雜環羰基氨基酸羥乙氨基磺酰胺逆轉錄病毒蛋白酶抑制劑的制作方法

專利名稱：：雜環羰基氨基酸羥乙氨基磺酰胺逆轉錄病毒蛋白酶抑制劑的制作方法相關申請此申請是申請日為1995年3月10日同一所有人的并且是共同未決的申請08/402,419的部分繼續申請，其全文作為本文參考文獻。發明背景本發明涉及逆轉錄病毒蛋白酶抑制劑，更具體地講，涉及新的化合物、組合物及抑制逆轉錄病毒蛋白酶例如人免疫缺陷病毒(HIV)蛋白酶的方法。特別是，本發明涉及雜環羰基氨基酸羥乙氨基磺酰胺蛋白酶抑制劑化合物、組合物和抑制逆轉錄病毒蛋白酶、預防逆轉錄病毒感染或逆轉錄病毒擴散以及治療逆轉錄病毒感染例如HIV感染的方法。本發明還涉及制備此類化合物的方法以及用于此方法中的中間體。在逆轉錄病毒復制循環過程中，gag和gag-pol基因轉錄產物被翻譯成蛋白質，隨后這些蛋白質被病毒編碼蛋白酶加工，生成病毒酶和病毒核結構蛋白。通常，gag前體蛋白被加工成核蛋白，而pol前體蛋白被加工成病毒酶例如逆轉錄酶和逆轉錄病毒蛋白酶。現已發現，逆轉錄病毒蛋白酶對前體蛋白的校正加工對于傳染病毒體的組裝是必須的。例如，人們發現，在HIVpol基因的蛋白酶部位碼組移動突變可阻滯gag前體蛋白的加工過程。人們還發現，HIV蛋白酶活性部位中，天門冬氨酸殘基的位點誘變可阻滯gag前體蛋白的加工過程。因此，人們努力試圖通過抑制逆轉錄病毒蛋白酶的作用來抑制病毒的復制。逆轉錄病毒蛋白酶抑制作用典型地是與一種過度態模擬有關，借此逆轉錄病毒蛋白酶與一種可與gag和gag-pol蛋白競爭的酶相結合(典型地是以可逆方式)的模擬化合物接觸，從而抑制結構蛋白的特異性加工過程和逆轉錄病毒蛋白酶本身的釋放。用此方法，可有效地抑制逆轉錄病毒復制蛋白酶。現在，已報導了幾類特別是可抑制蛋白酶如抑制HIV蛋白酶的化合物，此類化合物包括羥乙胺等排物和還原的酰胺等排物。例如，參見EPO346847；EPO342，541；Robertsetal，“RationalDesignofPeptide-BasedProteinaseInhibitors，“Science，248，358(1990)；andEricksonetal，“DesignActivity，and2.8ACrystalStructureofaC2SymmetricInhibitorComplexedtoHIV-lProtease，”Science，249，527(1990).US5,157,041，WO94/04491，WO94/04492，WO94/04493，WO94/05639，WO92/08701andUSPatentApplicationSerialNo.08/294,468，filedAugust23，1994，(每篇文獻的全文均作為本文的參考文獻)，其中公開了含羥乙胺、羥乙基脲或羥乙基磺酰胺等排物的逆轉錄病毒蛋白酶抑制劑。已知，某幾類化合物可用作蛋白分解酶腎素的抑制劑，例如，參見U.S.No.4,599,198；U.K.2,184,730；G.B.2,209,752；EPO264795；G.B.2,200,115和U.S.SIRH725.其中，G.B.2,200,115，GB2,209,752，EPO264,795,U.S.SIRH725和U.S.4,599,198公開了含脲羥乙胺腎素的抑制劑。EP468641公開了腎素抑制劑和用于制備所述腎素抑制劑的中間體，其中包括含磺酰胺羥乙胺化合物，例如3-(叔丁氧羰基)氨基-環己基-1-(苯基磺酰基)氨基-2(5)-丁醇。G.B.2,200,115還公開了含氨基磺酰基羥乙胺腎素抑制劑，并且EP0264795公開了某些含磺酰胺羥乙胺腎素抑制劑。但是，公知的是，盡管腎素和HIV蛋白酶兩者均被歸類于天冬氨酰基蛋白酶，但作為有效的腎素抑制劑的化合物，通常不可預見對HIV蛋白酶的抑制作用也有效。發明簡述本發明涉及所選擇的逆轉錄病毒蛋白酶抑制劑化合物、其類似物和藥物上可接受的鹽、酯和前藥。所述主題化合物的特征在于它是雜環羰基氨基酸羥乙胺磺酰胺抑制劑化合物。本發明所述化合物有利地抑制逆轉錄病毒蛋白酶例如人免疫缺陷病毒(HIV)蛋白酶。因此，本發明還包括藥物組合物、抑制逆轉錄病毒蛋白酶的方法和治療或預防逆轉錄病毒感染例如HIV感染的方法。本發明還涉及制備此類化合物的方法以及用于此方法中的中間體。發明詳述本發明提供了一種下式逆轉錄病毒蛋白酶抑制劑化合物或其藥物上可接受的鹽、前藥或酯其中n表示0或1；R1表示烷基、鏈烯基、鏈炔基、羥基烷基、烷氧基烷基、氰基烷基、咪唑基甲基、-CH2CONH2、-CH2CH2CONH2、-CH2S(O)2NH2、-CH2SCH3、-CH2S(O)CH3、-CH2S(O)2CH3、-C(CH3)2SCH3、-C(CH3)2S(O)CH3或-C(CH3)2S(O)2CH3基團；優選的是，R1表示1-5個碳原子的烷基、2-5個碳原子的鏈烯基、2-5個碳原子的鏈炔基、1-3個碳原子的羥基烷基、1-3個烷基和1-3個烷氧基碳原子的烷氧基烷基、1-3個烷基碳原子的氰基烷基、咪唑基甲基、-CH2CONH2、-CH2CH2CONH2、-CH2S(O)2NH2、-CH2SCH3、-CH2S(O)CH3、-CH2S(O)2CH3、-C(CH3)2SCH3、-C(CH3)2S(O)CH3或-C(CH3)2S(O)2CH3基團；更優選的是，R1表示1-4個碳原子的烷基、2-3個碳原子的鏈烯基、3-4個碳原子的鏈炔基、氰基甲基、咪唑基甲基、-CH2CONH2、-CH2CH2CONH2、-CH2S(O)2NH2、-CH2SCH3、-CH2S(O)CH3、-CH2S(O)2CH3、-C(CH3)2SCH3、-C(CH3)2S(O)CH3或-C(CH3)2S(O)2CH3基團；并且最優選的是，R1表示仲丁基、叔丁基、異丙基、3-丙炔基或-C(CH3)2S(O)2CH3基團；R2表示烷基、芳烷基、烷硫基烷基、芳硫基烷基或環烷基烷基；優選的是，R2表示1-5個碳原子的烷基、1-3個烷基碳原子的芳烷基、1-3個烷基碳原子的烷硫基烷基、1-3個烷基碳原子的芳硫基烷基或1-3個烷基碳原子和3-6個環碳原子的環烷基烷基；更優選的是，R2表示3-5個碳原子的烷基、芳基甲基、1-3個烷基碳原子的烷硫基烷基、芳硫基甲基或5-6個環碳原子的環烷基甲基；進一步優選的是，R2表示異丁基、正丁基、CH3SCH2CH2-、芐基、苯硫基甲基、(2-萘硫基)甲基、4-甲氧基苯甲基、4-羥基苯甲基、4-氟苯甲基或環己基甲基；進一步優選的是，R2表示芐基、4-氟苯甲基或環己基甲基；最優選的是，R2表示芐基；R3表示烷基、環烷基或環烷基烷基；優選的是，R3表示1-5個碳原子的烷基、5-8個環原子的環烷基或3-6個環原子的環烷基甲基；更優選的是，R3表示丙基、異戊基、異丁基、丁基、環戊基甲基、環己基甲基、環己基或環庚基；更優選的是，R3表示異丁基或環戊基甲基；R4表示芳基、雜芳基或雜環基基團；優選的是，R4表示芳基、苯并稠合的5-6個環原子的雜芳基或苯并稠合的5-6個環原子的雜環基；或者R4表示下式基團其中A和B各自獨立地表示O、S、SO或SO2；優選的是，A和B各自表示O；R6表示氘、烷基或鹵素；優選的是，R6表示氘、1-5個碳原子的烷基、氟或氯；更優選的是，R6表示氘、甲基、乙基、丙基、異丙基或氟；R7表示氫、氘、烷基或鹵素；優選的是，R7表示氫、氘、1-3個碳原子的烷基、氟或氯；更優選的是，R7表示氫、氘、甲基或氟；或者R6和R7各自獨立地表示氟或氯；并且優選的是，R6和R7各自表示氟；或者R4表示下式基團其中Z表示O、S或NH；并且R9表示下式基團或其中Y表示O、S或NH；X表示鍵、O或NR21；R20表示氫、烷基、鏈烯基、鏈炔基、芳烷基、雜芳烷基、雜環烷基、氨基烷基、N-一取代或N，N-二取代的氨基烷基，其中所述取代基是烷基或芳烷基、羧基烷基、烷氧羰基烷基、氰基烷基或羥基烷基；優選的是，R20表示氫、1-5個碳原子的烷基、2-5個碳原子的鏈烯基、2-5個碳原子的鏈炔基、1-5個烷基碳原子的芳烷基、5或6個環原子和1-5個烷基碳原子的雜芳烷基、5或6個環原子和1-5個烷基碳原子的雜環烷基、2-5個碳原子的氨基烷基、N-一取代或N，N-二取代的2-5個碳原子的氨基烷基，其中所述取代基是1-3個碳原子的烷基，1-3個烷基碳原子的芳烷基，1-5個碳原子的羧基烷基、1-5個烷基碳原子的烷氧羰基烷基、1-5個碳原子的氰基烷基或2-5個碳原子的羥基烷基；更優選的是，R20表示氫、1-5個碳原子的烷基、1-3個烷基碳原子的苯基烷基、5或6個環原子和1-3個烷基碳原子的雜環烷基、或者N-一取代或N，N-二取代的2-3個碳原子的氨基烷基，其中所述取代基是1-3個碳原子的烷基；并且最優選的是，R20表示氫、甲基、乙基、丙基、異丙基、異丁基、芐基、2-(1-吡咯烷基)乙基、2-(1-哌啶基)乙基、2-(1-哌嗪基)乙基、2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙基、2-(1-嗎啉基)乙基、2-(1-硫代嗎啉基)乙基或2-(N，N-二甲氨基)乙基；R21表示氫或烷基；優選的是，R21表示氫或1-3個碳原子的烷基；更優選的是，R21表示氫或甲基；并且最優選的是，R21表示氫；或者式-NR20R21基團表示雜環基；優選的是，式-NR20R21基團表示5-6個環原子的雜環基；更優選的是，式-NR20R21基團表示吡咯烷基、哌啶基、哌嗪基、4-甲基哌嗪基、4-芐基哌嗪基、嗎啉基或硫代嗎啉基；和R22表示烷基或R20R21N-烷基基團；優選的是，R22表示烷基或R20R21N-烷基基團，其中烷基含1-3個碳原子；并且更優選的是，R22表示1-3個碳原子的烷基；和優選的是，R4表示苯基、2-萘基、4-甲氧基苯基、4-羥基苯基、3，4-二甲氧基苯基、3-氨基苯基、4氨基苯基、苯并噻唑-5-基、苯并噻唑-6-基、2-氨基-苯并噻唑-5-基、2-(甲氧羰基氨基)苯并噻唑-5-基、2-氨基-苯并噻唑-6-基、2-(甲氧羰基氨基)苯并噻唑-6-基、5-苯并噁唑基、6-苯并噁唑基、6-苯并吡喃基、3，4-二氫苯并吡喃-6-基、7-苯并吡喃基、3，4-二氫苯并吡喃-7-基、2，3-二氫苯并呋喃-5-基、苯并呋喃-5-基、1，3-苯并二氧雜環戊烯(benzodioxol)-5-基、2-甲基-1，3-苯并二氧雜環戊烯-5-基、2，2-二甲基-1，3-苯并二氧雜環戊烯-5-基、2，2-二氘代-1，3-苯并二氧雜環戊烯-5-基、2，2-二氟-1，3-苯并二氧雜環戊烯-5-基、1，4-苯并二氧雜環己烷(benzodioxan)-6-基、5-苯并咪唑基、2-(甲氧羰基氨基)苯并咪唑-5-基、6-喹啉基、7-喹啉基、6-異喹啉基或7-異喹啉基；更優選的是，R4表示苯基、2-萘基、4-甲氧基苯基、4-羥基苯基、苯并噻唑-5-基、苯并噻唑-6-基、苯并噁唑-5-基、2，3-二氫苯并呋喃-5-基、苯并呋喃-5-基、1，3-苯并二氧雜環戊烯-5-基、2-甲基-1，3-苯并二氧雜環戊烯-5-基、2，2-二甲基-1，3-苯并二氧雜環戊烯-5-基、2，2-二氘代-1，3-苯并二氧雜環戊烯-5-基、2，2-二氟-1，3-苯并二氧雜環戊烯-5-基、1，4-苯并二氧雜環己烷-6-基、2-(甲氧羰基氨基)苯并噻唑-5-基、2-(甲氧羰基氨基)苯并噻唑-6-基或2-(甲氧羰基氨基)苯并咪唑-5-基；并且最優選的是，R4表示苯基、4-甲氧基苯基、4-羥基苯基、苯并噻唑-5-基、苯并噻唑-6-基、2，3-二氫苯并呋喃-5-基、苯并呋喃-5-基、1，3-苯并二氧雜環戊烯-5-基、2-甲基-1，3-苯并二氧雜環戊烯-5-基、2，2-二甲基-1，3-苯并二氧雜環戊烯-5-基、2，2-二氘代-1，3-苯并二氧雜環戊烯-5-基、2，2-二氟-1，3-苯并二氧雜環戊烯-5-基、1，4-苯并二氧雜環己烷-6-基、2-(甲氧羰基氨基)苯并噻唑-6-基或2-(甲氧羰基氨基)苯并咪唑-5-基；R10表示氫、1-3個碳原子的烷基、芐基、苯基甲氧羰基、叔丁氧羰基或4-甲氧基苯基甲氧羰基；優選的是，R10表示氫、甲基或芐基；更優選的是，R10表示氫；R11表示氫、羥基烷基或烷氧基烷基；其中烷基含1-3個碳原子；優選的是，R11表示氫；R12和R13各自獨立地表示氫、羥基、烷氧基、2-羥基烷氧基、羥基烷基或烷氧基烷基；優選的是，R12和R13各自獨立地表示氫、羥基、烷氧基、2-羥基乙氧基、羥基烷基或烷氧基烷基，其中烷基含1-3個碳原子；更優選的是，R12和R13各自獨立地表示氫、羥基、甲氧基或乙氧基；或者R11和R12或者R12和R13與它們所連接的碳原子一起表示可被至少一個羥基或1-3個碳原子的烷氧基任意取代的苯并基團；優選的是，R11和R12與它們所連接的碳原子一起表示可被至少一個羥基或甲氧基任意取代的苯并基團。-CH(OH)-基團中所述碳原子的絕對立體化學優選的是(R)。-CH(R1)-基團中所述碳原子的絕對立體化學優選的是(S)。-CH(R2)-基團中所述碳原子的絕對立體化學優選的是(S)。式I中特別令人感興趣的一組化合物為下式包含的化合物或其藥物上可接受的鹽、前藥或酯，其中n、R1、R2、R3、R4和R10如上定義。式II中更令人感興趣的一組化合物為下式包含的化合物或其藥物上可接受的鹽、前藥或酯，其中n、R1、R2、R3、R4和R10如上定義。式III中更優選的一組化合物為具有下列定義的化合物或其藥物上可接受的鹽、前藥或酯，其中n表示0；R1表示仲丁基、叔丁基、異丙基、3-丙炔基或-C(CH3)2S(O)2CH3；R2表示芐基；R3表示丙基、異戊基、異丁基、丁基、環己基、環庚基、環戊基甲基或環己基甲基；R4如上定義；和R10表示氫、甲基或芐基。