咪唑化合物的制作方法

專利名稱：咪唑化合物的制作方法
技術領域：
本發明涉及一組新的咪唑化合物。它們的制備方法，它們在治療細胞因子介導的疾病中的應用，以及用于這種治療的藥物組合物。
背景技術：
白細胞介素-1(IL-1)和腫瘤壞死因子(TNF)是由許多種細胞(例如單核細胞或巨噬細胞)產生的生物物質。業已證實，IL-1介導許多被認為在免疫調節和其它生理狀況(如炎癥)中起重要作用的生物活性〔例如見，Dinarello等，傳染病評論(Rev.Infect.Disease)，6，51(1984)〕。IL-1的大量已知的生物活性包括T輔助細胞的活化，誘導發熱，激發前列腺素或膠原酶產生，嗜中性白細胞趨化性，誘發急性期蛋白和抑制血漿鐵含量。
在很多疾病中IL-1的產生的過量或失控與疾病的發生和/或加重有關。這包括類風濕性關節類，骨關節類，內毒素血癥和/或毒性休克綜合癥，其它的急性或慢性炎癥，如被內毒素引發的炎癥反應或炎癥性腸病；肝病，動脈粥樣硬化，肌肉變性，惡病質，牛皮癬性關節炎，賴特爾綜合癥，類風濕性關節炎，痛風，創傷性關節炎，風疹性關節炎和急性滑膜炎。近來的證據還表明IL-1活性與糖尿病和胰β細胞有關。
Dinarello在臨床免疫學雜志(J.Clinical Immunology)5(5)，287-297(1 985)中評述了起因于IL-1的生物活性。應當指出，這些作用中有一些曾被其它人認為是IL-1的間接作用。
過量的或失控的TNF產生與介導或加重許多疾病有關，包括類風濕性關節炎，類風濕性脊椎炎，骨關節炎，痛風性關節炎及其它關節病；膿毒病，膿毒性休克，內毒素性休克，革蘭氏陰性膿毒癥，中毒性休克綜合癥，成人呼吸窘迫綜合癥，腦型瘧，慢性肺部炎癥，硅肺，肺部肉樣瘤病(sarcoisosis)，骨吸收病，再灌注損傷，移植物抗宿主反應，同種移植排異，由于感染(如流感)引起的發燒和肌痛，感染或惡性腫瘤繼發的惡病質，獲得性免疫缺陷綜合癥(艾滋病)繼發的惡病質，艾滋病，ARC(艾滋病相關復癥)，瘢痕瘤形成，疤痕組織形成，節段性回腸炎，潰瘍性結腸炎或發熱(pyresis)。
艾滋病起因于T淋巴細胞受人類免疫缺陷病毒(HIV)感染。已鑒定出至少三類或三個品系的HIV，即HIV-1、HIV-2和HIV-3。由于HIV感染的結果，T細胞介導的免疫力受到損害，被感染的個體則顯示出嚴重的機會感染和/或異常的腫瘤。HIV進入T淋巴細胞需要T淋巴細胞活化。其它病毒如HIV-1、HIV-2，在T細胞活化后感染T淋巴細胞，而且這些病毒蛋白的表達和/或復制由這些T細胞活化介導或維持。一旦某個活化的T淋巴細胞受到HIV感染，該T淋巴細胞必須繼續保持活化狀態以使HIV基因表達和/或HIV復制能夠進行。單核因子，特別是TNF，通過在維持T淋巴細胞活化中起作用而參與由活化的T細胞介導的HIV蛋白質表達和/或病毒復制。因此，干擾HIV感染的個體內的單核因子活性，例如利用抑制單核因子(尤其是TNF)的產生的方法，有助于限制T細胞活化作用的保持，從而減小HIV對先前未感染的細胞的傳染性的發展，這就會減慢或者消除由于HIV感染造成的免疫機能障礙的發展。單核細胞、巨噬細胞及有關的細胞(如枯氏細胞和膠質細胞)也與HIV感染的維持有關。這些細胞象T細胞一樣，是病毒復制的對象，而且病毒復制的水平取決于這些細胞的活化狀態〔見Rosenberg等，HIV感染的免疫病理學，免疫學進展(Advances in Immunology第57卷，1989〕。單核因子(如TNF)己顯示出能活化單核細胞和/或巨噬細胞內的HIV復制〔見Poli等，美國國家科學院院報(Proc.Natl.Acad.Sci)87782-784(1990)〕，因此，抑制單核因子的產生或活性會象上面對T細胞所述的那樣有助于限制HIV的發展。
由于類似的原因，TNF還在其它病毒如巨噬細胞病毒(CMV)、流感病毒和皰疹病毒的感染中起著各式各樣的作用。
白細胞介素-8(IL-8)是最早在1987年鑒定和表征的一種趨化因子。IL-8是由幾類細胞產生的，包括單核細胞、成纖維因子、內皮細胞和角質形成細胞。由內皮細胞產生IL-8是受IL-1、TNF或脂多糖(LPS)誘發的。人的IL-8已顯示出對鼠、豚鼠、大鼠和兔的嗜中性細胞起作用。IL-8有很多不同的名稱，例如嗜中性白細胞引誘劑/活化蛋白質-1(NAP-1)、單核細胞衍生的嗜中性趨化因子(MDNCF)、嗜中性白細胞活化因子(NAF)和T細胞淋巴細胞趨化因子。
IL-8在體外試驗中激發許多功能。它已顯示對嗜中性白細胞、T-淋巴細胞和嗜堿性粒細胞有化學引誘物的性質。此外，它對于正常個體和特應性個體都會誘發組胺自嗜堿性粒細胞中的釋放，以及自嗜中性白細胞中的溶酶體酶的釋放和呼吸爆發作用。IL-8還顯示出增大Mac-1(CD11b/CD18)在嗜中性白細胞上的表面表達，而沒有從頭合成蛋白質，這可能對于提高嗜中性白細胞與血管內皮細胞的粘附有作用。很多疾病是以嗜中性白細胞的大量滲入為特征。與IL-8的形成增多(這是造成嗜中性白細胞進入發炎部位的趨化性的原因)有關的病癥會得益于能抑制IL-8產生的化合物。
IL-1和TNF影響許多種細胞和組織，這些細胞因子以及其它的白細胞衍生細胞因子是許多疾病和病癥的重要和關鍵的炎癥介質。抑制這些細胞因子對于控制、減輕和緩解很多種上述疾病都有好處。
在這一領域，為用于治療仍然需要作為抑制細胞因子的消炎藥物的化合物，即，能夠抑制諸如IL-1、IL-6、IL-8和TNF等細胞因子的化合物。
發明概述本發明涉及新的式(1)化合物及含有式(1)化合物和可藥用稀釋劑或載體的藥物組合物。
本發明還涉及在哺乳動物中抑制細胞因子和治療由細胞因子介導的疾病的方法，該方法包括給需要治療的哺乳動物施用有效量的式(1)化合物。
具體地說，本發明涉及在需要治療的哺乳動物中治療由CSBP/RK/p38激酶介導的疾病的方法。
本發明更具體地涉及在哺乳動物中抑制IL-1產生的方法，該方法包括給需要這種抑制的哺乳動物施用有效量的式(1)化合物。
本發明更具體地涉及在哺乳動物中抑制IL-8產生的方法，該方法包括給需要這種抑制的哺乳動物施用有效量的式(1)化合物。
本發明更具體地涉及在哺乳動物中抑制TNF產生的方法，該方法包括給需要這種抑制的哺乳動物施用有效量的式(1)化合物。
因此，本發明提供了式(1)化合物或其可藥用鹽
其中R1是4-吡啶基，嘧啶基，喹啉基，異喹啉基，喹唑啉-4-基，1-咪唑基或1-苯并咪唑基，其雜芳環被NHRa取代并可任選地被另外獨立的下述取代基取代C1-4烷基、鹵素、羥基、C1-4烷氧基、C1-4烷硫基、C1-4烷基亞磺酰基、CH2OR12、氨基、單或雙C1-6烷基取代的氨基、N(R10)C(O)Rb或NHRa；Ra是苯基，芳基C1-6烷基，雜環基，雜環基C1-6烷基，雜芳基，雜芳基C1-6烷基，這些基團均可被任選取代；Rb是氫，C1-6烷基，C3-7環烷基，芳基，芳基C1-4烷基，雜芳基，雜芳基C1-4烷基，雜環基或雜環基C1-4烷基；R4是苯基、萘-1-基或萘-2-基，或是雜芳基，它們可任選地被一個或兩個獨立選擇的取代基取代，對于4-苯基、4-萘-1-基、5-萘-2-基或6-萘-2-基，其取代基選自鹵素、氰基、硝基、-C(Z)NR7R17、-C(Z)OR16、-(CR10R20)vCOR12、-SR5、-SOR5、-OR12、鹵素取代的C1-4烷基，C1-4烷基、-ZC(Z)R12、-NR10C(Z)R16或-(CR10R20)vNR10R20，對于其它取代位，所述取代基選自鹵素、氰基、-C(Z)NR13R14、-C(Z)OR3、-(CR10R20)m″COR3、-S(O)mR3、-OR3、鹵素取代的C1-4烷基、-C1-4烷基、-(CR10R20)m″NR10C(Z)R3、-NR10S(O)m′R8、-NR10S(O)m′NR7R17、-ZC(Z)R3或-(CR10R20)m″NR13R14；v是0或整數1或2；m是0或整數1或2；m′是整數1或2；m″是0或整數1-5；R2是-(CR10R20)n′OR9，雜環基，雜環基C1-10烷基，C1-10烷基，鹵素取代的C1-10烷基，C2-10鏈烯基，C2-10炔基，C3-7環烷基，C3-7環烷基C1-10烷基，C5-7環烯基，C5-7環烯基-C1-10烷基，芳基，芳基C1-10烷基，雜芳基，雜芳基-C1-10烷基，(CR10R20)nOR11，(CR10R20)nS(O)mR18，(CR10R20)nNHS(O)2R18，(CR10R20)nNR13R14，(CR10R20)nNO2，(CR10R20)nCN，(CR10R20)n′SO2R18，(CR10R20)nS(O)m′NR13R14，(CR10R20)nC(Z)R11，(CR10R20)nOC(Z)R11，(CR10R20)nC(Z)OR11，(CR10R20)nC(Z)NR13R14，(CR10R20)nC(Z)NR11OR9，(CR10R20)nNR10C(Z)R11，(CR10R20)nNR10C(Z)NR13R14，(CR10R20)nN(OR6)C(Z)NR13R14，(CR10R20)nN(OR6)C(Z)R11，(CR10R20)nC(＝NOR6)R11，(CR10R20)nNR10C(＝NR19)NR13R14，(CR10R20)nOC(Z)NR13R14，(CR10R20)nNR10C(Z)NR13R14，(CR10R20)nNR10C(Z)OR10，5-(R18)-1，2，4-噁二唑-3-基或4-(R12)-5-(R18R19)-4，5-二氫-1，2，4-噁二唑-3-基，其中芳基、芳烷基、雜芳基、雜芳基烷基、環烷基、環烷基烷基、雜環基和雜環烷基可以被任選取代；n是1-10的整數；n′是0，或是1-10的整數；Z是氧或硫；R3是雜環基，雜環基C1-10烷基或R8；R5是氫、C1-4烷基、C2-4鏈烯基、C2-4炔基或NR7R17，但-SR5部分是-SNR7R17以及-SOR5是-SOH不包括在內；R6是氫，可藥用的陽離子，C1-10烷基，C3-7環烷基，芳基，芳基C1-4烷基，雜芳基，雜芳基C1-4烷基，雜環基。芳酰基或C1-10烷酰基；R7和R17各自獨立地選自氫或C1-4烷基，或者R7和R17與它們所連接的氮一起形成一個5-7元的雜環，該雜環可任選地含有另外選自氧、硫或NR15的雜原子；R8是C1-10烷基，鹵素取代的C1-10烷基，C2-10鏈烯基，C2-10炔基，C3-7環烷基，C5-7環烯基，芳基，芳基C1-10烷基，雜芳基，雜芳基C1-10烷基，(CR10R20)nOR11，(CR10R20)nS(O)mR18，(CR10R20)nNHS(O)2R18，(CR10R20)nNR13R14；其中芳基，芳烷基、雜芳基、雜芳基烷基可被任選取代；R9是氫，-C(Z)R11或任選取代的C1-10烷基，S(O)2R18，任選取代的芳基或任選取代的芳基-C1-4烷基；R10和R20各自獨立地選自氫或C1-4烷基；R11是氫，C1-10烷基，C3-7環烷基，雜環基，雜環基C1-10烷基，芳基，芳基C1-10烷基，雜芳基或雜芳基C1-10烷基；
R12是氫或R16；R13和R14各自獨立地選自氫或任選取代的C1-4烷基，任選取代的芳基或任選取代的芳基C1-4烷基，或者與它們所連接的氮一起形成一個5-7元雜環，該雜環可任選地含有另外選自氧、硫或NR9的雜原子；R1 5是R10或C(Z)-C1-4烷基；R16是C1-4烷基，鹵素取代的C1-4烷基或C3-7環烷基；R18是C1-10烷基，C3-7環烷基，雜環基，芳基，芳基-C1-10烷基，雜環基，雜環基-C1-10烷基，雜芳基或雜芳基-C1-10烷基；R19是氫，氰基，C1-4烷基，C3-7環烷基或芳基。發明詳述在式(1)中，合適的R1部分包括4-吡啶基、4-嘧啶基、4-喹啉基、6-異喹啉基、4-喹唑啉基、1-咪唑基和1-苯并咪唑基，其中優選4-吡啶基、4-嘧啶基和4-喹啉基。更優選的是4-嘧啶基或4-吡啶基，最優選的是4-嘧啶基環。R1部分被NHRa取代，其中Ra是芳基、芳基C1-6烷基、雜環基、雜環C1-6烷基、雜芳基或雜芳基C1-6烷基；這些基團均可被任選取代。
當Ra是芳基時，優選苯基或萘基。當Ra是芳基烷基時，優選芐基或萘甲基。當Ra是雜環基或雜環基烷基時，其中的雜環優選是吡咯烷基(pyrrolindinyl)、哌啶基、嗎啉基、四氫吡喃基、四氫噻喃基、四氫噻喃亞磺酰基、四氫噻喃磺酰基吡咯烷基或胡椒基，更優選哌啶基。
當Ra是雜芳基或雜芳基烷基時，雜芳基優選為咪唑、吲哚、吡咯、吡唑、呋喃、噻吩、喹啉、異喹啉、喹唑啉基、吡啶、嘧啶、噁唑、噻唑、噻二唑、三唑或苯并咪唑，更優選咪唑或吲哚。
如上所述，芳基，雜環基和雜芳基環可以任選地被以下基團獨立地取代一次或多次，優選1-3次鹵素；C1-4烷基，如甲基、乙基、丙基、異丙基或叔丁基；鹵素取代的烷基，如CF3；羥基；羥基取代的C1-4烷基；C1-4烷氧基，如甲氧基或乙氧基；S(O)m烷基和S(O)m芳基(其中m是0、1或2)；C(O)OR11，如C(O)C1-4烷基或C(O)OH部分；C(O)R11；OC(O)R18，其中R18部分可以如下所述地被任選取代；O-(CH2)s-O-，例如在縮酮或二氧代亞烷基橋基的情形；s為1-3的整數；氨基；單和雙C1-6烷基取代的氨基；N(R10)C(O)Rb；N-雜環基環，該環為5-7元環并可任選含有選自氧、硫或NR15的另外雜原子；任選取代的芳基，如苯基；或是任選取代的芳基C1-4烷基，如芐基或苯乙基。
式(1)化合物中的Rb宜為氫，C1-6烷基，C3-7環烷基，芳基，芳基C1-4烷基，雜芳基，雜芳基C1-4烷基，雜環基或雜環基C1-4烷基。
合適的Ra基團包括芐基、鹵代芐基、萘甲基、苯基、鹵代苯基、嗎啉代丙基、咪唑丙基、乙基-1-哌啶羧酸酯、胡椒基、哌啶-4-基、烷基取代的哌啶基如1-甲基哌啶基或2，2，6，6-四甲基哌啶-4-基、氯代色胺基、四氫噻喃基、乙基-N-C(O)O-叔丁基、丙基乙氧基、2-氨乙基、丙基咪唑基。
應當理解，R1基團可以另外被以下基團取代C1-4烷基，鹵素，OH，C1-4烷氧基，C1-4烷硫基，C1-4烷基亞磺酰基，CH2OR12，氨基，單或雙C1-6烷基取代的氨基，N(R10)C(O)Rb，NHRa或N-雜環基，該雜環是一個5-7元環，并可任選地含有另外選自氧、硫或NR15的雜原子。這同樣適合于另外的取代基不是二烷基取代的氨基的情形。
當另外的R1任選取代基是N(R10)C(O)Rb時，Rb優選是C1-6烷基，優選R10是氫。還應認識到，該Rb部分，特別是C1-6烷基部分可被任選取代，優選被取代1-3次，最好是被鹵素(如氟)取代，例如在三氟甲基或三氟乙基的情形。
NHRa，在R1取代基上的優選環部位，在4-吡啶基衍生物時是2-位，如2-(4-哌啶基氨基)-4-吡啶基。在4-嘧啶基環上的優選環部位也是在2-位，如2-芐基-4-哌啶基氨基)嘧啶-4-基，2-〔3-(嗎啉代)丙基〕氨基嘧啶-4-基或2-(3-溴苯基)氨基嘧啶-4-基。
R4宜為苯基，萘-1-基或萘-2-基，或為雜環基，它可任選地被一或二個取代基取代。更優選的是R4為苯基或萘基環。當R4是4-苯基、4-萘-1-基、5-萘-2-基或6-萘-2-基時，其合適的取代基是彼此獨立地選自鹵素、-SR5、-SOR5、-OR12、CF3或(CR10R20)vNR10R20的一個或二個取代基，而對于這些環上的其它取代位的情形，優選的取代基是鹵素、-S(O)mR3、-OR3、CF3、-(CR10R20)m″NR13R14、NR10C(Z)R3和NR10S(O)m′R8。對于苯基和萘-1-基中的4位和萘-2-基中的5-位，優選的取代基包括鹵素(尤其是氟和氯)和-SR5及-SOR5，其中R5優選為C1-2烷基，更優選為甲基；其中更優選的是氟和氯，最優選的是氟。對于苯基和萘-1-基環的3位，優選的取代基包括鹵素，尤其是氟和氯；-OR3，尤其是C1-4烷氧基；CF3，NR10R20，例如氨基；NR10C(Z)R3，尤其是-NHCO(C1-10烷基)；NR10S(O)m′R8，尤其是NHSO2(C1-10烷基)；以及-SR3和-SOR3，其中R3優選為C1-2烷基，更優選甲基。當苯基環被雙取代時，優選是兩個獨立的鹵素，例如氟和氯，優選為二-氯，更優選位于3，4-位。對于3-位的OR3和-ZC(Z)R3部分，還優選R3也可以包括氫。
R4部分優選是未取代的或取代的苯基部分。更優選R4為苯基或在4-位上被氟和/或在3位上被氟、氯、C1-4烷氧基、甲磺酰氨基或乙酰氨基取代的苯基，或者R4是在3，4-位上獨立地被氯或氟(更優選氯)雙取代的苯基。最優選R4為4-氟苯基。
在式(1)中，Z為氧或硫，優選氧。
R2宜為-(CR10R20)n′OR9，雜環基，雜環基C1-10烷基，C1-10烷基，鹵素取代的C1-10烷基，C2-10鏈烯基，C2-10炔基，C3-7環烷基， C3-7環烷基-C1-10烷基，C5-7環烯基，C5-7環烯基C1-10烷基，芳基，芳基C1-10烷基，雜芳基，雜芳基C1-10烷基，(CR10R20)nOR11，(CR10R20)nS(O)mR18，(CR10R20)nNHS(O)2R18，(CR10R20)nNR13R14，(CR10R20)nNO2，(CR10R20)nCN，(CR10R20)n′SO2R18，(CR10R20)nS(O)m′NR13R14，(CR10R20)nC(Z)R11，(CR10R20)nOC(Z)R11，(CR10R20)nC(Z)OR11，(CR10R20)nC(Z)NR13R14，(CR10R20)nC(Z)NR11OR9，(CR10R20)nNR10C(Z)R11，(CR10R20)nNR10C(Z)NR13R14，(CR10R20)nN(OR6)C(Z)NR13R14，(CR10R20)nN(OR6)C(Z)R11，(CR10R20)nC(＝NOR6)R11，(CR10R20)nNR10C(＝NR19)NR13R14，(CR10R20)nOC(Z)NR13R14，(CR10R20)nNR10C(Z)NR13R14，(CR10R20)nNR10C(Z)OR10，5-(R18)-1，2，4-噁二唑-3-基或4-(R12)-5-(R18R19)-4，5-二氫-1，2，4-噁二唑-3-基；其中環烷基、環烷基烷基、芳基、芳烷基、雜芳基、雜芳基烷基、雜環基和雜環基烷基部分可以被任選取代；其中n是1-10的整數，m是0或整數1或2；n′是0，或是1-10的整數；m′是整數1或2。優選n是1-4。
當R2是任選取代的雜環基時，該環優選為嗎啉代、吡咯烷基或哌啶基。當該環被任選取代時，取代基可以與游離氮原子直接相連，例如哌啶基或吡咯環中的氮原子，或者就直接連在環本身上。優選環為哌啶或吡咯，更優選哌啶。雜環可以任選地被下述基團獨立地取代1到4次鹵素；C1-4烷基；芳基，如苯基；芳基烷基，如芐基，其中芳基或芳烷基部分本身可被任選取代(如下面的定義部分)；C(O)OR11，例如C(O)C1-4烷基或C(O)OH部分；C(O)H；C(O)C1-4烷基，羥基取代的C1-4烷基，C1-4烷氧基，S(O)mC1-4烷基(其中m是0、1或2)，NR10R20(其中R10和R20獨立地是氫或C1-4烷基)。
如果環是哌啶，則該環最好是在4位上與咪唑連接，而取代基則直接連接到可利用的氮上，即1-甲酰基-4-哌啶、1-芐基-4-哌啶、1-甲基-4-哌啶、1-乙氧羰基-4-哌啶。如果環是被烷基取代且環在4位上連接，則最好是在2-或6-位上取代或兩個位置上都取代，例如2，2，6，6-四甲基-4-哌啶。類似地，如果環是吡咯，則環在3-位上連接咪唑，而且取代基全部直接與可利用的氮原子連接。
