專利名稱：：含有類視色素和脂質(zhì)體的護(hù)膚組合物的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
：本發(fā)明涉及含有類視色素的護(hù)膚組合物，類視色素通常能改善皮膚的質(zhì)量，特別是改善人面部皮膚的質(zhì)量。更具體地說(shuō)，本發(fā)明涉及包含非磷脂脂質(zhì)體制劑和某些類視色素的化學(xué)穩(wěn)定的護(hù)膚組合物。
背景技術(shù)：
：近幾年來(lái)，含有類視色素的護(hù)膚組合物已成為極受關(guān)注的焦點(diǎn)。視黃酸，又稱作維生素A酸或tretinoin，被用來(lái)治療如痤瘡這種皮膚病已廣為人知，且可從市場(chǎng)上買到各種形式的含視黃酸產(chǎn)品。這類產(chǎn)品包括，例如RetinA*霜，一種含有油溶性抗氧劑-丁基化羥基甲苯(BHT)的視黃酸水包油乳狀液；RetinA*液，可從新澤西州的OrthoPharmaceuticalCorporationofRaritan購(gòu)得，其為一種視黃酸溶于聚乙二醇/乙醇溶劑、用BHT作為抗氧劑的溶液，和RetinA*凝膠，其包含在一種含有乙醇作溶劑、羥丙基纖維素作增稠劑或膠凝劑、BHT作抗氧劑的凝膠媒介物中的視黃酸。已證明這些含視黃酸的產(chǎn)品是穩(wěn)定的，且在延長(zhǎng)保存期后能提供活性組分。可是近來(lái)，有人建議將類視色素?cái)U(kuò)展用于痤瘡以外的治療，如治療皮膚的光老化和曬傷。許多幼年受日光照射多的人，到成年后期將會(huì)出現(xiàn)下述顯著皮膚變化起皺、硬化(leatheriness)、變黃、松弛、粗糙、發(fā)干、色斑(色素沉積過(guò)度)和各種惡化前的生長(zhǎng)(經(jīng)常臨床癥狀不明顯)。這些變化對(duì)于易曬傷和曬成褐色差的薄皮膚人最為明顯。日光的這些積累效應(yīng)常被稱作“光老化”。雖然皮膚組織退化在上年紀(jì)人中最快，但到第二個(gè)十年時(shí)，過(guò)量日光照射的破壞作用才明顯。表皮和真皮的重大微小變化，在這些臨床癥狀表現(xiàn)幾十年之前就已發(fā)生。而起皺、變黃、硬化和失去彈性這些變化則非常晚。美國(guó)專利4,603,146建議在潤(rùn)膚劑媒介物中使用維生素A酸作為改善光老化作用的療法。另外，美國(guó)專利4,877,805建議用多種類視色素恢復(fù)和逆轉(zhuǎn)人體皮膚的曬傷。與視黃酸相反，某些類視色素，如視黃醇(維生素A醇)、視黃醛(維生素A醛)和視黃酯，如乙酸視黃酯和棕櫚酸視黃酯，可優(yōu)選用于護(hù)膚組合物中。視黃醇是一種天然存在于人體內(nèi)的內(nèi)源化合物，是良好生長(zhǎng)、上皮組織分化和再生所必須的。也優(yōu)選視黃醇，因?yàn)槠鋵?duì)皮膚較其它類視色素，如視黃酸，更為安全，更少刺激。另外，過(guò)量視黃醇大批地被以非活性的酯類形式貯存在人體內(nèi)，如以棕櫚酸視黃酯形式，在某種程度上，以乙酸視黃酯形式。也優(yōu)選醛-視黃醛形式，其為視黃醇的活性代謝物，是視覺(jué)功能所需要的。所以，已將注意力轉(zhuǎn)向制備含有這些優(yōu)選的、天然存在的類視色素護(hù)膚組合物，類視色素具有與現(xiàn)有視黃酸制劑類似的性質(zhì)，即提供一種組合物，其感覺(jué)宜人，且在經(jīng)歷主要貯存期后，能輸送活性組分?，F(xiàn)有的含有類視色素的制劑一般為水包油乳狀液，其中視黃酸附著在油相中，被由溶性抗氧劑保護(hù)以防氧化。一般認(rèn)為，水包油乳狀液比油包水乳狀液更優(yōu)選，因?yàn)槠洳欢氯?、不油膩、能與其它這類乳狀液產(chǎn)品相容，且易于從皮膚上除掉，被認(rèn)為感覺(jué)更宜人，以及制造更經(jīng)濟(jì)。一般情況下，活性視黃酸組分的化學(xué)穩(wěn)定性很好，因?yàn)橛拖嗫杀Ｗo(hù)視黃酸，特別是當(dāng)存在油溶性抗氧劑時(shí)。所以，例如上文所提到的RetinA*霜為含有視黃酸、BHT和油溶性抗氧劑的水包油乳狀液。在美國(guó)專利3,906,108中，公開(kāi)了一種水包油視黃酸乳狀液，其包含一種油溶性抗氧劑，如BHT或dl-α-生育酚和一種螯合劑，例如乙二胺四乙酸(EDTA)。在美國(guó)專利4,466,805中，描述了一種鞣組合物，在其它組分中，該組合物可包括維生素A，其存在于含有維生素E和檸檬酸的水包油乳狀液中。美國(guó)專利4,247,547還公開(kāi)了另一種形式的含視黃酸組合物，即凝膠體，其被一種選自丁基化羥基甲苯、丁基化羥基茴香醚(BHA)、抗壞血酸(維生素C)、棓酸丙酯和α-生育酚(維生素E)的抗氧劑保護(hù)。許多包含其它類視色素，例如包括視黃醇、視黃醛和視黃酯如乙酸視黃酯和棕櫚酸視黃酯的護(hù)膚品已經(jīng)上市。不出所料，這些組合物效仿了商品視黃酸組合物的配方，它們是受油溶性抗氧劑保護(hù)的水包油乳狀液。但目前還尚不十分清楚，為什么在這些組合物中除視黃酸以外的類視色素均會(huì)很快地失去活性，要么氧化，要么異構(gòu)化，變成無(wú)效的化學(xué)形式，因此，實(shí)際上能提供產(chǎn)品有益作用的類視色素量減少了，在令人難以接受的短時(shí)期內(nèi)，減少到無(wú)效量，最終減少到痕量。