令人感興趣的化合物包括2S-[[(吡咯烷-2-基)羰基]氨基]-N-[2R-羥基-3-[[(1，3-苯并二氧雜環戊烯-5-基)磺酰基](2-甲基丙基)氨基]-1S-(苯甲基)丙基]-3，3-二甲基-丁酰胺；2S-[[(吡咯烷-2-基)羰基]氨基]-N-[2R-羥基-3-[[(1，3-苯并二氧雜環戊烯-5-基)磺酰基](2-甲基丙基)氨基]-1S-(苯甲基)丙基]-3-甲基-丁酰胺；2S-[[(吡咯烷-2-基)羰基]氨基]-N-[2R-羥基-3-[[(1，3-苯并二氧雜環戊烯-5-基)磺酰基](2-甲基丙基)氨基]-1S-(苯甲基)丙基]-3S-甲基-戊酰胺；2S-[[(吡咯烷-2-基)羰基]氨基]-N-[2R-羥基-3-[[(1，3-苯并二氧雜環戊烯-5-基)磺酰基](2-甲基丙基)氨基]-1S-(苯甲基)丙基]-4-戊炔酰胺；2S-[[(吡咯烷-2-基)羰基]氨基]-N-[2R-羥基-3-[[苯基磺酰基](2-甲基丙基)氨基]-1S-(苯甲基)丙基]-3，3-二甲基-丁酰胺；2S-[[(吡咯烷-2-基)羰基]氨基]-N-[2R-羥基-3-[[苯基磺酰基](2-甲基丙基)氨基]-1S-(苯甲基)丙基]-3-甲基-丁酰胺；2S-[[(吡咯烷-2-基)羰基]氨基]-N-[2R-羥基-3-[[苯基磺酰基](2-甲基丙基)氨基]-1S-(苯甲基)丙基]-3S-甲基-戊酰胺；2S-[[(吡咯烷-2-基)羰基]氨基]-N-[2R-羥基-3-[[苯基磺酰基](2-甲基丙基)氨基]-1S-(苯甲基)丙基]-4-戊炔酰胺；2S-[[(吡咯烷-2-基)羰基]氨基]-N-[2R-羥基-3-[[(4-甲氧基苯基)磺酰基](2-甲基丙基)氨基]-1S-(苯甲基)丙基]-3，3-二甲基-丁酰胺；2S-[[(吡咯烷-2-基)羰基]氨基]-N-[2R-羥基-3-[[(4-甲氧基苯基)磺酰基](2-甲基丙基)氨基]-1S-(苯甲基)丙基]-3-甲基-丁酰胺；2S-[[(吡咯烷-2-基)羰基]氨基]-N-[2R-羥基-3-[[(4-甲氧基苯基)磺酰基](2-甲基丙基)氨基]-1S-(苯甲基)丙基]-3S-甲基-戊酰胺；2S-[[(吡咯烷-2-基)羰基]氨基]-N-[2R-羥基-3-[[(4-甲氧基苯基)磺酰基](2-甲基丙基)氨基]-1S-(苯甲基)丙基]-4-戊炔酰胺；2S-[[(吡咯烷-2-基)羰基]氨基]-N-[2R-羥基-3-[[(2，3-二氫苯并呋喃-5-基)磺酰基](2-甲基丙基)氨基]-1S-(苯甲基)丙基]-3，3-二甲基-丁酰胺；2S-[[(吡咯烷-2-基)羰基]氨基]-N-[2R-羥基-3-[[(2，3-二氫苯并呋喃-5-基)磺酰基](2-甲基丙基)氨基]-1S-(苯甲基)丙基]-3-甲基-丁酰胺；2S-[[(吡咯烷-2-基)羰基]氨基]-N-[2R-羥基-3-[[(2，3-二氫苯并呋喃-5-基)磺酰基](2-甲基丙基)氨基]-1S-(苯甲基)丙基]-3S-甲基-戊酰胺；2S-[[(吡咯烷-2-基)羰基]氨基]-N-[2R-羥基-3-[[(2，3-二氫苯并呋喃-5-基)磺酰基](2-甲基丙基)氨基]-1S-(苯甲基)丙基]-4-戊炔酰胺；2S-[[(吡咯烷-2-基)羰基]氨基]N-[2R-羥基-3-[[(苯并噻唑-6-基)磺酰基](2-甲基丙基)氨基]-1S-(苯甲基)丙基]-3，3-二甲基-丁酰胺；2S-[[(吡咯烷-2-基)羰基]氨基]-N-[2R-羥基-3-[[(苯并噻唑-6-基)磺酰基](2-甲基丙基)氨基]-1S-(苯甲基)丙基]-3-甲基-丁酰胺；2S-[[(吡咯烷-2-基)羰基]氨基]-N-[2R-羥基-3-[[(苯并噻唑-6-基)磺酰基](2-甲基丙基)氨基]-1S-(苯甲基)丙基]-3S-甲基-戊酰胺；2S-[[(吡咯烷-2-基)羰基]氨基]-N-[2R-羥基-3-[[(苯并噻唑-6-基)磺酰基](2-甲基丙基)氨基]-1S-(苯甲基)丙基]-4-戊炔酰胺；2S-[[(吡咯烷-2-基)羰基]氨基]-N-[2R-羥基-3-[[(2-萘基)磺酰基](2-甲基丙基)氨基]-1S-(苯甲基)丙基]-3，3-二甲基-丁酰胺；2S-[[(吡咯烷-2-基)羰基]氨基]-N-[2R-羥基-3-[[(2-萘基)磺酰基](2-甲基丙基)氨基]-1S-(苯甲基)丙基]-3-甲基-丁酰胺；2S-[[(吡咯烷-2-基)羰基]氨基]-N-[2R-羥基-3-[[(2-萘基)磺酰基](2-甲基丙基)氨基]-1S-(苯甲基)丙基]-3S-甲基-戊酰胺；2S-[[(吡咯烷-2-基)羰基]氨基]-N-[2R-羥基-3-[[(2-萘基)磺酰基](2-甲基丙基)氨基]-1S-(苯甲基)丙基]-4-戊炔酰胺；2S-[[(吡咯烷-2-基)羰基]氨基]-N-[2R-羥基-3-[[(1，4-苯并二氧雜環己烷-6-基)磺酰基](2-甲基丙基)氨基]-1S-(苯甲基)丙基]-3，3-二甲基-丁酰胺；2S-[[(吡咯烷-2-基)羰基]氨基]-N-[2R-羥基-3-[[(1，4-苯并二氧雜環己烷-6-基)磺酰基](2-甲基丙基)氨基]-1S-(苯甲基)丙基]-3-甲基-丁酰胺；2S-[[(吡咯烷-2-基)羰基]氨基]-N-[2R-羥基-3-[[(1，4-苯并二氧雜環己烷-6-基)磺酰基](2-甲基丙基)氨基]-1S-(苯甲基)丙基]-3S-甲基-戊酰胺；2S-[[(吡咯烷-2-基)羰基]氨基]-N-[2R-羥基-3-[[(1，4-苯并二氧雜環己烷-6-基)磺酰基](2-甲基丙基)氨基]-1S-(苯甲基)丙基1-4-戊炔酰胺。本文單獨或結合使用的術語“烷基”是指含有優選1-8個碳原子、更優選1-5個碳原子、最優選1-3個碳原子的直鏈或支鏈烷基。此類基團的實例包括甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、異丁基、仲丁基、叔丁基、戊基、異戊基、己基、辛基等。單獨或結合使用的術語“鏈烯基”是指含有一個或多個雙鍵并且含有優選2-10個碳原子，更優選2-8個碳原子，最優選2-5個碳原子的直鏈或支鏈烴基。適宜的鏈烯基的實例包括乙烯基、丙烯基、2-甲基丙烯基、1，4-丁二烯基等。單獨或結合使用的術語“鏈炔基”是指含有一個或多個三鍵并且含有優選2-10個碳原子，更優選2-5個碳原子的直鏈或支鏈烴基。鏈炔基的實例包括乙炔基、丙炔基(炔丙基)、丁炔基等。單獨或結合使用的術語“烷氧基”是指烷基醚基團，其中術語烷基如上述定義。適宜的烷基醚基團的實例包括甲氧基、乙氧基、正丙氧基、異丙氧基、正丁氧基、異丁氧基、仲丁氧基、叔丁氧基等。單獨或結合使用的術語“環烷基”是指飽和或部分飽和的單環、雙環或三環烷基，其中每一個環可含有優選3-8個環碳原子，優選3-7個環碳原子，最優選5-6個環碳原子，并且其可以任意地是如本文芳基定義中所述被任意取代的苯并稠合環系。此類環烷基的實例包括環丙基、環丁基、環戊基、環己基、環庚基、八氫化萘基、2，3-二氫-1H-茚基、金剛烷基等。所述“雙環”和“三環”打算包括稠合環系例如萘基和β-咔啉基，和被取代的環系例如聯苯基、苯基吡啶基、萘基和二苯基哌嗪基。術語“環烷基烷基”是指被上述定義的環烷基基團取代的如上定義的烷基。環烷基烷基基團的實例包括環丙基甲基、環丁基甲基、環戊基甲基、環己基甲基、1-環戊基乙基、1-環己基乙基、2-環戊基乙基、2-環己基乙基、環丁基丙基、環戊基丙基、環己基丁基等。單獨或結合使用的術語“苯并”是指由苯衍生的二價基團C6H4＝。單獨或結合使用的術語“芳基”是指可被選自下列的一個或多個取代基任意取代的苯基或萘基，所述取代基選自烷基、烷氧基、鹵素、羥基、氨基、硝基、氰基、鹵代烷基、羧基、烷氧羰基、環烷基、雜環基、鏈烷酰氨基、酰氨基、脒基、烷氧羰基氨基、N-烷基脒基、烷氨基、二烷氨基、N-烷基酰氨基、N，N-二烷基酰氨基、芳烷氧羰基氨基、烷硫基、烷基亞磺酰基、烷基磺酰基等。芳基基團的實例有苯基、對甲苯基、4-甲氧基苯基、4-(叔丁氧基)苯基、3-甲基-4-甲氧基苯基、4-氟苯基、4-氯苯基、3-硝基苯基、3-氨基苯基、3-乙酰氨基苯基、4-乙酰氨基苯基、2-甲基-3-乙酰氨基苯基、4-CF3-苯基、2-甲基-3-氨基苯基、3-甲基-4-氨基苯基、2-氨基-3-甲基苯基、2，4-二甲基-3-氨基苯基、4-羥基苯基、3-甲基-4-羥基苯基、1-萘基、2-萘基、3-氨基-1-萘基、2-甲基-3-氨基-1-萘基、6-氨基-2-萘基、4，6-二甲氧基2-萘基、哌嗪基苯基等。單獨或結合使用的術語“芳烷基”和“芳烷氧基”是指其中至少一個氫被如上定義的芳基替代的如上定義的烷基或烷氧基，例如芐基、芐氧基、2-苯基乙基、二芐基甲基、羥基苯基甲基、甲苯基甲基、二苯甲基、二苯基甲氧基、4-甲氧基苯基甲氧基等。單獨或結合使用的術語“芳烷氧羰基”是指式芳烷基-O-C(O)-基團，其中術語“芳烷基”如上定義。芳烷氧羰基基團的實例有芐氧羰基和4-甲氧基苯基甲氧羰基。術語“芳氧基”是指式芳基-O-基團，其中術語芳基如上定義。單獨或結合使用的術語“鏈烷酰基”是指由鏈烷羧酸衍生的酰基，此基團的實例包括乙酰基、丙酰基、丁酰基、戊酰基、4-甲基戊酰基等。術語“環烷基羰基”是指式環烷基-C(O)-的酰基基團，其中術語“環烷基”如上定義，例如環丙基羰基、環己基羰基、金剛烷基羰基、1，2，3，4-四氫-2-萘甲酰基、2-乙酰氨基-1，2，3，4-四氫-2-萘甲酰基、1-羥基-1，2，3，4-四氫-6-萘甲酰基等。術語“芳鏈烷酰基”是指由芳基取代的鏈烷羧酸衍生的酰基基團，例如苯乙酰基、3-苯基丙酰基(氫化肉桂酰基)、4-苯基丁酰基、(2-萘基)乙酰基、4-氯氫化肉桂酰基、4-氨基氫化肉桂酰基、4-甲氧基氫化肉桂酰基等。術語“芳酰基”是指由芳基羧酸衍生的酰基基團，其中“芳基”如上定義。此類芳酰基基團的實例包括被取代的和未被取代的苯甲酰基或萘甲酰基，例如苯甲酰基、4-氯苯甲酰基、4-羧基苯甲酰基、4-(芐氧羰基)苯甲酰基、1-萘甲酰基、2-萘甲酰基、6-羧基-2-萘甲酰基、6-(芐氧羰基)-2-萘甲酰基、3-芐氧基-2-萘甲酰基、3-羥基-2-萘甲酰基、3-(芐氧基甲酰氨基)-2-萘甲酰基等。單獨或結合使用的術語“雜環基”是指含有至少一個，優選1-4個，更優選1-2個氮、氧或硫原子的并且優選每個環是3-8個環原子，更優選每個環是3-7個環原子且最優選每個環是5-6個環原子的飽和或部分未飽和單環、雙環或三環雜環基。“雜環基”打算包括砜、亞砜、環叔氮原子的N-氧化物以及碳環稠合的和苯并稠合的環系。此類雜環基可以在至少一個，優選1-4個，更優選1-2個碳原子上被鹵素、烷基、烷氧基、羥基、氧、芳基、芳烷基、雜芳基、雜芳烷基、脒基、N-烷基脒基、烷氧羰基氨基、烷基磺酰氨基等任意取代，和/或在仲氮原子(即-NH-)上被羥基、烷基、芳烷氧羰基、鏈烷酰基、雜芳烷基、苯基或苯基烷基任意取代，和/或在叔氮原子(即＝N-)上被橋氧任意取代。“雜環烷基”是指其中至少一個氫原子被上述定義的雜環基替代的如上定義的烷基基團，例如吡咯烷基甲基、四氫噻吩基甲基、吡啶基甲基等。單獨或結合使用的術語“雜芳基”是指可如上述芳基和雜環基定義中所述任意取代的如上定義的芳族雜環基。此類雜環基和雜芳基的實例包括吡咯烷基、哌啶基、哌嗪基、嗎啉基、硫代嗎啉基、吡咯基、咪唑基(例如咪唑-4-基、1-芐氧羰基咪唑-4-基等)、吡唑基、吡啶基(例如2-(1-哌啶基)吡啶基和2-(4-芐基哌嗪-1-基-1-吡啶基等))、吡嗪基、嘧啶基、呋喃基、四氫呋喃基、噻吩基、四氫噻吩基及其亞砜和砜衍生物、三唑基、噁唑基、噻唑基、吲哚基(例如2-吲哚基等)、喹啉基(例如2-喹啉基、3-喹啉基、1-氧-2-喹啉基等)、異喹啉基(例如1-異喹啉基、3-異喹啉基等)、四氫喹啉基(例如1，2，3，4-四氫-2-喹啉基等)、1，2，3，4-四氫異喹啉基(例如1，2，3，4-四氫-1-氧-異喹啉基等)、喹喔啉基、β-咔啉基、2-苯并呋喃羰基、1-、2-、4-或5-苯并咪唑基、亞甲二氧基苯-4-基、亞甲二氧基苯-5-基、亞甲二氧基苯基、苯并噻唑基、苯并吡喃基、苯并呋喃基、2，3-二氫苯并呋喃基、苯并噁唑基、噻吩基等。術語“環烷基烷氧羰基”是指由式環烷基烷基-O-COOH的環烷基烷氧基羧酸衍生的酰基，其中環烷基烷基如上定義。術語“芳氧基鏈烷酰基”是指式芳基-O-鏈烷酰基的酰基基團，其中芳基和鏈烷酰基如上定義。術語“雜環基烷氧羰基”是指由雜環基烷基-O-COOH衍生的酰基基團，其中雜環基烷基如上定義。術語“雜環基鏈烷酰基”是指由雜環基烷基羧酸衍生的酰基基團，其中雜環基如上定義。術語“雜環基烷氧羰基”是指由雜環基烷基-O-COOH衍生的酰基基團，其中雜環基如上定義。術語“雜芳氧基羰基”是指由雜芳基-O-COOH表示的羧酸衍生的酰基基團，其中雜芳基如上定義。單獨或結合使用的術語“氨基羰基”是指氨基取代的羰基(氨基甲酰基)，其中所述氨基可以是含有選自下列取代基的伯、仲或叔氨基，所述取代基選自烷基、芳基、芳烷基、環烷基、環烷基烷基等。術語“氨基鏈烷酰基”是指由氨基取代的烷基羧酸衍生的酰基基團，其中所述氨基可以是含有選自下列取代基的伯、仲或叔氨基，所述取代基選自烷基、芳基、芳烷基、環烷基、環烷基烷基等。術語“鹵素”是指氟、氯、溴或碘。術語“鹵代烷基”是指其中一個或多個氫被鹵素替代的如上定義的烷基基團。此類鹵代烷基的實例包括氯甲基、1-溴乙基、氟甲基、二氟甲基、三氟甲基、1，1，1-三氟乙基等。術語“離去基團”(L或W)通常是指易于被親核試劑，例如胺、硫醇或醇親核試劑替代的基團。此類離去基團是本領域公知的。此類離去基團的實例包括，但不僅限于，N-羥基琥珀酰亞胺、N-羥基苯并三唑、鹵化物、三氟甲磺酸酯、甲苯磺酸酯等。優選的離去基團是指本文適宜的離去基團。下文描述了式I化合物的制備方法。