱到70℃。向該混合物中加入約8％(w/w)二硬酯酸甘油酯，維持溫度在70℃的同時將這三種成分混合，直到整體形成白色均勻流體。將該混合物冷卻到40℃并向其中加入己二酸壬二酸-乙氧基二甘醇-二異丙酯混合物。然后加入約2.5％(w/w)聚丙烯酰胺、C13-C14異鏈烷烴和聚乙二醇單十二醚(Laureth 7)的混合物，(該混合物可以從Seppic Department Cosmetique-Pharacie，Paris，France以SEPIGEL 305名稱得到)，整個混合直到得到稠密而均勻的乳膏。
從上述制劑中去除二硬脂酸甘油酯可制成半透明凝膠。
實施例2在本發明的另一個優選的應用中，通過下述過程制備局部用乳膏將約1.0％(w/w)-10.0％(w/w)壬二酸與約20.0-60.0％(w/w)二丙二醇混合，并將該混合物加熱到約60℃直到形成澄清溶液。然后將該溶液冷卻，并保持在40℃。在另一個容器中，將約5.0％(w/w)PEG-60杏仁甘油酯與適量蒸餾水混合，并加熱到約70℃。向該混合物中加入約8.0％(w/w)二硬酯酸甘油酯，維持溫度在70℃的同時將這三種成分混合，直到整體形成白色均勻流體。將該混合物冷卻到40℃，并向其中加入壬二酸-二丙二醇混合物，混勻。然后加入約2.0％(w/w)聚丙烯酰胺、C13-C14異鏈烷烴和聚乙二醇單十二醚的混合物(SEPIGEL 305)，整個混合直到得到稠密而均勻的乳膏。
從上述制劑中去除二硬脂酸甘油酯可制成半透明凝膠。
實施例3在本發明的又一個應用中，用常用的潤膚油制備乳膏，過程是將約0.5％-2.5％(w/w)壬二酸與約20.0-30.0％(w/w)二丙二醇和適量蒸餾水混合，然后將該混合物加熱到70℃直到產生澄清溶液。在另一個容器中，將約10.0％(w/w)C12-C15苯甲酸烷基酯、約3.0％(w/w)異十二烷、約6.0％(w/w)cyclomethicone、約2.5％(w/w)十八烷醇、約4.0％(w/w)硬脂酸甘油酯和PEG-100硬脂酸酯的商業混合物(ARLACEL 165，可從ICI AmericanInc.，Wilmington，Delaware得到)和約0.1％(w/w)對羥苯甲酸異丙酯、對羥苯甲酸異丁酯和對羥苯甲酸丁酯的商業混合物(LIQUAPAPOIL，可從Sutton Laboratories，Chatham，N.J.得到)混合并加熱到約70℃。向該混合物中加入壬二酸-二丙二醇-水混合物(在70℃下)并使之混勻，同時維持溫度在70℃。然后將該混合物冷卻到45℃。最后加入約0.8％(w/w)SEPIGEL 305，并混合直到其稠密而均勻。
在上述實施例中制備的每個產品，在下文中稱為“制劑1”、“制劑2”和“制劑3”(每個制劑數對應制備其的實施例)，將它們分別按照下面資料中所述方法進行測試Grove，G.L.，Soschin，A.M.和Kligman，A.M.，“面部刺痛測試方法指南”，可從皮膚研究中心，SimonGreenburg Foundation，3901 Market Street，費城，賓州和Duhring實驗室，皮膚科，賓西法尼亞大學醫學院，費城，賓州19140得到，并在此結合參考。
以皮膚發紅或色素沉著過多的17個病人為一組，測試制劑1的效果。利用MINOLTA CHROMAMETER Model CR-200檢測皮膚的褪色。應用制劑1進行皮膚褪色的小組成員每天用一次，持續4周。在4周結束時再用MINOLTA CHROMAMETER檢測皮膚褪色情況。結果顯示從小組平均來看，皮膚褪色顯著。