從此后，含類視色素的產(chǎn)品一般限于水包油乳狀液，除含視黃酸的產(chǎn)品外，均遭遇了化學(xué)不穩(wěn)定的厄運(yùn)。但也有幾種場(chǎng)合，所生產(chǎn)的產(chǎn)品和或提出的一些制備產(chǎn)品的建議，其中把類視色素，如視黃醇、乙酸視黃酯和棕櫚酸視黃酯，制成油包水乳狀液。因此，如美國(guó)專利4,826,828描述了一種穩(wěn)定的、包含視黃醇、乙酸視黃酯和棕櫚酸視黃酯的組合物，其可包括存在于油包水乳狀液中的視黃醇，其中乳狀液還包含兩種油溶性抗氧劑BHT和BHA。還有，AvonProducts，Inc.，美國(guó)專利4,826,828的受讓人，出售了兩種叫做Bioadvance和Bioadvance2000的護(hù)膚品。每種產(chǎn)品以兩只瓶子提供，只是在使用前，才取各瓶的一部分混在一起。第一只瓶子裝有稱作“皮膚洗劑”的物質(zhì)，而第二只瓶子裝有稱作“增強(qiáng)劑”的物質(zhì)。“皮膚洗劑”為油包水乳狀液，擁有多種組分，包括水、乳化劑、硅氧烷和植物油、防腐劑、柔軟劑和丁基化羥基甲苯(BHT)?！霸鰪?qiáng)劑”為一非水溶液，其包含多種組分，包括環(huán)甲聚硅氧烷(一種硅油)、變性乙醇、乳化劑(吐溫20)、視黃醇、乙酸視黃酯、棕櫚酸視黃酯、BHT和BHA。當(dāng)將一定量的“增強(qiáng)劑”加到一定量的“皮膚洗劑”中并混合時(shí)，就會(huì)形成一種油包水乳狀液，其包含視黃醇、乙酸視黃酯、棕櫚酸視黃酯、BHT和BHA，后者為油溶性抗氧劑。其中供應(yīng)Bioadvance的外包裝上印有這樣一段陳述，＂由于BIOADVANCE一月后開(kāi)始失效，為獲益最大，每月請(qǐng)用新品＂。從陳述可知，＂皮膚洗劑＂和＂增強(qiáng)劑＂混合物中類視色素的化學(xué)穩(wěn)定性很有限。在BIOADVANCE和BIOADNANCE2000兩種產(chǎn)品中，“增強(qiáng)劑”組分必須在即刻使用前與“皮膚洗劑”組分混合的事實(shí)表明所得用于皮膚的油包水乳狀液，也存在一種或多種上文所提及的視黃醇、乙酸視黃酯和棕櫚酸視黃酯的化學(xué)穩(wěn)定性有限問(wèn)題。另外，授予Bell的美國(guó)專利4,270,353還描述了擬局部用于皮膚的各種藥劑和藥物的油包水乳狀液載體。水溶的、可混合的或可分散的藥物可被摻入到乳狀液水相中。油溶的、可混合的或可分散的藥物可摻入到油相中。可摻入到乳狀液中的藥物包括視黃酸衍生物。可任選地加入到乳狀液中的組分包括防腐劑如羥苯甲酸甲酯、羥苯甲酸丙酯或咪唑烷基脲或抗氧劑如丁基化羥基茴香醚和水或油溶性維生素如維生素C、生育酚亞油酸酯等。還有，授予Siemer等人的歐洲專利0343444A2公開(kāi)了基于棕櫚酸視黃酯的化妝品制劑。實(shí)施例3公開(kāi)了一種油包水型乳狀液晚霜，其包含棕櫚酸視黃酯和丁基化羥基茴香醚(BHA)。實(shí)施例4公開(kāi)了一種油包水乳狀液，其包含乙酸視黃酯和α-生育酚(維生素E)。還有，授予Batt的歐洲專利0330496A2描述了皮膚處理組合物，其包含一種局部可接受的堿和一定有效量的至少一種視黃醇酯，所述組合物可用于治療光老化皮膚。實(shí)施例6公開(kāi)了一種油包水乳狀液，其包含維生素A丙酸酯和BHT，一種油溶性抗氧劑。令人遺憾的是，用除視黃酸以外的類視色素，這些努力趕超含視黃酸組合物穩(wěn)定性的上述試圖，均沒(méi)有獲得成功，每種情況下均導(dǎo)致其中使用的視黃醇、視黃醛或視黃酸酯的大體的和令人不滿意的化學(xué)不穩(wěn)定性。所以，需要制備一種組合物，其以化學(xué)穩(wěn)定形式提供這類非視黃酸類視色素。1993年11月15日J(rèn)onasC.T.Wang等人提交的未決專利申請(qǐng)USSN719,764公開(kāi)了油包水乳狀液中視黃醇的穩(wěn)定化，其中視黃醇被分散在油相中，并被油相保護(hù)。但依化妝品的性能考慮，更優(yōu)選水包油乳狀液而非油包水乳狀液。這是由于一般情況下，水包油乳狀液較少堵塞，較不油膩，可與其它化妝品相容，且易從皮膚上除去，可產(chǎn)生更宜人的感覺(jué)。另外，考慮到組合物組分和生產(chǎn)方法，水包油制劑成本更低。所以希望開(kāi)發(fā)出有效且化妝優(yōu)雅的含類視色素護(hù)膚品，類視色素包括視黃酸、視黃醛、視黃醇和視黃酯，以擴(kuò)展視黃醇的對(duì)皮膚處理的用途。本發(fā)明的另一目的是提供含有類視色素、具有令人滿意貯存期的護(hù)膚組合物。本發(fā)明還有一個(gè)目的是提供一種含類視色素的護(hù)膚組合物，其使活性組分隨時(shí)間的延續(xù)控釋到皮膚上。本發(fā)明的另一目的是提供一種生產(chǎn)含有類視色素的穩(wěn)定護(hù)膚組合物，長(zhǎng)時(shí)間后仍能保持活性。本發(fā)明還有一個(gè)目的是提供相對(duì)無(wú)刺激、而又能有效地向皮膚傳遞活性組分的護(hù)膚組合物。通過(guò)下文所提供的描述，本發(fā)明的其它目的也將清楚。附圖簡(jiǎn)述圖1描述的是pH對(duì)非磷脂脂質(zhì)體制劑中視黃醇穩(wěn)定性的影響。圖2描述的是實(shí)施例8C中制劑與油包水制劑所釋放的視黃醇量的對(duì)照。圖3描述的是實(shí)施例8C和6中制劑與油包水制劑所釋放的活性組分滲入表皮和真皮量的對(duì)照。