應當注意的是，所述一般方法用有關的具有特定立體化學的化合物的制備方法來說明，例如，其中羥基的絕對立體化學定義為(R)。但是，此類方法通常也適用于具有相反的異構現象的化合物，例如所述羥基的立體化學是(S)時。另外，具有(R)立體化學的化合物可被用于制備具有(S)立體化學的化合物。例如，用公知方法可將具有(R)立體化學的化合物轉變成(S)立體化學化合物。式I化合物的制備方法上述本發明式I表示的化合物可用反應路線I和II所示的一般方法制備。反應路線Ia)脫保護；X＝ClorBr.反應路線IIa)脫保護；X＝ClorBr.用適宜的還原劑將下式N-被保護的氨基酸氯代酮衍生物還原成相應的醇，其中P表示氨基保護基并且R2如上定義。適宜的氨基保護基是本領域公知的并且包括芐酯基、叔丁氧羰基等。優選的氨基保護基是芐酯基。優選的N-被保護的氯代酮為N-芐氧羰基-L-苯丙氨酸氯甲基酮。優選的還原劑是硼氫化鈉。所述反應在適宜溶劑系統例如四氫呋喃等中于-10℃至約25℃，優選約0℃溫度下進行。所述N-被保護的氯代酮可由市售獲得，例如由Bachem，Inc.，Torrance，Califomia獲得。另外，所述氯代酮可用S.J.Fittkau，J.Prakt.Chem.，315,1037(1973)中所述方法制得，并隨后用本領域公知的方法進行N-保護。如下文所述，所述鹵代醇可以直接使用，或者優選的是，在適宜溶劑系統中，優選于室溫下，與適宜的堿反應，生成下式N-被保護的氨基環氧化物其中P和R2如上定義。制備所述氨基環氧化物的適宜的溶劑系統包括乙醇、甲醇、異丙醇、四氫呋喃、二噁烷等以及它們的混合物。由還原的氯代酮制備所述環氧化物適宜的堿包括氫氧化鉀、氫氧化鈉、叔丁醇鉀、DBU等。優選的堿是氫氧化鉀。另外，被保護的氨基環氧化物可以下述方法制得，例如，同一所有人并且共同未決的PCT專利申請PCT/US93/04804(WO93/23388)和PCT/US94/12201以及美國專利申請代理人收案號C-2860(其中每篇文獻全文均作為本文參考文獻)公開了用在適宜的溶劑中與適宜的氨基保護基反應生成氨基-被保護的氨基酸酯的DL-、D-或L-氨基酸作原料，制備手性環氧化物、手性氰醇、手性胺以及在制備逆轉錄病毒蛋白酶抑制劑中使用的其他手性中間體的方法。為了說明目的，可用下式被保護的L-氨基酸制備本發明抑制劑其中P3表示羧基保護基，例如甲基、乙基、芐基、叔丁基、4-甲氧基苯甲基等；R2如上定義；并且P1和P2和/或P′獨立地選自胺保護基包括，但不僅限于，芳烷基、被取代的芳烷基、環烯基烷基和被取代的環烯基烷基、烯丙基、被取代的烯丙基、酰基、烷氧羰基、芳烷氧羰基和甲硅烷基。芳烷基的實例包括，但不僅限于，可被鹵素、C1-C8烷基、烷氧基、羥基、硝基、亞烷基、氨基、烷氨基、酰氨基和酰基任意取代的芐基、鄰-甲基芐基、三苯甲基和二苯甲基，或者它們的鹽，例如鏻鹽和銨鹽。芳基的實例包括苯基、萘基、2，3-二氫化茚基、蒽基、杜烯基、9-(9-苯基芴基)和菲基、含有C6-C10環烷基的環烯基烷基或被取代的環烯基烷基。適宜的酰基包括芐酯基、叔丁氧羰基、異丁氧羰基、苯甲酰基、被取代的苯甲酰基、丁酰基、乙酰基、三氟乙酰基、三氯乙酰基、鄰苯二甲酰基等。優選的是，P1和P2獨立地選自芳烷基和被取代的芳烷基。更有選的是，P1和P2分別是芐基。另外，P1和/或P2和/或P′保護基可以與它們所連接的氮原子形成雜環，例如，1，2-雙(亞甲基)苯、苯二甲酰亞氨基、琥珀酰亞氨基、馬來酰亞氨基等并且這些雜環可以進一步含有相鄰的芳基和環烷基環。另外，所述雜環基可以被一-、二-或三-取代，例如硝基苯二甲酰亞氨基。術語甲硅烷基是指可被一個或多個烷基、芳基和芳烷基任意取代的硅原子。適宜的甲硅烷基保護基包括，但不僅限于，三甲基甲硅烷基、三乙基甲硅烷基、三異丙基甲硅烷基、叔丁基二甲基甲硅烷基、二甲基苯基甲硅烷基、1，2-雙(二甲基甲硅烷基)苯、1，2-雙(二甲基甲硅烷基)乙烷和二苯基甲基甲硅烷基。將胺功能基甲硅烷基化生成一-或雙-二甲硅烷基胺可以得到所述氨基醇、氨基酸、氨基酸酯和氨基酸酰胺的衍生物。對于氨基酸、氨基酸酯和氨基酸酰胺，將羰基功能基還原，得到所需的一-或雙-甲硅烷基氨基醇。氨基醇的甲硅烷基化可以得到N，N，O-三-甲硅烷基衍生物。由所述甲硅烷基醚功能基上脫除甲硅烷基的反應可以通過例如以分步反應的形式或在制備氨基醛試劑過程中用金屬氫氧化物或氟化銨試劑處理很容易地完成。適宜的甲硅烷基試劑例如有三甲基甲硅烷基氯、叔丁基-二甲基甲硅烷基氯、苯基二甲基甲硅烷基氯、二苯基甲基甲硅烷基氯或它們與咪唑或DMF的結合產物。胺甲硅烷基化方法和脫除甲硅烷基保護基的方法是本領域技術人員公知的。由相應的氨基酸、氨基酸酰胺或氨基酸酯制備胺衍生物的方法也是有機化學包括氨基酸/氨基酸酯或氨基醇化學領域技術人員公知的。然后，將氨基-被保護的L-氨基酸酯還原成相應的醇。例如，在適宜的溶劑例如甲苯中，于-78℃下，可將氨基-被保護的L-氨基酸酯用二異丁基氫化鋁進行還原。優選的還原劑包括氫化鋰鋁、硼氫化鋰、硼氫化鈉、甲硼烷、三-叔丁氧基氫化鋰鋁、甲硼烷/THF復合物。最優選的是，所述還原劑是甲苯中的二異丁基氫化鋁(DiBAL-H)。然后，例如通過Swern氧化反應，將所得醇轉變成下式相應的醛其中P1、P2和R2如上定義。這樣，將所述醇的二氯甲烷溶液加入到冷卻的(-75至-68℃)草酰氯的二氯甲烷溶液和DMSO的二氯甲烷溶液中并攪拌35分鐘。可接受的氧化劑包括，例如，三氧化硫-吡啶復合物和DMSO、草酰氯和DMSO、乙酰氯或酸酐和DMSO、三氟乙酰氯或酸酐和DMSO、甲磺酰氯和DMSO或四氫噻吩-S-氧化物、甲苯磺酰溴和DMSO、三氟甲磺酸酐和DMSO、五氯化磷和DMSO、二甲基磷酰氯和DMSO以及氯甲酸異丁基酯和DMSO。于-78℃下用草酰氯和DMSO進行的氧化反應條件如Reetz等人[AngewChem.，99，p.1186，(1987)]，AngewChem.IntEd.Engl.，26，p.1141，1987中所述。本發明所述優選的氧化方法是在室溫下用三氧化硫吡啶復合物、三乙胺和DMSO。此系統可以得到所需手性被保護的氨基醛的優異的產率，而無需進行純化，即免除了用色譜法純化幾公斤中間體的必要并且降低了大規模操作所帶來的危害。在室溫下進行反應，還免除了用低溫反應器的必要，使得反應更適于商業生產。所述反應可以在惰性氣氛下例如氮氣氛下或氬氣氛下或者正常或干燥空氣中，在常壓或在正壓的密閉容器中進行。優選的是氮氣氛。可供選擇的胺堿包括例如三丁基胺、三異丙基胺、N-甲基哌啶、N-甲基嗎啉、氮雜雙環壬烷、二異丙基乙基胺、2，2，6，6-四甲基哌啶、N，N-二甲氨基吡啶或者這些堿的混合物。優選的堿是三乙胺。可供選擇的純DMSO溶劑包括DMSO與非質子性溶劑或鹵代烴溶劑、例如四氫呋喃、乙酸乙酯、甲苯、二甲苯、二氯甲烷、二氯乙烷等的混合物。偶極質子惰性共溶劑包括乙腈、二甲基甲酰胺、二甲基乙酰胺、乙酰胺、四甲基脲及其環狀類似物、N-甲基吡咯烷酮、四氫噻吩砜等。N，N-二芐基苯丙氨醇作為醛的前體，可將上述苯丙氨醇衍生物用于制備相應的N-一取代的[P1或P2＝H]或N，N-二取代的醛。另外，將相應的芐基(或其他適宜的保護基)氮保護的苯丙氨酸、取代的苯丙氨酸或苯丙氨酸衍生物的環烷基類似物的酰胺或酯衍生物進行氫化物還原可得到所述醛。在避免了醛縮合條件下，進行氫化物轉移是另一種合成醛的方法，參見OppenauerOxidation。此反應中的醛也可以通過例如在乙醇中用含有HCl的鈉汞齊或者在氨中的鋰或鈉或鉀或鈣還原被保護的苯丙氨酸和苯丙氨酸類似物或其酰胺或酯衍生物的方法制得。所述反應溫度可以在約-20℃至約45℃，優選是約5℃至約25℃。制備所述氮被保護的醛的另外兩種方法包括在催化量的2，2，6，6-四甲基-1-吡啶氧基游離基存在下用漂白粉氧化相應的醇。第二種方法是，在N-甲基嗎啉-N-氧化物存在下，用催化量的四丙基過釕酸銨將所述醇氧化成所述醛。另外，在有或沒有其他催化劑調節劑例如硫或硫醇存在下，用氫和催化劑例如Pd/碳酸鈀或硫酸鈀，可將上述被保護的苯丙氨酸或苯丙氨酸衍生物的酰氯衍生物進行還原(Rosenmund還原)。然后，將由Swem氧化反應獲得的醛與鹵代甲基鋰試劑進行反應，其中所述試劑可通過將烷基鋰和芳基鋰化合物與式X1CH2X2(其中X1和X2獨立地表示I、Br或Cl)所示二鹵代甲烷反應就地生成。例如，將所述醛和氯碘甲烷的THF溶液冷卻至-78℃并加入正丁基鋰的己烷溶液。所得產物是下式相應的氨基-被保護的環氧化物的非對映體混合物和所述非對映體可以通過例如色譜法分離，或者，可供選擇的是，一旦進行下一步反應，就分離所述非對映體產物。為了制備與R2鍵合的碳原子上具有(S)立體化學的化合物，可用D-氨基酸替代所述L-氨基酸。向手性氨基醛中加入氯甲基鋰或溴甲基鋰可得到較高的非對映體選擇性。優選的是，所述氯甲基鋰或溴甲基鋰由所述二鹵代甲烷和正丁基鋰反應就地生成。可接受的亞甲基化的鹵代甲烷包括氯碘甲烷、溴氯甲烷、二溴甲烷、二碘甲烷、溴氟甲烷等。例如，溴化氫與甲醛的加成產物的磺酸酯也是一種亞甲基化試劑。優選的溶劑是四氫呋喃，但是也可使用其他純溶劑或其混合物例如甲苯、二甲氧基乙烷、二氯乙烷、二氯甲烷。偶極質子惰性溶劑例如乙腈、DMF、N-甲基吡咯烷酮也可用作溶劑或溶劑混合物中的一部分。所述反應可以在惰性氣氛下例如氮氣氛或氫氣氛下進行。正丁基鋰可被其他有機金屬試劑替代，所述試劑例如甲基鋰、叔丁基鋰、仲丁基鋰、苯基鋰、苯基鈉等。所述反應可以在約-80℃至0℃，但優選在約-80℃至-20℃溫度下進行。最優選的反應溫度為-40℃至-15℃。試劑可以一次加入，但是在某些條件下優選的是分多次加入。所述反應的優選壓力是常壓，但在某些條件下例如在高濕度環境下，可選用正壓。生成本發明所述環氧化物的另一種方法包括用其他帶電荷的亞甲基化前體產物進行替代，隨后將其用堿處理，生成所述類似物的陰離子。這類產物的實例包括三甲基氧化锍甲苯磺酸鹽或三氟甲磺酸鹽、四甲基銨鹵化物、甲基二苯基氧化锍鹵化物，其中鹵化物是氯化物、溴化物或碘化物。將所述醛轉變成本發明環氧化物衍生物的反應也可以分多步進行。例如，向被保護的氨基醛中加入硫代苯甲醚的陰離子(例如由丁基或芳基鋰試劑制得)，用公知的氧化劑例如過氧化氫、叔丁基次氯酸酯、漂白粉或高碘酸鈉將所得被保護的氨基硫醚醇氧化，得到亞砜。在有機或無機堿存在下，用例如碘甲烷或溴甲烷、甲苯磺酸甲酯、甲磺酸甲酯、三氟甲磺酸甲酯、溴乙烷、異丙基溴、芐基氯等將所述亞砜烷基化。另外，所述被保護的氨基硫醚醇可以用例如上述烷基化劑進行烷基化，得到锍鹽，隨后用叔胺或無機堿將其轉變成所需環氧化物。在最優選的條件下生成的所需環氧化物是非立體選擇性的，其比值至少為85∶15(S∶R)。用色譜法可將產物進行純化，可得到非對映體純和對映體純的產物，但更便利地是，無需進行純化，直接用于制備逆轉錄病毒蛋白酶抑制劑。上述方法適用于光學異構體混合物以及拆分的化合物。當需要特定的光學異構體時，可以通過選擇起始原料例如L-苯丙氨酸、D-苯丙氨酸、L-苯丙氨醇、D-苯丙氨醇、D-六氫苯丙氨醇等而獲得，或者在中間或最終步驟進行拆分獲得。利用手性助劑例如一或二當量樟腦磺酸、檸檬酸、樟腦酸、2-甲氧基苯基乙酸等可形成本發明化合物的鹽、酯或酰胺，正如本領域技術人員所公知的，可將這些化合物或衍生物進行結晶或者用手性或者非手性柱進行色譜分離。然后，在適宜的溶劑系統中，將所述氨基環氧化物與一當量，或者優選的是過量的所需式R3NH2胺(其中R3是氫或如上定義)進行反應。所述反應可以在較寬的溫度范圍內進行，例如約10℃至約100℃，優選的是，但不一定必須是，在溶劑開始回流的溫度下進行。適宜的溶劑系統包括質子性、非質子性和偶極質子惰性有機溶劑，例如，其中所述溶劑是醇如甲醇、乙醇、異丙醇等，醚如四氫呋喃、二噁烷等，以及甲苯，N，N-二甲基甲酰胺，二甲亞砜及其混合物。優選的溶劑是異丙醇。所得產物是下式所示的3-(N-被保護的氨基)-3-(R2)-1-(NHR3)-丙-2-醇衍生物(下文指作氨基醇)其中P、P1、P2、R2和R3如上定義。另外，也可用鹵代醇代替所述氨基環氧化物。然后，于適宜溶劑中，優選在酸清除劑存在下，將上述氨基醇與磺酰氯R4SO2Cl、磺酰溴R4SO2Br或相應的磺酸酐反應。可進行所述反應的適宜溶劑包括二氯甲烷、四氫呋喃等。適宜的酸清除劑包括三乙胺、吡啶等。根據所用環氧化物，所得磺酰胺衍生物可如下式所示其中P、P1、P2、R2、R3和R4如上定義。這些中間體可用于制備本發明抑制劑化合物。式R4SO2X磺酰鹵可以通過將適宜的芳基、雜芳基和苯并稠合的雜環基格利雅試劑或鋰試劑與亞硫酰氯反應，或者與二氧化硫反應隨后用鹵素優選氯進行氧化制得。芳基、雜芳基和苯并稠合的雜環基格利雅試劑或鋰試劑可以由它們相應的鹵化物(例如氯或溴)化合物制得，這些化合物可由市售獲得或者用本領域公知方法由市售獲得的原料容易地制得。而且，在水存在下，在小心地控制反應條件下，用氯可將硫醇氧化成磺酰氯。另外，磺酸例如芳基磺酸可用試劑例如PCl5、SOCl2、ClC(O)C(O)Cl等轉變成磺酰鹵，并且還可用適宜的脫水劑轉變成酸酐。用本領域公知的方法可依次制得所述磺酸。某些磺酸可由市售獲得。用亞磺酰鹵(R4SOX)或烴硫基鹵(R4SX)替代所述磺酰鹵，可制得其中-SO2-基團分別被-SO-或-S-基團替代的化合物。芳基磺酸、苯并稠合的雜環基磺酸或雜芳基磺酸可用本領域公知的方法通過將所述芳環磺化制得，例如通過與硫酸、SO3、SO3復合物例如DMF(SO3)、吡啶(SO3)、N，N-二甲基乙酰胺(SO3)等反應制得。優選的是，芳基磺酰鹵可通過將芳族化合物與DMF(SO3)和SOCl2或ClC(O)C(O)Cl反應制得。所述反應可分步進行或一鍋法進行。