專利名稱：角膜皮質傳遞藥物的釋放系統的制作方法
技術領域：
本發明是關于用于長期控制藥物釋放的一種新穎的藥物釋放系統。
按照本發明，說明一種用于控制藥物供給的角膜皮質傳遞系統，并避開腸胃道，它主要包含一種可長時期給藥以藥物組合物，而避開角膜皮層的一種裝置。
本發明的裝置主要由一藥物貯器，和至少一個而通常為多個具有若干毛細開孔的微針所構成，該毛細開孔連接到貯器，使含有活性物質的液狀藥物可由貯器進入微針。當角膜皮質傳遞系統放置在皮膚上時，角膜底層及上皮層就被微針穿透，以便直接通向皮膚的神經層，這樣，藥物可從貯器通過微針的毛細開孔，進入皮膚的血管部分，在此處通過毛細管循環系統吸收進入血液中。可以使用微刀片替代微針，在使用該系統時擦破皮膚。
本發明系統的重要優點在于表皮傳送藥物的皮膚屏障即角膜層，可由本發明的系統實施，當活性物質在表皮施用時，患者上角質層的各個不同性質，是例如生物效益不足及過敏諸問題的來源。本發明角膜皮質傳遞施藥的一特殊優點在于此種施藥方法并不限于這些穿過皮膚的活性物質，它也可用于表皮間施藥的情況下。合適的活性物質例如包含止痛劑如嗎啡、環丙甲羥二羥嗎啉酮(naltrexone)、芬太尼(fentanyl)、及羥氫嗎啡酮；抗帕金森氏癥藥物如L-多巴及普拉米皮索(pramipexole)；心臟循環藥物如硝基甘油；治高血壓及血管擴張癥藥劑如可樂亭、尼菲德平(nifidepine)、戊脈安、及硫氮酮；抗凝劑如肝素及水蛭素；用于長期治癌與免疫性疾病的藥劑；長期治療癮癥的藥劑；肽；ACE抑制劑；神經細胞分裂素拮抗劑和激素如雌二醇。
通常活性物質是呈溶液狀，以滿足通過角膜皮質傳送系統的微針的毛細孔而傳遞，理論上可溶解足量活性物質的所有生理容許的溶劑或溶劑混合物都可使用，而所謂足量是指溶劑中的活性物質的濃度可達到活性物質有效治療效果的量。
優選的溶劑是水和乙醇，必要時也可使用增溶劑及配合劑以增加活性物質在溶劑中的溶解度，敏感的活性物質可混合添加物以增加其保存壽命。
本發明的系統包含一貯器，用于貯存活性物質溶液；而貯器和微針間的液體輸送連結，使藥劑由貯器通過微針的毛細孔送到角質層下，這樣，藥劑可直接送入血液，而避開外角質層。
水溶液狀的藥物傳送可以是“被動式”，例如利用貯器與血液中活性物質溶液濃度間所存在濃度梯度而達到，或是“主動式”，例如利用貯器中的過壓、靜電力或毛細管吸力或系統中集成的泵，優選地活性物質溶液是主動傳送，例如通過一泵或壓電式膜，藥物的流量(毫升/時間)可通過貯器和微針間的一個或多個附加閥或節流段加以調整或監控。
依據貯器大小、活性物質濃度及所需的治療劑量，本發明的角膜皮質傳遞系統適用于一日或多日直達4周或更多的周期性給藥，而最好為7至14日。
在一具體方案中，系統就其大小和重量進行小型化，使其可長期帶在皮膚上或固定在皮膚上，如同膏藥或手表，角膜皮質傳遞系統可通過臂帶、皮膚可耐的粘結劑或微針本身而固定。
本發明系統的制造及貯器的填注是在控制狀態下進行，基于藥物的安全性，本發明的系統可在消毒狀態下密封或包裝在一氣密狀態，直到準備使用為止。
通常本發明系統的貯器和微針在殼體內形成一部分或多部分結構單元，但可以理解，貯器和微針在結構上是互相分開，并通過一細管或毛細管加以接通，在長時間需要以大量藥物給藥時尤其有利。