圖4描述的是本發(fā)明某些制劑與其它護(hù)膚組合物相對(duì)照的感覺(jué)判別。發(fā)明概述根據(jù)本發(fā)明，現(xiàn)已意外地發(fā)現(xiàn)，用專門定義的穩(wěn)定體系和方法將某些類視色素?fù)饺氲椒橇字|(zhì)體中，可成功地使其保持穩(wěn)定而不發(fā)生化學(xué)降解。根據(jù)本發(fā)明的原理，能保持穩(wěn)定而不發(fā)生降解的類視色素包括視黃醇(維生素A醇)、視黃醛(維生素A醛)、乙酸視黃酯、棕櫚酸視黃酯及其混合物。正如本發(fā)明所用的，類視色素的＂化學(xué)穩(wěn)定性＂或＂穩(wěn)定性＂是根據(jù)組合物在某一指定溫度貯存一定時(shí)間后，指定類視色素保留其原始化學(xué)形式的百分比而定義的。所以，如果無(wú)水乙醇溶液中的全反式視黃醇起始濃度為0.20％(重量)，在室溫下(21℃±1℃)貯存兩(2)周后，全反式視黃醇的濃度為0.18％(重量)，則在無(wú)水乙醇中全反式視黃醇的起始溶液在室溫下貯存兩周后的特征為視黃醇的化學(xué)穩(wěn)定性為90％。同樣，如果含有全反式視黃醇的非磷脂脂質(zhì)體制劑起始濃度為0.30％(重量)，50℃貯存13周后，全反式視黃醇的濃度為0.24％(重量)，則起始乳狀液50℃貯存13周后的特征為視黃醇的化學(xué)穩(wěn)定性為80％。對(duì)于為本發(fā)明主題的具體類視色素，非磷脂脂質(zhì)體形式，與本發(fā)明所描述的選定穩(wěn)定體系相結(jié)合，將會(huì)生產(chǎn)出在50℃貯存13周后化學(xué)穩(wěn)定性為80％的組合物。本發(fā)明還提供了一個(gè)穩(wěn)定類視色素體系，意外的是，不需存在水溶性抗氧劑。所以，根據(jù)本發(fā)明所教導(dǎo)的方法，可提供一種包含非磷脂脂質(zhì)體和類視色素的護(hù)膚組合物，類視色素選自視黃醇、視黃醛、乙酸視黃酯、棕櫚酸視黃酯及其混合物，所述組合物還包含一個(gè)穩(wěn)定體系，其選自a)一種油溶性抗氧劑，和b)一種螯合劑和至少一種油溶性抗氧劑；其中，所述組合物的pH至少為約5～約10，所述組合物在50℃貯存13周后，保留至少約80％的所述類視色素。還意外地發(fā)現(xiàn)，可賦予本發(fā)明組合物導(dǎo)致脂質(zhì)體載體上活性劑控釋的材料變化。可調(diào)節(jié)本發(fā)明組合物，以增強(qiáng)或降低活性組分對(duì)皮膚的滲透。令人驚奇的是，與人們所體驗(yàn)到的涂抹含有2％表面活性劑相同量油包水霜的感覺(jué)相比，含有相對(duì)較高量表面活性劑(例如，＞8％)的本發(fā)明組合物表現(xiàn)出刺激性。發(fā)明詳述如上所述，本發(fā)明組合物為特殊形式的脂質(zhì)體，即非磷脂脂質(zhì)體。大多數(shù)商品護(hù)膚組合物如含有視黃酸的組合物為水包油乳狀液體系。這類水包油乳狀液體系中，某些類視色素化合物，特別是視黃醇、視黃醛和視黃酯，均有化學(xué)不穩(wěn)定傾向，即其要么通過(guò)氧化作用，要么通過(guò)異構(gòu)化作用而降解，所以不可能以所期望的方式發(fā)揮作用。盡管對(duì)此了解尚不清楚，但認(rèn)為發(fā)生該降解現(xiàn)象是由于氧通過(guò)外部水相快速擴(kuò)散入了含有類視色素的油相內(nèi)部。氧能輕易地降解類視色素。因?yàn)檠醯臄U(kuò)散在水相中比在油相中大，水包油體系更易發(fā)生這種降解。本發(fā)明組合物克服這些困難，取而代之的是提供含有至少一種類視色素化合物的非磷脂脂質(zhì)體組合物，其中脂質(zhì)體的物理穩(wěn)定性和活性組分的化學(xué)穩(wěn)定性均保持在高水平。脂質(zhì)體為球形、自封閉結(jié)構(gòu)，由包埋了部分溶劑的弧形脂類雙層構(gòu)成，其中脂質(zhì)體可自由地漂移入其內(nèi)部。脂質(zhì)體由一張或幾張同心膜構(gòu)成。脂質(zhì)體主要由兩親物、一種特殊的表面活性分子組成，其特征為在同一分子上有一親水基和一憎水基。這些分子不溶于水，更不形成溶液，而是形成膠體狀分散體。近來(lái)，由磷脂構(gòu)成膠團(tuán)脂質(zhì)體的技術(shù)受到強(qiáng)烈關(guān)注。磷脂不穩(wěn)定，純化和合成費(fèi)用高。另外磷脂脂質(zhì)體制備困難，放大規(guī)模成本高。出于這些原因，人們對(duì)非磷脂脂質(zhì)體的興趣日漸增強(qiáng)。某些具有非離子極性頭的雙鏈合成表面活性劑和單鏈表面活性劑與膽固醇混合，可形成非離子脂質(zhì)體。它們比天然磷脂的化學(xué)穩(wěn)定性高，且易于大規(guī)模進(jìn)行商業(yè)化生產(chǎn)。由于其穩(wěn)定性，這些聚集體的結(jié)構(gòu)包括脂類分子排列親水部分傾向于與水接觸，而憎水烴鏈優(yōu)選藏匿于結(jié)構(gòu)內(nèi)側(cè)不與水接觸。最常見(jiàn)的聚集體結(jié)構(gòu)之一是脂雙層。其中一側(cè)的表面為極性頭，其將片層內(nèi)側(cè)的非極性尾與水隔開(kāi)。脂類濃度較高時(shí)，這些雙層形成層狀晶體相，其中二維平面脂類雙層與水雙層交替排列。一經(jīng)稀釋，這些脂雙層將形成脂質(zhì)體。這些脂質(zhì)體可截留水層中的親水物質(zhì)和雙層中的親脂物質(zhì)。