芳基磺酸、苯并稠合的雜環基磺酸、雜芳基磺酸、芳基硫醇、苯并稠合的雜環基硫醇、雜芳基硫醇、芳基鹵化物、苯并稠合的雜環基鹵化物、雜芳基鹵化物等可由市售獲得或者可以用本領域公知的常規方法由市售獲得的原料容易地制得。例如，用Carter，USPatent4,595,407；Ehrenfreundetal.，USPatent4,634,465；Yoderetal.，J.Heterocycl.Chem.4∶166-167(1967)；Coleetal.，Aust.J.Chem.33∶675-680(1980)；Cabidduetal.，Synthesis797-798(1976)；Ncubeetal.，Tet.Letters2345-2348(1978)；Ncubeetal.，Tet.Letters255-256(1977)；Ansink&amp;Cerfontain，Rec.Trav.Chim.Pays-Bas108395-403(1989)；andKajihara&amp;Tsuchiya，EP638564Al，(每篇文獻全文均作為本文參考文獻)所述方法，由市售獲得的1，2-苯二硫酚、2-巰基苯酚、1，2-苯二酚、2-氨基苯并噻唑、苯并噻唑、2-氨基苯并咪唑、苯并咪唑等可制得許多下式所示的磺酸(R4SO3H)和其中A、B、Z、R6、R7和R9如上定義。例如，1，2-苯二硫酚、2-巰基苯酚或1，2-苯二酚可在堿例如氫氧化物存在下與R6R7C(L′)2(其中L′如下定義，優選是Br或I)反應，或者在酸例如甲苯磺酸或P2O5存在下與R6R7C＝O反應，制得下式取代的苯并稠合的雜環然后，可將其磺化成上述磺酸。例如，在堿存在下，可將CF2Br2或CD2Br2與1，2-苯二硫酚、2-巰基苯酚或1，2-苯二酚反應，分別生成下式化合物或其中A和B為O或S并且D是氘原子。而且，當A和/或B表示S時，用下述方法可將硫原子氧化成砜或亞砜衍生物。在制得所述磺酰胺衍生物后，在不影響分子的其他部分的條件下，脫除氨基保護基P或P1和P2氨基保護基。這些方法是本領域公知的并且包括酸水解、氫解等。脫除所述保護基的優選方法是，例如在適宜溶劑系統例如醇、乙酸等或其混合物中，用鈀/碳進行氫解脫除芐酯基。當所述保護基是叔丁氧羰基時，其可以在適宜溶劑系統例如二噁烷或二氯甲烷中，用無機或有機酸例如HCl或三氟乙酸脫除。所得產物是所述胺鹽衍生物。將所述鹽中和后，將所述胺與式PNHCH(R1)COOH(其中P和R1如上定義)相應的DL-、D-或L-氨基酸偶聯，如上所述，將所述胺脫保護后，與下式環狀-氨基酸偶聯(R10≠H時)或其中n、P、R10、R11、R12和R13如上定義，并且L是離去基團例如鹵化物、酸酐、活性酯等。例如，當R11、R12和R13分別是氫時，可使用N-保護的或N-取代的脯氨酸HOBT活性酯、N-保護的或N-取代的2-哌啶酸N-羥基琥珀酰亞胺活性酯等。另外，中間體可與R10L(其中R10為烷基或芐基)反應進行脫保護，或者所述相應的醛或酮用例如氰基硼氫化鈉等還原，生成下式化合物其中n、R1、R2、R3、R4、R10、R11、R12和R13如上定義。下式環狀-氨基酸可由市售獲得，例如脯氨酸、4-羥基脯氨酸、N-甲基丙氨酸、二氫吲哚-2-羧酸等；或者可用本領域公知的方法由市售獲得的原料容易地制得，例如脯氨酸、4-羥基脯氨酸、4-羥基喹啉-2-羧酸、3-羥基吡啶甲酸、二氫吲哚-2-羧酸、5-甲氧基吲哚-2-羧酸、紅藻氨酸、4-甲氧基-2-喹啉羧酸等。另外，如反應路線III所示，所述環狀-氨基酸可以通過將含α-酮羧酸或酯環化成環狀亞胺，隨后用例如氰基硼氫化鈉等還原形成環狀胺很容易地制得，或者如反應路線IV所示，通過將含適宜離去基團L例如氯、溴、苯磺酸酯、甲磺酸酯等的氨基酸環化容易地制得，其中n、P3、R10、R11、R12和R13如上定義。所述α-酮羧酸或酯以及所述氨基酸原料可由市售獲得或者用本領域公知的方法和步驟由市售原料容易地制得。反應路線III反應路線IV另外，將所述鹽中和后，將所述胺與下式相應的DL-、D-或L-氨基酸偶聯(R10≠H時)或其中n、P、R1、R10、R11、R12和R13如上定義，其可以按上述相應的式NH2CH(R1)COOP3(其中P3和R1如上定義)DL-、D-或L-氨基酸偶聯方法相似的方法制得。與式PNHCH(R1)COOH或NH2CH(R1)COOP3(其中P、P3和R1如上定義)相應的DL-、D-或L-氨基酸可由市售獲得(SigmaChemcalCo)或者用本領域公知的常規方法由易獲得的原料容易地制得。優選的是，P是芐氧羰基或叔丁氧羰基并且P3是芐基或叔丁基。所述氨基酸與胺的偶聯可用常規偶聯方法進行。用公知的方法和條件，將羧基進行反應，形成酸酐、混合酸酐、酰鹵例如酰氯或酰溴、或活性酯例如N-羥基琥珀酰亞胺酯、HOBT等。適宜的溶劑系統包括四氫呋喃、乙醚、甲基-叔丁基醚、二氯甲烷、N，N-二甲基甲酰胺等，并且還包括它們的混合物。另外，在新引入氨基基團時，可將由所述環氧化物開環所得的保護的氨基醇用保護基P′進一步進行保護，所述保護基P′在脫除氨基保護基P或P1和P2時不會被脫除，即P′可選擇性脫除。作為本領域的技術人員可以選擇P′、P、P1和P2適宜的組合方式。例如，適宜的組合方式是P＝Cbz，P′＝Boc；P′＝Cbz，P＝Boc；P1＝Cbz，P2＝芐基，P′＝Boc；以及P1＝P2＝芐基，P′＝Boc。將所得下式化合物或進行剩余的合成，得到下式化合物或其中n、P、P′、R1、R2、R3、R10、R11、R12和R13如上定義。上文所述剩余合成可以如下進行，即每一次加入一個所需的殘基或基團，或者在一步中向進行反應的分子中加入多個殘基或基團。前一種方法稱作間續合成法，后一種方法稱作會聚合成法。此時，也可能會變換合成方法。然后，將保護基P′選擇性地脫除，優選的是，在酸清除劑存在下，將所得胺與磺酰氯R4SO2Cl、磺酰溴R4SO2Br或相應的磺酸酐反應，生成下式本發明化合物其中n、R1、R2、R3、R4、R10、R11、R12和R13如上定義。此選擇性脫保護反應和轉變成所述磺酰胺的反應既可以在合成最終時進行，也可以在需要時在任何適宜的中間步驟時進行。根據最大限度地適用于制備本發明化合物的原則，本文一般性地公開了上述化學反應。偶爾，所述反應可能不適于所述范圍內的每一種化合物。存在這種情況的化合物對本領域的技術人員很容易識別。在所有情況下，無論通過進行本領域技術人員公知的常規修飾，例如對所干擾基團進行適宜保護、改換另一種常規試劑、反應條件的常規改變等，還是通過本文所述的或常規的其他反應成功地進行所述反應，都將適于制備本發明相應的化合物。在所有制備方法中，所有原料均是公知的或者可由公知原料容易地制得。無需進一步闡明，可以相信，本領域技術人員可利用上述說明能最大限度地應用本發明。因此，下列優選的具體實施方案僅用于說明目的，下面所公開的內容無論如何也不起任何限定作用。所用的所有試劑無需純化。所有的質子和碳核磁共振譜均取自VarianVXR-300或VXR-400核磁共振儀。下列實施例說明了本發明抑制劑化合物的制備方法以及用于制備本發明抑制劑化合物的中間體。實施例12S-[二(苯甲基)氨基]苯丙醇的制備方法1由N，N-二(苯甲基)-L-苯丙氨酸苯甲基酯的DIBAL還原反應制備2S-[二(苯甲基)氨基]苯丙醇步驟1將L-苯丙氨酸(50.0g，0.302mol)、氫氧化鈉(24.2g，0.605mol)和碳酸鉀(83.6g，0.605mol)的水(500ml)溶液加熱至97℃。然后，緩慢地加入芐基溴(108.5ml，0.605mol)(加入時間約25分鐘)，于97℃氮氣氛下將混合物攪拌30分鐘。將溶液冷至室溫并用甲苯(2×250ml)萃取，合并的有機層用水和鹽水洗滌，硫酸鎂干燥，過濾并濃縮，得一油狀物。如下所述對產物進行鑒定。分析TLC(10％乙酸乙酯/己烷，硅膠)表明，Rf＝0.32的主要組分是所需的三芐基化的化合物，N，N-二(苯甲基)-L-苯丙氨酸苯甲基酯。此產物可經柱色譜(硅膠，15％乙酸乙酯/己烷)純化，通常，無需進一步純化，所述產物的純度足可直接用于下一步反應。1HNMR譜與文獻中公開的相一致。1HNMR(CDCL3)_，3.00和3.14(ABX-系統，2H，JAB＝14.1Hz，JAX＝7.3HzandJBX＝5.9Hz)，3.54和3.92(AB-系統，4H，JAB＝13.9Hz)，3.71(t，1H，J＝7.6Hz)，5.11和5.23(AB-系統2H，JAB＝12.3Hz)，和7.18(m，20H).EIMSm/z434(M-1).步驟2將上步反應中獲得的芐基化的苯丙氨酸苯甲基酯(0.302mol)溶于甲苯(750ml)并冷卻至-55℃。以使溫度保持在-55至-50℃之間的速度加入1.5MDIBAL甲苯溶液(443.9ml，0.666mol)(加入時間約1小時)。于氮氣氛下將混合物攪拌20分鐘，然后于-55℃下，通過緩慢地加入甲醇(37ml)使反應中止。將冷卻的溶液傾入冷(5℃)1.5NHCl溶液(1.8L)中，濾出沉淀的固體(約138g)并用甲苯洗滌。將固體產物懸浮于甲苯(400ml)和水(100ml)混合液中，將混合物冷卻至5℃并用2.5NNaOH(186ml)處理，然后于室溫下進行攪拌，直至固體溶解。將甲苯層與水相分開，用水和鹽水洗滌，硫酸鎂干燥，過濾并濃縮至體積為75ml(89g)。向殘余物中加入乙酸乙酯(25ml)和己烷(25ml)，此時所需的醇產物開始析晶。30分鐘后，再加入50ml己烷，以促進進一步結晶。將固體過濾并用50ml己烷洗滌，得到34.9g第一批產物。將母液再過濾，得到第二批產物(5.6g)。將兩批產物合并并于乙酸乙酯(20ml)和己烷(30ml)中重結晶，得到40gβS-2-[二(苯甲基)氨基]苯丙醇，由L-苯丙氨酸計，產率為40％。由濃縮的母液重結晶，還可得到7g(7％)產物。產物的TLC顯示，Rf＝0.23(10％乙酸乙酯/己烷，硅膠)；1HNMR(CDCl3)_2.44(m，1H，)，3.09(m，2H)，3.33(m，1H)，3.48和3.92(AB-系統，4H，JAB＝13.3Hz)，3.52(m，1H)和7.23(m，15H)；[α]D25+42.4(c1.45，CH2Cl2)；DSC77.67℃；元素分析C23H25ON計算值C，83.34；H，7.60；N，4.23.實測值C，83.43；H，7.59；N，4.22.HPLC，手性固定相CyclobondISP柱(250×4.6mmI.D.)，流動相甲醇/三乙基乙酸銨緩沖液pH4.2(58∶42，v/v)，流速0.5ml/min，在230nm下檢測器進行檢測，溫度為0℃，保留時間11.25分鐘，所需對映體產物的保留時間12.5分鐘。方法2由L-苯丙氨醇的N，N-二芐基化制備βS-2-[二(苯甲基)氨基]苯-丙醇將L-苯丙氨醇(176.6g，1.168mol)加入到攪拌下的碳酸鉀(484.6g，3.506mol)的710ml水溶液中，于氮氣氛下，將混合物加熱至65℃。以使溫度保持在60-68℃的速度，加入芐基溴(400g，2.339mol)的3A乙醇(305ml)溶液，于65℃下將所述兩相溶液攪拌55分鐘，然后劇烈攪拌下令其冷卻至10℃。將油狀產物固化成小顆粒。產物用2.0L自來水稀釋并攪拌5分鐘，以使無機物溶解。減壓下，將產物過濾分離并用水洗滌，直至pH為7。空氣干燥過夜，得到半固體狀粗產物(407g)，將其于1.1L乙酸乙酯/庚烷(體積比1∶10)中重結晶。產物經過濾分離(-8℃)，用1.6L冷(-10℃)乙酸乙酯/庚烷(體積比1∶10)洗滌，空氣干燥，得到339g(產率88％)βS-2-[二(苯甲基)氨基]苯丙-醇，Mp＝71.5-73.0℃。如果需要，由母液中還可得到更多的產物。其他分析結果與方法1中所制備的化合物一致。實施例22S-[二(苯甲基)氨基]苯丙醛的制備方法1將2S-[二(苯甲基)氨基]苯-丙醇(200g，0.604mol)溶于三乙胺(300ml，2.15mol)，混合物冷卻至12℃并以使溫度保持在8-17℃的速度，加入三氧化硫/吡啶復合物(380g，2.39mol)的DMSO(1.6L)溶液(加入時間-1.0小時)。于室溫氮氣氛下，將溶液攪拌1.5小時，此時，TLC分析(33％乙酸乙酯/己烷，硅膠)表明反應已完成。用冰水將反應混合物冷卻并于45分鐘內用1.6L冷水(10-15℃)使反應中止。所得溶液用乙酸乙酯(2.0L)萃取，用5％檸檬酸(2.0L)和鹽水(2.2L)洗滌，MgSO4(280g)干燥并過濾。于35-40℃在旋轉蒸發儀上除去溶劑，然后真空干燥，得到198.8g2S-[二(苯甲基)氨基]苯丙醛，淺黃色油狀物(99.9％)。無需進一步純化，所得粗產物的純度足以直接用于下步反應。所述化合物的分析數據與文獻中公開的相一致。D25＝-92.9°(c1.87，CH2Cl2)；1HNMR(400MHz，CDCl3)_，2.94和3.15(ABX-系統，2H，JAB＝13.9Hz，JAX＝7.3Hz和JBX＝6.2Hz)，3.56(t，1H，7.1Hz)，3.69和3.82(AB-系統，4H，JAB＝13.7Hz)，7.25(m，15H)和9.72(s，1H)；HRMS計算值(M+1)C23H24NO330.450，實測值330.1836.元素分析C23H23CN計算值C，83.86；H，7.04；N，4.25.實測值C，83.64；H，7.42；N，4.19.HPLC手性固定相(S，S)Prikle-Whelk-O1柱(250×4.6mmI.D.)，流動相∶己烷/異丙醇(99.5∶0.5，v/v)，流速1.5ml/min，于210nm下用UV檢測器進行檢測。所需S-對映體的保留時間8.75分鐘，R-對映體的保留時間10.62分鐘。