當R2是任選取代的雜環基C1-10烷基時，該環優選是嗎啉代，吡咯烷基或哌啶基。烷基部分優選含1-4個碳原子，更優選C3或C4，最好是C3，例如丙基。優選的雜環基烷基包括但不限于嗎啉代乙基、嗎啉代丙基、吡咯烷基丙基和哌啶基丙基。這里的雜環基也可按著上面對于直接與雜環基連接時所述的類似方式被任選取代。
當R2是任選取代的C3-7環烷基或任選取代的C3-7環烷基C1-10烷基時，環烷基優選是C4或C6環，最好是可任選取代的C6環。該環烷基環可任選地被以下基團獨立地取代1-3次鹵素，如氟、氯、溴或碘；羥基；C1-10烷氧基，如甲氧基或乙氧基；S(O)m烷基，其中m是0、1或2，如甲硫基，甲基亞磺酰基或甲磺酰基；S(O)m芳基；氰基，硝基，氨基，單或雙取代的氨基，如NR7R17基團，其中R7和R17的定義同式(I)；N(R10)C(O)R18，優選N(R10)C(O)X1(其中R10的定義同式(I)，X1是C1-4烷基，芳基或芳基C1-4烷基)；N(R10)C(O)芳基，C1-10烷基，如甲基、乙基、丙基。異丙基或叔丁基；任選取代的烷基，其中取代基是鹵素(如CF3)、羥基、硝基、氰基、氨基、單或雙C1-4烷基取代的氨基；S(O)m烷基和S(O)m芳基，其中m是0、1或2；任選取代的亞烷基，如亞乙基或亞丙基；任選取代的炔烴，如乙炔；C(O)OR11(其中R11的定義同式(I)；例如游離酸或甲酯衍生物；基團Rc；-C(O)H；＝O；＝N-OR11；-N(H)-OH(或其在氮上或肟部分上的取代烷基或芳基衍生物)；-N(ORd)-C(O)-R6′；任選取代的芳基，如苯基；任選取代的芳基C1-4烷基，如芐基或苯乙基；任選取代的雜環或雜環基C1-4烷基，而且這些芳基、芳烷基、雜環基或雜環基烷基部分可以任選地被以下基團獨立地取代一或二次鹵素，羥基，C1-10烷氧基，S(O)m烷基，氰基，硝基，氨基，單或雙C1-4烷基取代的氨基，烷基或鹵代烷基。
基團Rc宜為具式-O-(CH2)s-O-的1，3-二氧基亞烷基，其中s是1-3，優選s是2，形成一個1，3-二氧基亞乙基部分，或是縮酮官能團。
Rd宜為氫，可藥用的陽離子，芳酰基或C1-10烷酰基。
R6′宜為NR19′R20′，C1-6烷基；鹵代C1-6烷基；羥基取代的C1-6烷基；C2-6鏈烯基；任選被鹵素、C1-6烷基、鹵代C1-6烷基、羥基或C1-6烷氧基取代的芳基或雜芳基。
R19′宜為H或C1-6烷基。
R20′宜為H，C1-6烷基，芳基，芐基，雜芳基，被鹵素或羥基取代的烷基；或是被下述一些基團取代的苯基鹵素，氰基，C1-12烷基，C1-6烷氧基，鹵代C1-6烷基，烷硫基，烷磺酰基或烷基亞磺酰基；或者R19′和R20′可以與它們所連接的氮原子一起形成一個5-7元環，環中的原子可以任選地被選自氧、硫或氮的雜原子置換。該環可以是飽和的或含有一個以上的不飽和鍵。優選R6′是NR19′R20′，而R19′和R20′優選是氫。
當R2環烷基部分被NR7R17基團或NR7R17C1-10烷基取代，且R7和R17的定義與式(I)中相同時，取代基優選為氨基、氨基烷基或任選取代的吡咯烷基。
環烷基部分上的一個優選的環鍵接部位是4位，例如在C6環的情形。當環烷基環是被雙取代時，它優選在4位上被雙取代，例如下式所示
其中R1′和R2′各自獨立地是上面對于作為可任選取代的環烷基的R2所指出的任選取代基。最好是，R1′和R2′是氫，羥基，烷基，取代的烷基，任選取代的炔烴、芳基、芳烷基、NR7R17和N(R10)C(O)R18。烷基宜為C1-4烷基，例如甲基、乙基或異丙基；NR7R17和NR7R17烷基，例如氨基、甲氨基、氨基甲基、氨基乙基；取代的烷基，如氰基甲基、氰基乙基、硝基乙基、吡咯烷基；芳基，如苯基；芳烷基，如芐基；任選取代的炔烴，如乙炔或丙炔基；或者R1′與R2′一起表示酮官能基。
當R2是(CR10R20)nNR13R14時，其中的R13和R14各自獨立地選自氫、任選取代的C1-4烷基、任選取代的芳基或任選取代的芳基-C1-4烷基，或者R13和R14與它們所連接的氮一起形成5-7元的雜環，該環可任選地含有另外選自氧、硫或NR9的雜原子。應能理解在某些情形這可以形成與上述的雜環C1-10烷基部分一樣的基團，它也是合適的R2可變基團。最好是R13和R14各自獨立地選自氫、C1-4烷基(優選甲基)，或芐基。術語n優選為1-4，更優選3或4，最好是3，例如在丙基的情形。優選的基團包括但不限于氨丙基，(N-甲基-N-芐基)氨丙基，(N-苯基甲基)氨基-1-丙基，或二乙氨基丙基。
當R2是(CR10R20)nC(Z)OR11基團時，R11宜為氫、C1-4烷基，尤其是甲基。n優選1-4，更優選2或3，例如在乙基或丙基的情形。優選的基團包括但不限于羧甲基-1-丁基，羧基-1-丙基，或2-乙酰氧基乙基。
當R2是(CR10R20)nS(O)mR18基團時，m是0、1或2，R18優選為芳基，尤其是苯基，或為C1-10烷基，尤其是甲基。n優選為1-4，更優選2或3，例如在乙基或丙基中的n。
當R2是(CR10R20)nOR11基團時，R11宜為氫，芳基(尤其是苯基)或C1-10烷基(尤其是甲基或乙基)。n優選為1-4，更優選2或3，例如在乙基或丙基的情形。
當R2是(CR10R20)nNHS(O)2R18基團時，R18宜為烷基，尤其是甲基。n優選1-4，更優選2或3，例如在乙基或丙基的情形。
當R2是可任選取代的芳基時，該芳基優選是苯基。該芳基環可以任選地被取代一次或多次，最好是有一或二個取代基，這些取代基獨立地選自C1-4烷基，鹵素，尤其是氟或氯；(CR10R20)tOR11，-(CR10R20)tNR10R20，尤其是氨基-或者單一或二烷基氨基-(CR10R20)tS(O)mR18，其中m是0、1或2；SH-，(CR10R20)nNR13R14，NR10C(Z)R3(例如-NHCO(C1-10烷基))；-NR10S(O)mR8(例如-NHSO2C1-10烷基)；t為0，或是1-4的整數。苯基最好是在3或4位上被-(CR10R20)tS(O)mR18取代，R18優選為C1-10烷基，尤其是甲基。
當R2是任選取代的雜芳基或雜芳基烷基時，環可以任選地有一個或多個取代基，優選一或二個取代基，這些取代基獨立地選自一次或多次以下基團C1-4烷基；鹵素，尤其是氟或氯；(CR10R20)tOR11，-(CR10R20)tNR10R20，尤其是氨基-或者單或二烷氨基，-(CR10R20)tS(O)mR18，其中m是0、1或2；-SH-，-(CR10R20)nNR13R14，-NR10C(Z)R3(如-NHCO(C1-10烷基))；-NR10S(O)mR8(如NHSO2(C1-10烷基))；t是0或1-4的整數。
本領域技術人員容易認識到，當R2是(CR10R20)nOC(Z)R11或(CR10R20)nOC(Z)NR13R14部分，或是任何類似的取代基時，n優選至少為2，這有利于穩定化合物的合成。
優選R2是一個任選取代的雜環基，任選取代的雜環基C1-10烷基，任選取代的C1-10烷基，任選取代的C3-7環烷基，任選取代的C3-7環烷基C1-10烷基，(CR10R20)nC(Z)OR11基團，(CR10R20)nNR13R14，(CR10R20)nNHS(O)2R18，(CR10R20)nS(O)mR18，任選取代的芳基；任選取代的芳基C1-10烷基，(CR10R20)nOR11，(CR10R20)nC(Z)R11或(CR10R20)nC(＝NOR6)R11基團。
更優選R2是任選取代的雜環基，任選取代的雜環基C1-10烷基，任選取代的芳基，任選取代的C3-7環烷基，任選取代的C3-7環烷基C1-10烷基，(CR10R20)nNR13R14或(CR10R20)nC(Z)OR11基團。
最優選R2是任選取代的雜環基，雜環基C1-4烷基，環烷基或環烷基烷基。
更為優選的是，當R2是任選取代的環烷基或環烷基烷基時，它是C4或C6環烷基，環丙基甲基，或是被甲基、苯基、芐基、氨基、乙酰氨基、氨基甲基、氨基乙基、氰甲基、氰乙基、羥基、硝基乙基、吡咯烷基、乙炔基、1-丙炔基、＝O、O-(CH2)2O-、＝NOR11(其中R11是氫、烷基或芳基)、NHOH或N(OH)-C(O)-NH2取代的環己基；或者當R2是雜環基或雜環基烷基時，它是嗎啉基丁基，嗎啉基丙基，嗎啉基乙基，哌啶基，N-芐基-4-哌啶基，N-甲基-4-哌啶基，2，2，6，6-四甲基哌啶基，取代的哌啶，如1-甲酰基-4-哌啶或1-乙氧基羰基-4-哌啶。
在本文中有鏈烯基或炔基部分作為取代基的所有情形下，不飽和鍵(即1，2-亞乙烯鍵或乙炔鍵)最好不與氮、氧或硫原子直接相連，例如在OR3或某些R2中的情形。
這里所用的“任選取代的”一詞，除非專門說明，應指下述基團，如鹵素，例如氟、氯、溴或碘；羥基；羥基取代的C1-10烷基；C1-10烷氧基，如甲氧基或乙氧基；S(O)m-烷基，其中m是0、1或2，如甲硫基，甲基亞磺酰基或甲磺酰基；氨基，單和雙取代的氨基，如NR7R17基團，或者R7R17可以與它們所連接的氮一起形成5-7元環，該環可任選地含有另外選自O、N、S的雜原子；C1-10烷基，環烷基或環烷基烷基，例如甲基、乙基、丙基、異丙基、叔丁基等，或環丙基甲基；鹵代C1-C10烷基，如CF3；任選取代的芳基，例如苯基，或任選取代的芳基烷基，例如芐基或苯乙基，其中這些芳基部分還可以被下述取代基取代一或兩次鹵素，羥基，羥基取代的烷基，C1-10烷氧基，S(O)m烷基，氨基，單和雙取代的氨基(例如NR7R17基團)，烷基或CF3。
合適的可藥用鹽是本領域技術人員所熟知的，包括無機和有機酸的堿性鹽，如鹽酸、氫溴酸、硫酸、磷酸、甲磺酸、乙磺酸、乙酸、蘋果酸、酒石酸、檸檬酸、乳酸、草酸、丁二酸、富馬酸、馬來酸、苯甲酸、水楊酸、苯乙酸和扁桃酸的堿性鹽。此外，式(I)化合物的可藥用鹽也可以用可藥用的陽離子形成，例如在取代基中含有羧基部分的情形。合適的可藥用的陽離子是本領域技術人員所熟知的，包括堿、堿土、銨及季銨陽離子。
本文中所用的以下術語是指“鹵”或“鹵素”包括以下鹵素氯、氟、溴和碘。
“C1-10烷基”或“烷基”，除非對鏈長度另加限制，是指1-10個碳原子的直鏈和支鏈基團，包括但不限于甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、仲丁基、異丁基、叔丁基、正戊基等。
本文所用的“環烷基”一詞，是指環狀的基團，優選有3-8個碳原子，包括但不限于環丙基、環戊基、環己基等。
本文所用的“環烯基”一詞，是指至少有一個不飽和雙鍵的環狀基團，優選有5-8個碳原子，包括但不限于環戊烯基、環己烯基等。
本文所用的術語“鏈烯基”，除非對鏈長度加以限制，均指2-10個碳原子的直鏈或支鏈基團，包括但不限于乙烯基、1-丙烯基、2-丙烯基、2-甲基-1-丙烯基、1-丁烯基、2-丁烯基等。
“芳基”是指苯基和萘基；“雜芳基”(本身或在任何組合形式中，如“雜芳氧基”或“雜芳基烷基”)是指5-10元的芳香環體系，其中一個或多個環含有一個或多個選自N、O或S的雜原子，例如(但不限于)吡咯、吡唑、呋喃、噻吩、喹啉、異喹啉、喹唑啉、吡啶、嘧啶、噁唑、噻唑、噻二唑、三唑、咪唑或苯并咪唑。
“雜環”(本身或在任何組合形式中，例如“雜環基烷基”)，是指飽和或部分不飽和的4-10元環系，其中一個或多個環中含有一個或多個選自N、O或S的雜原子；例如(但不限于)吡咯烷、哌啶、哌嗪、嗎啉、四氫呋喃或咪唑烷。
本文所用的術語“芳烷基”或“雜芳烷基”或“雜環烷基”，除非另外說明，是指連接到也是本文定義(除非另有說明)的芳基、雜芳基或雜環部分上的如上所定義的C1-4烷基。
“亞磺酰基”-相應的硫化物的氧化物S(O)，術語“硫代”指硫化物，術語“磺酰基”指完全氧化的S(O)2部分。
“芳酰基”-C(O)Ar，其中Ar是苯基，萘基，或芳基烷基衍生物，例如上面定義的基團，這些基團包括但不限于芐基和苯乙基。
“烷酰基”-C(O)C1-10烷基，其中烷基的定義同上。
就本發明而言，R1或R2為“核心”4-嘧啶基部分是指化學式如下的基團。
本發明化合物可以含一個或多個不對稱碳原子并可以外消旋和旋光形式存在。所有這些化合物均屬于本發明的范圍。
式(I)的示例化合物包括5-〔(2-芐氨基)嘧啶-4-基〕-4-(4-氟苯基)-1-(1-甲基哌啶-4-基)咪唑，4-(4-氟苯基)-1-(1-甲基哌啶-4-基)-5-〔2-(4-四氫噻喃基)氨基嘧啶-4-基〕咪唑，4-(4-氟苯基)-5-〔(2-羥基)乙氨基〕嘧啶-4-基-1-(1-甲基哌啶-4-基)咪唑，5-〔(2-(3-氯芐基氨基)嘧啶-4-基〕-4-(4-氟苯基)-1-(1-甲基哌啶-4-基)咪唑，5-〔(2-(1-萘基甲氨基)嘧啶-4-基〕-4-(4-氟苯基)-1-(1-甲基哌啶-4-基)咪唑，5-〔(2-(1-芐基-4-哌啶基氨基)嘧啶-4-基〕-4-(4-氟苯基)-1-(1-甲基哌啶-4-基)咪唑，4-(4-氟苯基)-1-(1-甲基哌啶-4-基)-5-〔2-〔3-(嗎啉代)丙基]氨基嘧啶-4-基〕咪唑5-〔2-[(3-溴苯基)氨基〕嘧啶-4-基〕-4-(4-氟苯基)-1-(1-甲基哌啶-4-基)咪唑，5-〔(2-胡椒基氨基)嘧啶-4-基〕-4-(4-氟苯基)-1-(1-甲基哌啶-4-基)咪唑，5-〔(2-(4-哌啶基氨基)嘧啶-4-基〕-4-(4-氟苯基)-1-(1-甲基哌啶-4-基)咪唑，5-〔(2-(5-氯色胺基)嘧啶-4-基〕-4-(4-氟苯基)-1-(1-甲基哌啶-4-基)咪唑，5-〔(2-(2，2，6，6-四甲基哌啶-4-基)氨基嘧啶-4-基〕-4-(4-氟苯基)-1-(1-甲基哌啶-4-基)咪唑，5-〔(2-〔(1-乙氧羰基)哌啶-4-基〕氨基嘧啶-4-基〕-4-(4-氟苯基)-1-(1-甲基哌啶-4-基)咪唑，5-〔2-(苯氨基)嘧啶-4-基〕-4-(4-氟苯基)-1-(4-氧代環己基)咪唑，5-{4-(2-苯氨基)嘧啶-4-基}-4-(4-氟苯基)-1-(4-羥基環己基)咪唑，4-{氟苯基)-1-(1-甲基哌啶-4-基)-5-(2-苯氨基)嘧啶-4-基〕咪唑，4-(氟苯基)-1-(2，2，6，6-四甲基哌啶-4-基)-5-〔(2-苯氨基)嘧啶-4-基〕咪唑，4-(4-氟苯基)-5-〔(2-苯氨基)嘧啶-4-基〕-1-(哌啶-4-基)咪唑，4-(4-氟苯基)-5-〔2-〔3-〔咪唑-1-基〕丙基〕氨基嘧啶-4-基〕-1-〔(1-叔丁氧羰基)哌啶-4-基〕咪唑，4-(4-氟苯基)-5-〔2-〔3-〔咪唑-1-基)丙基〕氨基嘧啶-4-基〕-1-(哌啶-4-基)咪唑，1-(4-哌啶基)-4-(4-氟苯基)-5-(2-苯胺基-4-吡啶基)咪唑。
本發明的另-方面是新的式(A)化合物和含有式(A)化合物及可藥用烯釋劑或載體的藥物組合物。
本發明還涉及一種在哺乳動物中抑制細胞因子及治療細胞因子介導的疾病、特別是治療CSBP/RK/p38激酶介導的疾病的方法，該方法包括給需要治療的哺乳動物施用有效量的式A化合物。
本發明更具體地涉及一種在哺乳動物中抑制IL-1、IL-6、IL-8、或TNF產生的方法，該方法包括給需要這種抑制的哺乳動物施用有效量的式(A)化合物。
用以下結構式表示的式(II)化合物或其可藥用的鹽
其中R1是4-吡啶基，嘧啶基，喹啉基，異喹啉基，喹唑啉-4-基，1-咪唑基或1-苯并咪唑基，該雜芳環被NHRa取代，并可任選地被另外獨立的取代基取代，這些取代基選自C1-4烷基，鹵素，羥基，C1-4烷氧基，C1-4烷硫基，C1-4烷基亞磺酰基，CH2OR12，氨基，單和雙C1-6烷基取代的氨基，N(R10)C(O)Rb或NHRa；Ra是被以下基團獨立地取代一或多次的C1-6烷基、鹵素；羥基；C1-10；S(O)m烷基，其中m是0、1或2；氨基，單或雙-C1-4烷基取代的氨基；C3-7環烷基；C3-7環烷基氧基；或是化學式為A1-B1-D1的基團，其中A1是CR10R20、氧、硫或NR10R20，B1是C(O)或S(O)2，D1是E1或E2，其中E1是C1-10烷基、芳基、芳基C1-6烷基、雜芳基、雜芳基C2-6鏈烯基、雜環基或雜環基C1-6烷基，E2是O-E1或N-E1；Rb是氫，C1-6烷基，C3-7環烷基，芳基，芳基C1-4烷基，雜芳基，雜芳基C1-4烷基，雜環基或雜環基C1-4烷基；R4是苯基，萘-1-基或萘-2-基，或是雜芳基，它可以任選地被一或二個取代基取代，這些基團各自獨立地選擇，而且對于4-苯基、4-萘-1-基、5-萘-2-基或6-萘-2-基取代基，它們是鹵素、氰基、硝基、-C(Z)NR7R17、-C(Z)OR16、-(CR10R20)vCOR12、-SR5、-SOR5、-OR12、鹵素取代的C1-4烷基，C1-4烷基、-ZC(Z)R12、-NR10C(Z)R16或-(CR10R20)vNR10R20，對于其它的取代位置，它們是鹵素、氰基、-C(Z)NR13R14、-C(Z)-OR3、-(CR10R20)m″COR3、-S(O)mR3、-OR3、鹵素取代的C1-4烷基、-C1-4烷基、-(CR10R20)m″NR10C(Z)R3、-NR10S(O)m′R8、-NR10S(O)m′NR7R17、-ZC(Z)R3或-(CR10R20)m″NR13R14；v是0，或是整數1或2；m是0，或是整數1或2；m′是整數1或2；m″是0，或整數1-5；R2是-(CR10R20)n′OR9，雜環基，雜環基C1-10烷基，C1-10烷基，鹵素取代的C1-10烷基，C2-10鏈烯基，C2-10炔基，C3-7環烷基，C3-7環烷基C1-10烷基，C5-7環烯基，C5-7環烯基，C1-10烷基，芳基，芳基C1-10烷基，雜芳基，雜芳基C1-10烷基，(CR10R20)nOR11，(CR10R20)nS(O)mR18，(CR10R20)nNHS(O)2R18，(CR10R20)nNR13R14，(CR10R20)nNO2，(CR10R20)nCN，(CR10R20)n′SO2R18，(CR10R20)nS(O)m′NR13R14，(CR10R20)nC(Z)R11，(CR10R20)nOC(Z)R11，(CR10R20)nC(Z)OR11，(CR10R20)nC(Z)NR13R14，(CR10R20)nC(Z)NR11OR9，(CR10R20)nNR10C(Z)R11，(CR10R20)nNR10C(Z)NR13R14，(CR10R20)nN(OR6)C(Z)NR13R14，(CR10R20)nN(OR6)C(Z)R11，(CR10R20)nC(＝NOR6)R11，(CR10R20)nNR10C(＝NR19)NR13R14，(CR10R20)nOC(Z)NR13R14，(CR10R20)nNR10C(Z)NR13R14，(CR10R20)nNR10C(Z)OR10，5-(R18)-1，2，4-噁二唑-3-基或4-(R12)-5-(R18R19)-4，5-二氫-1，2，4-噁二唑-3-基；其中芳基、芳烷基、雜芳基、雜芳基烷基、環烷基、環烷基烷基、雜環基和雜環基烷基可被任選取代；n是1-10的整數；n′是0，或是整數1-10；Z是氧或硫；R3是雜環基，雜環基C1-10烷基或R8；R5是氫、C1-4烷基、C2-4鏈烯基、C2-4炔基或NR7R17，但不包括-SR5是SNR7R17和-SOR5是-SOH；R6是氫，一種可藥用的陽離子，C1-10烷基，C3-7環烷基，芳基，芳基C1-4烷基，雜芳基，雜芳基C1-4烷基，雜環基，芳酰基或C1-10烷酰基；R7和R17各自獨立地選自氫或C1-4烷基，或者R7與R17和它們所連接的氮一起形成一個5-7元雜環，該環任選地含有選自另外氧、硫或NR15的雜原子；R8是C1-10烷基，鹵素取代的C1-10烷基，C2-10鏈烯基，C2-10炔基，C3-7環烷基，C5-7環烯基，芳基，芳基C1-10烷基，雜芳基，雜芳基C1-10烷基，(CR10R20)nOR11，(CR10R20)nS(O)mR18，(CR10R20)mNHS(O)2R18，(CR10R20)nNR13R14；其中芳基，芳烷基、雜芳基、雜芳基烷基可被任選取代；R9是氫，-C(Z)R11或任選取代的C1-10烷基，S(O)2R18，任選取代的芳基或任選取代的芳基C1-4烷基；R10和R20各自獨立地選自氫或C1-4烷基；R11是氫，C1-10烷基，C3-7環烷基，雜環基，雜環基C1-10烷基，芳基，芳基C1-10烷基，雜芳基或雜芳基C1-10烷基；R12是氫或R16；R13和R14各自獨立地選自氫或任選取代的C1-4烷基，任選取代的芳基或任選取代的芳基C1-4烷基，或者R13和R4與它們所連接的氮一起形成一個5-7元雜環，該雜環任選地含有另外選自氧、硫或NR9的雜原子；R15是R10或C(Z)-C1-4烷基；R16是C1-4烷基，鹵素取代的C1-4烷基，或C3-7環烷基；R18是C1-10烷基，C3-7環烷基，雜環基，芳基，芳基-C1-10烷基，雜環基，雜環基-C1-10烷基，雜芳基或雜芳基C1-10烷基；R19是氫，氰基，C1-4烷基，C3-7環烷基或芳基。