雙層中被截留的分子有時(shí)被稱作“負(fù)荷分子(cargomolecule)”。親脂截留嚴(yán)重地受雙層俘獲負(fù)荷分子能力的約束。脂質(zhì)體可大可小，其可由一百到幾百個(gè)同心膜組成。就其大小和片層的數(shù)目而言，可將其劃分為大多層膠團(tuán)(MLV′s)、和大小單層膠團(tuán)(分別為L(zhǎng)UV′s和SUV′s)。迄今為止的大部分研究均集中于上文所提及的膠團(tuán)類型上。近來(lái)，DonaldF.H.Wallach的美國(guó)專利4,911,928描述了另一類型的脂類膠團(tuán)，少層脂類膠團(tuán)(PLV)。本發(fā)明描述了由2～8個(gè)圍繞大的非結(jié)構(gòu)化中心空穴的周邊雙層構(gòu)成的PLV′s，空穴可用非極性油或蠟全部或部分填充。多脂雙層和PLV′s的非極性核使PLV′s具有輸送更大量親脂物質(zhì)的能力。還有授予DonaldF.H.Wallach的美國(guó)專利5,147,723描述了非磷脂表面活性劑，其可形成少層脂類膠團(tuán)。表面活性劑可選自聚氧乙烯脂肪酯，其化學(xué)式為R1-COO(C2H4O)nH，其中R1為月桂酸基、肉豆蔻酸基、十六烷酸基、硬脂酸基或油酸基，n為2～10的整數(shù)；聚氧乙烯脂肪酸醚，其化學(xué)式為R2-CO(C2H4O)mH，其中R2為月桂酸基、肉豆蔻酸基或十六烷酸基、單不飽和或雙不飽和十八烷酸基或雙不飽和二十雙烯(eicodienic)酸基，m為2～4的整數(shù)；聚氧乙烯(2O)脫水山梨糖醇單油酸酯或三油酸酯；和具有1～10個(gè)聚氧乙烯基團(tuán)的聚氧乙烯單硬脂酸甘油酯。所有這些結(jié)構(gòu)均有許多有趣的物理和化學(xué)性質(zhì)，如滲透活性、其膜對(duì)不同溶質(zhì)的滲透力、溶解力、與各種憎水和親水溶質(zhì)的相互作用，或依賴于溫度、膜的化學(xué)組成和表面特性以及各種試劑的存在的聚集性能。用于本發(fā)明組合物中的油溶性抗氧劑包括丁基化羥基甲苯(BHT)、抗壞血酸棕櫚酸酯、丁基化羥基茴香醚(BHA)、α-生育酚、苯基-α-萘胺、氫醌、棓酸丙酯、去甲二氫愈創(chuàng)木酸及其混合物，以及能與其它組合物組分相容的任何其它已知的油溶性抗氧劑。用于本發(fā)明組合物中的油溶性抗氧劑必須以一穩(wěn)定的有效量使用，以組合物總重量計(jì)，其量為約0.001～約5％，優(yōu)選為約0.01～約1％。用于本發(fā)明組合物中的抗氧劑量部分取決于所選定的具體抗氧劑、被保護(hù)的類視色素量和具體的類視色素以及加工條件。例如，一種視黃醇制劑必須包含BHT，其量為約0.01％～約1％(重量)。一種視黃醛制劑必須包含BHT，其量為約0.01％～約1％(重量)。本發(fā)明在某些方面，為使金屬離子的污染減至最小，在放大生產(chǎn)中，組合物中可包含一種螯合劑。本發(fā)明的類視色素化合物對(duì)金屬離子敏感，特別是對(duì)二價(jià)和三價(jià)陽(yáng)離子，某些場(chǎng)合當(dāng)金屬離子存在時(shí)，類視色素會(huì)快速降解。螯合劑和金屬離子形成復(fù)合物，由此使金屬離子鈍化，防止其影響類視色素化合物?？捎糜诒景l(fā)明組合物中的螯合劑包括乙二胺四乙酸(EDTA)及其衍生物和鹽、二羥乙基甘氨酸、檸檬酸、酒石酸及其混合物。螯合劑必須以一穩(wěn)定的有效量使用，以組合物總重量計(jì)，其量為約0.01～約2％，優(yōu)選為約0.05～約1％。用于本發(fā)明組合物中的類視色素化合物包括維生素A醇(視黃醇)、維生素A醛(視黃醛)和維生素A酯(油酸視黃酯和棕櫚酸視黃酯)。以一定的治療有效量將這些類視色素用于本發(fā)明組合物中，其量為組合物總重量的約0.001～約5％，優(yōu)選為約0.001～約1％。正如所期望的，通過(guò)改變脂類的相對(duì)量和乳狀液的水相，包括一種非磷脂的本發(fā)明的護(hù)膚組合物可為膏霜制劑型或洗劑制劑型。組合物的pH范圍至少為約5～約9，優(yōu)選為約5～約7。只要當(dāng)前用于護(hù)膚制劑中的多種膏霜類或洗劑類制劑或組合物中的任何一種物質(zhì)為非磷脂，且其與類視色素化合物化學(xué)相容，就可以采用這種物質(zhì)。非磷脂脂質(zhì)體的油相與水相的比值可為約5∶95～約40∶60。兩相的實(shí)際比值取決于期望得到的成品。本發(fā)明的優(yōu)點(diǎn)、根據(jù)本發(fā)明所制備的護(hù)膚組合物的具體實(shí)施方案、以及與申請(qǐng)專利保護(hù)的本發(fā)明范圍以外的組合物的比較，均以下述實(shí)施例說(shuō)明。但是要知道，本發(fā)明并不限于各種實(shí)施例中所給出的具體限定，而是限于所附權(quán)利要求的范圍。比較實(shí)施例1制備了三種視黃醇(維生素A醇)水包油乳狀液，其具有表1所列的重量百分比組成。在表1中，符號(hào)“O/W”表示水包油組合物。這些乳狀液的制備按下述步驟進(jìn)行。將標(biāo)題“水相組分”下所列的組分加到第一個(gè)裝有不銹鋼攪拌器的玻璃容器內(nèi)，在氬氣層的保護(hù)下加熱攪拌到75℃～85℃。將標(biāo)題“油相組分”下所列的組分加到第二個(gè)裝有不銹鋼攪拌器的玻璃容器內(nèi)，在氬氣層下加熱攪拌到約85℃～90℃。