用于輸送活性物質溶液的微針以及毛細孔的技術和結構設計對于本發明角膜皮質傳遞系統的功能是十分重要的。
為了刺透角質層，微針應具有至少10μm，優選50-100μm的長度，最好長至1mm，本發明的微針可呈錐形或柱形延伸，針尖的圓形半徑通常為數微米，最好小于10μm，這可在給藥期間減少對皮膚的傷害及疼痛感。為了保證使活性物質溶液適當輸入患者的毛細血管循環中，本發明的微針是具有毛細孔，例如呈圓孔或長孔狀或二者的組合，由限定的多孔性材料構成的微針也可輸送活性物質溶液。
本發明微針的特定實例，例如，可具有毛細孔，它是中央圓孔和向外長孔的組合型式。
活性物質溶液根據其粘度而可用機械、電、化學和/或表面的力加以協助或調整其輸送，為了可能的過量但也為了調整流量及線阻，每一角膜皮質傳遞系統最好使用多個微針。通常微針是設于構成角膜皮質傳遞系統面向皮膚一側的表面上，該表面可以是幾平方毫米及幾平方厘米之間，一般微針數在10與100之間，雖然該數量并不限定本發明內容。
由微針產生的活性物質必須能為皮膚容忍并且是生物可容的，為了廉價大量生產，陶瓷材料、玻璃及金屬如鈦等都適用，但是以易加工的塑料為優選，生物降解的聚合物如聚交酯和類似物的優點在于存留在皮膚內的任意針粒都可粉碎，生物可降解的聚合物在現有技術中早已知道并證明是實用的，例如作為縫合材料及骨針。
圖1中，表示角膜皮質傳遞系統20的特別簡單實例的軸向截面。該系統由一容器21和在其底座22上設置的微針23所構成。容器的內部起貯器24作用，用于貯存活性物質25的溶液，活性物質的溶液根據其粘度而直接存于貯器中，或貯于例如以一種吸收材料或聚合物的基質中。
容器與微針具有液密外壁26，其機械強度足以使啟動藥物釋放的系統放在皮膚上并利用輕微壓力而使微針壓入皮膚中。由于外壁26在微針尖端27處穿透并形成一出口28，因此活性物質溶液可利用毛細管吸力進入毛細管循環系統，從而進入皮膚的角膜皮質層，且由此發展出其系統性活動。貯器內可設有一裝置29，以提供壓力平衡流通。通常流通裝置裝有一過濾器，以使雜質不能進入系統內。為了協助活性物質溶液流動，可配置一裝置以在貯器上施加壓力，例如通過將活性物質溶液注射入貯器，將系統浸入活性物質溶液中或將浸有活性物質的基質放入系統中，使系統得以填注。而在后一例子中，顯然角膜皮質傳遞系統是呈二部分結構，例如它包含一形成微針的底部及在活性物質基質置入時封閉系統的頂部。根據活性物質的類型，它可以是溶于水溶液或有機生理容許的溶劑，或溶劑混合物中的形式，合適的溶劑實例包括水、乙醇、丙醇及其混合物，但，活性物質也可溶解在由凝膠如聚合物材料所構成的基質中。
用于制備容器與微針的材料首先是熱塑性材料，它可以從細粒狀材料開始在一模具中燒結，通過適當選擇壓力、溫度(通常在材料的熔點以下)和時間，即可取得一復現性的多孔性(通常為50％)，其后以控制狀態下熔化組件表面，后者可封閉以便取得一具有封閉外壁的多孔容器，要保持穿透的壁區如流通點及針尖端則利用冷卻而保持在熔點以下。也可利用涂層及封閉件而封閉多孔壁，但其工藝上很復雜，多孔度和在針尖端的釋放截面在寬的限制范圍內可變化，這樣可構成調整計量率的參數，其他適宜材料的實例包括聚乙烯、聚丙烯或聚砜。