對于式(A)化合物，R1至R20、Rb、v、m、m′、m″、n、n′、Z和除Ra之外的所有其它可變基團均與上面式(1)中的定義相同。
在式(A)化合物中，Ra部分最好是一個取代的烷基，該烷基被以下基團獨立地取代一或多次，優選1-3次鹵素，如氟、氯、溴或碘或多個鹵素，如CF3；羥基；C1-10烷氧基，如甲氧基或乙氧基；S(O)m烷基，其中m是0、1或2，例如甲硫基，甲基亞磺酰基或甲磺酰基；氨基，單和雙C1-4烷基取代的氨基；C3-7環烷基，或C3-7環烷基氧基，例如環丙基或環戊基，或環己氧基；A1-B1-D1基團，其中A1是CR10R20、氧、硫或NR10R20，而R10和R20的定義與式(1)中相同，各自獨立地是氫或C1-4烷基，最好是。A1是NR10R20，B1是C(O)或S(O)2，優選C(O)。D1是E1或E2，其中E1是C1-10烷基、芳基、芳烷基、雜芳基、雜芳基鏈烯基、雜環基或雜環基烷基；E2是O-E1或E-D1。優選D1為OE1，E1為C1-10烷基。最好是A1-B1-D1是N-C(O)O-叔丁基。
合適的Ra基團包括2-羥乙基，乙基-N-C(O)O-叔丁基，丙基乙氧基或2-氨基乙基。
對于NHRa R1取代基上的優選的環取代位，在4-吡啶基衍生物上是2-位，在4-嘧啶基環上的優選的環取代位也是2-位，與式(1)化合物中所述相似。
式(A)的示例化合物包括4-(4-氟苯基)-5-〔(2-羥基)乙氨基〕嘧啶-4-基-1-(1-甲基哌啶-4-基)咪唑，4-(-氟苯基)-5-〔2-(2-羥基)乙氨基嘧啶-4-基〕-1-(2，2，6，6-四甲基哌啶-4-基)咪唑4-(4-氟苯基)-5-〔(2-(3-乙氧基丙氨基)〕嘧啶-4-基)-1-〔(1-叔丁氧羰基)哌啶-4-基〕咪唑，4-(4-氟苯基)-5-〔(2-〔叔丁氧羰基氨基)乙氨基〕嘧啶-4-基〕-1-〔(1-叔丁氧羰基)哌啶-4-基〕咪唑4-(4-氟苯基)-5-〔(2-氨乙基)氨基〕嘧啶-4-基-1-(哌啶-4-基)咪唑，4-(4-氟苯基)-5-〔(2-乙氧丙基)氨基〕嘧啶-4-基〕-1-(哌啶-4-基)咪唑。
式(1)和式(A)化合物可以用合成步驟得到，這些步驟中的一些說明在流程I至XII中。在這些流程中提供的合成步驟可用于制造具有各式各樣不同的R1、R2和R4基團的式(1)及式(A)化合物，利用適當保護的任選取代基使它們反應，以實現與本文概述的反應相適應。在這些情形下隨后去保護，于是得到具有一般公開的性質的化合物。一旦形成了咪唑核，進一步的式(1)或式(A)化合物可以利用本領域技術人員熟知的官能基相互轉化的標準技術來制備。在下面討論的合成步驟部分里，一般來說除非特地指明，使用的式(1)化合物一詞也意味著式(A)化合物，它們在本文中應當可互換地使用，因為所述的制備式(1)化合物的步驟也制備式(A)化合物。
例如，由-CO2CH3和HNR13R14在CH3OH中于有或無催化劑金屬氰化物(如NaCN)存在下加熱，得到-C(O)NR13R14；由-OH與例如ClC(O)R3在吡啶中得到-OC(O)R3；由-NHR10與異硫氰酸烷基酯或硫氰酸得到-NR10-C(S)NR13R14；由-NHR6與氯甲酸烷基酯得到NR6C(O)OR6；由-NHR10通過用異氰酸酯(例如HN＝C＝O或R10N＝C＝O)處理，得到-NR10C(O)NR13R14；由-NHR10用ClC(O)R3在吡啶中處理得到-NR10-C(O)R8；由-C(NR13R14)SR3用H3NR3+OAC-在醇中加熱得到-C(＝NR10)NR13R14；由-C(S)NR13R14和R6-I在惰性溶劑(如丙酮)中得到-C(NR13R14)SR3；由C(S)NH2和HNR13R14-C(＝NCN)-NR13R14以及由-C(＝NR13R14)-SR3和NH2CN在無水的醇中加熱，或者由-C(＝NH)-NR13R14用BrCN和NaOEt在乙醇中處理，得到-C(S)NR13R14(其中R13或R14不是氫)；由-NHR10用(R8S)2S＝NCN處理得到-NR10-C(＝NCN)SR8；由-NHR10和ClSO2R3在吡啶中加熱處理得到-NR10SO2R3；由-NR10C(O)R8用Lawesson試劑〔2，4-二(4-甲氧苯基)-1，3，2，4-二硫二磷雜四環-2，4-二硫化物〕處理得到-NR10C(S)R3；由-NHR6用三氟甲磺酸酐和堿得到NR10SO2CF3；其中R3、R6、R10、R13和R14的定義同式(1)。
基團R1、R2和R4的前體可以是利用官能基轉化標準方法能夠相互轉化的其它的R1、R2和R4基團。例如其中的R2是鹵代C1-10烷基的式(1)化合物可以通過與合適的疊氮化物鹽反應轉化成相應的C1-10烷基N3衍生物，隨后如果需要，可以還原成相應的C1-10烷基NH2化合物，它又可以與其中的X是鹵素(如氯)的R18S(O)2X反應，生成相應的C1-10烷基NHS(O)2R18化合物。
或者是，基中的R2是鹵代C1-10烷基的式(1)化合物可以與胺R13R14NH反應，生成相應的C1-10烷基NR13R14化合物，或者可以與R18SH的堿金屬鹽反應，生成相應的C1-10烷基SR18化合物。
流程I
參看流程I，式(I)化合物適合通過式(II)化合物與式(III)化合物反應制備，其中P是0或2，R1、R2和R4同式(1)中的定義，或者是基團R1、R2和R4的前體，Ar是任選取代的苯基，隨后如果需要，將R1，R2和R4的前體轉化成基團R1、R2和R4。
最好是，反應在環境溫度下或在冷卻(如50℃至10℃)或加熱下于惰性溶劑(如二氯甲烷，DMF，四氫呋喃，甲苯，乙腈或二甲氧基乙烷)中進行，反應中有合適的堿存在，例如1，8-二氮雜雙環〔5.4.0〕十一碳-7-烯(DBU)或胍堿如1，5，7-三氮雜雙環〔4，4，0〕十一碳碘-5-烯(TBD)。已發現式(II)中間體很穩定，且能長期貯存。p最好是2。
式(II)化合物具有以下結構
其中p是0或2；R4的定義與式(1)相同，Ar是本文中定義的任選取代的芳基。Ar宜為被C1-4烷基、C1-4烷氧基或鹵素任選取代的苯基。最好是Ar為苯基或4-甲基苯基，即甲苯磺酰基衍生物。
其中p＝2的式(II)化合物與式(III)化合物反應(流程I)得到式(I)化合物的產率總是比p＝0時得到的高。此外，其中p＝2的式(II)化合物的反應在環境和經濟方面更具吸引力。當p＝0時，所用的優選溶劑是二氯甲烷，對于大規模生產它在環境方面令人討厭，而優選的堿TBD也是昂貴的，與本文將進一步說明的更具商業吸引力的合成(p＝2)相比，還會產生一些副產物和雜質。
正如所指出的，流程I利用了取代的芳基硫代甲胩的陰離子(當p＝0時)與亞胺的1，3-二偶極環加成反應。更具體地說，此反應的去質子化步驟需要用強堿，例如胺堿。市場上能購得的TBD最為可取，但是叔丁醇鹽，六甲基二硅雜疊氮化鋰或鈉或鉀也可以用。雖然二氯甲烷是優選的溶劑，但是也可以使用其它的鹵化溶劑(例如氯仿或四氯化碳)、醚類(如四氫呋喃、二甲氧基乙烷、二甲基甲酰胺、乙醚、叔丁基甲基醚)、乙腈、甲苯或它們的混合物。對于涉及R1是嘧啶基的反應，該反應可以在約-20℃至約40℃下，優選約0-約23℃、更優選約0-約10℃、最優選約4℃下反應。對于其中的R1是吡啶的化合物，可能需要改變溫度和溶劑這兩種反應條件，例如將溫度降低至約-50℃，或將溶劑換成四氫呋喃(THF)。
在另一種方法里，式(I)化合物可以通過式(IX)化合物的合適衍生物的偶合反應制備
其中T1是氫、T4是R4，或者T1是R1、T4是H，其中R1、R2和R4的定義如上；偶合反應的條件為(i)當T1是氫時，與雜芳基環R1H的合適衍生物在合適的環偶合條件下反應，使雜芳基環R1偶合到咪唑核的5位上；(ii)當T4是氫時，與芳基環R4H的合適衍生物在環偶合條件下反應，使芳基環R4偶合到咪唑核的4位上。
這種芳基/雜芳基偶合反應是本領域技術人員熟知的。一般來說，一種組分的陰離子的有機金屬合成等效物與第二組分的活性衍生物在合適催化劑的存在下偶合。該陰離子等效物可以由式(IX)的咪唑形成，此時芳基/雜芳基化合物提供活性衍生物，也可以由芳基/雜芳基化合物形成，此時咪唑提供活性衍生物。因此，式(IX)化合物的合適衍生物或芳基/雜芳基環包括有機金屬衍生物，例如有機鎂、有機鋅、有機錫烷及烴基硼酸衍生物和合適的活性衍生物，包括溴、碘、氟磺酸酯及三氟甲磺酸酯衍生物。合適的步驟在WO 91/19497中說明，該專利的公開內容在本文中引用作為參考。
式(IX)化合物的合適的有機鎂和有機鋅衍生物可以與雜芳基或芳基環的鹵素、氟磺酸酯或三氟甲磺酸酯衍生物在環偶合催化劑(例如鈀(O)或鈀(II)催化劑)存在下按著Kumada等的步驟〔四面體快報(Tetrahedron letters)22，5319(1981)〕反應。合適的催化劑包括四(三苯膦)鈀和PdCl2〔1，4-二(二苯膦基)丁烷〕，可以任選地有氯化鋰及一種堿(如三乙胺)存在。另外，一種鎳(II)催化劑如Ni(II)Cl2(1，2-二苯膦基)乙烷，也可以按照Pridgen等人的方法〔有機化學雜志(J.Org.Chem)1982，47，4319〕用于芳香環的偶合。合適的反應溶劑包括六甲基磷酰胺。在雜芳基環是4-吡啶基時，合適的衍生物包括4-溴和4-碘吡啶，以及4-羥基吡啶的氟磺酸酯和三氟甲磺酸酯。類似地，在芳基環是苯基時，合適的衍生物包括溴、氟磺酸酯，三氟甲磺酸酯，優選碘衍生物。合適的有機鎂和有機鋅衍生物可以制備如下用烷基鋰化合物處理式(IX)化合物或其溴衍生物，通過去質子化或金屬轉移作用分別得到相應的鋰試劑。這一鋰中間體隨后可以用過量的鹵化鎂或鹵化鋅處理，得到相應的有機金屬化合物。
式(IX)化合物的三烷基錫衍生物可以用芳基或雜芳基環系化合物的溴化物、氟磺酸酯、三氟甲磺酸酯或者最好是碘化衍生物，在惰性溶劑(如四氫呋喃，優選含10％六甲基磷酰胺)中于合適的偶合催化劑(如鈀(0)催化劑，例如四(三苯膦)鈀)存在下，按照在Stille，美國化學會志(J.Amer.Chem.Soc.)1987，109,5478和美國專利4,719,218及5,002,942中所述的方法處理，或者是用鈀(II)催化劑在氯化鋰及任選加入的堿(如三乙胺)存在下，于惰性溶劑如二甲基甲酰胺中處理。三烷基錫衍生物可以方便地得到如下將相應的式(IX)化合物用鋰化試劑(如仲丁基鋰或正丁基鋰)在醚類溶劑(如四氫呋喃)中處理，或者用烷基鋰處理相應的式(IX)化合物的溴衍生物，在每一種情形隨后都用三烷基錫鹵化物處理。或者是，式(IX)化合物的溴衍生物可以在與上述類似的條件下用合適的雜芳基或芳基三烷基錫化合物在催化劑(如四-(三苯膦)鈀)存在下處理。
也可以使用烴基硼酸衍生物。因此，式(IX)的合適的衍生物，例如溴、碘、三氟甲磺酸酯或三氟磺酸酯衍生物，可以在鈀催化劑(如四-(三苯膦)鈀或PdCl2〔1，4-二(二苯膦基)丁烷〕)存在下和堿(如碳酸氫鈉)存在下，和雜芳基或芳基硼酸在溶劑(如二甲氧基乙烷)中于回法條件下反應(見Fischer和Haviniga，荷蘭與比利時化學研究匯編(Rec.Trav.Chim.pays Bas)，84，439，1965；Snieckus，V，四面體快報(Tetrahedron Lett.)，29，2135，1988和Terashimia，M.，藥物化學通報(Chem.pharm.Bull.)，11，4755，1985)。也可以采用非水條件，例如在溶劑如二甲基甲酰胺中，在約100℃的溫度和Pa(II)催化劑存在下(見Thompson W.J.等)有機化學雜志(J.Org.Chem)，49，5237，1984。合適的烴基硼酸衍生物可以按照標準程序用三烷基硼酸酯(如三乙基、三異丙基或三丁基硼酸酯)處理鎂或鋰衍生物來制備。
不難理解，在這類偶合反應中，必須適當地關注式(IX)化合物中存在的官能基。因此一般來說，氨基和硫取代基應該不被氧化或是被保護的。
如下面的流程II所示，式(I)化合物可以通過對式(X)化合物熱處理或藉助環化劑(如磷酰氯或五氯化磷)處理來制備(見Engel和Steglich，李必希化學記事(Liebihs Ann Chem)，1978，1916和strzybny等，有機化學雜志(J.Org.Chem)1963，28，3381)。式(X)化合物的制備方法可以是例如用活化的甲酸衍生物(如相應的酸酐)在標準的酰化條件下將相應的a-酮酰化，隨后與R2NH2形成亞胺。氨基酮可以由母體酮通過肟化作用(oxamination)和還原衍生得到，而必需的酮本身又可以通過將得自芳基(雜芳基)乙酸酯與R1COX組分縮合作用的β-酮酯脫羧基化來制備
流程II在下面圖示說明的流程III中，列出了使用酮(式XI)制備式(I)化合物的兩個不同的途徑。雜環酮(XI)通過將烷基雜環化合物，例如4-甲基喹啉(用烷基鋰如正丁基鋰處理喹啉制備)，的陰離子加到N-烷基-O-烷氧基苯甲酰胺、酯或同一氧化態的其它合適的活化衍生物來制備。或者是，該陰離子可以與苯甲醛縮合得到醇，該醇然后被氧化成酮(XI)。
流程III在另一方法中，N-取代的式(1)化合物可以用下述(a)和(b)中的化合物處理式(XII)酰胺的陰離子來制備R1CH2NR2COH(XII)其中R1和R2定義如上(a)式(XII)的腈R4CN (XIII)其中R4的定義如上，或(b)過量的式(XIY)酰基鹵，例如酰基氯R4COHal(XIV)其中R4定義同上，Hal是鹵素，或者用相應的酸酐處理，得到雙酰基化的中間體，隨后用氨源處理，例如乙酸銨。
流程IV此方法的一種變型說明于上面的流程IV中。用化學式為R1CH2X的鹵甲基雜環化合物處理伯胺(R2NH2)，得到仲胺，隨后用標準方法將其轉化成酰胺。或者是，該酰胺可以按流程V中的說明用R1CH2X將甲酰胺烷基化來制備。此酰胺用強的氨化物堿(例如二異丙基氨基化鋰或二(三甲基甲硅烷基)氨基鈉)去質子化，隨后加入過量的芳酰氯得到雙酰基化的化合物，再將其在含乙酸銨的乙酸中加熱關環，得到式(I)的咪唑化合物。或者是，酰氨的陰離子可以與取代的芳基腈反應，直接得到式(1)的咪唑。
以下的說明和流程對先前在流程I中敘述的方法作了進一步的示例說明。亞胺與甲苯磺酰基甲基胩的反應最早是Van Leusen報道的(Van Leusen等，有機化學雜志(J.Org.Chem)，1977，42，1153)所報道的條件如下叔丁胺(tBuNH2)在二甲氧基乙烷(DME)中，K2CO3在甲醇中，和NaH在DME中。在重新評估這些條件時發現產率均很低。第二條途徑涉及用胺交換法制得叔丁基亞胺，隨后與胩反應生成1-叔丁基咪唑，此方法也是行得通的。這大概可以用任何伯胺作為堿來進行。仲胺雖非優選，但也可以使用，不過也可能使胩緩慢分解。反應要進行完全大概需要約3當量胺，結果分離產率約為50％。受阻仲胺(二異丙胺)雖然可用，但是很慢且一般不太有效。使用叔胺和芳香胺，例如吡啶和三乙胺，在某些試驗條件下不發生反應，但是堿性更強的類型如DBU和4-二甲氨基吡啶(DMAP)，雖然慢但有一定的產率，因此可能適合用于本發明。
如下面流程V和VI所示，流程VII的嘧啶醛可以與伯胺縮合，形成亞胺，它能很方便地被分離或在各種合適的堿和本文所述的溶劑存在下與所需要的胩就地反應，得到5-(4-嘧啶基)-取代的咪唑，其中R2和R4與對式(I)化合物所定義的相同。
一種優選的制備式(1)化合物的方法示于下面的流程VI中。在一個分離的步驟中制備和分離出的亞胺常常是難以處理的焦油。它的黑顏色也常被帶到最終的產物中。制取亞胺的產率多變，而且在其制備中常常使用環境上不太受歡迎的溶劑如CH2Cl2。
其中p＝2的這類反應需要有合適的堿使反應進行。該反應要求堿強得足以使胩去質子化。合適的堿包括胺、碳酸鹽、氫化物或者芳基或烷基鋰試劑，或它們的混合物。這些堿包括但不限于碳酸鉀，碳酸鈉，伯胺和仲胺，例如嗎啉、哌啶、吡咯烷及其它非親核堿。
適合用于此反應的溶劑包括但不限于N，N-二甲基甲酰胺(DMF)，MeCN，鹵化溶劑(如二氯甲烷或氯仿)，四氫呋喃(THF)，二甲基亞砜(DMSO)，醇類(如甲醇或乙醇)，苯或甲苯，或DME。優選的溶劑是DMF，DME，THF或MeCN，更優選DMF。產物分離通常可以通過加水并將產物過濾成純凈化合物來完成。
流程V雖然對于大規模生產不方便，但是很可能需要向胩中加入NaH，或許溫度要低于25℃(在THF中)。另外，還曾報道Buli對于甲苯磺酰芐基胩在-50℃下去質子化是一種有效的堿(DiSanto，R.；Costi.R.；Massa，S.；Artico，M.合成通迅(Synth Commun)1995，25，795)。
依照所優選的堿，可以采用各種不同的溫度條件。例如，tBuNH2/DME、K2CO3/MeOH、K2CO3/DMF在高于40℃的溫度產率可能降至約20％，但在0℃和25℃之間預期差別很小。因此，低于0℃和高于80℃的溫度范圍也被考慮屬于本發明的范圍。溫度范圍最好是從約0℃至約25℃。
如下面的流程VI所示，亞胺最好是在溶劑中原地形成。這一優選的合成方法是一種以單釜合成方式進行的方法。最好是，當伯胺以鹽形式使用時，例如實施例中的二鹽酸鹽，則反應物中在加入胩之前還可以包含一種堿，例如碳酸鉀。或者是，哌啶上的氮可能需要保護，例如用氨基甲酸叔丁酯或乙酯或者某些其它的氮保護基團。反應條件，例如溶劑、堿、溫度等，與上面對流程V中所示的分離的亞胺所作的討論和說明相似。本領域的技術人員容易認識到，在某些情況下，亞胺的原地形成可能需要脫水條件，或者可能需要酸催化。
流程VI流程VII描述了制備含2-氨基嘧啶的式(1)化合物的另一種方法。在這一特殊情形，甲硫基部分被氧化成甲基亞磺酰部分，后者與合適的NH2Ra基團反應。在其中的NH2Ra是一個脂族胺的情形(例如在式(A)化合物中)，甲基亞磺酰基可以在高溫下被NH2Ra直接置換。當Ra是一個芳香環時(例如在式(1)化合物中)，要發生置換可能需要用三甲基鋁催化。