將標(biāo)題“類視色素混合物”下所列的組分加到第三個(gè)裝有不銹鋼攪拌器，并于室溫在氬氣層下攪拌的玻璃容器內(nèi)。在所有情況下繼續(xù)進(jìn)行攪拌，直到達(dá)到均勻。然后將75℃～85℃的水相組分加到油相組分中。加入過(guò)程中，油相組分保持在85℃～90℃，同時(shí)在氬氣層下攪拌。在90℃溫度和氬氣層保護(hù)下，將水相組分和油相組分的混合物攪拌到形成均一的水包油乳狀液。將所得乳狀液冷卻到約50℃～53℃后，在攪拌下加入類視色素混合物。添加類視色素混合物過(guò)程中，將乳狀液用氬氣覆蓋，溫度保持在約50℃～53℃，在類視色素混合物添加完畢后，將乳狀液在氬氣層下攪拌逐漸冷卻到室溫(約21℃)。將乳狀液成品在氬氣層下轉(zhuǎn)移到即刻彎曲并緊緊蓋頂?shù)姆舛说匿X管內(nèi)(2盎司大小)。然后將封閉的管放置一邊，測(cè)定不同溫度下貯存不同時(shí)間段后視黃醇的穩(wěn)定性。視黃醇在紫外光影響下會(huì)降解。所以，在乳狀液制備過(guò)程的全部階段均需注意，以防止視黃醇暴露在紫外光下。關(guān)閉操作區(qū)的燈或讓各種處理步驟和加工步驟在黃色光下進(jìn)行，可達(dá)到這一目的。表1樣品設(shè)計(jì)ABC油相組分</tables>類視色素混合物</tables>在上表1中，設(shè)計(jì)為混合物A的油相組分中的組分由1.50克肉豆蔻酸肉豆蔻酯；1.25克油酸(Emersol228)；1.25克硬脂酸甘油酯(Emerest2400)；1.25克硬脂酸(Emersol132)；1.00克棕櫚酸異丙酯；1.00硬脂氧基三甲基硅烷(DowCornmg580Wax)；0.50合成蜂蠟；0.50克硬脂醇和0.50克十六烷醇組成。通過(guò)在一玻璃容器內(nèi)攪拌所指定組分制備混合物A，在加熱下攪拌直到所有組分液化混勻；將液化混合物倒入淺容器中；讓混合物冷卻到室溫。在不同溫度貯存不同時(shí)間后，測(cè)定表1中水包油樣品A、B和C的所有反式視黃醇濃度?？捎萌魏芜m宜的分析方法測(cè)定視黃醇和其它類視色素如視黃醛(維生素A醛)、乙酸視黃酯和棕櫚酸視黃酯的濃度。正如本發(fā)明所報(bào)導(dǎo)的，我們通過(guò)表明穩(wěn)定性的高壓液相色譜(HPLC)法來(lái)測(cè)定類視色素的濃度，其中色譜儀裝有一反相5微米C-8柱(長(zhǎng)25厘米×直徑4.6厘米)和一340納米的紫外檢測(cè)器。待分析樣品用50％(重量)甲醇溶液和50％(重量)乙酸乙酯稀釋到濃度為18微克/毫升，然后在340納米處檢測(cè)類視色素。梯度移動(dòng)相由5％在乙腈中的四氫呋喃構(gòu)成的有機(jī)相部分和0.05N乙酸銨構(gòu)成的水相部分組成。溶劑程序起始組成為70％有機(jī)相/30％水相，13分鐘時(shí)直線增加到80％有機(jī)相/20水相，隨后又在15分鐘時(shí)直線增加到100％有機(jī)相，在此停留到19分鐘。當(dāng)向色譜儀中注入15微升樣品溶液后，開(kāi)始運(yùn)作流速為2毫升/分鐘的分析條件，控制恒溫40℃。視黃醇(維生素A醇)的停留時(shí)間為約6.4分鐘。視黃醛(維生素A醛)、乙酸視黃酯和棕櫚酸視黃酯的停留時(shí)間分別為約7.5分鐘、10.1分鐘和18.7分鐘。據(jù)發(fā)現(xiàn)，HPLC結(jié)果的重現(xiàn)性好于3％標(biāo)準(zhǔn)誤差。結(jié)果如下樣品A室溫下(21℃±1℃)老化26周后，在乳狀液中僅發(fā)現(xiàn)起始量的30％的全反式視黃醇。40℃老化26周后，在乳狀液中僅發(fā)現(xiàn)起始量的3％的全反式視黃醇。由此可以得出結(jié)論，含有視黃醇和丁基化羥基甲苯(BHT)-一種油溶性抗氧劑的水包油乳狀液不具有令人可接受的視黃醇化學(xué)穩(wěn)定性。樣品B室溫下老化13周后，在乳狀液中發(fā)現(xiàn)起始量的87％的全反式視黃醇。40℃老化13周后，在乳狀液中僅發(fā)現(xiàn)起始量的4％的全反式視黃醇。50℃老化13周后，在樣品B中未檢出全反式視黃酸。室溫下老化26周后，在乳狀液中發(fā)現(xiàn)起始量的57％的全反式視黃醇。由此可以得出結(jié)論，包含全反式視黃醇、BHT和EDTA二鈉(一種螯合劑)的水包油乳狀液中全反式視黃醇的化學(xué)穩(wěn)定性不令人滿意。樣品C室溫下老化13周后，在乳狀液C中發(fā)現(xiàn)起始量的60％的全反式視黃醇。40℃老化13周后，發(fā)現(xiàn)23％的全反式視黃醇。50℃貯存13周后，樣品C中未發(fā)現(xiàn)全反式視黃醇。室溫下老化26周后，在樣品C中發(fā)現(xiàn)起始量的42％的全反式視黃醇。室溫下老化52周后，在樣品C中剩下起始濃度的31％的全反式視黃醇。從上述老化結(jié)果可以得出結(jié)論，在包含全反式視黃醇和油溶性抗氧劑(BHT)、水溶性抗氧劑(抗壞血酸)和螯合劑(乙二胺四乙酸)的水包油乳狀液中，全反式視黃醇的化學(xué)穩(wěn)定性不令人滿意。比較實(shí)施例2制備了一種視黃醇(維生素A醇)的磷脂脂質(zhì)體制劑，其具有在CILAGAG制表2中所列的重量百分比組成。50℃老化4周后，制劑中僅發(fā)現(xiàn)起始量的64.87％的視黃醇，其不滿足穩(wěn)定性標(biāo)準(zhǔn)。