方法2將草酰氯(8.4ml，0.096mol)的二氯甲烷(240ml)溶液冷卻至-74℃，然后，以使溫度保持在-74℃的速度緩慢地加入DMSO(12.0ml，0.155mol)的二氯甲烷(50ml)溶液(加入時間約1.25小時)。將混合物攪拌5分鐘，隨后加入βS-2-[二(苯甲基)氨基]苯-丙醇(0.074mol)的100ml二氯甲烷溶液(加入時間約20分鐘，溫度-75℃至-68℃)。于-78℃氮氣氛下，將溶液攪拌35分鐘。于10分鐘內(溫度-78℃至-68℃)加入三乙胺(412ml，0.295mol)，此時，沉淀出銨鹽。將冷混合物攪拌30分鐘，然后加入水(225ml)。將二氯甲烷層與水相分開并用水、鹽水洗滌，硫酸鎂干燥，過濾并濃縮。殘余物用乙酸乙酯和己烷稀釋，然后過濾，進一步除去銨鹽。將濾液濃縮，得到αS-[二(苯甲基)氨基]苯丙醛。無需進一步純化，將所得醛進行下步反應。方法3向1.0g(3.0mmol)βS-2-[二(苯甲基)氨基]苯丙醇、0.531g(4.53mmol)的N-甲基嗎啉、2.27g分子篩(4A)和9.1ml乙腈的混合物中加入53mg(0.15mmol)四丙基過釕酸銨(TPAP)。將混合物于室溫下攪拌40分鐘并減壓濃縮。將殘余物懸浮于15ml乙酸乙酯中，經硅膠層過濾。將濾液減壓濃縮，得到含有約50％αS-2-[二(苯甲基)氨基]苯丙醛的產物，淺黃色油狀物。方法4向1.0g(3.02mmol)的βS-2-[二(苯甲基)氨基]苯-丙醇的9.0ml甲苯溶液中加入4.69mg(0.03mmol)2，2，6，6-四甲基-1-哌啶氧基游離基(TEMPO)、0.32g(3.11mmol)溴化鈉、9.0ml乙酸乙酯和1.5ml水。將混合物冷卻至0℃并于25分鐘內緩慢地加入含有0.735g(8.75mmol)碳酸氫鈉的2.87ml5％家用漂白粉水溶液和8.53ml水。將混合物于0℃下攪拌60分鐘，再加入兩次漂白粉(每次1.44ml)后，攪拌10分鐘。將兩相混合物分離，水層用20ml乙酸乙酯萃取兩次。合并的有機層用4.0ml含25mg碘化鉀和水(4.0ml)的溶液、20ml10％硫代硫酸鈉水溶液和鹽水溶液洗滌。有機溶液用硫酸鎂干燥，過濾并減壓濃縮，得到1.34g含少量所需產物醛，αS-[二(苯甲基)氨基]苯丙醛的油狀物粗品。方法5除了用3.0當量三氧化硫吡啶復合物以外，按照本實施例方法1中所述相同方法，分離出αS-[二(苯甲基)氨基]苯丙醛，產率可觀。實施例3N，N-二芐基-3(S)-氨基-1，2-(S)-環氧-4-苯基丁烷的制備方法1于氮氣氛下，在不銹鋼反應器中，將αS-[二(苯甲基)氨基]苯丙醛(191.7g，0.58mol)和氯碘甲烷(56.4ml，0.77mol)的四氫呋喃(1.8L)溶液冷卻至-30至-35℃(在較低的溫度下例如-70℃時，也可順利進行，但對于大規模生產來講較高溫度較易實現)。以使溫度保持在低于-25℃的速度加入正丁基鋰的己烷溶液(1.6M，365ml，0.58mol)，加完后，將混合物于-30至-35℃下攪拌10分鐘。按下述方法加入試劑(1)再加入氯碘甲烷(17ml)，隨后于＜-25℃下加入正丁基鋰(110ml)。加完后，混合物于-30至-35℃下攪拌10分鐘。此過程重復1次。(2)再加入氯碘甲烷(8.5ml，0.11mol)，隨后于＜-25℃下加入正丁基鋰(55ml，0.088mol)。加完后，混合物于-30至-35℃下攪拌10分鐘。此過程重復5次。(3)再加入氯碘甲烷(8.5ml，0.11mol)，隨后于＜-25℃下加入正丁基鋰(37ml，0.059mol)。加完后，混合物于-30至-35℃下攪拌10分鐘。此過程重復1次。停止外部冷卻，并于4-16小時內將混合物溫熱至環境溫度，此時，TLC(硅膠，20％乙酸乙酯/己烷)表明反應已經完成。將反應混合物冷卻至10℃并用1452g16％氯化銨溶液(通過將232g氯化銨溶于1220ml水制得)使反應中止，保持溫度低于23℃。將混合物攪拌10分鐘，分離有機層和水層。水相用乙酸乙酯(2×500ml)萃取，將乙酸乙酯層與四氫呋喃層合并，合并的溶液用硫酸鎂(220g)干燥，過濾并于65℃下在旋轉蒸發儀上濃縮。將褐色油狀殘余物于70℃真空(0.8巴)下干燥1小時，得到222.8g粗產物。(所述粗產物重量＞100％。由于所述粗產物于硅膠上相對穩定，因此，所述粗產物無需進一步純化可直接用于下步反應)。經核磁共振測定所述粗產物的非對映體的比為(2S)/(2R)∶86∶14。經tlc(硅膠，10％乙酸乙酯/己烷)分析可測得此混合物中次要和主要環氧化物非對映體的表征，Rf分別為0.29和0.32。如下所述，對經硅膠色譜法(3％乙酸乙酯/己烷)純化獲得的每種非對映體樣品進行分析和進行表征分析N，N，αS-三(苯甲基)-2S-環氧乙烷甲胺1HNMR(400MHz，CDCl3)_2.49and2.51(AB-系統，1H，JAB＝2.82)，2.76和2.77(AB-系統，1H，JAB＝4.03)，2.83(m，2H)，2.99&amp;3.03(AB-系統，1H，JAB＝10.1Hz)，3.15(m，1H)，3.73&amp;3.84(AB-系統，4H，JAB＝14.00)，7.21(m，15H)；13CNMR(400MHz，CDCl3)_139.55，129.45，128.42，128.14，128.09，126.84，125.97，60.32，54.23，52.13，45.99，33.76；HRMS計算值C24H26NO(M+1)344.477，實測值344.2003.N，N，αS-三(苯甲基)-2R-環氧乙烷甲胺1HNMR(300MHz，CDCl3)_2.20(m，1H)，2.59(m，1H)，2.75(m，2H)，2.97(m，1H)，3.14(m，1H)，3.85(AB-系統，4H)，7.25(m，15H)HPLC手性固定相Prikle-Whelk-Ol柱(250×4.6mmI.D.)，流動相己烷/異丙醇(99.5∶0.5，v/v)，流速1.5ml/min，于210nm下用UV檢測器檢測。(8)的保留時間9.38分鐘，對映體(4)的保留時間13.75分鐘。方法2于氮氣氛下，將所述醛粗產物0.074mol和氯碘甲烷(7.0ml，0.096mol)的四氫呋喃(285ml)溶液冷卻至-78℃，然后以使溫度保持在-75℃的速度，加入1.6M正丁基鋰的己烷溶液(25ml，0.040mol)(加入時間約15分鐘)。第一次加料后，再加入氯碘甲烷(1.6ml，0.022mol)，隨后加入正丁基鋰(23ml，0.037mol)，保持溫度在-75℃。將混合物攪拌15分鐘。于-75℃下，45分鐘內，分別加入試劑氯碘甲烷(0.70ml，0.010mol)和正丁基鋰(5ml，0.008mol)4次，然后除去冷卻浴，于1.5小時內將溶液溫熱至22℃。將混合物傾入300ml氯化銨飽和水溶液中，分出四氫呋喃層，水相用乙酸乙酯(1×300ml)萃取。合并的有機層用鹽水洗滌，硫酸鎂干燥，過濾并濃縮，得到一褐色油狀物(27.4g)。無需純化，所述產物可直接用于下步反應。在隨后的步驟中，可用重結晶方法將所需非對映體進行純化。所述產物也可用色譜法進行純化。方法3于氮氣氛下，在不銹鋼反應器中，將αS-[二(苯甲基)氨基]苯丙醛(178.84g，0.54mol)和溴氯甲烷(46ml，0.71mol)的四氫呋喃(1.8L)溶液冷卻至-30至-35℃(在較低的溫度下例如-70℃時，也可順利進行，但對于大規模生產來講較高溫度較易實現)。以使溫度保持在低于-25℃的速度加入正丁基鋰的己烷溶液(1.6M，340ml，0.54mol)，加完后，將混合物于-30至-35℃下攪拌10分鐘。按下述方法再加入試劑(1)再加入溴氯甲烷(14ml)，隨后于＜-25℃下加入正丁基鋰(102ml)。加完后，混合物于-30至-35℃下攪拌10分鐘。此過程重復1次。(2)再加入溴氯甲烷(7ml，0.11mol)，隨后于＜-25℃下加入正丁基鋰(51ml，0.082mol)。加完后，混合物于-30至-35℃下攪拌10分鐘。此過程重復5次。(3)再加入溴氯甲烷(7ml，0.11mol)，隨后于＜-25℃下加入正丁基鋰(51ml，0.082mol)。加完后，混合物于-30至-35℃下攪拌10分鐘。此過程重復1次。停止外部冷卻，并于4-16小時內將混合物溫熱至環境溫度，此時，TLC(硅膠，20％乙酸乙酯/己烷)表明反應已經完成。將反應混合物冷卻至10℃并用1452g16％氯化銨溶液(通過將232g氯化銨溶于1220ml水制得)使反應中止，保持溫度低于23℃。將混合物攪拌10分鐘，分離有機層和水層。水相用乙酸乙酯(2×500ml)萃取，將乙酸乙酯層與四氫呋喃層合并，合并的溶液用硫酸鎂(220g)干燥，過濾并于65℃下在旋轉蒸發儀上濃縮。將褐色油狀殘余物于70℃真空(0.8巴)下干燥1小時，得到222.8g粗產物。方法4除了反應溫度為-20℃以外，按照本實施例方法3中所述相同方法進行。得到比方法3產物純度較低的N，N，αS-三(苯甲基)-2S-環氧乙烷甲胺非對映體混合物。方法5除了反應溫度為-70--78℃以外，按照本實施例方法3中所述相同方法進行。得到N，N，αS-三(苯甲基)-2S-環氧乙烷甲胺非對映體混合物，無需純化，將其直接用于下步反應。方法6除了于-30至-35℃下繼續加入溴氯甲烷和正丁基鋰以外，按照本實施例方法3所述相同方法進行。如本實施例方法3中所述進行反應和處理后，分離出所需N，N，αS-三(苯甲基)-2S-環氧乙烷甲胺，進行產率和純度對比。方法7除了用二溴甲烷代替氯碘甲烷以外，按照本實施例方法2所述相同方法進行。如本實施例方法2中所述進行反應和處理后，分離出所需N，N，αS-三(苯甲基)-2S-環氧乙烷甲胺。實施例4N-[3(S)-[N，N-二(苯甲基)氨基]-2(R)-羥基-4-苯基丁基]-N-異丁基胺的制備于2分鐘內，向N，N-二芐基-3(S)-氨基-1，2(S)-環氧-4-苯基丁烷粗產物(388.5g，1.13mol)的異丙醇(2.7L)(或乙酸乙酯)溶液中加入異丁基胺(1.7kg，23.1mol)。反應溫度由25℃升至30℃。將溶液加熱至82℃并于此溫度下攪拌1.5小時。于65℃下將此溫熱的溶液減壓濃縮，將褐色油狀殘余物轉移至3-L燒瓶中并真空(0.8mmHg)干燥16小時，得到450g3S-[N，N-二(苯甲基)氨基-4-苯基丁-2R-醇油狀粗產物。將少量粗產物樣品進行硅膠色譜(40％乙酸乙酯/己烷)純化，得到所需主要的非對映體產物的分析樣品。Tlc分析硅膠，40％乙酸乙酯/己烷；Rf＝0.28；HPLC分析ultrasphereODS柱，25％三乙胺-/磷酸鹽緩沖液pH3-乙腈，流速為1ml/min，UV檢測器；保留時間為7.49分鐘；HRMSC28H27N2O(M+1)計算值417.616，實測值417.2887。將少量粗產物樣品進行硅膠色譜(40％乙酸乙酯/己烷)純化，也可得到所需次要的非對映體產物3S-[N，N-二(苯甲基)氨基]1-(2-甲基丙基)氨基-4-苯基丁-2S-醇的分析樣品。實施例5N-[3(S)-[N，N-二(苯甲基)氨基]-2(R)-羥基-4-苯基丁基]-N-異丁基胺·草酸鹽的制備于15分鐘內，向草酸(8.08g，89.72mmol)的甲醇(76ml)溶液中加入3(S)-[N，N-二(苯甲基)氨基]-1-(2-甲基丙基)氨基-4-苯基丁-2(R)-醇{39.68g，其含有約25.44g(61.06mmol)3(S)，2(R)異構體和約4.49g(10.78mmol)3(S)，2(S)異構體}的乙酸乙酯(90ml)溶液。將混合物于室溫下攪拌約2小時。過濾分離出固體，用乙酸乙酯(2×20ml)洗滌并真空干燥約1小時，得到21.86g(異構體回收率為70.7％)97％非對映體純的鹽(以HPLC峰面積為基準)。HPLC分析Vydec-肽/蛋白質C18柱，UV檢測器254nm，流速2ml/min，梯度液{A＝0.05％三氟乙酸水溶液，B＝0.05％三氟乙酸乙腈溶液，0分鐘，75％A/25％B，30分鐘，10％A/90％B，35分鐘，10％A/90％B，37分鐘，75％A/25％B}；保留時間10.68分鐘(3(S)，2(R)異構體)和9.73分鐘(3(S)，2(S)異構體)。Mp＝174.99℃；微量分析計算值C71.05％，H7.50％，N5.53％；實測值C71.71％，H7.75％，N5.39％。另一種可供選擇的方法是，將草酸二水合物(119g，0.94mol)加入到裝有機械攪拌器和滴液管的5000ml圓底燒瓶中，加入甲醇(1000ml)并將混合物進行攪拌，直至全部溶解。于20分鐘內，加入3(S)-[N，N-二(苯甲基)氨基]-1-(2-甲基丙基)氨基-4-苯基丁-2(R)-醇粗產物的乙酸乙酯溶液(1800ml，0.212g氨基醇異構體/ml，0.9160mol)，將混合物攪拌18小時，分6份于400G下離心分離固體產物，每份用125ml乙酸乙酯洗滌。然后，收集所述鹽并于1托下干燥過夜，得到336.3g產物(以總氨基醇為基準，產率為71％)。HPLC/MS(電噴)與所需產物相一致(m/z417[M+H]+)。另一種可供選擇的方法是，將3(S)-[N，N-二(苯甲基)氨基]-1-(2-甲基丙基)氨基-4-苯基丁-2(R)-醇粗產物(5g)溶于甲基叔丁基醚(MTBE)(10ml)中并加入草酸(1g)的甲醇(4ml)溶液。將混合物攪拌約2小時，將所得固體過濾，用冷MTBE洗滌并干燥，得到2.1g非對映體純度約為98.9％的白色固體(以HPLC峰面積為基準)。