流程VII2-甲硫基嘧啶-4-甲醛和各種2-氨基嘧啶-4-甲醛的二烷氧基縮醛可以用改良的Bredereck等的方法〔化學報告(Chem，Ber)，1964，97，3407〕制備，該文內容在本文中引用作為參考并復述在下面的流程VIII中，用各種已知的反應條件(如甲酸)將縮醛水解時，醛的產率不能令人滿意。因此需要發展新的水解方法，這構成了本發明的另一實施方案。這些水解步驟圖示說明在流程VIII中并在實施例1中詳述。上述縮醛的優選的水解方法包括在3N HCl中于40-50℃下加熱18-24小時后用固體NaHCO3中和，并用乙酸乙酯萃取。將溶劑蒸發通常得到適合直接合成亞胺的醛。在硅膠上柱層析在某些情形提高總產率。用乙酸(新鮮的)作為溶劑，使用濃硫酸在加熱條件下將2-甲硫基嘧啶4-甲醛縮二甲醇水解，最好有催化數量的硫酸存在，也以高產率得到所需要的醛。或者是，2-甲硫基嘧啶4-甲醛縮二甲醇和各種2-氨基嘧啶4-甲醛縮二甲醇可以用一個兩步乙酸水解方法水解。二烷氧基·縮醛用含有催化數量硫酸的乙酸酐處理，得到混合的酰氧基-烷氧基·縮醛，它可以在甲醇中用催化數量的甲醇鈉或是用弱酸處理，轉化成相應的醛。
流程VIII含嘧啶的式(1)化合物也可以通過將嘧啶環裝配在已經完整的咪唑骨架上來制備。這一合成方法的一個具體實例圖示于流程IX中。雖然該流程描述和例舉的是其中R2為4-哌啶和R4為4-氟苯基的情形，但該方法一般可用于式(1)中提到的任何R2和R4取代基。同樣，該方法可以適合于任何取代的胍，因此可用于制備式(1)中對R1所述的任何取代的嘧啶部分。
流程IX最終的式(1)的2-烷基或芳基氨基嘧啶-4-基咪唑化合物可以用以下四種方法之一制備1)2-氨基嘧啶亞胺與胩直接反應；2)2-乙酰氨基嘧啶亞胺與胩縮合，隨后除掉乙酰氨基；3)將2-甲硫基嘧啶衍生物氧化成相應的亞砜，隨后用所需要的胺置換，和4)利用相應的取代的胍和所要的5-取代N，N-二甲氨基-反-1-丙烯酮咪唑反應，將所需要的烷基或芳基嘧啶部分組裝在完整的咪唑上。
雖然這里以例如最終的R2位有一個任選取代的哌啶部分或R4位有一個4-氟苯基的情形列出這些方案，但是用這種方式可以加上任何合適的R2部分或R4部分，只要它們能在伯胺上制備。類似地，通過胩途徑可以加上任何合適的R4基。
例如，式(1)的2-氨基嘧啶-4-基咪唑化合物在R2是4-取代的環己基部分時的制備圖示于流程X中。適當的亞胺和胩的縮合按典型的方式進行。一旦在嘧啶環的2-位引入了有關的部分，則環己基環中的酮可以不加掩蔽，通過相應的環氧化物轉化成醇或任何其它合適的官能基。
流程X如流程XI所示，含2-氨基吡啶的式1化合物可以通過用所需要的胺或其相應的陰離子置換相應的2-氯吡啶前體來制備。2-氯吡啶-4-甲醛的制備也示于流程XI中。亞胺的形成和與異胩的環加成按照與嘧啶衍生物相同的方式進行。
流程XI在下面的流程XII中圖示說明了制備式(II)的胩的一種最佳方法。
流程XII取代的醛向甲苯磺酰芐基甲酰胺的轉化可以通過將醛(流程XII中的1)與酸(如對甲苯磺酸、甲酸或樟腦磺酸)一起加熱，或者與甲酰胺和對甲苯亞磺酸一起加熱得到[反應條件為約60℃約24小時]。最好是不使用溶劑。在使用諸如DMF、DMSO、甲苯、乙腈或過量的甲酰胺等溶劑時，反應的產率可能很低(＜30％)。溫度低于60℃時通常不易產生所要的產物，而溫度超過60℃時可能形成會分解的產物，或者得到芐型的雙酰胺(流程XI中的2)。
本發明的另一實施方案是通過雙甲酰胺中間體(方案XI中的2)與對甲苯亞磺酸反應實現甲苯磺酰芐基甲酰胺化合物的合成。在這一優選途徑中，由醛制備雙甲酰胺是通過在合適的溶劑中于酸催化下將醛與甲酰胺一起加熱完成的。合適的溶劑是甲苯、乙腈、DMF和DMSO或其混合物。酸催化劑是本領域中眾所周知的，包括但不限于氯化氫、對甲苯磺酸、樟腦磺酸及其它無水酸。反應可以在約25-110℃的溫度范圍內進行，優選約50℃，以約4-約5小時為宜，更長的反應時間也是可以接受的。在較高反應溫度(＞70℃)下延長反應時間可能會使產物分解和產率降低。產物的完全轉化通常需要除掉反應混合物中的水。
雙甲酰衍生物轉化成甲苯磺酰芐基甲酰胺的優選條件是將雙甲酰胺在合適的溶劑中與酸催化劑和對甲苯亞磺酸一起加熱而實現的。用于此反應的溶劑包括但不限于甲苯、乙腈或其混合物。這些溶劑與DMF的其它混合物或DMSO也可使用，但可能降低產率。溫度可以從約30℃到約100℃。低于40℃和高于60℃的溫度不可取，因為產率和速度降低。優選的溫度范圍是約40-60℃，最好是約50℃。最佳時間是約4-5小時，但也可以更長。最好是，所用的酸包括但不限于甲苯磺酸、樟腦磺酸和氯化氫以及其它無水酸。最好是雙甲酰胺在比例為1∶1的甲苯∶乙腈中與對甲苯亞磺酸和氯化氫一同加熱。
本發明的另一實施方案是用單釜法合成對甲苯磺酰基芐基甲酰胺化合物的優選合成途徑。這一方法先將醛轉化成雙甲酰胺衍生物，隨即使雙甲酰胺衍生物與對甲苯亞磺酸反應。此步驟將最優化的條件合并成單一而有效的過程。按這種方式可以以大于90％的高產率得到芳基芐基甲酰胺。
優選的反應條件是在優選的溶劑甲苯/乙腈中(最好比例為1∶1)使用催化劑，如三甲基氯硅烷(TMSCl)。優選能與反應中產生的水反應并同時產生氯化氫以催化反應的試劑，如TMSCl。使用氯化氫和對甲苯磺酸也是可取的。因此，供采用的三種合適的反應條件包括1)使用一種同時產生氯化氫的脫水劑，如TMSCl；或2)使用合適的脫水劑和合適的酸源，例如但不限于樟腦磺酸、氯化氫或甲苯磺酸；和3)其它的脫水條件，例如共沸法去除水，并使用酸催化劑和對甲苯亞磺酸。
其中p是2的式(II)化合物也可以通過式(VI)化合物(流程I，R4CH2NC)與式(VII)化合物(流程I，ArSO2L1)在強堿存在下反應制備，其中R4和Ar與這里的定義相同，L1是一個例如鹵素的離去基團，如氟，合適的強堿包括但不限于烷基鋰，例如丁基鋰或二異丙基氨基化鋰(Van Leusen等，四面體快報(Tetrahedron Letters).No.23，2367-2368，1972)。
流程I中的式(II)化合物可以用上述的Leusen等的方法制備。例如式(II)化合物可以通過式(IV)化合物脫水制備(流程I)，其中Ar、R4和p的定義與這里相同。
合適的脫水劑包括磷酰氯、草酰氯、亞硫酰二氯、碳酰氯或甲苯磺酰氯，使用時有合適的堿存在，例如三乙胺或二異丙基乙胺，或類似的堿如吡啶。合適的溶劑是二甲氧基乙醚、四氫呋喃或鹵化溶劑，優選THF。反應溫度保持在-10℃至0℃之間時反應最有效。溫度較低時反應進行不完全，而在更高的溫度下溶液顏色變深，產率下降。
式(IV)化合物(流程I)可以通過式(V)化合物(流程I，R4CHO，其中R4同本文定義)與ArS(O)pH和甲酰胺反應制備，可以去除或不去除水，優選在脫水條件下在環境溫度或更高的溫度下進行，例如30-150℃，可以方便地在回流下，任選地有酸催化劑存在進行。或者是，可以用三甲基氯硅烷代替酸催化劑。酸催化劑的實例包括樟腦-10-磺酸、甲酸、對甲苯磺酸、氯化氫或硫酸。
式(VI)化合物(流程I)的制備可以通過式(VIII)化合物(流程I，R4CH2NH2)與甲酸烷基酯(如甲酸乙酯)反應形成中間體酰胺，它可以與公知的脫水劑(例如但不限于草酰氯、磷酰氯或甲苯磺酰氯)在合適的堿(如三乙胺)存在下反應，轉化成所要的胩。
或者是，式(VIII)化合物(流程I)可以通過與氯仿和氫氧化鈉在含水二氯甲烷中于相轉移催化作用下轉化成式(VI)化合物(流程I)。
式(III)化合物(流程I)可以通過化學式為R1CHO的化合物與伯胺R2NH2反應制備。
式(VIII)的氨基化物(流程I)是已知的化合物，或是可以由相應的醇，肟或酰胺用標準的官能基互相轉化法制備。
適合用于羥基和咪唑氮的保護基是本領域所公知的，在很多參考文獻中有說明，例如，“有機合成中的保護基”(Protecting Groups inOrganic Synthesis)，Greene T W，Wiley-Interscience，New York，1981合適的羥基保護基實例包括甲硅烷基醚，例如叔丁基二甲基或叔丁基二苯基硅醚，以及烷基醚，例如通過可變鍵長的烷基鏈(CR10R20)n連接的甲基。咪唑氮保護基的合適實例包括四氫吡喃基。
式(I)化合物的可藥用酸加成鹽可以用已知方式得到，例如在合適的溶劑中用適量的酸處理。治療方法式(I)或式(A)化合物或其可藥用的鹽可用于制備預防或治療人或其它哺乳動物中疾病狀態的藥物，只要這些疾病是由于例如但不限于單核細胞和/或巨噬細胞等哺乳動物細胞產生的細胞因子過量或失控而造成或加重的。
對于本發明而言，在治療方法部分，式(I)化合物與式(A)化合物可互換使用。配制方法、劑型、疾病處理等對兩種化學式的物質相同。例如，“式(I)化合物能……”也意味著“式(I)或式(A)化合物能……”。
式(I)化合物能抑制促炎細胞因子，例如IL-1、IL-6、IL-8和TNF，因此可用于治療。IL-1、IL-6、IL-8和TNF影響很多種類的細胞和組織，這些細胞因子及其它白細胞衍生的細胞因子是許多種疾病狀態和癥狀的重要和關鍵的炎癥介質。這些促炎細胞因子的抑制對于控制、降低和減輕很多這類疾病狀態有利。
因此，本發明提供了一種治療細胞因子介導的疾病的方法，該方法包括施用能有效干擾細胞因子數量的式(I)化合物或其可藥用的鹽。
式(I)化合物能抑制誘導型促炎蛋白，例如COX-2，該蛋白質還有很多其它名稱，如前列腺素內過氧化物合成酶-2(PGHS-2)，因此式(I)化合物可用于治療。環加氧酶(CO)通道的這些促炎性脂質介質是由誘導型COX-2酶產生的。COX-2花生四烯酸衍生形成這些產物(如前列腺素)，這些產物是很多種疾病狀態和癥狀的重要和關鍵的炎癥介質，對COX-2的調節影響各式各樣的細胞和組織。COX-1的表達不受式(I)化合物的影響。對COX-2的這種選擇性抑制可以減輕或免除與抑制COX-1相聯系的致潰瘍傾向，從而抑制對細胞保護作用必不可少的前列腺素。因此，抑制這些促炎介質對于控制、降低和減輕很多這類疾病狀態有利。最值得注意的是，這些炎癥介質，特別是前列腺素，與疼痛(如在疼痛受體的敏化方面)及浮腫有關。關于疼痛處理的這一方面因此包括了治療神經肌肉疼痛、頭痛、癌癥疼痛和關節炎痛。式(I)化合物或其可藥用鹽通過抑制COX-2酶的合成可用于人或其它哺乳動物的預防或治療。
因此，本發明提供了一種抑制COX-2合成的方法，該方法包括施用有效量的式(I)化合物或其可藥用的鹽。本發明還提供了一種通過抑制COX-2酶的合成對人或其它哺乳動物進行預防或治療的方法。
近來幾個實驗室已獨立地鑒定出一個MAP激酶族的新成員，它被稱之為CSBP、p38或RK。在不同的細胞系中用各式各樣的刺激進行激發時，例如用物理化學應力和用脂多糖或促炎細胞因子(如白細胞介素1和腫瘤壞死因子)處理，都觀察到這種新的蛋白激酶通過雙磷酸化而被活化。本發明的細胞因子生物合成抑制劑——式(I)化合物已被確定是CSBP/p38/RK激酶活性的有效和選擇性的抑制劑。這些抑制劑有助于確定炎癥響應中信號通道的內卷。特別是，第一次可以將一個明確的信號轉導通道指定為脂多糖在巨噬細胞內細胞因子產生中的作用。
細胞因子抑制劑隨后在一些動物模型中試驗其消炎活性。選擇對于環加氧酶抑制劑較不敏感的模型體系，以便揭示細胞因子抑制劑的獨特活性。這些抑制劑在很多這類體內研究中顯示出顯著的活性。最值得注意的是在膠原誘導的關節炎模型中的效力和在內毒素型休克模型中對TNF產生的抑制。在后一研究中，血漿中TNF含量的降低與存活和免遭與內毒素休克有關的死亡相關。同樣很重要的是化合物在胎鼠長骨器官培養體系中抑制骨吸收方面的效力。Griswold等(1988)，類風濕性關節炎(Arthritis Rheum.)，311406-1412；Badger等(1989)，循環性休克(Circ.Shock)，27，51-61；Votta等(1994)，離體骨骼(in vitro.Bone)15，533-538；Lee等(1993)，紐約科學院記事(Ann.N.Y.Acad.Sci.)696，149-170。
因此，本發明的另一方面是治療哺乳動物中由CSBP/RK/p38激酶介導的疾病，這包括對需要治療的哺乳動物施用有效量的式(I)化合物。合適的疾病包括本文對IL-1、IL-6、IL-8和TNF提到的那些疾病，特別是那些由CSBP/RK/p38激酶介導的疾病。這些疾病包括但不限于類風濕性關節炎，類風濕性脊椎炎，骨關節炎，痛風性關節炎及其它關節炎病癥，膿毒病，膿毒性休克，內毒素型休克，革蘭氏陰性膿毒病，毒性休克綜合癥，哮喘，成人呼吸窘迫綜合癥，中風，再灌注損傷，中樞神經系統損傷(如神經外傷和局部缺血，包括暴露的和封閉的頭部損傷)，牛皮癬，再狹窄(例如在冠狀血管成形術后發生的)，腦型瘧，慢性肺部炎癥，硅肺，肺部肉樣瘤病，骨吸收病，骨質疏松，移植物抗宿主反應，同種移植排異反應，節段性回腸炎，潰瘍性結腸炎或任何其它的炎癥性腸病(IBD)，或發熱(pyresis)。
這里定義的中樞神經系統(CNS)損傷包括暴露的或穿透性頭部創傷(如外科手術損傷)，或封閉性頭部創傷(如對頭部區域的損傷)。此定義還包括局部缺血性中風，特別是腦部區域。
局部缺血性中風可以定義為由于對特定腦部位供血不足引起的病灶性神經紊亂，它經常是血管內栓子、血栓或局部動脈粥樣化閉合造成的。炎性細胞因子在其中的作用已經暴露，本發明提供了一種有效治療這些傷害的方法。對于此類急性損傷，現有的治療方法較少。
TNF-α是一種具有促炎作用(包括內皮-白細胞粘著因子表達)的細胞因子。白細胞滲入到局部缺血的腦損傷中，因此，能抑制或減小TNF含量的化合物將有助于治療局部缺血性腦損傷。參見Liu等，中風(stoke)，25，No 7，pp 1481-1488(1994)，該文內容在本文中引用作為參考。
Shohami等在血管及臨床生理學和藥理學雜志(J.of Vaisc&Clinical Physiology and Pharmacology)，3(2)，99-107(1992)中討論了封閉型頭損傷模型和用混合的5-LO/CO試劑進行治療，該文內容引用作為參考。已發現減少浮腫形成的治療能改進所治療的動物的功能后果。
特別是，式(I)化合物或其可藥用鹽可用于預防或治療人或其它哺乳動物的任何疾病，只要這些疾病是由于例如但不限于單核細胞和/或巨噬細胞等哺乳動物細胞產生的IL-1、IL-8或TNF過量或失控而造成或加重的。
因此，本發明的另一方面涉及一種抑制哺乳動物中IL-1產生的方法，該方法包括給需要這種抑制的哺乳動物施用有效量的式(I)化合物或其可藥用的鹽。
在很多疾病狀態中，IL-1的過量或無控制的產生與疾病的加重和/或發生有關。這包括類風濕性關節炎，骨關節炎，中風，內毒素血癥和/或毒性休克綜合癥，其它的急性或慢性炎癥如內毒素誘發的炎癥反應或炎癥性腸病，動脈粥樣硬化，肌肉退化，多發性硬化癥，惡病質，骨吸收，牛皮癬性關節炎，賴特爾綜合癥，類風濕性關節炎，痛風，創傷性關節炎，風疹性關節炎和急性滑膜炎。近來的證據表明IL-1活性與糖尿病。胰腺β細胞和早老性癡呆癥有關。
在又一方面，本發明涉及一種抑制哺乳動物中TNF產生的方法，該方法包括給需要抑制的哺乳動物施用有效量的式(I)化合物或其可藥用的鹽。
TNF的過量或無控制產生已表明與介導或加重許多疾病有關，這包括類風濕性關節炎，類風濕性脊椎炎，骨關節炎，痛風性關節炎及其它關節炎癥狀，膿毒病，膿毒性休克，內毒素休克，革蘭氏陰性膿毒癥，毒性休克綜合癥，成人呼吸窘迫綜合癥，中風，腦型瘧，慢性肺部炎癥，硅肺，肺部肉樣腫瘤病，骨吸收病(例如骨質疏松)，再灌注損傷，移植物抗宿主反應，同種移植排異反應，由于感染(如流感)造成的發燒和肌痛，傳染病或惡性腫瘤繼發的惡病質，獲得性免疫缺陷綜合癥(艾滋病)繼發的惡病質，艾滋病，ARC(艾滋病相關復癥)，瘢痕瘤形成，疤痕組織形成，節段性回腸炎，潰瘍性結腸炎和發熱(pyresis)。
式(I)化合物也可用于治療由對TNF增量調節敏感或誘發體內TNF生成的病毒造成的感染。對于本發明的治療，所考慮的病毒是由于感染而產生TNF的病毒，或是對于TNF的抑制(例如利用抑制TNF的式(I)化合物直接或間接地減少復制)敏感的病毒。這些病毒包括但不限于HIV-1、HIV-2和HIV-3，巨細胞病毒(CMV)，流感病毒，腺病毒和皰疹族病毒，例如但不限于帶狀皰疹和單純性皰疹病毒。因此，在另一方面，本發明涉及一種治療感染了人類免疫缺陷病毒(HIV)的哺乳動物的方法，該方法包括給這些哺乳動物施用有效量的抑制TNF的式(I)化合物或其可藥用的鹽。
式(I)化合物也可以用來與需要抑制TNF產生的非人類哺乳動物的獸醫治療相結合。對于在動物中預防或治療的TNF介導的疾病，包括上面提到的那些疾病，但特別是病毒感染。這些病毒的實例包括但不限于慢性病毒感染，例如馬傳染性貧血病毒，羊關節炎病毒，綿羊脫髓鞘性腦白質炎病毒，或梅迪病毒或逆轉錄病毒感染，例如但不限于貓免疫缺陷病毒(FIV)、牛免疫缺陷病毒，犬免疫缺陷病毒或其它逆轉錄病毒感染。
式(I)化合物也可以局部使用，用于治療或預防由于細胞因子(如IL-1或TNF)的過量產生而介導或加重的表面疾病，如關節紅腫、濕診、牛皮癬及其它皮膚炎癥，例如曬傷；眼部炎癥，包括結膜炎；發熱，疼痛及與發炎有關的其它病癥。
式(I)化合物還顯示了抑制IL-8(白細胞介素-8，NAP)的產生。因此，在另一方面，本發明涉及一種在哺乳動物中抑制IL-8產生的方法，該方法包括給需要抑制的哺乳動物施用有效量的式(I)化合物或其可藥用的鹽。
在很多疾病狀態中IL-8的過量或無控制產生與疾病的加重和/或發生有關。這些疾病的特征是大量嗜中性白細胞滲入，例如牛皮癬、炎癥性腸病、哮喘、心臟和腎的再灌注損傷、成人呼吸窘迫綜合癥。血栓形成和腎小球性腎炎。所有這些疾病都與IL-8的產生增多有關，IL-8的產生是嗜中性白細胞進入發炎部位的趨化性的原因。與其它的炎性細胞因子(IL-1，TNF和IL-6)不同，IL-8具有促進嗜中性白細胞趨化性和活化的獨特性能。因此，抑制IL-8的產生會導致嗜中性白細胞滲入的直接減少。
式(I)化合物以足以抑制細胞因子(特別是IL-1、IL-6、IL-8或TNF)的產生的數量給藥，以便將其下調到正常水平，或者在某些情形調節到正常水平之下，從而改善防止疾病狀態。IL-1、IL-6、IL-8或TNF的異常含量，例如在本發明的情況下，包括(i)游離(未與細胞結合的)IL-1、IL-6、IL-8或TNF的含量大于或等于每ml 10-12克；(ii)任何與細胞結合的IL-1、IL-6、IL-8或TNF；或(iii)在分別產生IL-1、IL-6、IL-8或TNF的細胞或組織中存在的IL-1、IL-6、IL-8或TNF超過基態水平。
關于式(I)化合物是細胞因子(特別是IL-1、IL-6、IL-8和TNF)的抑制劑的發現，是以式(I)化合物在下述的體外試驗中對IL-1、IL-8和TNF產生的影響為根據的。
這里所用的術語“抑制IL-1(IL-6、IL-8或TNF)的產生”是指a)通過對所有細胞(包括但不限于單核細胞或巨噬細胞)體內釋放細胞因子的抑制作用，將人體內的細胞因子(IL-1、IL-6、IL-8或TNF)的過高含量減小到正常含量或正常含量以下；b)在基因水平上，將人體內過高的細胞因子(IL-1、IL-6、IL-8或TNF)含量下調到正常水平或正常水平以下；c)作為翻譯后的行動，通過對細胞因子(IL-1、IL-6、IL-8或TNF)直接合成的抑制進行減量調節；或d)在翻譯水平上將人體內細胞因子(IL-1、IL-6、IL-8或TNF)的過高含量下調到正常水平或正常水平以下。