表2</tables>比較實(shí)施例3根據(jù)美國(guó)專利4,485,054和4,761,288，BioZone制備了視黃醇(維生素A醇)的一種磷脂脂質(zhì)體制劑。50℃老化4周后，制劑中只發(fā)現(xiàn)原始量的64.61％的視黃醇，其不滿足穩(wěn)定性標(biāo)準(zhǔn)。比較實(shí)施例4根據(jù)美國(guó)專利4,911,928，位于新澤西州的MicroVesicularSystems，Inc.制備了視黃醇(維生素A醇)的一種非磷脂脂質(zhì)體制劑。50℃、40℃和室溫下老化12周后，制劑中分別僅發(fā)現(xiàn)為原始量的58.1％、79.4％和89.3％的視黃醇，其不滿足穩(wěn)定性標(biāo)準(zhǔn)。結(jié)果清楚地證實(shí)，視黃醇在磷脂和非磷脂脂質(zhì)體型制劑中，比在水包油乳狀液中更穩(wěn)定。雖然視黃醇從水包油制劑型轉(zhuǎn)變?yōu)榉橇字|(zhì)體制劑型被部分穩(wěn)定，但其在室溫下的貯存期限僅為12周，其化學(xué)上仍不令人滿意。實(shí)施例5和6根據(jù)下文所闡述的方法用下列組合物將視黃醇包膠于非磷脂脂質(zhì)體制劑中。最終制劑的pH為約5.6。實(shí)施例5實(shí)施例6油相％(重量)％(重量)辛基癸酸三甘油酯10.00％10.00％膽固醇5.56％6.80％二硬脂酸甘油酯4.33％5.30％十八烷醇3.90％4.75％Steareth-103.28％4.00％單硬脂酸甘油酯2.08％2.55％多山梨醇酯801.00％1.05％生育酚乙酸酯0.15％0.34％丁基化羥基甲苯0.05％0.05％水相去離子水68.14％63.90％檸檬酸0.13％0.12％氫氧化鈉0.03％0.07％羥苯甲酸甲酯0.20％0.20％羥苯甲酸丙酯0.03％0.03％活性組分視黃醇(45％(重量))1.12％0.34％在黃色光下和氬氣層內(nèi)操作，以減少制劑中的氧量，將油相組分混合在一起并加熱到約85℃的溫度。將水相組分混合在一起并加熱到約85℃的溫度，然后在定相前，將其冷卻到60℃。用氬氣吹洗水相除去氧。通過(guò)把水相泵抽通過(guò)購(gòu)自新澤西州MicroVesicularSystems，并被描述于美國(guó)專利4,895,452的Novosome脂質(zhì)體制造機(jī)，使該設(shè)備平衡到約為60℃的溫度。將1.13％的視黃醇(45％活性物)加到油相中。將水相和油相一起泵抽通過(guò)Novosome制造機(jī)，用帶夾套、已被氬氣層保護(hù)的不銹鋼釜(由fryma制造)收集產(chǎn)品。該釜裝有刮刀式攪拌器、齒式膠體磨、溶解器和真空脫氣系統(tǒng)。將產(chǎn)品抽真空，直到釜內(nèi)壓力降到0.8毫巴。在氬氣層保護(hù)下，將產(chǎn)品分裝入適宜的包裝內(nèi)。適宜的包裝其選自鋁管、罐、唧筒和/或噴霧裝置。示于表3和表4中的穩(wěn)定性結(jié)果清楚地表明視黃醇在實(shí)施例5和6中比在實(shí)施例4中更穩(wěn)定，也滿足50℃貯存13周后，余量80％的穩(wěn)定性標(biāo)準(zhǔn)。當(dāng)視黃醇濃度由0.153％變?yōu)?.504％時(shí)，其穩(wěn)定性無(wú)明顯區(qū)別。表3在不同溫度下，實(shí)施例5中視黃醇的穩(wěn)定性表4在不同溫度下，實(shí)施例6中視黃醇的穩(wěn)定性實(shí)施例7為進(jìn)一步改善本發(fā)明制劑，在暗室內(nèi)沒(méi)有下文所述的氬氣層保護(hù)，制備了具有水溶性抗氧劑抗壞血酸和螯合劑EDTA二鈉的制劑。表5中所概括的數(shù)據(jù)表明實(shí)施例7中視黃醇的穩(wěn)定性可與實(shí)施例5相比，實(shí)施例5是在黃色光下用氬氣層保護(hù)而不加抗壞血酸和EDTA二鈉制備的。結(jié)果還表明不需使用氬氣層，添加抗壞血酸/EDTA二鈉可能會(huì)提高Novosome脂質(zhì)體中視黃醇的化學(xué)穩(wěn)定性。所以，水溶性抗氧劑也可用在本發(fā)明的組合物中，如抗壞血酸、亞硫酸鈉、偏亞硫酸氫鈉、亞硫酸氫鈉、硫代亞硫酸鈉、甲醛化次硫酸鈉、異抗壞血酸、硫甘油、硫代山梨糖醇、硫脲、巰基乙酸、半胱氨酸鹽酸鹽、1，4-重氮二環(huán)-(2，2，2)辛烷及其混合物。％(重量)二硬脂酸甘油酯2.80％膽固醇1.00％POE-10十八烷醇1.40％十八烷醇和Ceteareth-201.50％Cetearyl醇和Ceteareth-201.00％乙酸十六烷酯和乙?；蛎?.00％DowCorning344流體硅油5.00％生育酚0.15％丁基化羥基甲苯0.05％甘油10.00％羥苯甲酸甲酯0.20％羥苯甲酸丙酯0.03％氯化鈉0.10％多山梨醇酯800.75％抗壞血酸0.10％EDTA二鈉0.10％丁二醇10.00％C12～15烷基苯甲酸酯6.70％視黃醇(45％(重量))1.12％10毫摩爾/升檸檬酸緩沖液57.00％表5實(shí)施例7中視黃醇的穩(wěn)定性實(shí)施例8為改善視黃醇配方的化妝優(yōu)雅性，將視黃醇(實(shí)施例8A)的非磷脂脂質(zhì)體制劑與不同份數(shù)、載有非磷脂脂質(zhì)體(實(shí)施例8B)的30％(重量)環(huán)甲聚硅氧烷物理混合。其穩(wěn)定性結(jié)果被概括于表6～8中。