另一發展系統示于圖2中，角膜皮質傳遞系統30包含一底殼部分31a及一頂殼部分31b，底殼部分31a在其面向皮膚表面之一側上含有具有毛細孔33的微針32，圖中僅示其三個且放大尺寸以便于清楚看到，活性物質所用的貯器34是由一可動式柱塞37構成，而在殼體部的側面則由一可伸縮的封閉件38構成，可伸縮封閉件當然可由其他封閉方式替代，例如利用殼體底部中的柱塞的精確導引。頂殼體部分有一微泵39，它在活塞上施加限定的壓力，并由此使活性物質經過微針而給藥進入毛細管循環系統。在底殼部的內側上，微動閥39a可置于毛細孔的前方，以防止藥物過早釋放。柱塞上的壓力可由泵進行氣動式施壓，而在另一具體方案中則可用一小型化電動馬達及與之相接的傳送件，以純機械方法提供。
為了改善活性物質計量的控制性與正確性，系統可延伸到包含微傳感器39c、微傳動器39e、例如，用于主動控制微閥(未示出)，一個具有輸入/輸出可行性39d的電路39b及一電流供應器39e，傳感器主要用于監測及監控變數與干擾變數，例如血液中的活性物質濃度、患者的溫度或活動程度，以及監測和監控系統變數，例如時間，流率、壓力及溫度。電路的記憶區可通過制造商、醫生或患者使用適當界面而以標定數據和參數加以程序化，由傳感器得到的測量值由電子元件監測并進一步處理，微傳動器的控制信號則依據所給定的控制與調節功能而得到。
本發明角膜皮質傳遞系統的主要組件是微針結構。
針41的實例示于圖3，圖3a所示的針41在其尖端有孔因而可供活性物質的溶液滲出，圖3b所示的針42具有一全封閉的外壁。尖端具有一延伸段44，當其刺入皮膚時即可由其根部的脆裂點43斷折，從而在脆裂點處打開先前封閉的針尖。另一種打開針尖的可行方法包括用一封閉膜45覆蓋針尖，它可撕離而“撕開”針尖(如圖3c)。為了固定角膜皮質傳遞系統，如圖3d，針上可設有倒鉤。基本上針是由生物上可接受的材料制成，例如金屬、陶瓷或聚合物，如基于乙交酯及/或交酯(lactide)的生物可降解聚合物，優選是和其他生物降解聚合物的共聚物；針也可由多孔性材料制成，它可使活性物質透過，例如熱塑性材料，這樣活性材料可通過針的整個表面而釋放。
圖4表示一種桶形貯器50，其中活性物質溶液51是利用一彈性膜片54由外側封閉，依本發明角膜皮質傳遞系統的實例所示，貯器及刺穿皮膚的微針53構成一結構單元，貯器壁55及針53如上所述是由多孔材料制成，其外表面呈封閉狀，活性物質溶液以稍超壓而注入進活性物質基體52，超壓是由彈性膜片54保持，因而有助于保持一定的流動率，也可由外面施壓(由病人)于膜片使流動量迅速增加，以達到額外的劑量。圖4a表示本發明系統的初期狀態，向外突出的膜片54使活性物質溶液受壓而迫使進入活性物質貯器52，活性物質通過微針53及皮膚的角膜皮質轉移層，以取得系統性的活動作用，圖4b表示大部分活性物質溶液已用完后的膜片54。
圖5表示一角膜皮質傳遞系統1的截面，殼體10包含一活性物質貯器2，它的頂部是由一可伸縮件3封閉，在活性物質貯器中是活性物質4，它是在活性物質貯器底部通過一入口通道5進入一泵室6內，溶液由一出口通道7流向殼體底側上的微針8，并由此通過微針的毛細孔9而流出。殼體側部10a及殼體底側10b連同微針一起構成一結構單元，它最好由熱塑性材料制成，殼體蓋包括一電池式的供電器11以及一電子控制器12當活性物質溶液送過微針時，一流通口13可使伸縮件適當配合到減小的容積。活性物質溶液利用一壓電膜片14輸送，該膜片是進行電控制的泵送移動，入口通道5的結構要使活性物質溶液通過壓電膜片14泵送，而到達微針的出口，它是利用閥完成，或利用入口通道的截面小于出口通道7而進行。使用角膜皮質傳遞系統前，微針是由一針保護件15保護，例如呈帽蓋狀。