這里所用的術語“TNF介導的疾病或疾病狀態”是指TNF在其中起作用的任何和所有疾病狀態，TNF或是通過它本身的產生物起作用，或是通過它引起另一種單核因子釋放(例如但不限于IL-1、IL-6或IL-8)而起作用。若某一疾病狀態中例如IL-1是主要組分，且其產生或作用隨TNF而加重或減少，則被認為是由TNF介導的疾病狀態。
這里所用的術語“細胞因子”是指任何一種分泌的多肽，它影響細胞的功能，并且是一種對免疫、炎癥或造血響應中細胞間相互作用進行調制的分子。細胞因子包括但不限于單核因子和淋巴因子，不管它們產生于何種細胞。例如，單核因子一般是指由單核細胞(例如巨噬細胞和/或單核細胞)分泌和產生的。但是，很多其它的細胞也產生單核因子，例如天然殺傷細胞、成纖維細胞、嗜堿性粒細胞、嗜中性白細胞、內皮細胞、腦星形細胞、骨髓基質細胞、表皮角質形成細胞和B淋巴細胞。淋巴因子一般是指由淋巴細胞產生的。細胞因子的實例包括但不限于白細胞介素-1(IL-1)、白細胞介素-6(IL-6)、白細胞介素-8(IL-8)、腫瘤壞死因子-α(TNF-α)和腫瘤壞死因子-β(TNF-β)。
這里所用的術語“干擾細胞因子”或“抑制細胞因子數量”是指有效數量的式(I)化合物，當施加于患者以便預防或治療由于細胞因子的產生過量或失控而加重或發生的疾病狀態時，能使體內細胞因子的含量減小到正常水平或正常水平以下。
在術語“抑制細胞因子，用來治療受HIV感染的人”中提到的細胞因子是這樣一種細胞因子，它影響(a)T細胞活化的引發和/或維持以及/或活化的T細胞介導的HIV基因表達和/或復制，和/或(b)任何與細胞因子介導的疾病有關的問題，例如惡病質或肌肉退化。
因為TNF-β(也稱作淋巴毒素)與TNF-α(也稱作惡液質素)有緊密的結構同源性，而且它們都誘發類似的生物響應且結合在相同的細胞受體上，所以TNF-α和TNF-β都受本發明化合物的抑制，故除非特地說明，在這里均統稱為“TNF”。
為了將式(I)化合物或其可藥用鹽用于治療，應按照標準的藥學操作將其配制成藥物組合物。因此，本發明還涉及含有有效、無毒數量的式(I)化合物和可藥用載體或稀釋劑的藥物組合物。
式(I)化合物，它的可藥用鹽以及含有它們的藥物組合物可以方便地按照任何一種常規用藥途徑用藥，例如口服、局部用藥、腸道外用藥或吸入用藥。式(I)化合物可以按照常規步驟與標準的藥物載體混合，制成常規的劑型用藥。式(I)化合物也可以與已知的第二種治療活性化合物組合，以常規劑量給藥。這些步驟可能涉及適當時將各組分混合、研磨、壓制或溶解成所要的制劑。應該理解，可藥用載體或稀釋劑的形式或特點是由它要與之組合的活性成分的數量、給藥途徑及其它公知的變量決定的。載體必須是在能與配方中的其它成分相容且對接受者無害的意義上“可藥用的”。
使用的藥物載體可以是例如固體或液體。固體載體的實例有乳糖、石膏粉、蔗糖、滑石粉、明膠、瓊脂、果膠、阿拉伯膠、硬脂酸鎂、硬脂酸等。液體載體的實例有糖漿、花生油、橄欖油、水等。類似地，載體或稀釋劑可以包括技術上公知的緩釋物質，例如甘油單硬脂酸酯或甘油二硬脂酸酯本身或與蠟的混合物。
許多種藥物形式可以采用。例如，如果使用固體載體，制劑可以被壓片，以粉末或小粒形式裝在硬明膠膠囊中，或制成錠劑或軟錠劑。固體載體的數量可以有很大變化，但優選為約25mg至約1g。若使用液體載體，則制劑的形式為糖漿、乳液、軟明膠膠囊、滅菌的可注射液體如安瓿劑或非水液體懸浮液。
式(I)化合物可以局部用藥，即非全身性給藥。這包括將式(I)化合物外部施用于表皮或口腔前庭以及將這樣一種化合物滴注到耳、眼和鼻中，因此化合物不會大量進入血流內。相反，全身性給藥是指口服、靜脈內、腹膜內和肌內給藥。
適合局部給藥的制劑包括適合透過皮膚到達發炎部位的液體或半液體制劑，例如擦劑、洗劑、乳油、軟膏或糊劑，以及適合對眼、耳或鼻用藥的滴劑。對于局部用藥，活性組分可以占制劑重量的0.001-10％，例如1-2％。占到多達10％重量也是可以的，但優選少于5％，最好是少于制劑重量的0.1-1％。
本發明的洗劑包括適合用于皮膚或眼的那些洗劑。眼用洗劑可以含有滅菌水溶液，其中任選地含有殺菌劑，它可以用類似于制備滴劑的方法制備。用于皮膚的洗劑或擦劑還可以含有一種用以加速干燥和冷卻皮膚的物質，例如醇或丙酮，和/或一種濕潤劑如甘油或一種油，例如蓖麻油或花生油。
本發明的乳油、軟膏或糊劑是外用的活性組分半固體制劑。它們的制備方法可以是，將細粉或粉末形式的活性組分本身或在水或非水流體中的溶液或懸浮液，藉助適當的機械，與一種油質或非油質的基料混合。此基料可以含有烴(例如硬石蠟、軟石蠟或液體石蠟)，甘油，蜂蠟，金屬皂；膠漿；天然來源的油，如杏仁油、玉米油、花生油、蓖麻油或橄欖油；羊毛脂或其衍生物或脂肪酸(例如硬脂酸或油酸)與一種醇如丙二醇或大粒凝膠。制劑中可以摻入任何合適的表面活性劑，例如陰離子型、陽離子型或非離子型表面活性劑，如脫水山梨醇酯或其聚氧乙烯衍生物。還可以含有懸浮劑，例如天然樹膠，纖維素衍生物或無機材料，如二氧化硅，以及其它成分如羊毛脂。
本發明的滴劑可以含有滅菌的水基或油基溶液或懸浮液，它們可以通過將活性組分溶在合適的水溶液中制備，溶液中溶有殺菌劑和/或殺真菌劑和/或任何其它合適的防腐劑，且優選含有表面活性劑。隨后可以將形成的溶液過濾澄清，轉移到合適的容器中封口，并用壓熱法或保持在98-100℃下半小時滅菌。或者是，可以將溶液過濾滅菌并用無菌技術轉移到容器中。適合加到滴劑中的殺菌劑和殺真菌劑的實例是硝酸苯汞或乙酸苯汞(0.002％)，氯化苯甲烴銨(0.1％)和洗必太乙酸鹽。油質溶液制劑的合適溶劑包括甘油、稀釋的醇及丙二醇。
式(I)化合物可以腸道外用藥，即，以靜脈內、肌內、皮下、鼻內、直腸內、陰道內或腹膜內方式給藥。腸道外用藥中一般優選皮下和肌內給藥。對于這種給藥的合適劑型可以用常規技術制備。式(I)化合物可以用吸入法給藥，即，通過鼻內或口腔吸入給藥。這種給藥的合適制劑，如氣溶膠制劑或計量好的劑量吸入器，可以用常規技術制備。
對于這里公開的式(I)化合物的所有用法，口服用藥的日劑量以每kg總體重約0.01-約80mg為宜，優選約0.1-30mg/kg，更優選約0.2-15mg/kg。腸道外用藥的日劑量為每kg總體重約0.01-約80mg，優選約0.1-約30mg/kg，更優選約0.2-15mg/kg。局部用藥的日劑量優選為0.1-150mg，每天1-4次，優選每天2或3次。吸入用藥的日劑量優選為每天每kg體重約0.01-約1mg。本領域技術人員會認識到，式(I)化合物或其可藥用鹽的各個劑量的最佳量及時間間隔應根據所治療的病癥的本質和程度，用藥的劑型、途徑和部位，以及所治療的具體患者的情況決定，此最佳值可以用常規技術確定。本領域技術人員還應理解，最佳治療過程，即，式(I)化合物或其可藥用鹽在一定的天數內每天給藥的次數，可以由本領域技術人員根據常規的確定治療過程的試驗來確定。
式(I)新化合物也可以與需要抑制細胞因子產生的非人哺乳動物的獸醫藥治療結合使用。特別是，用于治療或預防動物中細胞因子介導的疾病，包括在治療方法部分提到的各種疾病狀態，但特別是病毒感染。這類病毒感染的實例包括但不限于慢病毒感染，例如馬傳染性貧血病毒、羊關節炎病毒，綿羊脫髓鞘性腦白質炎病毒，或梅迪病毒，或者逆轉錄病毒感染，例如但不限于貓免疫缺陷病毒(FIV)，牛免疫缺陷病毒，或犬免疫缺陷病毒或其它逆轉錄病毒感染。
現在將參照以下生物實施例描述本發明，它們只是示例說明而不是對本發明范圍的限制。生物實施例本發明化合物抑制細胞因子的作用由以下體外試驗確定白細胞介素-1(IL-1)根據Colotta等的方法〔免疫學雜志(J.Immunol.)，132，936(1984)〕，由志愿供血者的新鮮血制品或由血庫的血沉棕黃層分離和純化人外周血單核細胞。將這些單核細胞(1×106)按1-2×106/ml孔的濃度放入24孔板中。令細胞粘附2小時，隨后溫和地洗掉未粘附的細胞。接著向細胞中加入試驗化合物，1小時后加入脂多糖(50ng/ml)，培養物在37℃下再培養24小時。這段時間結束時取出培養物上清液，除掉細胞及所有碎片。隨后立即測定培養物上清液的IL-1生物活性，采用Simon等的方法(免疫方法雜志(J.Immunol.Methods)，84，85(1985)，根據IL-1與A23187離子載體協同一致地激發白細胞介素2生成細胞系(EL-4)分泌IL-2的能力)或Lee等人的方法(免疫治療學雜志(J.Immuno Therapy)，6(1)1-12(1990)，酶聯免疫吸附測定)。腫瘤壞死因子(TNF)按照Colotta.R.等的方法(免疫學雜志(J.Immunol，132(2)，936(1984))，由血庫的血沉棕黃層或血小板電泳殘余物分離和純化人外周血單核細胞。將此單核細胞按1×106細胞/ml培養基/孔放入24孔的多孔盤中。令細胞粘著1小時后，抽吸出上層清液并加入新鮮的培養基(1ml，RPMI-1640，Whitaker Biomedical Products，Whitaker，CA)，培養基中含有1％胎牛血清和青霉素及鏈霉素(10單位/ml)。在有或無劑量范圍為1nm-10mM的試驗化合物存在下將細胞溫育45分鐘(化合物加溶在二甲基亞砜/乙醇中，使得培養基中最終的溶劑濃度為0.5％二甲基亞砜/0.5％乙醇)。然后加入細菌脂多糖(大腸埃希桿菌055B5〔LPS〕Sigma化學公司，100ng/ml，在10ml磷酸鹽緩沖液中)，培養物在5％CO2培養箱中于37℃下培養16-18小時。培養結束后將上清液與細胞分離，在3000rpm下離心以去掉細胞碎片。隨后如WO 92/10190和Becker等在免疫學雜志(J.Immunol.)，1991，147，4307中所述，用放射性免疫測定法或酶聯免疫吸附測定法測定上清液中TNF活性。
IL-1和TNF抑制活性似乎與式(I)化合物在介導花生四烯酸代謝抑制中的性質相關。而且具有有效的環加氧酶和/或脂氧合酶抑制活性的非甾族消炎藥在抑制前列腺素產生和/或白三烯合成方面的能力，并不意味著該化合物在無毒性的劑量下一定也抑制TNF或IL-1產生。白細胞介素-8(IL-8)將原始的人臍帶表皮細胞(HUVEC)(Cell Systems，Kirland，Wa)保持在培養基中，培養內補加有15％胎牛血清和含有aFGF和肝素的1％CS-HBGF。隨后將細胞稀釋20倍，再取250μl置于涂覆了凝膠的96孔板中。使用前，用新鮮的培養基(200μl)替換該培養基。按四份重復樣向每孔中加入緩沖液或試驗化合物(25μl，濃度為1-10μM)，在37℃和5％CO2的氣氛下于加濕的培養箱中將板培養6小時。培養期結束時，取出上清液，用得自R&D Systems公司(Minneapolis，MN)的IL-8 ELISA試劑盒測定IL-8濃度。所有的數據均是根據標準曲線列出多個樣品的平均值(ng/ml)。如果需要的話，利用非線性回歸分析得到IC50值。細胞因子特異性結合蛋白測定發展了一種放射性競爭結合測定法以便為結構-活性研究提供一種高度可重復的初步篩選。此測定法比使用剛分離的人單核細胞作為細胞因子源和用ELISA定量的常規生物測定法有很多優點。除了測定要容易得多以外，這種結合測定已被廣泛證實與生物測定的結果高度相關。一種特定的且可重復的細胞因子抑制劑結合測定是用得自THP.1細胞的可溶性胞質級分和一種放射性標記化合物進行的。1993年9月提交的美國專利申請USSN 08/123175(Lee等)；1994年9月16日提交的PCT 94/10529(Lee等)；以及Lee等，自然(Nature)，300(72)，739-746(1994年12月)，這些文獻的內容在本文中全文引用作為參考，它們描述了上面提到的方法，這種方法用來篩選藥物，以便鑒定與細胞因子特異結合蛋白(以后稱作CSBP)相互作用并結合的那些化合物。但是，就本發明而言，這種結合蛋白可以是在溶液中的分離形式，或是固定化的形式，或者可以通過基因工程表達在重組宿主細胞的表面上，例如在噬菌體展示體系中或作為融合蛋白標記物。或者是，在篩選方案中可以使用整個細胞或含有CSBP的胞質級分。不管結合蛋白的形式如何，許多化合物都在足以形成化合物/結合蛋白復合物的條件下與結合蛋白質接觸，并檢測能形成、增強或干擾該復合物的化合物。
在這一結合性試驗中，代表性的式(I)化合物實施例2-28，全都顯示出正的抑制活性。前列腺素內過氧化物合成酶-2(PGHS-2)測定以下試驗描敘了測定式(I)化合物對于在LPS激發的人單核細胞中人的PGHS-2蛋白質表達的抑制作用的方法方法利用經過Ficoll和Percoll密度梯度的離心作用，從血沉棕黃層中分離出人外周血單核細胞。將細胞接種在24孔板上，每孔2×106個，令其在補加有1％人AB血清、20mM L-谷氨酰胺、青霉素-鏈霉素和10mM HEPES的RPMI中粘著1小時。加入各種濃度的化合物并在37℃下培養10分鐘。按每孔50ng加入脂多糖(誘發酶表達)并在37℃下培養過夜。除去上清液，細胞在冷的PBS中洗一次。將細胞在100μl冰冷的裂解緩沖液(50mM Tris/HCl，pH 7.5，150mMNaCl，1％NP40，0.5％脫氧膽酸鈉，0.1％SDS，300μg/ml DNA酶，0.1％Triton X-100，1mM PMSF，1mM亮抑酶肽，1mM抑胃酶肽)中裂解。將裂解物離心(10.000xg下10分鐘，4℃)以除去碎片，可溶性級分進行SDS聚丙烯酰胺凝膠電泳分析(12％凝膠)將在凝膠上分離出的蛋白質利用電泳方法(60伏，2小時)轉移到硝酸纖維素膜上。將該膜在含有5％脫脂奶粉的PBS/0.1％吐溫20中預處理1小時。在PBS/吐溫緩沖液中洗三次后，將膜用稀釋度為1∶2000的對PGHS-2的單特異性抗血清或稀釋度為1∶1000的對PGHS-1的抗血清在含1％BSA的PBS/吐溫中的溶液培養1小時并連續搖蕩。將膜用PBS/吐溫洗三次，然后在連續搖動下用與辣根過氧化物酶綴合的對兔免疫球蛋白的驢抗血清(Amersham)在含1％BSA的PBS/吐溫中稀釋度為1∶3000的溶液培養1小時。隨后用PBS/吐溫洗膜三次，使用增強化學發光免疫檢測系統(Amersham)檢測前列腺素內過氧化物合成酶-2的表達水平。結果試驗了以下化合物并發現在此試驗中具有活性(即，對LPS誘發的PGHS-2蛋白質表達的抑制效力在量級上與所述試驗中提到的對細胞因子產生的抑制作用相似)6-(4-氟苯基)-2，3-二氫-5-(4-吡啶基)咪唑并〔2，1-b〕噻唑；以及地塞米松。
幾種化合物在試驗時發現無活性(直至10μM)2-(4-甲基亞磺酰苯基)-3-(4-吡啶基)-6，7-二氫(5H)吡咯并〔1，2-a〕咪唑；環戊苯吡酮；1-苯基-3-吡唑烷酮和NDGA。所試驗的這些化合物在類似的實驗中均不能抑制PGHS-1或cPLA2蛋白質含量。創傷性腦損傷中的TNF-α測定本試驗提供了在實驗誘發大鼠側向流體撞擊創傷性腦損傷(TBI)之后跟蹤進行的對腫瘤壞死因子mRNA在特定腦區域內表達的檢測。成年的Sprague-Dawley大鼠(n＝42)用戊巴比妥鈉麻醉(60mg/kg，腹膜內)并受到中等強度(2.4大氣壓)的側向流體撞擊腦傷害，傷害集中在左顳頂皮層(n＝18)，或受到“假”處理(麻醉和手術，但無傷害，n＝18)。在傷害后1、6和24小時將動物斷頭殺死，取出腦子，制備以下組織樣品左(傷害的)頂骨皮層(LC)，在對側右皮層中的相應部位(RC)，與受損頂骨皮層相鄰的皮層(LA)，右皮層中相應的相鄰部位(RA)、左海馬(LH)和右海馬(RH)。分離出全RNA并進行Northern印跡雜交，相對于TNF-α陽性對照樣RNA(巨噬細胞＝100％)定量。在傷害1小時后在受創的半球內觀察到以下組織中TNF-αmRNA表達顯著增加LH(陽性對照的104±17％，P＜0.05，與假處理組相比)，LC(105±21％，P＜0.05)和LA(69±8％，P＜0.01)。在LH(46±8％，P＜0.05)、LC(30±3％，P＜0.01)和LA(32±3％，P＜0.01)中于傷害后6小時也觀察到TNF-αmRNA表達增加，24小時后消退。在對側腦半球，傷害后1小時在RH(46±2％，P＜0.01)，RC(4±3％)和RA(22±8％)中，以及傷害后6小時在RH(28±11％)，RC(7±5％)和RA(26±6％，P＜0.05)中TNF-αmRNA的表達增加，但24小時后無增加。假處理(動手術但無傷害)組或首次用于實驗的動物中，在任何時間任一半球中六個腦區里的任何一個都未觀察到TNF-αmRNA表達的一致的變化。這些結果表明，在與矢狀面平行的流體撞擊腦傷害之后，特定腦區域內的TNF-αmRNA的時間表達改變，這包括未受創傷的腦半球的區域。因為TNF-α能誘發神經生長因子(NGF)并激發其它細胞因子自活化的星形細胞中釋放，所以TNF-α基因表達的這種創傷后變化在對中樞神經系統創傷的急性和再生性響應中都起重量作用。IL-βmRNA的中樞神經系統(CNS)傷害模型此試驗鑒定了在大鼠經受實驗性側向流體撞擊創傷性腦傷害(TBI)之后特定腦區域內白細胞介素-1β(IL-1β)mRNA的區域表達。用戊巴比妥鈉(60mg/kg，腹膜內)將成年Sprague-Dawley鼠(n＝42)麻醉，集中在左顳頂皮層(n＝18)進行中等強度(2.4大氣壓)的側向流體撞擊腦傷害，或進行“假”處理(麻醉和手術，無傷害)。在傷害后1、6和24小時處死動物，取腦，制備在(受傷的)頂骨皮層(LC)，對側右皮層的相應部位(RC)、與受傷頂骨皮層相鄰的部位(LA)，右方皮層中的相應部位(RA)、左海馬(LH)和右海馬(RH)的組織樣品。分離出全RNA并進行Northern印跡雜交，腦組織IL-1βmRNA的量用裝在同一凝膠上的IL-1β正巨噬細胞RNA的相對放射性百分數表示。在腦傷害1小時后，在受傷的半球內的LC(20.0±0.7％陽性對照，n＝6，P＜0.05，與假處理的動物相比)，LH(24.5±0.9％，P＜0.05)和LA(21.5±3.1％，P＜0.05)中觀察到IL-1β mRNA表達的顯著而重大的增加，在LC(4.0±0.4％，n＝6，P＜0.05)和LH(5.0±1.3％，P＜0.05)中保持增高到傷害后6小時。在假處理或首次用于實驗的動物中，各個腦部位中均未觀察到IL-1βmRNA的表達。這些結果表明，在創傷性腦傷害后，IL-1βmRNA的時間表達區域性地在特定腦區內被激發。細胞因子(如IL-1β)中的這些區域性變化在腦損傷的創傷后病理性或再生性后遺癥中起作用。合成實施例現在將參照以下實施例來說明本發明，這些實施例只供示例說明，并非是對本發明范圍的限制。除非另外指明所有的溫度均為攝氏度，溶劑均為可得到的最高純度，所有的反應均在氬氣氛中于無水條件下進行。
在實施例中，所有的溫度均為攝氏度(℃)除非另外說明，質譜是用快原子轟擊法在一臺VG Zab質譜儀上進行的。1H-NMR(此后稱為“NMR”)譜是在250MHz下用一臺Bruker AM250或AM400核磁共振譜儀記錄的。多重性的表示是s＝單峰，d＝雙峰，t＝三峰，q＝四重峰，m＝多峰，br表示寬信號。Sat代表飽和溶液，eq表示試劑的摩爾當量相對于基本反應物的比例。快速色譜是在Merck硅膠60(230-400目)上進行的。