實(shí)施例8A％(重量)水54.95％辛基癸酸三甘油酯6.00％96％甘油10.00％丁二醇10.00％膽固醇3.95％二硬脂酸甘油酯3.15％十八烷醇2.85％Steareth-102.50％生育酚乙酸酯2.00％單硬脂酸甘油酯1.58％多山梨醇酯801.00％視黃醇(45％(重量))0.75％檸檬酸0.50％氫氧化鈉0.25％羥苯甲酸甲酯0.20％EDTA二鈉0.10％丁基化羥基甲苯0.10％抗壞血酸0.10％羥苯甲酸丙酯0.03％實(shí)施例8B(載有非磷脂脂質(zhì)體的30％(重量)環(huán)甲聚硅氧烷)％(重量)水40.10％環(huán)甲聚硅氧烷30.00％二硬脂酸甘油酯7.95％96％甘油7.00％1，3-丁二醇7.00％Steareth-103.98％膽固醇1.97％檸檬酸鈉0.95％多山梨醇酯800.52％檸檬酸0.16％羥苯甲酸甲酯0.14％生育酚乙酸酯0.11％抗壞血酸0.07％EDTA二鈉0.07％羥苯甲酸丙酯0.02％表6.實(shí)施例8C(50％樣品8A和50％樣品8B)</tables>表7實(shí)施例8D(60％樣品8A和40％樣品8B)</tables>表8.實(shí)施例8E(70％樣品8A和30％樣品8B)</tables>為把化妝優(yōu)雅性調(diào)到原始配方，當(dāng)將非磷脂脂質(zhì)體視黃醇制劑與30～50％載有非磷脂脂質(zhì)體制劑的30％(重量)環(huán)甲聚硅氧烷混合時(shí)，數(shù)據(jù)顯示其穩(wěn)定性無(wú)明顯變化。這點(diǎn)有很大的意義，因?yàn)閮?yōu)雅性特色對(duì)于順應(yīng)消費(fèi)者極其重要。實(shí)施例9pH對(duì)非磷脂脂質(zhì)體制劑中視黃醇穩(wěn)定性的影響為定義本發(fā)明含有視黃醇組合物的最有效pH范圍，用稀鹽酸或稀氫氧化鈉將實(shí)施例8D的pH調(diào)到3.6～7.4。將樣品貯存在不同溫度下(4℃、30℃、40℃和50℃)。定期取樣做物理和化學(xué)評(píng)價(jià)。圖1結(jié)果清楚地表明在50℃時(shí)，視黃醇霜的最佳pH范圍為大于5。實(shí)施例9脂質(zhì)體制劑的體外生物利用率通過(guò)由制劑所釋放的藥物的利用率以及使用后皮膚滲透的程度而定義的皮膚的生物利用率，通常被用作藥效的良好標(biāo)志。通過(guò)使用FRANZ擴(kuò)散細(xì)胞的標(biāo)準(zhǔn)體外釋放試驗(yàn)和皮膚滲透試驗(yàn)測(cè)定視黃醇的體外生物利用率。為了釋放研究，稱取一定量霜施于架在每個(gè)FRANZ擴(kuò)散細(xì)胞上面的合成膜上。合成膜的作用是作霜的載體，不對(duì)藥物釋放產(chǎn)生明顯阻力。每間隔預(yù)定時(shí)間，從受體室采樣。用高壓液相色譜(HPLC)測(cè)定由制劑釋放到受體溶液中的視黃醇量。圖2結(jié)果清楚地表明非磷脂脂質(zhì)體實(shí)施例8C中視黃醇的釋放比RoCs.a(油包水，0.15％視黃醇)制劑中視黃醇的釋放快得多，RoCs.a是一種根據(jù)在市場(chǎng)上的、Wang等人的未決專利所生產(chǎn)的穩(wěn)定油包水霜。在7小時(shí)末時(shí)，從非磷脂脂質(zhì)體和RoCs.a中分別釋放出約10％和5％的視黃醇。除用人尸體皮膚替代合成膜外，還用類似方案作為釋放研究進(jìn)行體外皮膚滲透的研究。在48小時(shí)末時(shí)，徹底清潔皮膚表面，用HPLC分析滲透的視黃醇量。發(fā)現(xiàn)，可將非磷脂脂質(zhì)體制劑工程化，以提供廣范的生物利用率。例如，與RoCs.a產(chǎn)品相比，實(shí)施例8C(其為載有非磷脂脂質(zhì)體的0.34％視黃醇與載有非磷脂的30％環(huán)甲聚硅氧烷的50∶50混合物)具有更高的視黃醇皮膚滲透性。另一方面，實(shí)施例6(載有非磷脂的0.15％視黃醇)提供了與RoCs.a產(chǎn)品(圖3)相類似的皮膚滲透性。實(shí)施例10皮膚刺激試驗(yàn)評(píng)價(jià)了含有視黃醇的非磷脂脂質(zhì)體制劑的皮膚刺激性，還將其與油包水視黃醇制劑進(jìn)行比較。范圍和方法改進(jìn)的Draize兔原發(fā)性皮膚刺激試驗(yàn)，是預(yù)測(cè)試樣經(jīng)與未損傷和故意擦傷的新西蘭白兔皮長(zhǎng)期封閉接觸時(shí)，試樣誘發(fā)炎癥反應(yīng)能力的一種方法。暴露一定時(shí)間后，移去試樣，評(píng)價(jià)施樣位置。由此數(shù)據(jù)，計(jì)算每個(gè)試樣的原發(fā)性皮膚刺激(PDI)指數(shù)，并分類。取0.25～0.30克試樣施于25毫米含有非織造魏布里襯墊的山頂室(HilltopChambers)。然后將該室施予適宜的試驗(yàn)位置，用Dermicel帶條固定。將動(dòng)物的軀干纏住，以封閉試驗(yàn)位置和保持試樣在原處。暴露4小時(shí)后，移去試樣，在1小時(shí)后讀數(shù)以使皮膚達(dá)到平衡。平衡期后，檢查試驗(yàn)處的皮膚刺激癥狀，施樣72小時(shí)后，再?gòu)?fù)查一次，并用如下標(biāo)準(zhǔn)評(píng)級(jí)。PDI指數(shù)類別0.0無(wú)刺激0.1～2.0柔和刺激2.1～5.0中度刺激5.1～8.0重度刺激表9局部制劑的刺激性一般是由活性物和表面活性劑引起。