實施例6N-[3(S)-[N，N-二(苯甲基)氨基]-2(R)-羥基-4-苯基丁基]-N-異丁基胺·乙酸鹽的制備向3(S)-[N，N-二(苯甲基)氨基]-1-(2-甲基丙基)氨基-4-苯基丁-2(R)-醇粗產物的甲基叔丁基醚(MTBE)溶液(45ml，1.1g氨基醇異構體/ml)中滴加乙酸(6.9ml)，將混合物于室溫下攪拌約1小時。真空蒸除溶劑，得到一褐色油狀非對映體純度約為85％的粗產物(以HPLC峰面積為基準)。將褐色油狀物按如下步驟進行結晶加熱下將0.2g所述油狀物溶于第一溶劑中，得到一澄清溶液，加入第二溶劑，直至溶液變渾濁，將混合物再加熱至澄清，用非對映體純度約為99％的粗產物進行接種，冷卻至室溫，然后于冰箱中靜置過夜。將結晶過濾，用第二種溶劑洗滌并干燥。由HPLC峰面積計算結晶的非對映體純度。所得結果如表1所示。表1</tables>另一種可供選擇的方法是，將3(S)-[N，N-二(苯甲基)氨基]-1-(2-甲基丙基)氨基-4-苯基丁-2(R)-醇粗產物(50.0g，其含有約30.06g(76.95mmol)3(S)，2(R)異構體和約5.66g(13.58mmol)3(S)，2(S)異構體}溶于甲基叔丁基醚(45.0ml)，于約10分鐘內向此溶液中加入乙酸(6.90ml，120.6mmol)。將混合物于室溫下攪拌約1小時并減壓濃縮。油狀殘余物于甲基叔丁基醚(32ml)和庚烷(320ml)中進行重結晶純化。過濾分離出固體，用冷庚烷洗滌并真空干燥約1小時，得到21.34g(異構體回收率為58.2％)非對映體純度為96％的一乙酸鹽(以HPLC峰面積為基準)。Mp＝105-106℃；微量分析計算值C75.53％，H8.39％，N587％；實測值C75.05％，H8.75％，N5.71％，實施例7N-[3(S)-[N，N-二(苯甲基)氨基]-2(R)-羥基-4-苯基丁基]-N-異丁基胺-L-酒石酸鹽的制備將3(S)-[N，N-二(苯甲基)氨基]-1-(2-甲基丙基)氨基-4-苯基丁-2(R)-醇粗產物(10.48g，其含有約6.72g(16.13mmol)3(S)，2(R)異構體和約1.19g(2.85mmol)3(S)，2(S)異構體}溶于四氫呋喃(10.0ml)，于約5分鐘內向此溶液中加入L-酒石酸(2.85g，19mmol)的甲醇(5.0ml)溶液。將混合物于室溫下攪拌約10分鐘并減壓濃縮。向油狀殘余物中加入甲基叔丁基醚(20.0ml)并將混合物于室溫下攪拌約1小時。過濾分離出固體，得到7.50g鹽粗產物。于室溫下，將所述鹽粗產物于乙酸乙酯和庚烷中進行重結晶純化，得到4.13g(異構體回收率為45.2％)非對映體純度為95％的L-酒石酸鹽(以HPLC峰面積為基準)。微量分析計算值C67.76％，H7.41％，N4.94％；實測值C70.06％，H7.47％，N5.07％。實施例8N-[3(S)-[N，N-二(苯甲基)氨基]-2(R)-羥基-4-苯基丁基]-N-異丁基胺-二鹽酸鹽的制備將3(S)-[N，N-二(苯甲基)氨基]-1-(2-甲基丙基)氨基-4-苯基丁-2(R)-醇粗產物(10.0g，其含有約6.41g(15.39mmol)3(S)，2(R)異構體和約1.13g(2.72mmol)3(S)，2(S)異構體}溶于四氫呋喃(20.0ml)，于約5分鐘內向此溶液中加入鹽酸溶液(20ml，6.0N)。將混合物于室溫下攪拌約1小時并減壓濃縮。于0℃下，將殘余物于乙醇重結晶，得到3.20g(異構體回收率為42.7％)非對映體純度為98％的二鹽酸鹽(以HPLC峰面積為基準)。微量分析計算值C68.64％，H7.76％，N5.72％；實測值C68.79％，H8.07％，N5.55％。實施例9N-[3(S)-[N，N-二(苯甲基)氨基]-2(R)-羥基-4-苯基丁基]-N-異丁基胺·甲苯磺酸鹽的制備將3(S)-[N，N-二(苯甲基)氨基]-1-(2-甲基丙基)氨基-4-苯基丁-2(R)-醇粗產物(5.0g，其含有約3.18g(7.63mmol)3(S)，2(R)異構體和約0.56g(1.35mmol)3(S)，2(S)異構體}溶于甲基叔丁基醚(10.0ml)，于約5分鐘內向此溶液中加入甲苯磺酸(2.28g，12mmol)D的甲基叔丁基醚(2.0ml)溶液。將混合物于室溫下攪拌約2小時并減壓濃縮。于0℃下，將殘余物于甲基叔丁基醚和庚烷中重結晶，過濾，用冷庚烷洗滌并真空干燥，得到1.85g(異構體回收率為40.0％)非對映體純度為97％的一甲苯磺酸鹽(以HPLC峰面積為基準)。實施例10N-[3(S)-[N，N-二(苯甲基)氨基]-2(R)-羥基-4-苯基丁基]-N-異丁基胺·甲磺酸鹽的制備將3(S)-[N，N-二(苯甲基)氨基]-1-(2-甲基丙基)氨基-4-苯基丁-2(R)-醇粗產物(10.68g，其含有約6.85g(16.44mmol)3(S)，2(R)異構體和約1.21g(2.90mmol)3(S)，2(S)異構體}溶于四氫呋喃(10.0ml)，向此溶液中加入甲磺酸(1.25ml，19.26mmol)。將混合物于室溫下攪拌約2小時并減壓濃縮。于0℃下，將油狀殘余物于甲醇和水中重結晶，過濾，用冷甲醇/水(1∶4)洗滌并真空干燥，得到2.40g(異構體回收率為28.5％)非對映體純度為98％的一甲磺酸鹽(以HPLC峰面積為基準)。實施例11N-芐基-L-苯丙氨醇的制備方法1于惰性氣氛下，將L-苯丙氨醇(89.51g，0.592mol)溶于375ml甲醇，加入35.52g(0.592mol)冰醋酸和50ml甲醇，隨后加入62.83g(0.592mol)苯甲醛的100ml甲醇溶液。將混合物冷卻至約15℃，于約40分鐘內加入134.6g(2.14mol)氰基硼氫化鈉的700ml甲醇溶液，保持溫度在15℃至25℃之間。將混合物于室溫下攪拌18小時，將混合物減壓濃縮并于1L2M氫氧化銨溶液和2L乙醚之間配分。乙醚層用1L1M氫氧化銨溶液洗滌，用500ml水洗滌兩次，用500ml鹽水洗滌并用硫酸鎂干燥1小時。將乙醚層過濾，減壓濃縮并將粗固體產物于110ml乙酸乙酯和1.3L己烷中重結晶，得到115g(產率為81％)白色固體狀N-芐基-L-苯丙氨醇。方法2于惰性氣氛下，在Parr搖動器中將L-苯丙氨醇(5g，33mmol)和3.59(33.83mmol)苯甲醛溶于55ml3A乙醇中并將混合物溫熱至60℃2.7小時。將混合物冷卻至約25℃，加入0.99g5％鈀/碳并將混合物于氫氣壓為60psi和40℃下氫化10小時。濾除催化劑，將產物減壓濃縮，固體粗產物于150ml庚烷中重結晶，得到3.83g(產率為48％)白色固體狀N-芐基-L-苯丙氨醇。實施例12N-(叔丁氧羰基)-N-芐基-L-苯丙氨醇的制備將N-芐基-L-苯丙氨醇(2.9g，12mmol)溶于3ml三乙胺和27ml甲醇中并加入5.25g(24.1mmol)二碳酸二叔丁基酯，將混合物溫熱至60℃35分鐘并減壓濃縮。將殘余物溶于150ml乙酸乙酯并用10ml冷(0-5℃)稀鹽酸(pH2.5-3)、15ml水和10ml鹽水洗滌兩次，硫酸鎂干燥，過濾并減壓濃縮。油狀粗產物經硅膠色譜法(用乙酸乙酯己烷12∶3作洗脫劑)純化，得到3.98g(產率為97％)無色油狀物。實施例13N-(叔丁氧羰基)-N-芐基-L-苯丙氨醛的制備方法1向0.32g(0.94mmol)的N-(叔丁氧羰基)-N-芐基-L-苯丙氨醇的2.8ml甲苯溶液中加入2.4mg(0.015mmol)2，2，6，6-四甲基-1-哌啶氧基游離基(TEMPO)、0.1g(0.97mmol)溴化鈉、2.8ml乙酸乙酯和0.34ml水。將混合物冷卻至0℃并于30分鐘內緩慢地加入含有0.23g(3.0ml，2.735mmol)碳酸氫鈉的4.2ml5％家用漂白粉水溶液。將混合物于0℃下攪拌10分鐘，再加入3次漂白粉(每次0.4ml)后，攪拌10分鐘，每次加入后，所有原料均被消耗掉。將兩相混合物分離，水層用8ml甲苯萃取兩次。合并的有機層用1.25ml含0.075g碘化鉀、硫酸氫鈉(0.125g)和水(1.1ml)的溶液、1.25ml10％硫代硫酸鈉水溶液、1.25mlpH7磷酸鹽緩沖液和1.5ml鹽水溶液洗滌。有機溶液用硫酸鎂干燥，過濾并減壓濃縮，得到0.32g(產率為100％)N-(叔丁氧羰基)-N-芐基-L-苯丙氨醛。方法2于10℃下，向2.38g(6.98mmol)N-(叔丁氧羰基)-N-芐基-L-苯丙氨醇的3.8ml(27.2mmol)三乙胺溶液中加入4.33g(27.2mmol)三氧化硫吡啶復合物的17ml二甲亞砜溶液，將混合物溫熱至室溫并攪拌1小時。加入水(16ml)并將混合物用20ml乙酸乙酯萃取，有機層用20ml5％檸檬酸、20ml水、20ml鹽水洗滌，硫酸鎂干燥并過濾。將濾液減壓濃縮，得到2.37g(產率為100％)N-(叔丁氧羰基)-N-芐基-L-苯丙氨醛。實施例143(S)-[N-(叔丁氧羰基)-N-芐基氨基]-1，2-(S)-環氧-4-苯基丁烷的制備方法1將2.5g(7.37mmol)N-(叔丁氧羰基)-N-芐基-L-苯丙氨醛和0.72ml氯碘甲烷的35mlTHF溶液冷卻至-78℃，緩慢地加入4.64ml正丁基鋰溶液(1.6M己烷溶液，7.42mmol)，保持溫度低于-70℃。將混合物于-70至-75℃之間攪拌10分鐘，隨后再加入兩份0.22ml氯碘甲烷和1.4ml正丁基鋰，每次加料后，將混合物于-70至-75℃之間攪拌10分鐘。隨后再加入4份0.11ml氯碘甲烷和0.7ml正丁基鋰，每次加料后，將混合物于-70至-75℃之間攪拌10分鐘。將混合物溫熱至室溫3.5小時，于低于5℃下，用24ml冰冷卻的水使產物中止。將兩相層分離，水層用30ml乙酸乙酯萃取兩次。合并的有機層用10ml水洗滌3次，然后用10ml鹽水洗滌，硫酸鈉干燥，過濾并減壓濃縮，得到2.8g黃色油狀粗產物。此油狀粗產物(產率＞100％)是非對映體環氧化物N，αS-二(苯甲基)-N-(叔丁氧羰基)-2S-環氧乙烷甲胺和N，αS-二(苯甲基)-N-(叔丁氧羰基)-2R-環氧乙烷甲胺的混合物。無需純化，此混合物粗產物可直接用于下步反應。方法2向2.92g(13.28mmol)三甲基氧化锍碘化物的45ml乙腈懸浮液中加入1.49g(13.28mmol)叔丁醇鉀，加入3.0g(8.85mmol)N-(叔丁氧羰基)-N-芐基-L-苯丙氨醛的18ml乙腈溶液并將混合物于室溫下攪拌1小時。混合物用150ml水稀釋并用200ml乙酸乙酯萃取兩次，將有機層合并并用100ml水、50ml鹽水洗滌，硫酸鈉干燥，過濾并減壓濃縮，得到3.0g黃色油狀粗產物。將所述粗產物經硅膠色譜法(用乙酸乙酯/己烷∶1∶8作洗脫劑)純化，得到1.02g(產率為32.7％)所述兩個非對映體N，αS-二(苯甲基)-N-(叔丁氧羰基)-2S-環氧乙烷甲胺和N，αS-二(苯甲基)-N-(叔丁氧羰基)-2R-環氧乙烷甲胺的混合物。方法3向0.90g(4.42mmol)三甲基氧化锍碘化物的18ml乙腈懸浮液中加入0.495g(4.42mmol)叔丁醇鉀，加入1.0g(2.95mmol)N-(叔丁氧羰基)-N-芐基-L-苯丙氨醛的7ml乙腈溶液并將混合物于室溫下攪拌1小時。混合物用80ml水稀釋并用80ml乙酸乙酯萃取兩次，將有機層合并并用100ml水、30ml鹽水洗滌，硫酸鈉干燥，過濾并減壓濃縮，得到1.04g黃色油狀粗產物。所述粗產物為所述兩個非對映體N，αS-二(苯甲基)-N-(叔丁氧羰基)-2S-環氧乙烷甲胺和N，αS-二(苯甲基)-N-(叔丁氧羰基)-2R-環氧乙烷甲胺的混合物。實施例153S-[N-(叔丁氧羰基)-N-(苯甲基)氨基]-1-(2-甲基丙基)氨基-4-苯基丁-2R-醇的制備向500mg(1.42mmol)所述環氧化物粗產物(所述兩個非對映體N，αS-二(苯甲基)-N-(叔丁氧羰基)-2S-環氧乙烷甲胺和N，αS-二(苯甲基)-N-(叔丁氧羰基)-2R-環氧乙烷甲胺的混合物)的0.98ml異丙醇溶液中加入0.71ml(7.14mmol)異丁基胺。將所述混合物溫熱至85℃-90℃回流1.5小時，將混合物減壓濃縮，油狀產物經硅膠色譜法(用氯仿∶甲醇，100∶6作洗脫劑)純化，得到330mg無色油狀3S-[N-(叔丁氧羰基)-N-(苯甲基)氨基]-1-(2-甲基丙基)氨基-4-苯基丁-2R-醇(產率為54.5％)。還可分離出3S-[N-(叔丁氧羰基)-N-(苯甲基)氨基]-1-(2-甲基丙基)氨基-4-苯基丁-2S-醇。當用純化的N，αS-二(苯甲基)-N-(叔丁氧羰基)-2S-環氧乙烷甲胺作原料，經色譜法純化后，可分離出3S-[N-(叔丁氧羰基)-N-(苯甲基)氨基]-1-(2-甲基丙基)氨基-4-苯基丁-2R-醇，產率為86％。實施例163S-(N-叔丁氧羰基)氨基-4-苯基丁-1，2R-二醇的制備于0℃下，向1g(3.39mmol)2S-(N-叔丁氧羰基)氨基-1S-羥基-3-苯基丁酸(由NipponKayaku，Japan市售獲得)的50mlTHF溶液中加入50ml硼烷-THF復合物(液體，1.0MTHF溶液)，保持溫度低于5℃。將反應混合物溫熱至室溫并攪拌16小時，將混合物冷卻至0℃并緩慢地加入20ml水，以除去過量的BH3并使混合物中止反應，保持溫度低于12℃。將中止反應的混合物攪拌20分鐘并減壓濃縮。產物混合物用60ml乙酸乙酯萃取3次，將有機層合并并用20ml水、25ml飽和氯化鈉溶液洗滌并減壓濃縮，得到1.1g油狀粗產物。將所述粗產物經硅膠色譜法(用氯仿/甲醇，10∶6作洗脫劑)純化，得到900mg(產率為94.4％)白色固體狀3S-(N-叔丁氧羰基)氨基-4-苯基丁-1，2R-二醇。實施例17甲苯磺酸3S-(N-叔丁氧羰基)氨基-2R-羥基-4-苯基丁-1-基酯的制備于0℃下，向744.8mg(2.65mmol)3S-(N-叔丁氧羰基)氨基-4-苯基丁-1，2R-二醇的13ml吡啶溶液中一次加入914mg甲苯磺酰氯，將混合物于0℃-5℃下攪拌5小時。