實施例12-甲硫基嘧啶-4-甲醛a)2-甲硫基嘧啶-4-甲醛縮二甲醇將丙酮醛縮二甲醇(19.2ml，159.1mmol)和N，N-二甲基甲酰胺縮二甲醇(21.12ml，159.1mmol)在500ml燒瓶中混合。在100℃下加熱4.5小時后，加入硫脲(11.0g，144.5mmol)，甲醇鈉(25％重量濃度的甲醇溶液，39.7ml，173mmol)和30ml甲醇，繼續在65℃下加熱。18小時后將溶液冷卻到25℃，于5分鐘內加入甲基碘(10.8ml，173mmol)(放熱)。3小時后將溶液用250ml水稀釋，用乙酸乙酯萃取(3×100ml)。將有機相合并，用Na2SO4干燥，濃縮，得到褐色油狀標題化合物(26.8g，93％)。b)2-甲硫基嘧啶-4-甲醛將2-甲硫基嘧啶-4-甲醛縮二甲醇(25g，125mmol)和3NHCl在40℃加熱18小時。將反應混合物冷卻至環境溫度，加入固體NaHCO3中和，用乙酸乙酯萃取(5×500ml)。將合并的萃取液用Na2SO4干燥并濃縮。殘余物用快速層析法純化，用二氯甲烷洗脫，得到灰白色固體狀標題化合物；產量12g(62％)。
1H NMR(CDCl3)δ9.95(s，1H)，8.77(d，1H)，7.43(d，1H)，2.63(s，3H)；或c)2-甲硫基嘧啶-4-甲醛將2-甲硫基嘧啶-4-甲醛縮二甲醇(30.0g，150mmol)溶于300ml冰乙酸和3ml濃硫酸中，在80℃下加熱。10小時后，將溶液冷卻到25℃，減壓除去乙酸。殘余物稀釋在200ml CH2Cl2中，用飽和NaHCO3(3×50ml)、水(50ml)和鹽水(50ml)洗。有機物用MgSO4干燥，濃縮，得到褐色油狀標題化合物；產量22.1g(96％)；或d)2-甲硫基嘧啶-4-甲醛縮-甲醇-乙酸向2-甲硫基嘧啶-4-甲醛縮二甲醇(78g，0.39mol)在乙酸酐(105ml)中的溶液里加入濃硫酸(2ml)，將反應混合物加熱回流3小時。冷卻至環境溫度后，減壓蒸發溶劑。殘余物用乙酸乙酯漿化并過濾；將濾液蒸發得到標題化合物，為褐色油狀物；產量78g(88％)1H NMR(CDCl3)δ8.60(d，1H)，7.15(d，1H)，6.50(s，1H)，3.60(s，3H)，2.60(s，3H)，2.20(s，3H)。e)2-甲硫基嘧啶-4-甲醛向2-甲硫基嘧啶-4-甲醛縮-甲醇-乙酸(53g，0.23mol)的溶液中加入甲醇鈉(5.5g，0.098mol)。將反應混合物在環境溫度下攪拌3小時。減壓蒸發溶劑，殘余物分配在乙酸乙酯和水之中。水相用乙酸乙酯萃取4次，合并的有機萃取液用Na2SO4干燥，過濾，濃縮。殘余物進行快速層析，用50％的乙酸乙酯/己烷洗脫，得到灰白色固體的標題化合物；產量33g(91％)。f)2-甲硫基嘧啶-4-甲醛將2-甲硫基嘧啶-4-甲醛縮-甲醇-乙酸(46g，0.20mol)在濃鹽酸(6ml)中的溶液于環境溫度下攪拌24小時。將反應混合物小心地用碳酸氫鈉飽和水溶液中和并用乙酸乙酯萃取。有機相用鹽水洗，用MgSO4干燥，減壓蒸發。殘余物流過硅膠填料，用20％乙酸乙酯/己烷洗脫，得到白色固體狀標題化合物，產率90％。
實施例25-〔(2-芐氨基)嘧啶-4-基〕-4-(4-氟苯基)-1-(1-甲基哌啶-4-基)咪唑a)2-甲硫基嘧啶-4-甲醛(1-甲基哌啶-4-基)亞胺將2-甲硫基嘧啶-4-甲醛(5.6g，36mmol)和4-氨基-1-甲基哌啶二氫氯化物(6.73g，36mmol)溶在200ml CH2Cl2中，加入NaHCO3(10.6g，126mmol)。20小時后過濾溶液并濃縮，得到8.9g(98％)褐色油狀標題化合物。b)4-氟苯基甲苯磺酰甲基甲酰胺向對甲苯亞磺酸鈉鹽(30g)的水(100ml)懸浮液中加入甲基叔丁基醚(50ml)，隨后逐滴加入濃鹽酸(15ml)。攪拌5分鐘后分出有機相，水相用甲基叔丁基醚萃取。將有機相用Na2SO4干燥，濃縮近干。加入己烷，收集形成的沉淀，得到對甲苯亞磺酸；產量22g。
將對甲苯亞磺酸(22g，140.6mmol)、對氟苯甲醛(22ml，206mmol)、甲酰胺(20ml，503mmol)和樟腦磺酸(4g，17.3mmol)混合并在60℃下攪拌18小時，將所形成的固體破碎，與甲醇(35ml)和己烷(82ml)的混合物一起攪拌，然后過濾。將固體再懸浮于甲醇/己烷(1∶3，200ml)中并激烈攪拌以破碎剩下的大塊。過濾得到標題化合物(27g，62％產率)1H NMR(400MHz，CDCl3)δ8.13(s，1H)，7.71(d，2H)，7.43(dd，2H)，7.32(d，2H)，7.08(t，2H)，6.34(d，1H)，2.45(s，3H)。c)4-氟苯基甲苯磺酰甲基胩將4-氟苯基甲苯磺酰甲酰胺(2.01g，6.25mmol)在DMF(32ml)中冷卻到-10℃。加入POCl3(1.52ml，16.3mmol)，隨后逐滴加入三乙胺(4.6ml，32.6mmol)的DMF(3ml)溶液，保持內部溫度低于-5℃。將混合物于1小時內逐漸溫熱到環境溫度，倒入水中用乙酸乙酯萃取。有機相用NaHCO3飽和水溶液洗，用Na2SO4干燥，濃縮。所形成的殘余物用石油醚研制并過濾，得到標題化合物(1.7g，產率90％)1H NMR(CDCl3)δ7.63(d，2H)，7.33(m，4H)，7.10(t，2H)，5.60(s，1H)，2.50(s，3H)。d)4-(氟苯基)-1-(甲基-4-哌啶基)-5-(2-甲硫基-4-嘧啶基)咪唑在25℃下將叔丁胺(3.90ml，37.08mmol)迅速加到2-甲硫基嘧啶-4-甲醛(1-甲基哌啶-4-基)亞胺(3.71g，14.83mmol)和4-氟苯基甲苯磺酰甲基胩(5.15g，17.8mmol)在50ml二甲氧基乙烷中的溶液里。14小時后將溶液用50ml乙酸乙酯稀釋，用50ml碳酸氫鈉飽和水溶液和鹽水(25ml)洗。將有機相用Na2SO4干燥并濃縮。粗殘渣自乙酸乙酯/己烷中重結晶，得到淺褐色晶體的標題化合物；產量2.85g(50％)1H NMR(CDCl3，300MHz)δ8.31(1H，d.J＝5.1Hz)，7.78(1H，s)，7.40(2H，m)，6.99(2H，t，J＝8.7Hz)，6.76(1H，d，J＝5.2Hz)，4.67(1H，m)，2.97(2H，m)，2.58(3H，s)，2.31(3H，s)，2.06(6H，m)。e)4-(氟苯基)-1-(甲基-4-哌啶基)-5-(2-甲基亞磺酰-4-嘧啶基)咪唑向4-(氟苯基)-1-(甲基-4-哌啶基)-5-(2-甲硫基-4-嘧啶基)咪唑(2.7g，7.0mmol)在冰乙酸(150ml)中的溶液里加入過硫酸鉀(3.2g，7.0mmol)的水(75ml)溶液。在環境溫度下攪拌72小時后，反應混合物用分批加入的濃氨水中和，用CH2Cl2萃取。有機萃取液用鹽水洗，用MgSO4干燥并濃縮。殘余物用乙醚研制，得到灰白色固體狀標題化合物；產量2.3g(83％)。f)5-〔(2-芐氨基)嘧啶-4-基〕-4-(4-氟苯基)-1-(1-甲基哌啶-4-基)咪唑將4-(氟苯基)-1-(甲基-4-哌啶基)-5-(2-甲基亞磺酰基-4-嘧啶基)咪唑(0.25g，0.63mmol)和芐胺(1.0ml)在120℃下加熱18小時。將反應混合物冷卻到環境溫度用乙醚研制，得到灰白色固體狀標題化合物；產量0.23g(82％)ESMS m/z＝443(M++H)實施例34-(4-氟苯基)-1-(1-甲基哌啶-4-基)-5-〔2-(4-四氫噻喃基)氨基嘧啶-4-基〕咪唑按照實施例2(f)的步驟，只是用4-氨基四氫噻喃代替芐胺，得到棕色固體狀標題化合物產率19％ESMS m/z＝453(M++H)。
實施例44-(4-氟苯基)-5-〔(2-羥基)乙氨基〕嘧啶-4-基-1-(1-甲基哌啶-4-基)咪唑將乙醇胺(2ml)和4-(氟苯基)-1-(甲基-4-哌啶基)-5-(2-甲基亞磺酰基-4-嘧啶基)咪唑的混合物在120℃下加熱8小時。冷卻至環境溫度后，將反應混合物倒入水中，收集形成的沉淀，用水洗，真空干燥，得到灰白色固體標題化合物；產量0.19g(64％)ESMS m/z＝397(M++H)。
實施例55-〔(2-(3-氯芐氨基)嘧啶-4-基〕-4-(4-氟苯基)-1-(1-甲基哌啶-4-基)咪唑將3-氯芐胺(2ml)和4-(氟苯基)-1-(甲基-4-哌啶基)-5-(2-甲基亞磺酰基-4-嘧啶基)咪唑(0.20g，0.50mmol)的混合物在120℃下加熱18小時。冷卻至環境溫度后，將反應混合物濃縮，殘余物在硅膠上進行柱層析。依次用乙酸乙酯和20％甲醇/CH2Cl2洗脫，得到白色固體標題化合物(0.160g，67％)，熔點＝199-201℃。
實施例65-〔(2-(1-萘基甲氨基)嘧啶-4-基〕-4-(4-氟苯基)-1-(1-甲基哌啶-4-基)咪唑按照實施例5的步驟，但是用1-萘基甲胺代替3-氯芐胺，得到灰白色固體的標題化合物，產率49％熔點＝215-216℃。
實施例75-〔(2-(1-芐基-4-哌啶氨基)嘧啶-4-基〕-4-(4-氟苯基)-1-(1-甲基哌啶-4-基)咪唑按照實施例5的步驟，但是用4-氨基-1-芐基哌啶代替3-氯芐胺，得到灰白色固體的標題化合物，產率59％ESMS m/z＝526(M++H)。
實施例84-(4-氟苯基)-1-(1-甲基哌啶-4-基)-5-〔2-〔3-(嗎啉代)丙基〕氨基嘧啶-4-基〕咪唑按照實施例2(f)的步驟，但是用4-(3-氨基丙基)嗎啉代替芐胺，得到褐色固體標題化合物，產率55％ESMS m/z＝480(M++H)。
實施例95-〔(2-胡椒基氨基)嘧啶-4-基〕-4-(4-氟苯基)-1-(1-甲基哌啶-4-基)咪唑按照實施例5的步驟，但是用胡椒基胺代替3-氯芐胺，得到灰白色固體的標題化合物，產率55％ESMS m/z＝526(M++H)。
實施例105-〔(2-(5-氯色胺基)嘧啶-4-基〕-4-(4-氟苯基)-1-(1-甲基哌啶-4-基)咪唑將4-(氟苯基)-1-(甲基-4-哌啶基)-5-(2-甲基亞磺酰基-4-嘧啶基)咪唑(0.20g，0.50mmol)和5-氯色胺(0.17g，0.60mol)在二甲基甲酰胺(15ml)中的溶液在110℃加熱18小時。冷卻到環境溫度后，減壓蒸發溶劑。殘余物進行快速層析，用10％甲醇/CH2Cl2洗脫，隨后自乙酸乙酯/己烷中重結晶，得到標題化合物；產量0.061g(23％)ESMS m/z＝530(M++H)。
實施例115-〔(2-〔(1-乙氧羰基)哌啶-4-基〕氨基嘧啶-4-基〕-4-(4-氟苯基)-1-(1-甲基哌啶-4-基)咪唑按照實施例5的步驟，但是用4-氨基-1-(乙氧羰基)哌啶代替，得到灰白色固體的標題化合物，產率70％熔點＝130-132℃。
實施例125-〔(2-(4-哌啶氨基)嘧啶-4-基〕-4-(4-氟苯基)-1-(1-甲基哌啶-4-基)咪唑將5-〔(2-(1-芐基-4-哌啶氨基)嘧啶-4-基〕-4-(4-氟苯基)-1-(1-甲基哌啶-4-基)咪唑(0.50g，0.95mmol)和10％鈀/碳(10％)的混合物在H2氣氛下攪拌18小時。過濾除去催化劑，濾液減壓蒸發。將殘余物自乙酸乙酯/己烷中重結晶得到標題化合物，為灰白色固體，產量0.98g(24％)熔點201-203℃。
實施例135-〔(2-(2，2，6，6-四甲基哌啶-4-基)氨基嘧啶-4-基〕-4-(4-氟苯基)-1-(1-甲基哌啶-4-基)咪唑按照實施例5的步驟，但是用4-氨基-2，2，6，6-四甲基哌啶代替3-氯芐胺，得到白色固體標題化合物，產率74％熔點101-102℃。
實施例144-(氟苯基)-5-〔2-(2-羥基)乙氨基嘧啶-4-基〕-1-(2，2，6，6-四甲基哌啶-4-基)咪唑a)4-(4-氟苯基)-5-〔4-(2-甲基亞磺酰基)嘧啶基〕-1-(2，2，6，6-四甲基哌啶-4-基)咪唑按照實施例19(c)的步驟，但是用4-(4-氟苯基)-5-〔4-(2-甲硫基)嘧啶基〕-1-(2，2，6，6-四甲基哌啶-4-基)咪唑(實施例17b中制得)代替5-(2-甲硫基-4-嘧啶基)-4-(4-氟苯基)-1-〔(1-叔丁氧羰基)-4-哌啶基)咪唑，得到黃色泡沫狀標題化合物，產率53％。b)4-(氟苯基)-5-〔2-(2-羥基)乙氨基嘧啶-4-基〕-1-(2，2，6，6-四甲基哌啶-4-基)咪唑將4-(4-氟苯基)-5-〔4-(2-甲基亞磺酰基)嘧啶基〕-1-(2，2，6，6-四甲基哌啶-4-基)咪唑(0.25g，0.57mmol)和乙醇胺在120℃下加熱18小時。減壓蒸發除掉多余的乙醇胺，殘余物倒入NaHCO3飽和水溶液中。收集所形成的沉淀，用水洗，空氣干燥，用乙醚研制，得到白色固體狀標題化合物，產率60％。ESMS m/z＝439(M++H)。
實施例155-〔2-〔(3-溴苯基)氨基〕嘧啶-4-基〕-4-(4-氟苯基)-1-(1-甲基哌啶-4-基)咪唑在環境溫度和攪拌下，向3-溴苯胺(1.0g，5.8mmol)的甲苯(25ml)溶液中加入三甲基鋁(2M甲苯溶液，2.9ml，5.8mmol)。繼續攪拌至氣體不再放出(約半小時)。加入4-(4-氟苯基)-1-(甲基-4-哌啶基)-5-(2-甲基亞磺酰基-4-嘧啶基)咪唑(0.58g，1.9mmol)。將形成的溶液加熱回流半小時，冷卻到環境溫度并倒入硅膠/CH2Cl3漿體中。過濾去除固體，用10％的甲醇/CH2Cl2洗。將合并的濾液濃縮，殘余物用快速層析法純化，用10％甲醇/CH2Cl2洗脫，得到白色固體標題化合物；產量0.50g(52％)ESMS m/z＝507(M++H)。
實施例164-(氟苯基)-1-(1-甲基哌啶-4-基)-5-〔(2-苯氨基)嘧啶-4-基〕咪唑使用實施例15的步驟，但是用苯胺代替3-溴苯胺，得到白色固體標題化合物，產率37％。ESMS m/z＝429(M++H)。
實施例174-(氟苯基)-1-(2，2，6，6-四甲基哌啶-4-基)-5-〔(2-苯氨基)嘧啶-4-基〕咪唑a)2-甲硫基嘧啶-4-甲醛(4-氨基-2，2，6，6-四甲基哌啶)亞胺將4-氨基-2，2，6，6-四甲基哌啶和2-甲硫基嘧啶-4-甲醛在二甲基甲酰胺中的混合物攪拌，得到的標題化合物不經進一步純化直接使用。b)4-(4-氟苯基)-5-〔4-(2-甲硫基)嘧啶基〕-1-(2，2，6，6-四甲基哌啶-4-基)咪唑按照實施例18(d)的步驟，但是用2-甲硫基嘧啶-4-甲醛(4-氨基-2，2，6，6-四甲基哌啶)亞胺代替2-N-甲氨基-4-甲醛(4-乙二醇縮酮環己基)亞胺，得到淺黃色固體的標題化合物，產率64％。c)4-(4-氟苯基)-5-〔4-(2-甲基磺酰基)嘧啶基〕-1-(2，2，6，6-四甲基哌啶-4-基)咪唑將4-(4-氟苯基)-5-〔4-(2-甲硫基)嘧啶基〕-1-(2，2，6，6-四甲基哌啶-4-基)咪唑(1.2g，2.8mmol)溶在甲醇(11ml)中冷卻到4℃。加入過硫酸氫鉀制劑Oxone(5.2g，8.5mmol)的水(11ml)溶液，將反應混合物溫熱至23℃。在此溫度下攪拌反應1.75小時，倒入10％氫氧化鈉水溶液(50ml)中，用乙酸乙酯萃取(3×50ml)。合并的有機萃取液用10％NaOH水溶液洗，用K2CO3干燥，蒸發。殘余物經快速層析(0-8％MeOH/CH2Cl2)得到標題化合物，產率72％。d)4-(氟苯基)-1-(2，2，6，6-四甲基哌啶-4-基)-5-[[(2-苯基)氨基]嘧啶-4-基]咪唑按照實施例15的步驟，但是用4-(4-氟苯基)-5-〔4-(2-甲磺酰基)嘧啶基〕-1-(2，2，6，6-四甲基哌啶-4-基)咪唑代替4-(氟苯基)-1-(甲基-4-哌啶基)-5-(2-甲基亞磺酰基-4-嘧啶基)咪唑，并且在80℃下將反應物加熱4小時而不是在環境溫度下攪拌3小時，得到標題化合物，產率72％。ESMSm/z＝471(M++H)。
實施例185-〔2-(苯氨基)嘧啶-4-基〕-4-(4-氟苯基)-1-(4-氧代環己基)咪唑a)4-(1，3-二氧環戊基)環己酮肟向1，4-環已二酮多縮單乙二醇( 27.6g，177mmol)和羥胺鹽酸鹽(49.2g，708mmol)在水(250ml)中的混合物里分批加入Na2CO3(49.2g，547mmol)。攪拌1小時后，混合物用乙酸乙酯萃取。有機相用Na2SO4干燥，濃縮，得到標題化合物，產量27.5g。b)1-氨基-4-(1，3-二氧環戊基)環己烷將4-(1，3-二氧環戊基)環己酮肟(27.5g，161mmol)、阮內鎳(約13.5ml，乙醇懸浮液)和乙醇(200ml)混合并在50psi的H2下搖蕩4小時。濾除催化劑，將濾液濃縮，得到無色油狀標題化合物(23.6g，93％)1H NMR(CDCl3)δ2.64(m，1H)，1.75-1.25(m，12H)。c)2-甲硫基嘧啶-4-甲醛(4-乙二醇縮酮環己基)亞胺按照實施例19(a)的步驟，但是用1-氨基-4-(1，3-二氧環戊基)代替1-叔丁氧羰基-4-氨基哌啶，得到標題化合物1H NMR(CDCl3)δ8.51(d，1H)，8.21(s，1H)，7.53(d，1H)，3.93(s，4H)，3.40(m，1H)，2.55(s，3H)，1.94-1.70(m，6H)，1.61(m，2H)。d)5-〔4-(2-甲硫基)嘧啶基〕-4-(4-氟苯基)-1-(4-乙二醇縮酮環己基)咪唑在0℃下向2-甲硫基嘧啶-4-甲醛(4-乙二醇縮酮環己基)亞胺(2.0g，6.8mmol)在二甲基甲酰胺(10ml)中的混合物里加入4-氟苯基甲苯磺酰基甲基胩(1.96g，6.8mmol)和K2CO3(1.18g，8.57mmol)。混合物在0℃下攪拌3小時，隨后在室溫攪拌18小時。加入乙酸乙酯，將反應混合物過濾。濾液用鹽水洗，干燥、濃縮至近干。收集形成的晶體，用乙酸乙酯/己烷(1∶1)洗，得到標題化合物，為淺黃色固體(1.77g，61％)1H NMR(CDCl3)δ8.33(d，1H)，7.81(s，1H)，7.43(q，2H)，7.12(t，2H)，6.78(d，1H)，4.74(m，1H)，4.00(s，4H)，2.59(s，3H)，2.18(dd，2H)，2.04(dq，2H)，1.89(dd，2H)，1.70(dt，2H)。e)5-〔4-(2-甲基磺酰基)嘧啶基〕-4-(4-氟苯基)-1-乙二醇縮酮環己基)咪唑在0℃下向前面步驟中的化合物(0.20g，0.48mmol)在四氫呋喃(2ml)和甲醇(1ml)中的溶液里加入溶在水(2ml)中的過硫酸氫鉀制劑Oxone(0.36g，0.56mmol)。將混合物攪拌0.5小時，然后倒入10％NaOH中用乙酸乙酯萃取。有機相用Na2SO4干燥并濃縮。將殘余物用乙醚研制，過濾，得到白色固體標題化合物(0.089g，45％產率)1H NMR(CDCl3)δ8.36(d，1H)，7.82(s，1H)，7.42(q，2H)，7.02(t，2H)，6.79(d，1H)，4.80(m，1H)，4.00(s，3H)，2.20(m，2H)，2.06(m，3H)，1.89(m，2H)，1.70(m，5H)。f)5-〔2-(苯氨基)嘧啶-4-基〕-4-(4-氟苯基)-1-(4-乙二醇縮酮環己基)咪唑按照實施例16的步驟，但是用5-〔4-(2-甲基亞磺酰基)嘧啶基〕-4-(4-氟苯基)-1-乙二醇縮酮環己基)咪唑代替4-(氟苯基)-1-(甲基-4-哌啶基)-5-(2-甲基亞磺酰基-4-嘧啶基)咪唑，得到黃色固體狀標題化合物(0.358g，45％產率)1H NMR(CDCl3)δ8.30(d，1H)，7.80(s，1H)，7.62(d，2H)，7.50(q，2H)，7.36(t，2H)，7.09(t，1H)，7.03(t，2H)，6.61(d，1H)，4.70(m，1H)，3.98(m，4H)，2.05(m，4H)，1.75(m，2H)，1.45(m，2H)。h)5-〔2-(苯氨基)嘧啶-4-基〕-4-(4-氟苯基)-1-(4-氧代環己基)咪唑將5-〔2-(苯氨基)嘧啶-4-基〕-4-(4-氟苯基)-1-(4-乙二醇縮酮環己基)咪唑(0.35g，0.76mmol)在3N HCl(4.5ml)中的懸浮液攪拌3小時，冷卻到0℃并用NaHCO3飽和水溶液中和。將混合物用乙酸乙酯萃取并干燥。將溶劑蒸發，得到標題化合物熔點205-207℃。