以18人為一組測試制劑2和3的溫和度，18人中有一些屬于“刺痛者”。“刺痛者”是在臉的鼻唇部區域應用了5％乳酸溶液后出現刺痛、灼傷或發癢的患者。這些“刺痛者”具有敏感性皮膚。測試結果顯示利用Kligman’s scale評價方法評價兩種配方均是溫和的。
顯然從上文中可看出，本文描述并闡明了一種含有溶液化和穩定化壬二酸的新的、獨特的局部用賦形劑，它以極意想不到的方式實現了本發明的所有前述目的。當然對于本領域技術人員來說，在僅被所附的權利要求限制的本發明的精神實質內簡單地進行改進、變化或調整是可以理解的。
權利要求
1.一種局部用組合物，包含在二元醇中完全溶液化的壬二酸，其中所述溶液化壬二酸在常溫和標準大氣壓下是穩定的。
2.按照權利要求1的組合物，其中所述二元醇選自下列成員丙二醇、聚丙二醇、二丙二醇、丁二醇、聚乙二醇、甲氧聚乙二醇、聚丙二醇醚、己二醇和乙氧基二甘醇。
3.按照權利要求1的組合物，包含約0.5％-約10％(w/w)所述壬二酸。
4.按照權利要求3的組合物，包含約20.0％-約60.0％(w/w)所述二元醇。
5.按照權利要求4的組合物，其中所述二元醇選自下列成員丙二醇、聚丙二醇、二丙二醇、丁二醇、聚乙二醇、甲氧聚乙二醇、聚丙二醇醚、己二醇和乙氧基二甘醇。
6.按照權利要求1的組合物，包含約0.5％-約2.5％(w/w)所述壬二酸。
7.按照權利要求6的組合物，包含約20％-約30％(w/w)所述二元醇。
8.按照權利要求7的組合物，其中所述二元醇選自下列成員丙二醇、聚丙二醇、二丙二醇、丁二醇、聚乙二醇、甲氧聚乙二醇、聚丙二醇醚、己二醇和乙氧基二甘醇。
9.按照權利要求6的組合物，進一步包含約20.0％-約30％(w/w)二丙二醇，約10.0％(w/w)C12-C15苯甲酸烷基酯，約3.0％(w/w)異十二烷，約6.0％(w/w)cyclomethicone，約2.5％(w/w)十八烷醇，約4.0％(w/w)硬脂酸甘油酯和PEG-硬脂酸酯的混合物，約0.1％(w/w)對羥苯甲酸異丙酯、對羥苯甲酸異丁酯和對羥苯甲酸丁酯的混合物，約0.8％(w/w)聚丙烯酰胺、C13-C14異鏈烷烴和聚乙二醇單十二醚的混合物，以及適量蒸餾水。
10.按照權利要求1的組合物，包含約1％-約10％(w/w)所述壬二酸。
11.按照權利要求10的組合物，包含約20.0％-約60％(w/w)所述二元醇。
12.按照權利要求11的組合物，其中所述二元醇選自下列成員丙二醇、聚丙二醇、二丙二醇、丁二醇、聚乙二醇、甲氧聚乙二醇、聚丙二醇醚、己二醇和乙氧基二甘醇。
13.按照權利要求10的組合物，進一步包含約20％-約60％乙氧基二甘醇，約3.0％(w/w)己二酸二異丙酯，約5.0％(w/w)PEG-60杏仁甘油酯，約8.0％(w/w)二硬脂酸甘油酯，約2.5％(w/w)聚丙烯酰胺、C13-C14異鏈烷烴和聚乙二醇單十二醚的混合物，以及適量蒸餾水。
14.按照權利要求10的組合物，進一步包含約20％-約60％二丙二醇，約5.0％(w/w)PEG-60杏仁甘油酯，約8.0％(w/w)二硬脂酸甘油酯，約2.0％(w/w)聚丙烯酰胺、C13-C14異鏈烷烴和聚乙二醇單十二醚的混合物，以及適量蒸餾水。
全文摘要
在二元醇基質中的壬二酸的完全溶液化局部用組合物,其在常溫常壓下是穩定的,并可用作壬二酸分散制劑的商業上的替代品。
文檔編號A61K8/00GK1192134SQ96195897
公開日1998年9月2日 申請日期1996年6月5日 優先權日1995年6月6日
發明者K·馬瑟, C·R·斯托爾 申請人:紐特羅吉納公司