向反應混合物中加入6.5ml乙酸乙酯和15ml5％碳酸氫鈉水溶液的混合物并攪拌5分鐘。產物混合物用50ml乙酸乙酯萃取3次，將有機層合并并用15ml水、10ml飽和氯化鈉溶液洗滌并減壓濃縮，得到1.1g黃色大塊固體。將所述粗產物經硅膠色譜法(用乙酸乙酯/己烷1∶3作洗脫劑)純化，得到850mg(產率為74％)白色固體狀甲苯磺酸3S-(N-叔丁氧羰基)氨基-2R-羥基-4-苯基丁-1-基酯。實施例183S-[N-(叔丁氧羰基)氨基]-1-(2-甲基丙基)氨基-4-苯基丁-2R-醇的制備向90mg(0.207mmol)甲苯磺酸3S-(N-叔丁氧羰基)氨基-2R-羥基-4-苯基丁-1-基酯的0.143ml異丙醇和0.5ml甲苯溶液中加入0.103ml(1.034mmol)異丁基胺，將混合物溫熱至80-85℃并攪拌1.5小時。將產物混合物于40-50℃下減壓濃縮并經硅膠色譜法(用氯仿/甲醇10∶1作洗脫劑)純化，得到54.9mg(產率為76.8％)白色固體狀3S-[N-(叔丁氧羰基)氨基]-1-(2-甲基丙基)氨基-4-苯基丁-2R-醇。實施例19N-[3(S)-芐氧羰基氨基-2(R)-羥基-4-苯基丁基]-N-異丁基胺的制備步驟A于-2℃下100分鐘內，向75.0g(0.226mol)N-芐氧羰基-L-苯丙氨酸氯甲基酮的807ml甲醇和807ml四氫呋喃混合物溶液中加入13.17g(0.348mol，1.54當量)硼氫化鈉固體。于40℃下減壓蒸除溶劑并將殘余物溶于乙酸乙酯(約1L)，溶液依次用1M硫酸氫鉀、飽和碳酸氫鈉和飽和氯化鈉溶液洗滌。用無水硫酸鎂干燥并過濾后，減壓蒸除溶劑。向所得油狀物中加入己烷(約1L)并于攪拌下將混合物溫熱至60℃。冷卻至室溫后，收集固體并用2L己烷洗滌，所得固體于熱乙酸乙酯和己烷中重結晶，得到32.3g(產率為43％)N-芐氧羰基-3(S)-氨基-1-氯-4-苯基-2(S)-丁醇，mp150-151℃和M+Li+＝340。步驟B室溫下，向6.52g(0.116mol，1.2當量)氫氧化鉀的968ml無水乙醇溶液中加入32.3g(0.097mol)N-CBZ-3(S)-氨基-1-氯-4-苯基-2(S)-丁醇。攪拌15分鐘后，減壓蒸除溶劑并將固體溶于二氯甲烷。用水洗滌后，用硫酸鎂干燥，過濾并洗滌，得到27.9g白色固體。于熱乙酸乙酯和己烷中重結晶，得到22.3g(產率為77％)N-芐氧羰基-3(S)-氨基-1，2(S)-環氧-4-苯基丁烷，mp102-103℃和MH+298。步驟C將N-芐氧羰基3(S)-氨基-1，2(S)-環氧-4-苯基丁烷(1.00g，3.36mmol)和異丁基胺(4.90g，67.2mmol，20當量)的10ml異丙醇溶液加熱回流1.5小時，將溶液冷卻至室溫，真空濃縮，然后傾入攪拌下的100ml己烷中，此后產物于溶液中結晶出。過濾分離產物并空氣干燥，得到1.18g，95％N-[[3(S)-苯甲基氨基甲酰基)氨基-2(R)-羥基-4-苯基丁基]N-[(2-甲基丙基)]胺，C22H30N2O3，mp108.0-109.5℃，MH+m/z＝371。實施例20-1S-(苯甲基)丙基]氨基甲酸苯甲基酯的制備由N[3(S)-芐氧羰基氨基-2(R)-羥基-4-苯基丁基]N-異戊基胺(147g，3.8mmol)、三乙胺(528μl，3.8mmol)和苯磺酰氯(483μl，3.8mmol)反應，可獲得[2R-羥基-3-[(3-甲基丁基)(苯基磺酰基)氨基]-1S-(苯甲基)丙基]氨基甲酸苯甲基酯。用含1％乙醇的氯仿洗脫，經硅膠柱色譜純化，得到純產物。元素分析C29H36N2O5S計算值C，66.39；H，6.92；N，5.34。實測值C，66.37；H，6.93；N，5.26。實施例212R-羥基-3-[[(4-氨基苯基)磺酰基](2-甲基丙基)氨基]-1S-(苯甲基)丙胺的制備步驟A氨基甲酸，2R-羥基-3-[[(4-硝基苯基)磺酰基](2-甲基丙基)氨基]-1S-(苯甲基)丙基-，苯甲基酯的制備向4.0g(10.8mmol)N-[3S-芐氧羰基氨基-2R-羥基-4-苯基]-N-異丁基胺的50ml無水二氯甲烷溶液中加入4.5ml(3.27g，32.4mmol)三乙胺。將溶液冷卻至0℃并加入2.63g(11.9mmol)4-硝基苯磺酰氯，于0℃下攪拌30分鐘，然后于室溫下攪拌1小時。加入乙酸乙酯，用5％檸檬酸、飽和碳酸氫鈉溶液、鹽水洗滌，干燥并濃縮，得到5.9g粗產物。將其于乙酸乙酯/己烷中重結晶，得到4.7g純氨基甲酸，[2R-羥基-3-[[(4-硝基苯基)磺酰基](2-甲基丙基)氨基]-1S-(苯甲基)丙基-，苯甲基酯，m/e＝556(M+H)。步驟B2R-羥基-3-[[(4-氨基苯基)磺酰基](2-甲基丙基)氨基]-1S-(苯甲基)丙胺的制備于35psi氫氣壓下，用1.5g10％鈀-碳催化劑將3.0g(5.4mmol)氨基甲酸，2R-羥基-3-[[(4-硝基苯基)磺酰基](2-甲基丙基)氨基]-1S-(苯甲基)丙基-，苯甲基酯的20ml乙酸乙酯溶液氫化3.5小時。濾除催化劑并將溶液濃縮，得到2.05g所需2R-羥基-3-[[(4-氨基苯基)磺酰基](2-甲基丙基)氨基]-1S-(苯甲基)丙胺，m/e＝392(M+H)。實施例222R-羥基-3-[[(3-氨基苯基)磺酰基](2-甲基丙基)氨基]-1S-(苯甲基)丙胺的制備步驟A氨基甲酸，[2R-羥基-3-[(3-硝基苯基磺酰基)(2-甲基丙基)氨基]-1S-(苯甲基)丙基-，苯甲基酯的制備向1.1g(3.0mmol)N-[3S-芐氧羰基氨基-2R-羥基-4-苯基]-N-異丁基胺的15ml無水二氯甲烷溶液中加入1.3ml(0.94g，9.3mmol)三乙胺。將溶液冷卻至0℃并加入0.67g(3.0mmol)3-硝基苯磺酰氯，于0℃下攪拌30分鐘，然后于室溫下攪拌1小時。加入乙酸乙酯，用5％檸檬酸、飽和碳酸氨鈉溶液、鹽水洗滌，干燥并濃縮，得到1.74g粗產物。將其于乙酸乙酯/己烷中重結晶，得到1.40g純氨基甲酸，[2R-羥基-3-[(3-硝基苯基)磺酰基](2-甲基丙基)氨基]-1S-(苯甲基)丙基-，苯甲基酯，m/e＝562(M+Li)。步驟B[2R-羥基-3-[[(3-氨基苯基)磺酰基](2-甲基丙基)氨基]-1S-(苯甲基)丙胺的制備于40psi氫氣壓下，用0.70g10％鈀-碳催化劑將1.33g(2.5mmol)氨基甲酸，[2R-羥基-3-[(3-硝基苯基)磺酰基](2-甲基丙基)氨基]-1S-(苯甲基)丙基-，苯甲基酯的40ml1∶1甲醇/四氫呋喃溶液氫化1.5小時。濾除催化劑并將溶液濃縮，得到0.87g所需[2R-羥基-3-[[(3-氨基苯基)磺酰基](2-甲基丙基)氨基]-1S-(苯甲基)丙胺。實施例232R-羥基-3-[[(2，3-二氫苯并呋喃-5-基)磺酰基](2-甲基丙基)氨基]-1S-(苯甲基)丙胺的制備步驟A5-(2，3-二氫苯并呋喃基)磺酰氯的制備于0℃氮氣氛下，向3.35g無水N，N-二甲基甲酰胺溶液中加入6.18g亞硫酰氯，其間有固體生成。攪拌15分鐘后，力入4.69g2，3-二氫苯并呋喃并將混合物于100℃下加熱2小時。將反應冷卻，傾入冰水中，用二氯甲烷萃取，硫酸鎂干燥，過濾并濃縮，得粗產物。將其于乙酸乙酯中重結晶，得到2.45g5-(2，3-二氫苯并呋喃基)磺酰氯。步驟B氨基甲酸，2R-羥基-3-[[(2，3-二氫苯并呋喃-5-基)磺酰基](2-甲基丙基)氨基]-1S-(苯甲基)丙基-，苯甲基酯的制備向1.11g(3.0mmol)N-[3S-芐氧羰基氨基-2R-羥基-4-苯基]-N-異丁基胺的20ml無水二氯甲烷溶液中加入1.3ml(0.94g，9.3mmol)三乙胺。將溶液冷卻至0℃并加入0.66g5-(2，3-二氫苯并呋喃基)磺酰氯，于0℃下攪拌15分鐘，然后于室溫下攪拌2小時。加入乙酸乙酯，用5％檸檬酸、飽和碳酸氫鈉溶液、鹽水洗滌，干燥并濃縮，得到1.62g粗產物。將其于乙醚中重結晶，得到1.17g純氨基甲酸，[2R-羥基-3-[[(2，3-二氫苯并呋喃-5-基)磺酰基](2-甲基丙基)氨基]-1S-(苯甲基)丙基-，苯甲基酯。步驟C[2R-羥基-3-[[(2，3-二氫苯并呋喃-5-基)磺酰基](2-甲基丙基)氨基]-1S-(苯甲基)丙胺的制備于50psi氫氣壓下，用0.99g10％鈀-碳催化劑將2.86g氨基甲酸，[2R-羥基-3-[[(2，3-二氫苯并呋喃-5-基)磺酰基](2-甲基丙基)氨基]-1S-(苯甲基)丙基-，苯甲基酯的30ml四氫呋喃溶液氫化16小時。濾除催化劑并將濾液濃縮，得到1.99g所需[2R-羥基-3-[[(2，3-二氫苯并呋喃-5-基)磺酰基](2-甲基丙基)氨基]-1S-(苯甲基)丙胺。實施例24N-[(1，1-二甲基乙氧基)羰基]-N-[2-甲基丙基]-3S-[N1-(苯基甲氧羰基)氨基]-2R-羥基-4-苯基丁胺的制備表1</tables>另一種可供選擇的方法是，將3(S)-[N，N-二(苯甲基)氨基]-1-(2-甲基丙基)氨基-4-苯基丁-2(R)-醇粗產物(50.0g，其含有約30.06g(76.95mmol)3(S)，2(R)異構體和約5.66g(13.58mmol)3(S)，2(S)異構體}溶于甲基叔丁基醚(45.0ml)，于約10分鐘內向此溶液中加入乙酸(6.90ml，120.6mmol)。將混合物于室溫下攪拌約1小時并減壓濃縮。油狀殘余物于甲基叔丁基醚(32ml)和庚烷(320ml)中進行重結晶純化。過濾分離出固體，用冷庚烷洗滌并真空干燥約1小時，得到21.34g(異構體回收率為58.2％)非對映體純度為96％的一乙酸鹽(以HPLC峰面積為基準)。Mp＝105-106℃；微量分析計算值C75.53％，H8.39％，N587％；實測值C75.05％，H8.75％，N5.71％，實施例7N-[3(S)-[N，N-二(苯甲基)氨基]-2(R)-羥基-4-苯基丁基]-N-異丁基胺-L-酒石酸鹽的制備實施例26N1-[2R-羥基-3-[N2-(2-甲基丁基)-N2-(苯基磺酰基)氨基]-1S-(苯甲基)丙基]-2S-氨基-3S-甲基戊酰胺·鹽酸鹽的制備步驟A向2R-羥基-3-[N-(3-甲基丁基)-N-(苯基磺酰基)氨基]-1S-(苯甲基)丙胺(2.79g，7.1mmol)的27ml二噁烷溶液中加入(2.3g，7.1mmol)N叔丁基羰基-L-異亮氨酸-N-羥基琥珀酰亞胺酯并將反應于氮氣氛下攪拌16小時。將反應真空濃縮，殘余物溶于乙酸乙酯，用硫酸氫鉀(5％水溶液)、飽和碳酸氫鈉溶液和飽和氯化鈉溶液洗滌。有機層用硫酸鎂干燥，過濾并濃縮，得到4.3g粗產物，將其用3∶1乙酸乙酯∶己烷進行色譜純化，得到3.05g，產率為72％的戊酰胺，2S-[[(1，1-二甲基乙氧基)羰基]氨基]-N-[2R-羥基-3-[(3-甲基丁基)苯基磺酰基)氨基]-1S-(苯甲基)丙基]-3-甲基-。步驟B將步驟A所得產物(3.05g，5.0mmol)溶于20ml4NHCl的二噁烷溶液中并于氮氣氛下攪拌1.5小時。將產物真空濃縮，用乙醚洗滌。將鹽酸鹽粗產物于1mmHg下抽干，得到2.54g鹽酸鹽形式的產物。實施例27N1-[2R-羥基-3-[N2-(2-甲基丙基)-N2-(4-甲氧基苯基磺酰基)氨基]-1S-(苯甲基)丙基]-2S-氨基-3S-甲基戊酰胺的制備步驟A向2R-羥基-3-[(2-甲基丙基)(4-甲氧基苯基磺酰基)氨基]-1S-(苯甲基)丙胺(1.70g，4.18mmol)40ml二氯甲烷溶液中加入N-芐酯基-L-異亮氨酸-N-羥基琥珀酰亞胺酯(1.51g，4.18mmol)并于氮氣氛下將溶液攪拌16小時。將反應物真空濃縮，殘余物溶于乙酸乙酯。乙酸乙酯溶液用5％KHSO4水溶液、飽和碳酸氫鈉溶液和飽和氯化鈉溶液洗滌，硫酸鎂干燥，過濾并濃縮，得到2.47g粗產物。此產物經硅膠色譜法純化，用12∶1己烷∶乙酸乙酯洗脫，得到2.3g(產率為84％)2S-[(芐酯基)氨基]-N-[2R-羥基-3-[(3-甲基丙基)(4-甲氧基苯基磺酰基)氨基]-1S-(苯甲基)丙基]-3S-甲基戊酰胺。步驟B將步驟A所得產物(1.18g，1.8mmol)溶于50ml甲醇，向其中加入250ml10％鈀/碳，同時通入氮氣流。懸浮液用50psi氫氣氫化20小時，反應物用氮氣清洗并經硅藻土過濾，真空濃縮，得到935mg2S-(氨基)-N-[2R-羥基-3-[(3-甲基丙基)(4-甲氧基苯基磺酰基)氨基]-1S-(苯甲基)丙基]-3S-甲基戊酰胺，無需進一步純化，直接使用。實施例28氨基甲酸，2R-羥基-3-[[(2-氨基苯并噻唑-6-基)磺酰基](2-甲基丙基)氨基]-1S-(苯甲基)丙基-，苯甲基酯的制備將氨基甲酸，2R-羥基-3-[[(4-氨基苯基)磺酰基](2-甲基丙基)氨基]-1S-(苯甲基)丙基-，苯甲基酯0.30g(0.571mmol)加入到充分混合的無水硫酸銅(1.20g)和硫代氰酸鉀(1.50g)的粉末中，隨后加入無水甲醇(6ml)并將所得深褐色懸浮液回流加熱2小時。將反應混合物過濾，濾液用水(5ml)稀釋并回流加熱。向反應混合物中加入乙醇，冷卻并過濾。將濾液濃縮，得到一殘余物，將其進行色譜純化(乙酸乙酯∶己烷80∶20)，得到0.26g(78％)固體狀所需化合物。實施例29氨基甲酸，2R-羥基-3-[[(苯并噻唑-6-基)磺酰基](2-甲基丙基)氨基]-1S-(苯甲基)丙基-，苯甲基酯的制備方法1將氨基甲酸，2R-羥基-3-[[(2-氨基苯并噻唑-6-基)磺酰基](2-甲基丙基)氨基]-1S-(苯甲基)丙基-，苯甲基酯(0.25g，0.429mmol)加入到亞硝酸異戊基酯(0.116ml，0.858mmol)的二噁烷(5ml)溶液中并將混合物于85℃下加熱。