實施例194-(4-氟苯基-5-〔(2-苯氨基)嘧啶-4-基〕-1-(哌啶-4-基)咪唑a)2-甲硫基嘧啶-4-甲醛〔1-叔丁氧羰基-4-氨基哌啶〕亞胺將2-甲硫基嘧啶-4-甲醛(1.51g，9.8mmol)、1-叔丁氧羰基-4-乙氧基哌啶(Mach，R.H等，醫學化學雜志(J.Med.Chem.)，1993，36，3707)(2.1g，10.5mmol)、MgSO4(約2g)和CH2Cl2(75ml)混合并在23℃下攪拌16小時。過濾并濃縮濾液，得到標題化合物，為黃色油狀物1H NMR(CDCl3)δ8.57(d，1)，8.27(s，1)，7，58(d，1)，4.05(m，2)，3.55(m，1)，3.00(m，2)，2.60(s，3)，1.75(m，4)，1.48(s，9)。b)5-(2-甲硫基-4-嘧啶基)-4-(4-氟苯基)-1-〔(1-叔丁氧羰基)-4-哌啶基〕咪唑按照實施例18(d)的步驟，但是用2-甲硫基嘧啶-4-甲醛〔1-叔丁氧羰基-4-氨基哌啶〕亞胺代替2-甲硫基嘧啶-4-甲醛(4-乙二醇縮酮環己基)亞胺，得到標題化合物，為棕色固體，產率50％ESMS m/z＝470(M++H)。c)5-(2-甲基亞磺酰基-4-嘧啶基)-4-(4-氟苯基)-1-〔(1-叔丁氧羰基)-4-哌啶基〕咪唑將5-(2-甲硫基-4-嘧啶基)-4-(4-氟苯基)-1-〔(1-叔丁氧羰基)-4-哌啶基〕咪唑(4.69g，10mmol)溶在四氫呋喃中，冷卻到-10℃，逐滴加入在50ml水中的6.14g過硫酸氫鉀制劑Oxone(T＜5℃)。在約50分鐘內將所形成的混合物溫熱至20℃，在激烈攪拌下倒入10％NaOH水溶液(300ml.)、水(100ml)和乙酸乙酯(300ml)的混合物中。分離出各相，將有機相干燥(Na2SO4)，濃縮，得到黃色油狀物。快速層析(0-2％MeOH/CH2Cl2)，得到標題化合物。產量3.58g(74％)ESMS m/z＝486(M++H)。d)4-(4-氟苯基-5-〔(2-苯氨基)嘧啶-4-基〕-1-〔(1-叔丁氧羰基)哌啶-4-基〕咪唑按照實施例16的步驟，但是用5-(2-甲基亞磺酰基-4-嘧啶基)-4-(4-氟苯基)-1-〔(1-叔丁氧羰基)-4-哌啶基〕咪唑代替4-(4-氟苯基)-1-〔(1-甲基)哌啶-4-基〕-5-〔(2-甲基亞磺酰基)嘧啶-4-基〕咪唑，得到白色固體標題化合物，產率40％。e)4-(4-氟苯基-5-〔(2-苯氨基)嘧啶-4-基〕-1-(哌啶-4-基)咪唑在環境溫度下向4-(4-氟苯基-5-〔(2-苯氨基)嘧啶-4-基〕-1-〔(1-叔丁氧羰基)哌啶-4-基〕咪唑(1.0g，19mmol)中加入HCl(4M二噁烷溶液，10ml)。在環境溫度下攪拌15分鐘后，反應混合物依次用10％NaOH水溶液和NaHCO3飽和水溶液部分中和。中和過的混合物用乙酸乙酯萃取二次。合并的有機萃取液用鹽水洗，用MgSO4干燥，蒸發。用乙醚研制，得到白色固體標題化合物，產率74％。ESMS m/z＝415(M++H)。
實施例204-(4-氟苯基-5-〔(2-苯氨基)嘧啶-4-基〕-1-(哌啶-4-基)咪唑a)1-(1-乙氧羰基-4-哌啶基)-4-(4-氟苯基)-5-乙酰基咪唑在環境溫度下向丙酮醛(40％重量的水溶液，6.6ml，7.8g，0.058mol)在二甲基亞砜(100ml)中的溶液里加入4-氨基哌啶羧酸乙酯(10g，0.058mol)。10分鐘后加入α-(對甲苯磺酰基)-4-氟芐胩(8.4g，0.029mol)和K2CO3(8.0g，0.058mol)。攪拌18小時后，將溶液分配在乙酸乙酯和3N HCl之間，有機相用3N HCl洗。合并的水層用固體K2CO3中和，用乙酸乙酯萃取二次。合并的有機層用鹽水洗，用MgSO4干燥，真空濃縮得到褐色油狀物，它在放置時固化。依次用33％、50％和67％乙酸乙酯/己烷洗脫進行快速層析，隨后用乙醚研制，得到白色固體標題化合物，產量3.5g(23％)。b)1-(1-乙氧羰基-4-哌啶基)-4-(4-氟苯基)-5-(3-N，N-二甲氨基-反-1-丙烯酮)咪唑將1-(1-乙氧羰基-4-哌啶基)-4-(4-氟苯基)-5-乙酰基咪唑(16g，0.044mol)和DMFDMA(30ml)的混合物在100℃加熱18小時。真空除去過量的DMFDMA，殘余物經硅膠填料過濾，用4％MeOH/CH2Cl2洗脫，得到黃色泡沫狀標題化合物，產量18g(99％)。1H NMR(CDCl3)δ7.65(1H，s)，7.55(2H，m)，7.48(1H，m)，7.02(2H，t，J＝8.7Hz)，5.02(1H，d，J＝12.6Hz)，4.91(1H，m)，4.30(2H，m)，4.13(2H，q，J＝7.1Hz)，2.99(3H，brs)，2.89(2H，m)，2.51(3H，brs)，2.18(2H，d，J＝12.1Hz)，1.78(2H，dq，J＝4.3，12.3Hz)，1.26(3H，t，J＝7.1Hz)。c)4-(4-氟苯基-5-〔(2-苯氨基)嘧啶-4-基〕-1-〔(1-乙氧羰基)哌啶-4-基〕咪唑向1-(1-乙氧羰基-4-哌啶基)-4-(4-氟苯基)-5-(3-N，N-二甲氨基-反-1-丙烯酮)咪唑(15g，0.36mol)在DMSO中的溶液里加入苯基胍(13g，0.094mol)將反應混合物在150℃加熱24小時，冷卻到室溫并倒入水中。收集形成的沉淀，用水洗并且空氣干燥。經過硅膠填料真空過濾，用2％MeOH/CH2Cl2洗脫，隨后用乙醚研制，得到灰白色固體標題化合物，產量14g(80％)。4-(4-氟苯基-5-〔(2-苯氨基)嘧啶-4-基〕-1-(哌啶-4-基)咪唑將4-(4-氟苯基-5-〔(2-苯氨基)嘧啶-4-基〕-1-〔(1-乙氧羰基)哌啶-4-基〕咪唑(12g)在濃鹽酸中的溶液加熱回流18小時。冷卻至環境溫度后，將反應混合物用固體Na2CO3中和，收集形成的沉淀并且空氣干燥。依次用90/10/1和82/2/2的CH2Cl2洗脫進行快速層析，隨后自CH2Cl2/乙酸乙酯中重結晶，得到5.2g標題化合物。
實施例214-(4-氟苯基)-5-〔(2-〔叔丁氧羰基氨基)乙氨基〕嘧啶-4-基〕-1-〔(1-叔丁氧羰基)哌啶-4-基〕咪唑將5-(2-甲基亞磺酰基-4-嘧啶基)-4-(4-氟苯基)-1-〔(1-叔丁氧羰基)-4-哌啶基〕咪唑(0.30g，0.62mmol)和N-叔丁氧羰基-1，2-乙二胺〔Krapcho，P.A；Kuell，C.S.合成通訊(Syn.Commun.)1990，20(16)，2559，(0.18g，0.67mmol)〕在二甲基甲酰胺(20ml)中的溶液在88℃下加熱18小時。將反應混合物冷卻到環境溫度，倒入水中用乙酸乙酯萃取。有機萃取液真空濃縮，殘余物自乙酸乙酯/己烷中重結晶，得到淺黃色固體標題化合物；產量0.28g(77％)熔點161-163℃。
實施例224-(4-氟苯基)-5-〔(2-氨乙基)氨基〕嘧啶-4-基〕-1-(哌啶-4-基)咪唑在環境溫度下向4-(4-氟苯基)-5-〔(2-〔叔丁氧羰基氨基)乙氨基〕嘧啶-4-基〕-1-〔(1-叔丁氧羰基)哌啶-4-基〕咪唑(0.20g，0.34mmol)的CH2Cl2(15ml)溶液中加入TFA(99％，20ml)。在環境溫度下攪拌2小時后，減壓除去揮發物，殘余物溶在水中，用10％NaOH水溶液中和并用乙酸乙酯萃取。減壓除去溶劑，得到白色固體標題化合物；產量0.060g(46％)熔點＝125-126℃。
實施例234-(4-氟苯基)-5-〔(2-(3-乙氧基丙氨基)〕嘧啶-4-基〕-1-〔(1-叔丁氧羰基)哌啶-4-基〕咪唑按照實施例21的步驟，但是用3-乙氧基丙胺代替N-叔丁氧羰基-1，2-乙二胺，得到白色固體標題化合物。產率79％，熔點102-103℃。
實施例244-(4-氟苯基)-5-〔(2-乙氧丙基)氨基〕嘧啶-4-基〕-1-(哌啶-4-基)咪唑按照實施例22的步驟，但是用4-(4-氟苯基)-5-〔(2-(3-乙氧丙氨基)嘧啶-4-基〕-1-〔(1-叔丁氧羰基)哌啶-4-基〕咪唑代替4-(4-氟苯基)-5-〔(2-〔叔丁氧羰氨基)乙氨基〕嘧啶-4-基〕-1-〔(1-叔丁氧羰基)哌啶-4-基〕咪唑，得到白色固體標題化合物，產率68％，熔點160-163℃。
實施例254-(4-氟苯基)-5-〔2-〔3-〔咪唑-1-基)丙基〕氨基嘧啶-4-基〕-1-〔(1-叔丁氧羰基)哌啶-4-基〕咪唑按照實施例21的步驟，但是用1-(3-氨丙基)咪唑代替N-叔丁氧羰基-1，2-乙二胺，得到白色固體標題化合物，產率69％，熔點＝180-183℃。
實施例264-(4-氟苯基)-5-〔2-〔3-〔咪唑-1-基)丙基〕氨基嘧啶-4-基〕-1-(哌啶-4-基)咪唑按照實施例22的步驟，但是用4-(4-氟苯基)-5-〔2-〔3-(咪唑-1-基)丙基〕氨基嘧啶-4-基〕-1-〔(1-叔丁氧羰基)哌啶-4-基〕咪唑代替4-(4-氟苯基)-5-〔(2-〔叔丁氧羰基氨基)乙氨基〕嘧啶-4-基〕-1-〔(1-叔丁氧羰基)哌啶-4-基〕咪唑，得到白色固體標題化合物，產率54％。熔點90-92℃。
實施例271-(4-哌啶基)-4-(4-氟苯基)-5-(2-苯胺基-4-吡啶基)咪唑a)2-氯-4-吡啶甲醇在0℃下向NaBH4(4.66g，123mmol)在四氫呋喃(400ml)中的懸浮液里分批加入2-氯-4-吡啶羧酸(12.9g，82.1mmol)。將反應混合物溫熱至環境溫度，攪拌1.5小時。在3小時內加入BF3O(Et)2(19.2ml，156mmol)的THF(125ml)溶液，在環境溫度下攪拌20小時，冷卻至0℃，逐滴加入1.5N HCl(100ml)。將反應混合物溫熱至環境溫度，減壓除去溶劑，加入4N NaOH并將pH調節到10-11。溶液用乙酸乙酯萃取3次，合并的有機層用鹽水洗，用MgSO4干燥，過濾，將濾液減壓濃縮，得到白色固體標題化合物產量10.8g(92％)1H NMR(CDCl3)δ8.30(d，1H，J＝4.9Hz)，7.37(s，1H)，7.22(d，1H，J＝4.9Hz)，4.76(s，2H)，2.50(br-s，1H)。b)2-氯-4-吡啶甲醛將2-氯-4-吡啶甲醇(8.0g，55.9mmol)、NBS(14.9g，83.9mmol)和K2CO3(11.75g，97.1mmol)在乙酸乙酯中的懸浮液回流3小時。加入第二份NBS(14.9g，83.9mmol)和Na2CO3(12.0g，114mmol)，將反應物混合再加熱回流3.5小時，冷卻后經硅藻土填料過濾。濾液在濃縮成小體積后進行快速層析，用0.5-4％的CH3OH/CH2Cl2洗脫。將含產物的級分合并，依次用NaHCO3飽和水溶液、10％Na2S2O3和鹽水洗，用MgSO4干燥，減壓濃縮，得到淺黃色固體標題化合物；產量5.3g(67％)。1H NMR(CDCl3)δ10.06(s，1H)，8.66(d，1H，J＝5.0Hz)，7.76(s，1H)，7.66(d，1H，J＝5.0Hz)。c)2-氯-4-吡啶甲醛(1-叔丁氧羰基-4-氨基哌啶)亞胺按照實施例19b的步驟，但是用2-氯-4-吡啶甲醛代替2-甲硫基嘧啶-4-甲醛，得到標題化合物。1H NMR(CDCl3)δ8.45(d，1H，J＝5.1Hz)，8.29(s，1H)，7.65(s，1H)，7.52(d，1H，J＝5.1Hz)，4.05(br-s，2H)，3.48(m，1H)，3.03(m，2H)，1.73(m，4H)，1.48(s，9H)。d)1-(1-叔丁氧羰基-4-哌啶基)-4-(4-氟苯基)-5-(2-氯-4-吡啶基)咪唑按照實施例18d的步驟，但是用2-氯-4-吡啶甲醛(1-叔丁氧羰基-4-氨基哌啶)亞胺代替2-甲硫基嘧啶-4-甲醛(4-乙二醇縮酮環己基)亞胺，得到標題化合物，在用0-5％的CH3OH/CH2Cl2洗脫的快速層析純化后，自乙酸乙酯/己烷中重結晶，得到淺黃色固體；10.2g(60％)；ESMS m/z＝457(M++H)。e)1-(1-叔丁氧羰基-4-哌啶基)-4-(4-氟苯基)-5-(2-苯胺基-4-吡啶基)咪唑向NaH(130mg，3.3mmol)在DMA(2ml)中的懸浮液里加入苯胺(0.58ml，6.1mmol)并攪拌直至停止起泡。向此溶液中加入1-(1-叔丁氧羰基-4-哌啶基)-4-(4-氟苯基)-5-(2-氯-4-吡啶基)咪唑(0.30g，0.66mmol)，所形成的溶液在120℃下加熱，直到用質譜儀觀察不到起始物存在(1-3天)。向冷卻的混合物中加入1M NaOH，所形成的混合物用乙酸乙酯萃取3次。合并的有機層用鹽水洗，用MgSO4干燥，過濾，濾液經減壓濃縮，得到黃色殘余物，將其用50-80％的乙酸乙酯/己烷層析。所形成的固體與乙醚一起研磨，得到淺黃色固體的標題化合物；產量180mg(53％)ESMS m/z＝514(M++H)。f)1-(4-哌啶基)-4-(4-氟苯基)-5-(2-苯胺基-4-吡啶基)咪唑向1-(1-叔丁氧羰基-4-哌啶基)-4-(4-氟苯基)-5-(2-苯胺基-4-吡啶基)咪唑(175mg，0.34mmol)中加入在-10℃下冷卻的TFA溶液(12ml)。將反應混合物溫熱至環境溫度并在此溫度下攪拌0.5小時。減壓蒸走溶劑，殘余物溶解在水(10ml)中，向其中加入3N HCl(0.5ml)。此酸性溶液用乙酸乙酯 萃取二次，用50％NaOH調成堿性，再用乙酸乙酯萃取三次。合并的有機萃取液用鹽水洗，用MgSO4干燥，過濾，減壓蒸發，得到白色固體標題化合物；產量0.70g(50％)ESMS m/z＝414(M++H)。
實施例28反-5-〔2-(苯氨基)嘧啶-4-基〕-4-(4-氟苯基)-1-(4-羥基環己基)咪唑向根據上述實施例17制得的縮酮(0.325mg，0.76mmol)在四氫呋喃/甲醇(4ml)中的溶液里加入NaBH4(0.1g)的甲醇(2.5ml)溶液，將該混合物攪拌1小時。此反應混合物用Na2CO3飽和液驟冷終止反應，產物用乙酸乙酯萃取。將萃取液蒸發并自CH2Cl2/Me2CO中結晶，得到標題化合物。熔點204-206℃。
利用上述實施例2-28相似的方法，可以合成以下的其它化合物4-(4-氟苯基-5-〔(2-(3-氯苯基)氨基)嘧啶-4-基〕-1-(哌啶-4-基)咪唑4-(4-氟苯基-5-〔(2-(3-氟苯基)氨基)嘧啶-4-基〕-1-(哌啶-4-基)咪唑4-(4-氟苯基-5-〔(2-(3-三氟甲基苯基)氨基)嘧啶-4-基〕-1-(哌啶-4-基)咪唑4-(4-氟苯基-5-〔(2-(3-芐氧基苯基)氨基)嘧啶-4-基〕-1-(哌啶-4-基)咪唑4-(4-氟苯基-5-〔(2-(3-羥苯基)氨基)嘧啶-4-基〕-1-(哌啶-4-基)咪唑4-(4-氟苯基-5-〔(2-(4-氯苯基)氨基)嘧啶-4-基〕-1-(哌啶-4-基)咪唑4-(4-氟苯基-5-〔(2-(4-氟苯基)氨基)嘧啶-4-基〕-1-(哌啶-4-基)咪唑4-(4-氟苯基-5-〔(2-(4-三氟甲基苯基)氨基)嘧啶-4-基〕-1-(哌啶-4-基)咪唑4-(4-氟苯基-5-〔(2-(4-芐氧基苯基)氨基)嘧啶-4-基〕-1-(哌啶-4-基)咪唑4-(4-氟苯基-5-〔(2-(4-羥苯基)氨基)嘧啶-4-基〕-1-(哌啶-4-基)咪唑
4-(4-氟苯基-5-〔(2-(3，4-二氯苯基)氨基)嘧啶-4-基〕-1-(哌啶-4-基)咪唑4-(4-氟苯基-5-〔(2-(3，4-二氟苯基)氨基)嘧啶-4-基〕-1-(哌啶-4-基)咪唑以上說明充分公開了本發明，包括其優選實施方案。對本文具體公開的實施方案的修改和改進是在下述權利要求的范圍之內。不必作詳細的描述，可以相信本領域技術人員根據上述說明可以在最大可能的范圍內使用本發明。因此這里的實施例只是示例說明用，并非是對本發明范圍的任何形式的限制。本發明的其中聲稱了專有權和特權的實施方案規定如下。
權利要求
1.式(I)化合物或其可藥用的鹽
其中R1是4-吡啶基，嘧啶基，喹啉基，異喹啉基，喹唑啉-4-基，1-咪唑基或1-苯并咪唑基，其雜芳環被NHRa取代并可任選地被另外獨立的下述取代基取代C1-4烷基、鹵素、羥基、C1-4烷氧基、C1-4烷硫基、C1-4烷基亞磺酰基、CH2OR12、氨基、單或雙C1-6烷基取代的氨基、N(R10)C(O)Rb或NHRa；Ra是苯基，芳基C1-6烷基，雜環基，雜環基C1-6烷基，雜芳基，雜芳基C1-6烷基，這些基團均可被任選取代；Rb是氫，C1-6烷基，C3-7環烷基，芳基，芳基C1-4烷基，雜芳基，雜芳基C1-4烷基，雜環基或雜環基C1-4烷基；R4是苯基、萘-1-基或萘-2-基，或是雜芳基，它們可任選地被一個或兩個獨立選擇的取代基取代，對于4-苯基、4-萘-1-基、5-萘-2-基或6-萘-2-基，其取代基選自鹵素、氰基、硝基、-C(Z)NR7R17、-C(Z)OR16、-(CR10R20)vCOR12、-SR5、-SOR5、-OR12、鹵素取代的C1-4烷基，C1-4烷基、-ZC(Z)R12、-NR10C(Z)R16或-(CR10R20)vNR10R20，對于其它取代位，所述取代基選自鹵素、氰基、-C(Z)NR13R14、-C(Z)OR3、-(CR10R20)m″COR3、-S(O)mR3、-OR3、鹵素取代的C1-4烷基、-C1-4烷基、-(CR10R20)m″NR10C(Z)R3、-NR10S(O)m′R8、-NR10S(O)m′NR7R17、-ZC(Z)R3或-(CR10R20)m″NR13R14；v是0或整數1或2；m是0或整數1或2；m′是整數1或2；m″是0或整數1-5；R2是C1-10烷基N3，-(CR10R20)n′OR9，雜環基，雜環基C1-10烷基，C1-10烷基，鹵素取代的C1-10烷基，C2-10鏈烯基，C2-10炔基，C3-7環烷基，C3-7環烷基C1-10烷基，C5-7環烯基，C5-7環烯基-C1-10烷基，芳基，芳基C1-10烷基，雜芳基，雜芳基-C1-10烷基，(CR10R20)nOR11，(CR10R20)nS(O)mR18，(CR10R20)nNHS(O)2R18，(CR10R20)nNR13R14，(CR10R20)nNO2，(CR10R20)nCN，(CR10R20)n′SO2R18，(CR10R20)nS(O)m′NR13R14，(CR10R20)nC(Z)R11，(CR10R20)nOC(Z)R11，(CR10R20)nC(Z)OR11，(CR10R20)nC(Z)NR13R14，(CR10R20)nC(Z)NR11OR9，(CR10R20)nNR10C(Z)R11，(CR10R20)nNR10C(Z)NR13R14，(CR10R20)nN(OR6)C(Z)NR13R14，(CR10R20)nN(OR6)C(Z)R11，(CR10R20)nC(＝NOR6)R11，CR10R20)nNR10C(＝NR19)NR13R14，(CR10R20)nOC(Z)NR13R14，(CR10R20)nNR10C(Z)NR13R14，(CR10R20)nNR10C(Z)OR10，5-(R18)-1，2，4-噁二唑-3-基或4-(R12)-5-(R18R19)-4，5-二氫-1，2，4-噁二唑-3-基，其中芳基、芳烷基、雜芳基、雜芳基烷基、雜環基和雜環基烷基可以被任選取代；n是1-10的整數；n′是0，或是1-10的整數；z是氧或硫；R3是雜環基，雜環基C1-10烷基或R8；R5是氫、C1-4烷基、C2-4鏈烯基、C2-4炔基或NR7R17，但-SR5部分是-SNR7R17以及-SOR5是-SOH不包括在內；R6是氫，可藥用的陽離子，C1-10烷基，C3-7環烷基，芳基，芳基C1-4烷基，雜芳基，雜芳基C1-4烷基，雜環基。芳酰基或C1-10烷酰基；R7和R17各自獨立地選自氫或C1-4烷基，或者R7和R17與它們所連接的氮一起形成一個5-7元的雜環，該雜環可任選地含有另外選自氧、硫或NR15的雜原子；R8是C1-10烷基，鹵素取代的C1-10烷基，C2-10鏈烯基，C2-10炔基，C3-7環烷基，C5-7環烯基，芳基，芳基C1-10烷基，雜芳基，雜芳基C1-10烷基，(CR10R20)nOR11，(CR10R20)nS(O)mR18，(CR10R20)nNHS(O)2R18，(CR10R20)nNR13R14；其中芳基，芳烷基、雜芳基、雜芳基烷基可被任選取代；R9是氫，-C(Z)R11或任選取代的C1-10烷基，S(O)2R18，任選取代的芳基或任選取代的芳基-C1-4烷基；R10和R20各自獨立地選自氫或C1-4烷基；R11是氫，C1-10烷基，C3-7環烷基，雜環基，雜環基C1-10烷基，芳基，芳基C1-10烷基，雜芳基或雜芳基C1-10烷基；R12是氫或R16；R13和R14各自獨立地選自氫或任選取代的C1-4烷基，任選取代的芳基或任選取代的芳基C1-4烷基，或者與它們所連接的氮一起形成5-7元雜環，該雜環可任選地含有另外選自氧、硫或NR9的雜原子；R15是R10或C(Z)-C1-4烷基；R16是C1-4烷基，鹵素取代的C1-4烷基或C3-7環烷基；R18是C1-10烷基，C3-7環烷基，雜環基，芳基，芳基烷基，雜環基，雜環基-C1-10烷基，雜芳基或雜芳基烷基；R19是氫，氰基，C1-4烷基，C3-7環烷基或芳基。