表9的結(jié)果說(shuō)明含有約2％表面活性劑的0.15％視黃醇油包水制劑，表現(xiàn)出柔和或接近中度的刺激性。意外的是，含有多于8％表面活性劑的0.15％視黃醇非磷脂脂質(zhì)體制劑，表現(xiàn)出與所檢測(cè)的油包水制劑相類似的刺激性。結(jié)果指出非磷脂脂質(zhì)體制劑具有減少由制劑組分所引起的刺激性的功效。實(shí)施例11化妝性能的評(píng)價(jià)對(duì)三種非磷脂脂質(zhì)體制劑和一種含有0.15％視黃醇的油包水乳狀液(一種由RoCs.a市售的穩(wěn)定視黃醇產(chǎn)品)進(jìn)行定量描述分析(QDA)。將Procter&Gamble的商品NightofOlay作對(duì)照。評(píng)價(jià)的目的是測(cè)定視黃醇霜的總體化妝特性。評(píng)價(jià)由一組經(jīng)過(guò)訓(xùn)練的科學(xué)家來(lái)進(jìn)行。評(píng)價(jià)參數(shù)為置于杯中的外觀、手指間的感覺(jué)、使用過(guò)程中的感覺(jué)和使用后的皮膚感覺(jué)。施用后各要素的結(jié)果和用于簡(jiǎn)單比較的NightofOlay結(jié)果一并示于圖4中。結(jié)果指出視黃醇脂質(zhì)體制劑優(yōu)于油包水視黃醇。結(jié)果還指出不破壞視黃醇的穩(wěn)定性，對(duì)脂質(zhì)體制劑稍做改進(jìn)可控制油脂性，油脂性是油包水乳狀液的大缺陷。實(shí)施例6、8的制劑和兩種商品組合物的比較結(jié)果列于圖4中。根據(jù)上述觀察可知，本發(fā)明的產(chǎn)品出人意料地提高了化學(xué)穩(wěn)定性、提供了類視色素對(duì)皮膚的生物利用率程序控制能力(bioavailabilityprogrammability)，且改善了媒介物的化妝優(yōu)雅性，這些改進(jìn)均可用一種非磷脂脂質(zhì)體制劑來(lái)實(shí)現(xiàn)。權(quán)利要求1.一種包含非磷脂脂質(zhì)體和選自視黃醇、視黃醛、乙酸視黃酯、棕櫚酸視黃酯及其混合物的類視色素的護(hù)膚組合物，所述組合物還包含一個(gè)選自下列的穩(wěn)定體系a)一種油溶性抗氧劑；和b)一種螯合劑和至少一種油溶性抗氧劑；其中，所述組合物的pH至少為約5～約10，50℃貯存13周后，所述組合物至少保持80％的所述類視色素。2.一種根據(jù)權(quán)利要求1的組合物，其中，所述類視色素為維生素A醇3.一種根據(jù)權(quán)利要求1的組合物，其中，所述類視色素為維生素A酸。4.一種根據(jù)權(quán)利要求1的組合物，其中，所述類視色素為維生素A醛。5.一種根據(jù)權(quán)利要求1的組合物，其中，所述油溶性抗氧劑選自丁基化羥基甲苯、抗壞血酸棕櫚酸酯、丁基化羥基茴香醚、α-生育酚、苯基-α-萘胺及其混合物。6.一種根據(jù)權(quán)利要求1的組合物，其中，所述螯合劑選自乙二胺四乙酸及其衍生物和鹽、二羥乙基甘氨酸、檸檬酸、酒石酸及其混合物。7.一種根據(jù)權(quán)利要求6的組合物，其中，所述螯合劑選自乙二胺四乙酸及其衍生物和鹽。8.一種根據(jù)權(quán)利要求1的組合物，其中，所述組合物的pH為約5～約7。9.一種包含非磷脂脂質(zhì)體和選自視黃醇、視黃醛、乙酸視黃酯、棕櫚酸視黃酯及其混合物的類視色素的護(hù)膚組合物，所述組合物還包含一個(gè)含有油溶性抗氧劑的穩(wěn)定體系，其中，所述組合物的pH至少為約5～約10，所述組合物在50℃貯存13周后，保留至少80％的所述類視色素。10.一種根據(jù)權(quán)利要求9的組合物，其中，所述的油溶性抗氧劑選自丁基化羥基甲苯、抗壞血酸棕櫚酸酯、丁基化羥基茴香醚、α-生育酚、苯基-α-萘胺及其混合物。11.一種包含非磷脂脂質(zhì)體和選自視黃醇、視黃醛、乙酸視黃酯、棕櫚酸視黃酯及其混合物的類視色素的護(hù)膚組合物，所述組合物還包含一個(gè)含有至少一種油溶性抗氧劑和一種螯合劑的穩(wěn)定體系，其中，所述組合物的pH至少為約5～約10，所述組合物在50℃貯存13周后，保持至少80％的所述類視色素。12.一種根據(jù)權(quán)利要求11的組合物，其中，所述的油溶性抗氧劑選自丁基化羥基甲苯、抗壞血酸棕櫚酸酯、丁基化羥基茴香醚、α-生育酚、苯基-α-萘胺及其混合物。13.一種根據(jù)權(quán)利要求11的組合物，其中，所述的螯合劑選自選自乙二胺四乙酸及其衍生物和鹽、二羥乙基甘氨酸、檸檬酸、酒石酸及其混合物。14.一種根據(jù)權(quán)利要求9的組合物，其中，所述的類視色素為維生素A醇。15.一種根據(jù)權(quán)利要求11的組合物，其中，所述的類視色素為維生素A醇。16.一種根據(jù)權(quán)利要求9的組合物，其中，pH為約5～約7。17.一種根據(jù)權(quán)利要求11的組合物，其中，pH為約5～約7。全文摘要本發(fā)明涉及一種護(hù)膚組合物,其含有作為活性組分的類視色素化合物,該化合物被包膠在非磷脂脂質(zhì)體中,并且長(zhǎng)時(shí)間化學(xué)穩(wěn)定。文檔編號(hào)A61K8/67GK1185729SQ96194264公開(kāi)日1998年6月24日申請(qǐng)日期1996年4月3日優(yōu)先權(quán)日1995年4月3日發(fā)明者劉主成,M·優(yōu)素福,王嘉宗申請(qǐng)人:莊臣消費(fèi)品有限公司