圖6表示本發明微針具體實例的截面和平面圖。
圖6a表示一種微針，它具有一中央開孔9及柱狀外形8及一錐形尖端10。
圖6b表示一種微針，它具有一個長孔9和一個圓柱狀外形8。
圖6c表示一種微針，它具有扁平外側8，且其開孔呈長孔形。
圖6d表示一種微針，它具有柱狀外形和一個傾斜的尖端10。
圖6e表示本發明微刃實例的截面與平面圖，它可用于替代微針。
供活性物質溶液輸送的開孔9通常接近于貯器底側10b(如圖5)的刃8a，以致使活性物質溶液可由此通過劃傷的皮膚表面，并可發展其系統作用。
圖6f表示一顆粒狀且具有尖刃邊8b的微刃實例，它可扎刺皮膚，開孔(一個或多個)9鄰近于顆粒。
微刃的尺寸大致相同于上述微針。
各微針或微刃通常設于角膜皮質傳遞系統的底側上且構成一結構單元，其數量可在10至100之間。
藥物的計量可利用流動體積而控制，并因而依賴于微針開孔的截面而定。
權利要求
1.一種用于控制釋放藥物的角膜皮質傳遞系統，它包含一活性物質貯器和用于活性物質給藥的具有多個微針或微刃的裝置。
2.根據權利要求1的角膜皮質傳遞系統，其中微針或微刃的長度(深度)，相當于至少為角膜皮質層的厚度。
3.一種用于控制釋放藥物的角膜皮質傳遞系統，它包含一活性物質貯器和一個具有微針的裝置，通過該裝置，活性物質以溶液形式給藥。
4.根據權利要求1，2或3的角膜皮質傳遞系統，其特征在于，它在面向皮膚一側有多個微針。
5.根據上述權利要求之一的角膜皮質傳遞系統，它包含一裝置，該裝置可將活性物質由貯器通過微針的開口而輸送進入表皮內。
6.根據上述權利要求之一的角膜皮質傳遞系統，其特征在于，它包含一裝置，用于對系統供應能源。
7.根據上述權利要求之一的角膜皮質傳遞系統，其特征在于，它包含一裝置，用于監視和控制活性物質的釋放。
8.根據上述權利要求之一的角膜皮質傳遞系統，其特征在于，貯器中至少一個界面是可移動的結構。
9.一種用于施給藥物溶液的微針，其特征在于，它至少長10μm。
10.根據權利要求1-8之一的微針，其特征在于，它至少具有一毛細開孔，呈單園孔或多園孔狀和/或單長孔或多長孔狀。
11.根據權利要求9或10的微針，其特征在于，它是活性物質貯器的一個整體部分。
12.根據權利要求9-11中之一的微針，其特征在于，它由熱塑性塑料構成。
13.根據權利要求9-12中之一的微針，其特征在于，它具有一尖端且其曲率半徑小于10μm。
14.根據權利要求9-13中之一的微針，其特征在于，它是由多孔性液體可滲透的材料構成。
15.根據權利要求1至8中之一的角膜皮質傳遞的用途，它用于控制系統性釋放活性藥劑。
全文摘要
本發明是關于一種新穎的角膜皮質傳遞藥物的釋放系統。
文檔編號A61K9/00GK1190904SQ96195485
公開日1998年8月19日 申請日期1996年7月15日 優先權日1995年7月14日
發明者喬基姆·艾徹, 伯恩德·齊雷恩伯格 申請人:貝林格爾·英格海姆公司