2.權利要求1的化合物，其中R1是取代的4-吡啶基或4-嘧啶基。
3.權利要求1的化合物，其中Ra被以下基團獨立地取代一次或多次鹵素；C1-4烷基；鹵代烷基；羥基；羥基取代的C1-4烷基；C1-4烷氧基；S(O)m烷基和S(O)m芳基(其中m是0、1或2)；C(O)OR11；C(O)R11；OC(O)R18；O-(CH2)s-O，s是1至3的整數；氨基；單和雙C1-6烷基取代的氨基；N(R10)C(O)Rb；5-7元的N-雜環基，該環可任選地含有另外選自氧、硫或NR15的雜原子；任選取代的芳基；或任選取代的芳基C1-4烷基。
4.權利要求3的化合物，其中Ra是芳基、芳烷基、鹵代芳烷基、鹵代芳基、雜環基烷基、羥烷基、烷基-1-哌啶羧酸酯、雜環基、烷基取代的雜環基、鹵代雜環基或芳基取代的雜環基。
5.權利要求3的化合物，其中Ra是芐基、鹵代芐基、萘甲基、苯基、鹵代苯基、嗎啉代丙基、乙基-1-哌啶羧酸酯、胡椒基、哌啶-4-基、烷基取代的哌啶、氯色胺和四氫噻喃基。
6.權利要求1-5中任一項的化合物，其中R4是任選取代的苯基。
7.權利要求6的化合物，其中的苯基被鹵素、-SR5、-S(O)R5、-OR12、鹵代C1-4烷基或C1-4烷基獨立地取代一或多次。
8.權利要求1-6中任一項的化合物，其中R2選自任選取代的雜環基、任選取代的雜環基C1-10烷基、(CR10R20)nNS(O)2R18、(CR10R20)nS(O)mR18、芳基C1-10烷基、(CR10R20)nNR13R14、任選取代的C3-7環烷基或任選取代的C3-7環烷基C1-10烷基。
9.權利要求8的化合物，其中R2是嗎啉代丙基、哌啶、N-甲基哌啶、N-芐基哌啶、2，2，6，6-四甲基哌啶、4-氨基哌啶、4-氨基-2，2，6，6-四甲基哌啶、4-羥基環己基、4-甲基-4-羥基環己基、4-吡咯烷基環己基、4-甲基-4-氨基環己基、4-甲基-4-乙酰氨基環己基、4-酮環已基、4-環氧乙烷基或4-羥基-4-(1-丙炔基)環己基。
10.權利要求1的化合物，所述化合物是5-〔(2-芐氨基)嘧啶-4-基〕-4-(4-氟苯基)-1-(1-甲基哌啶-4-基)咪唑，4-(4-氟苯基)-1-(1-甲基哌啶-4-基)-5-〔2-(4-四氫噻喃基)氨基嘧啶-4-基〕咪唑，4-(4-氟苯基)-5-〔(2-羥基)乙氨基〕嘧啶-4-基-1-(1-甲基哌啶-4-基)咪唑，5-〔(2-(3-氯芐氨基)嘧啶-4-基〕-4-(4-氟苯基)-1-(1-甲基哌啶-4-基)咪唑，5-〔(2-(1-萘基甲氨基)嘧啶-4-基〕-4-(4-氟苯基)-1-(1-甲基哌啶-4-基)咪唑，5-〔(2-(1-芐基-4-哌啶基氨基)嘧啶-4-基〕-4-(4-氟苯基)-1-(1-甲基哌啶-4-基)咪唑，4-(4-氟苯基)-1-(1-甲基哌啶-4-基)-5-〔2-〔3-(嗎啉代)丙基]氨基嘧啶-4-基〕咪唑5-〔2-[(3-溴苯基)氨基〕嘧啶-4-基〕-4-(4-氟苯基)-1-(1-甲基哌啶-4-基)咪唑，5-〔(2-胡椒基氨基)嘧啶-4-基〕-4-(4-氟苯基)-1-(1-甲基哌啶-4-基)咪唑，5-〔(2-(4-哌啶基氨基)嘧啶-4-基〕-4-(4-氟苯基)-1-(1-甲基哌啶-4-基)咪唑，5-〔(2-(5-氯色胺基)嘧啶-4-基〕-4-(4-氟苯基)-1-(1-甲基哌啶-4-基)咪唑，5-〔(2-(2，2，6，6-四甲基哌啶-4-基)氨基嘧啶-4-基〕-4-(4-氟苯基)-1-(1-甲基哌啶-4-基)咪唑，5-〔(2-〔(1-乙氧羰基)哌啶-4-基〕氨基嘧啶-4-基〕-4-(4-氟苯基)-1-(1-甲基哌啶-4-基)咪唑，5-〔2-(苯氨基)嘧啶-4-基〕-4-(4-氟苯基)-1-(4-氧代環己基)咪唑，5-{4-(2-苯氨基)嘧啶-4-基}-4-(4-氟苯基)-1-(4-羥基環己基)咪唑，4-(氟苯基)-1-(1-甲基哌啶-4-基)-5-(2-苯氨基)嘧啶-4-基〕咪唑，4-(氟苯基)-1-(2，2，6，6-四甲基哌啶-4-基)-5-〔(2-苯氨基)嘧啶-4-基〕咪唑，4-(4-氟苯基)-5-〔(2-苯氨基)嘧啶-4-基〕-1-(哌啶-4-基)咪唑，4-(4-氟苯基)-5-〔2-〔3-〔咪唑-1-基〕丙基〕氨基嘧啶-4-基〕-1-〔(1-叔丁氧羰基)哌啶-4-基〕咪唑，4-(4-氟苯基)-5-〔2-〔3-〔咪唑-1-基)丙基〕氨基嘧啶-4-基〕-1-(哌啶-4-基)咪唑，1-(4-哌啶基)-4-(4-氟苯基)-5-(2-苯胺基-4-吡啶基)咪唑。或它們的可藥用的鹽。
11.一種藥物組合物，其中包括權利要求1至10中任一項的化合物和可藥用的載體或稀釋劑。
12.一種治療在需要治療的哺乳動物中由CSBP/RK/p38激酶介導的疾病的方法，該方法包括對所述哺乳動物施用有效量的權利要求1的式(I)化合物。
13.權利要求12的方法，其中的哺乳動物患有由CSBP/RK/p38激酶介導的疾病，這些疾病選自類風濕性關節炎、類風濕性脊椎炎、骨關節炎、痛風性關節炎及其它關節炎病癥；膿毒癥，膿毒性休克，內毒素性休克，革蘭姆陰性膿毒癥，中毒性休克綜合癥，哮喘，成人呼吸窘迫癥，中風，腦型瘧，慢性肺部炎癥，硅肺，肺部肉樣瘤病，骨吸收病，骨質疏松，再灌注損傷，移植物抗宿主反應，同種移植排異反應，節段性回腸炎，潰瘍性結腸炎，炎癥性腸病，神經外傷，中樞神經系統損傷，視網膜變性，再灌注損傷，牛皮癬或發熱。
14.一種治療在需要治療的哺乳動物中的炎癥的方法，該方法包括對所述哺乳動物施用有效量權利要求1-10中任一項的式(I)化合物。
15.一種治療在需要治療的哺乳動物中的骨質疏松癥的方法，該方法包括給所述哺乳動物施用有效量的權利要求1-10中任一項的式(I)化合物。
16.式(A)化合物或其可藥用的鹽
其中R1是4-吡啶基，嘧啶基，喹啉基，異喹啉基，喹唑啉-4-基，1-咪唑基或1-苯并咪唑基，該雜芳環被NHRa取代，并可任選地被另外獨立的取代基取代，這些取代基選自C1-4烷基，鹵素，羥基，C1-4烷氧基，C1-4烷硫基，C1-4烷基亞磺酰基，CH2OR12，氨基，單和雙C1-6烷基取代的氨基，N(R10)C(O)Rb或NHRa；Ra是被以下基團獨立地取代一或多次的C1-6烷基鹵素；羥基；C1-10烷基；S(O)m烷基，其中m是0、1或2；氨基，單或雙-C1-4烷基取代的氨基；C3-7環烷基；C3-7環烷基氧基；或是化學式為A1-B1-D1的基團，其中A1是CR10R20、氧、硫或NR10R20，B1是C(O)或S(O)2，D1是E1或E2，其中E1是C1-10烷基、芳基、芳基C1-6烷基、雜芳基、雜芳基C2-6鏈烯基、雜環基或雜環基C1-6烷基，E2是O-E1或N-E1；Rb是氫，C1-6烷基，C3-7環烷基，芳基，芳基C1-4烷基，雜芳基，雜芳基C1-4烷基，雜環基或雜環基C1-4烷基；R4是苯基，萘-1-基或萘-2-基，或是雜芳基，它們可以任選地被一或二個取代基取代，這些基團各自獨立地選擇，對于4-苯基、4-萘-1-基、5-萘-2-基或6-萘-2-基取代基，它們是鹵素、氰基、硝基、-C(Z)NR7R17、-C(Z)OR16、-(CR10R20)vCOR12、-SR5、-SOR5、-OR12、鹵素取代的C1-4烷基，C1-4烷基、-ZC(Z)R12、-NR10C(Z)R16或-(CR10R20)vNR10R20，對于其它的取代位置，它們是鹵素、氰基、-C(Z)NR13R14、-C(Z)-OR3、-(CR10R20)m″COR3、-S(O)mR3、-OR3、鹵素取代的C1-4烷基、-C1-4烷基、-(CR10R20)m″NR10C(Z)R3、-NR10S(O)m′R8、-NR10S(O)m′NR7R17、-ZC(Z)R3或-(CR10R20)m″NR13R14；v是0，或是整數1或2；m是0，或是整數1或2；m′是整數1或2；m″是0，或整數1-5；R2是-(CR10R20)n′OR9，雜環基，雜環基C1-10烷基，C1-10烷基，鹵素取代的C1-10烷基，C2-10鏈烯基，C2-10炔基，C3-7環烷基，C3-7環烷基C1-10烷基，C5-7環烯基，C5-7環烯基，C1-10烷基，芳基，芳基C1-10烷基，雜芳基，雜芳基C1-10烷基，(CR10R20)nOR11，(CR10R20)nS(O)mR18，(CR10R20)nNHS(O)2R18，(CR10R20)nNR13R14，(CR10R20)nNO2，(CR10R20)nCN，(CR10R20)n′SO2R18，(CR10R20)nS(O)m′NR13R14，(CR10R20)nC(Z)R11，(CR10R20)nOC(Z)R11，(CR10R20)nC(Z)OR11，(CR10R20)nC(Z)NR13R14，(CR10R20)nC(Z)NR11OR9，(CR10R20)nNR10C(Z)R11，(CR10R20)nNR10C(Z)NR13R14，(CR10R20)nN(OR6)C(Z)NR13R14，(CR10R20)nN(OR6)C(Z)R11，(CR10R20)nC(＝NOR6)R11，(CR10R20)nNR10C(＝NR19)NR13R14，(CR10R20)nOC(Z)NR13R14，(CR10R20)nNR10C(Z)NR13R14，(CR10R20)nNR10C(Z)OR10，5-(R18)-1，2，4-噁二唑-3-基或4-(R12)-5-(R18R19)-4，5-二氫-1，2，4-噁二唑-3-基；其中芳基、芳烷基、雜芳基、雜芳基烷基、環烷基、環烷基烷基、雜環基和雜環基烷基可被任選取代；n是1-10的整數；n′是0，或是整數1-10；Z是氧或硫；R3是雜環基，雜環基C1-10烷基或R8；R5是氫、C1-4烷基、C2-4鏈烯基、C2-4炔基或NR7R17，但不包括-SR5是SNR7R17和-SOR5是-SOH；R6是氫，一種可藥用的陽離子，C1-10烷基，C3-7環烷基，芳基，芳基C1-4烷基，雜芳基，雜芳基C1-4烷基，雜環基，芳酰基或C1-10烷酰基；R7和R17各自獨立地選自氫或C1-4烷基，或者R7與R17和它們所連接的氮一起形成5-7元雜環，該環任選地含有另外選自氧、硫或NR15的雜原子；R8是C1-10烷基，鹵素取代的C1-10烷基，C2-10鏈烯基，C2-10炔基，C3-7環烷基，C5-7環烯基，芳基，芳基C1-10烷基，雜芳基，雜芳基C1-10烷基，(CR10R20)nOR11，(CR10R20)nS(O)mR18，(CR10R20)nNHS(O)2R18，(CR10R20)nNR13R14；其中芳基，芳烷基、雜芳基、雜芳基烷基可被任選取代；R9是氫，-C(Z)R11或任選取代的C1-10烷基，S(O)2R18，任選取代的芳基或任選取代的芳基C1-4烷基；R10和R20各自獨立地選自氫或C1-4烷基；R11是氫，C1-10烷基，C3-7環烷基，雜環基，雜環基C1-10烷基，芳基，芳基C1-10烷基，雜芳基或雜芳基C1-10烷基；R12是氫或R16；R13和R14各自獨立地選自氫或任選取代的C1-4烷基，任選取代的芳基或任選取代的芳基C1-4烷基，或者R13和R14與它們所連接的氮一起形成5-7元雜環，該雜環任選地含有另外選自氧、硫或NR9的雜原子；R15是R10或C(Z)-C1-4烷基；R16是C1-4烷基，鹵素取代的C1-4烷基，或C3-7環烷基；R18是C1-10烷基，C3-7環烷基，雜環基，芳基，芳基-C1-10烷基，雜環基，雜環基-C1-10烷基，雜芳基或雜芳基C1-10烷基；R19是氫，氰基，C1-4烷基，C3-7環烷基或芳基。
17.權利要求16的化合物，其中R1是4-吡啶基或4-嘧啶環，R4是任選取代的苯基。
18.權利要求16或17的化合物，其中R2選自任選取代的雜環基，任選取代的雜環基C1-10烷基，(CR10R20)nNS(O)2R18，(CR10R20)nS(O)mR18，芳基C1-10烷基，(CR10R20)nNR13R14，任選取代的C3-7環烷基或任選取代的C3-7環烷基C1-10烷基。
19.權利要求16的化合物，所述化合物是4-(4-氟苯基)-5-〔(2-羥基)乙氨基〕嘧啶-4-基-1-(1-甲基哌啶-4-基)咪唑，4-(-氟苯基)-5-〔2-(2-羥基)乙氨基嘧啶-4-基〕-1-(2，2，6，6-四甲基哌啶-4-基)咪唑4-(4-氟苯基)-5-〔(2-(3-乙氧丙基氨基)〕嘧啶-4-基)-1-〔(1-叔丁氧羰基)哌啶-4-基〕咪唑，4-(4-氟苯基)-5-〔(2-〔叔丁氧羰基氨基)乙氨基〕嘧啶-4-基〕-1-〔(1-叔丁氧羰基)哌啶-4-基〕咪唑4-(4-氟苯基)-5-〔(2-氨乙基)氨基〕嘧啶-4-基-1-(哌啶-4-基)咪唑，4-(4-氟苯基)-5-〔(2-乙氧丙基)氨基〕嘧啶-4-基〕-1-(哌啶-4-基)咪唑；或是它們的可藥用鹽。
20.一種藥物組合物，其中含有權利要求16的化合物和可藥用的載體或稀釋劑。
21.一種治療在需要治療的哺乳動物中由CSBP/RK/p38激酶介導的疾病的方法，該方法包括對所述哺乳動物施用有效量的權利要求16的式(A)化合物。
22.權利要求21的方法，其中哺乳動物患有由CSBP/RK/p38激酶介導的疾病，這些疾病選自類風濕性關節炎、類風濕性脊椎炎、骨關節炎、痛風性關節炎及其它關節炎病癥；膿毒癥，膿毒性休克，內毒素性休克，革蘭姆陰性膿毒癥，中毒性休克綜合癥，哮喘，成人呼吸窘迫癥，中風，腦型瘧，慢性肺部炎癥，硅肺，肺部肉樣瘤病，骨吸收病，骨質疏松，再灌注損傷，移植物抗宿主反應，同種移植排異作用，節段性回腸炎，潰瘍性結腸炎，炎癥性腸病，神經外傷，中樞神經損傷，視網膜變性，再灌注損傷，牛皮癬或發熱。
23.一種制備權利要求1或16中定義的式(I)或式(A)化合物的方法，該方法包括使式(II)化合物
與式(III)化合物
以及一種強度足以使式(II)的胩部分去質子化的堿反應，其中p是0或2，R1、R2和R4的定義同權利要求1或是基團R1、R2和R4的前體，Ar是任選取代的苯基，隨后如果需要，將R1、R2和R4的前體轉化成基團R1、R2和R4。
24.權利要求23的方法，其中當p＝0時，反應采用TBD作為堿。
25.權利要求23的方法，其中當p＝2時，反應中所用的堿是一種胺、碳酸鹽、氫化物或是烷基或芳基鋰試劑。
26.權利要求23的方法，其中式(III)的亞胺在與式(II)化合物反應之前先被分離。
27.權利要求23的方法，其中式(III)的亞胺在與式(II)化合物反應之前原地形成。
28.權利要求27的方法，其中的亞胺通過化學式為R4CHO的醛與化學式為R2NH2的伯胺反應原地形成，其中R4和R2的定義同式(I)。
29.權利要求27的方法，其中亞胺的原地形成采用了脫水條件。
30.權利要求28的方法，其中的溶劑是N，N-二甲基甲酰胺(DMF)、鹵代溶劑、四氫呋喃(THF)、二甲基亞砜(DMSO)、醇類、苯、甲苯或DME。
31.權利要求28的方法，其中用于形成式(I)或(A)化合物或其可藥用的鹽的醛R4CHO是化學式如下的嘧啶醛
其中X是NHRa，X1的定義同在權利要求1或16的式(I)或式(A)中R1部分上的任選取代基。
32.權利要求28的方法，其中伯胺R2NH2是雜環基胺、雜環基C1-10烷基胺、C3-7環烷基胺、C3-7環烷基C1-10烷基胺，它們均可被任選取代。
33.權利要求32的方法，其中R2NH2基團的R2部分是嗎啉代丙基、哌啶、N-甲基哌啶、N-芐基哌啶、2，2，6，6-四甲基哌啶、4-氨基哌啶、4-氨基-2，2，6，6-四甲基哌啶、4-羥基環己基、4-甲基-4-羥基環己基、4-吡咯烷基環己基、4-甲基-4-氨基環己基、4-甲基-4-乙酰氨基環己基、4-酮環己基、4-環氧乙烷基或4-羥基-4-(1-丙炔基)環己基。
34.下式化合物
其中X是NHRa，X1的定義同權利要求1或16的式(I)或式(A)中R1部分上的任選取代基。
35.一種制備權利要求1或16中定義的式(I)或式(A)化合物的方法，該方法包括使下式化合物
其中X1的定義同式(I)或式(A)中R1部分上的任選取代基，與下式化合物反應
形成化學式如下的中間體
該中間體與式(II)化合物反應
其中R4的定義同式(I)，p為0或2，Ar環是任選取代的苯基，或者R1、R2和R4是式(I)中定義的基團R1、R2和R4的前體，隨后如果需要，將R1、R2和R4的前體轉化成基團R1、R2和R4，并將縮酮轉化成所要求的取代的環烷基部分。
36.一種制備權利要求1或16中定義的式(I)或式(A)化合物的方法，該方法包括使下式化合物在合適的條件下反應除去保護基，得到式(I)或式(A)化合物或其可藥用鹽
其中X1是與式(I)或(A)中定義相同的任選的R1取代基，X是與式(I)或(A)中對R4定義的任選取代基。
全文摘要
作為細胞因子抑制劑用于治療的新的1,4,5－取代的咪唑化合物和組合物。
文檔編號A61P43/00GK1192147SQ96195882
公開日1998年9月2日 申請日期1996年6月7日 優先權日1995年6月7日
發明者J·L·阿達姆斯, T·E·加爾拉赫爾, J·思斯科, I·K·奧斯弗, J·C·波姆 申請人:史密絲克萊恩比徹姆公司