停止放出氮氣后，將反應混合物濃縮并將殘余物經色譜法(己烷∶乙酸乙酯5∶3)純化，得到0.130g(53％)固體狀所需產物。方法2向于乙酸乙酯(100ml)中的苯并噻唑-6-磺酰氯粗品中加入N-[3S-芐氧羰基氨基-2R-羥基-4-苯基]-N-異丁基胺(1.03g，2.78mmol)，隨后加入N-甲基嗎啉(4ml)。于室溫下攪拌18小時后，反應混合物用乙酸乙酯(100ml)稀釋，用檸檬酸(5％，100ml)、碳酸氫鈉(飽和溶液，100ml)和鹽水(100ml)洗滌，干燥(MgSO4)并真空濃縮。將殘余物進行色譜純化(硅膠，乙酸乙酯∶己烷1∶1)，得到0.340g(23％)所需產物。實施例30和氨基甲酸，2R-羥基-3-[[(2-氨基苯并噻唑-5-基)磺酰基](2-甲基丙基)氨基]-1S-(苯甲基)丙基-，苯甲基酯；和氨基甲酸，2R-羥基-3-[[(2-氨基苯并噻唑-7-基)磺酰基](2-甲基丙基)氨基]-1S-(苯甲基)丙基-，苯甲基酯的制備將氨基甲酸，2R-羥基-3-[(3-氨基苯基磺酰基)(2-甲基丙基)氨基]-1S-(苯甲基)丙基-，苯甲基酯0.36g(0.685mmol)加入到混合的無水硫酸銅(1.44g)和硫代氰酸鉀(1.80g)的粉末中，隨后加入無水甲醇(10ml)并將所得深褐色懸浮液回流加熱2小時。將反應混合物過濾，濾液用水(5ml)稀釋并回流加熱。向反應混合物中加入乙醇，冷卻并過濾。將濾液濃縮，得到一殘余物，將其進行色譜純化(乙酸乙酯∶己烷1∶1)，得到0.18g(45％)固體狀所述7-異構體。對所述色譜柱進行進一步洗脫(乙酸乙酯∶己烷3∶2)，得到0.80g(20％)固體狀所述5-異構體。實施例313S-氨基-1-[N-(2-甲基丙基)-N-(4-甲氧基苯基磺酰基)氨基]-4-苯基-2R-丁醇的制備步驟AN-芐氧羰基-3(S)-氨基-1-氯-4-苯基-2(S)-丁醇于100分鐘內，向N芐氧羰基-L-苯丙氨酸氯甲基酮(75g，0.2mol)的800ml甲基和800ml四氫呋喃混合物溶液中加入硼氫化鈉(13.17g，0.348mol，1.54當量)。將溶液于室溫下攪拌2小時，然后真空濃縮。將殘余物溶于1000ml乙酸乙酯并用1NKHSO4、飽和NaHCO3水溶液、飽和NaCl水溶液洗滌，無水MgSO4干燥，過濾并真空濃縮，得到一油狀物。于60℃下將粗產物溶于1000ml己烷并令其冷卻至室溫，此時，有結晶生成，過濾分離出結晶并用充足量的己烷洗滌。然后將此固體于熱乙酸乙酯和己烷中重結晶，得到32.3g43％N-芐氧羰基-3(S)-氨基-1-氯-4-苯基-2(S)-丁醇，mp150-151℃，FABMSMLi+＝340。步驟B3(S)-[N-(芐氧羰基)氨基]-1，2(S)-環氧-4-苯基丁烷將氫氧化鉀(6.52g，0.116mol，1.2當量)的970ml無水乙醇溶液用N-芐氧羰基-3(S)-氨基-1-氯-4-苯基-2(S)-丁醇(32.3g，0.097mol)處理，將此溶液于室溫下攪拌15分鐘，然后真空濃縮，得到一白色固體。將所述固體溶于二氯甲烷并用水洗滌，無水MgSO4干燥，過濾并真空濃縮，得到一白色固體。將此固體于己烷和乙酸乙酯中結晶，得到22.3g，77％3(S)-[N-(芐氧羰基)氨基]-1，2(S)-環氧-4-苯基丁烷，mp102-103℃，FABMSMH+＝298。步驟CN-[3(S)-芐氧羰基氨基-2(R)-羥基-4-苯基]N-異丁基胺將N-芐氧羰基-3(S)-氨基-1，2-(S)-環氧-4-苯基丁烷(500g，0.168mol)和異丁基胺(246g，3.24mol，20當量)的650ml異丙醇溶液回流加熱1.25小時。將溶液冷卻至室溫，真空濃縮，然后傾入1L攪拌下的己烷中，此時，由溶液中結晶出產物。過濾分離出產物并空氣干燥，得到57.56g，92％N[3(S)-芐氧羰基氨基-2(R)-羥基-4-苯基]-N-異丁基胺，mp108.0-109.5℃，MH+m/z＝371。步驟D[2(R)-羥基-3-[N-(2-甲基丙基)-N-(4-甲氧基苯基磺酰基)氨基]-1S-(苯甲基)丙基]氨基甲酸苯甲基酯將由步驟C獲得的胺(936.5mg，2.53mmol)和三乙胺(288.5mg，2.85mmol)溶于20ml二氯甲烷并用4-甲氧基苯磺酰氯(461mg，2.61mmol)處理。將溶液于室溫下攪拌16小時并真空濃縮。殘余物溶于乙酸乙酯并將此溶液用1NKHSO4、飽和NaHCO3水溶液、鹽水洗滌，無水MgSO4干燥，過濾并濃縮，得到1.234g澄清油狀物。將此油狀物于乙醚和己烷混合物中結晶，得到729.3mg，56.5％，mp95-99℃，FABMSMH+＝511。步驟E3S-氨基-1-[N-(2-甲基丙基)-N-(4-甲氧基苯基磺酰基)氨基]-4-苯基-2R-丁醇于室溫40psig下，用50mg10％鈀/碳將步驟D所得[2(R)-羥基-3-[N-(2-甲基丙基)-N-(4-甲氧基苯基磺酰基)氨基]-1S-(苯甲基)丙基氨基甲酸苯甲基酯(671.1mg，1.31mmol)的10ml甲醇溶液氫化15小時。經硅藻土過濾除去結晶并將濾液濃縮，得到白色泡沫狀物，474.5mg，96％，FABMSMH+＝377。實施例321，3-苯并二氧雜環戊烯-5-磺酰氯的制備方法1于0℃氮氣氛下，向4.25g無水N，N-二甲基甲酰胺溶液中加入7.84g亞硫酰氯，其間有固體生成。攪拌15分鐘后，加入6.45g1，3-苯并二氧雜環戊烯，并將混合物于100℃下攪拌2小時。將反應冷卻，傾入冰水，用二氯甲烷萃取，硫酸鎂干燥，過濾并濃縮，得到7.32g黑色油狀粗產物。將其于硅膠上用20％二氯甲烷/己烷進行色譜純化，得到1.9g(1，3-苯并二氧雜環戊烯-5-基)磺酰氯。方法2向裝有機械攪拌器、冷凝管、加熱罩和壓力調節滴液漏斗的22升圓底燒瓶中加入三氧化硫DMF復合物(2778g，18.1mol)。然后加入二氯乙烷(4升)并開始攪拌，經滴液漏斗于5分鐘內加入1，3-苯并二氧雜環戊烯(1905g，15.6mol)，然后將溫度升至75℃，持續22小時(NMR顯示，9小時后反應完成)。將反應冷卻至26℃并以使溫度低于40℃的速度加入草酰氯(2290g，18.1mol)(1.5小時)，將混合物加熱至67℃5小時，隨后用冰浴冷卻至16℃。以使溫度低于20℃的速度用水(51)使反應中止，加完水后，將混合物攪拌10分鐘。分層，有機層再用水(5l)洗滌兩次。有機層用硫酸鎂(500g)干燥并過濾除去干燥劑。于50℃下真空除去溶劑，將所得溫熱液體冷卻，此時，有固體開始生成。1小時后，固體用己烷(400ml)洗滌，過濾并干燥，得到所需的磺酰氯(2823g)。將己烷洗液濃縮，所得固體用400ml己烷洗滌，得到另外-些磺酰氯(464g)。總產量為3287g(以1，3-苯并二氧雜環戊烯為基準，產率為95.5％)。方法3按照本文參考文獻EP583960中所述方法，制得1，4-苯并二氧雜環己烷-6-磺酰氯。實施例331-[N-[(1，3-苯并二氧雜環戊烯-5-基)磺酰基]-N-(2-甲基丙基)氨基]-3(S)-[二(苯甲基)氨基]-4-苯基-2(R)-丁醇的制備方法1向裝有機械攪拌器的5000ml三口瓶中加入N-[3(S)-[N，N-二(苯甲基)氨基]-2(R)-羥基-4-苯基丁基]-N-異丁基胺·草酸鹽(354.7g，0.7mol)和1，4-二噁烷(2000ml)，然后加入碳酸鉀(241.9g，1.75mol)的水(250ml)溶液。將所得非均相混合物于室溫下攪拌2小時，隨后于15分鐘內加入溶于1，4-二噁烷中的1，3-苯并二氧雜環戊烯-5-磺酰氯(162.2g，0.735mol)，反應混合物于室溫下攪拌18小時。向反應器中加入乙酸乙酯(1000ml)和水(500ml)并再繼續攪拌1小時。分出水層并進-步用乙酸乙酯(200ml)萃取。合并的乙酸乙酯層用25％鹽水溶液(500ml)洗滌，無水硫酸鎂干燥。過濾并將硫酸鎂用乙酸乙酯(200ml)洗滌后，減壓蒸除濾液中的溶劑，得到所需磺酰胺化合物，為黃色粘稠發泡油狀物(440.2g，產率為105％)。HPLC/MS(電噴)(m/z601[M+H]+]。實施例341-[N-[(1，3-苯并二氧雜環戊烯-5-基)磺酰基]-N-(2-甲基丙基)氨基]-3(S)-氨基-4-苯基-2(R)-丁醇·甲磺酸鹽的制備方法1將1-[N-[(1，3-苯并二氧雜環戊烯-5-基)磺酰基]-N-(2-甲基丙基)氨基]-3(S)-[二(苯甲基)氨基]-4-苯基-2(R)-丁醇粗品(6.2g，0.010mol)溶于甲醇(40ml)，然后向溶液中加入甲磺酸(0.969g，0.010mol)和水(5ml)。將混合物加入到含有20％Pd(OH)2/C(255mg，含水量50％)的500mlParr氫化瓶中，將所述氫化瓶置于氫化器中并用氮氣清洗5次，用氫氣清洗5次，反應于35℃氫氣壓為63PSI下進行18小時。再加入催化劑(125mg)，清洗后，所述氫化反應再進行20小時。混合物經硅藻土過濾，將其用甲醇(2×10ml)洗滌。減壓除去約三分之一甲醇，剩余的甲醇于80托下與甲苯共沸蒸餾除去。加入每份15、10、10和10ml甲苯，產物由混合物中結晶出，過濾并用每份10ml甲苯洗滌兩次。1托下將固體室溫干燥6小時，得到胺鹽(4.5g，84％)。HPLC/MS(電噴)與所需產物相一致(m/z421[M+H]+)。方法2步驟A將N-[3(S)-[N，N-二(苯甲基)氨基]-2(R)-羥基-4-苯基丁基]-N-異丁基胺·草酸鹽(2800g，5.53mol)和THF(4L)加入到裝有機械攪拌器的22L圓底燒瓶中。將碳酸鉀(1921g，13.9mol)溶于水(2.8L)并加入到所述THF漿狀物中，然后將混合物攪拌1小時。將1，3-苯并二氧雜環戊烯-5-磺酰氯(1281g，5.8mol)溶于THF(1.4L)并于25分鐘內加入到反應混合物中，再用200mlTHF清洗加料漏斗。將反應攪拌14小時，然后加入水(4L)。將混合物攪拌30分鐘，分層。除去有機層，水層用THF(500ml)萃取兩次。合并的THF層用硫酸鎂(500g)干燥1小時，然后將此溶液過濾，除去干燥劑并用于下步反應。步驟B向1-[N-[(1，3-苯并二氧雜環戊烯-5-基)磺酰基]-N-(2-甲基丙基)氨基]-3(S)-[二(苯甲基)氨基]-4-苯基-2(R)-丁醇粗產物的THF溶液中加入水(500ml)，隨后加入甲磺酸(531g，5.5mol)。攪拌溶液，以確保混合完全并加入到5加侖高壓釜中。在THF(500ml)輔助下向所述高壓釜中加入Pearlman催化劑(200g20％Pd(OH)2/C/50％水)，反應器用氮氣清洗四次，氫氣清洗四次。反應器中通入60psig氫氣并于450rpm下開始攪拌。16小時后，HPLC分析表明，仍有少量的一-芐基中間體存在。再加入催化劑(50g)，令反應進行過夜。然后將溶液經硅藻土(500g)過濾，除去催化劑并分5次減壓濃縮。每次加入甲苯(500ml)，真空下共沸除去殘留的水。將所得固體分成三份，每份用甲基叔丁基醚(2L)洗滌并過濾，于室溫下低于1托真空烘箱中除去殘留的溶劑，得到2714g所需鹽。如果需要，所述產物可經下述方法進行進一步純化。將共500ml甲醇和170g上述步驟中所得產物回流加熱，直至全部溶解。將溶液冷卻，加入200ml異丙醇，然后加入1000-1300ml己烷，此時，沉淀出白色固體。冷卻至0℃后，收集沉淀并用己烷洗滌，得到123g所需產物。經過此步驟后，原來為95∶5的醇非對映體混合物產物升高為99∶1所需非對映體。實施例352R-羥基-3-[[(1，3-苯并二氧雜環戊烯-5-基)磺酰基](2-甲基丙基)氨基]-1S-(苯甲基)丙胺的制備步驟A2R-羥基-3-[[(1，3-苯并二氧雜環戊烯-5-基)磺酰基](2-甲基丙基)氨基]-1S-(苯甲基)丙基氨基甲酸苯甲基酯的制備向3.19g(8.6mmol)N-[3S-芐氧羰基氨基-2R-羥基-4-苯基]-N-異丁基胺的40ml無水二氯甲烷溶液中加入0.87g三乙胺。將溶液冷卻至0℃并加入1.90g(1，3-苯并二氧雜環戊烯-5-基)磺酰氯，于0℃下攪拌15分鐘，然后于室溫下攪拌17小時。加入乙酸乙酯，用5％檸檬酸、飽和碳酸氫鈉溶液、鹽水洗滌，干燥并濃縮，得到粗產物。將其于乙醚/己烷中重結晶，得到4.77g純2R-羥基-3-[[(1，3-苯并二氧雜環戊烯-5-基)磺酰基](2-甲基丙基)氨基]-1S-(苯甲基)丙基氨基甲酸苯甲基酯。步驟B2R-羥基-3-[[(1，3-苯并二氧雜環戊烯-5-基)磺酰基](2-甲基丙基)氨基]-1S-(苯甲基)丙胺的制備于50psi氫氣壓下，用1.1g10％鈀-碳將4.11g氨基甲酸，2R-羥基-3-[[(1，3-苯并二氧雜環戊烯-5-基)磺酰基](2-甲基丙基)氨基]-1S-(苯甲基)丙基-，苯甲基酯的45ml四氫呋喃和25ml甲醇溶液氫化16小時。濾除催化劑并將濾液濃縮，得到1.82g所需2R-羥基-3-[[(1，3-苯并二氧雜環戊烯-5-基)磺酰基](2-甲基丙基)氨基]-1S-(苯甲基)丙胺。實施例36苯并噻唑-6-磺酰氯的制備步驟AN-(4-磺酰胺基(sulfoamide)苯基)硫脲的制備將對氨基苯磺酰胺(86g，0.5mol)、硫代氰酸銨(76.0g，0.5mol)和稀鹽酸(1.5N，1L)的混合物進行機械攪拌并回流加熱2小時。蒸除約200ml水并將反應混合物濃縮，得到一固體。將固體過濾并用冷水洗滌，空氣干燥，得到67.5g(59％)白色粉末狀所需產物。步驟B2-氨基-6磺酰胺基苯并噻唑的制備1小時內向N-(4-磺酰胺基苯基)-硫脲(27.72，0.120mol)的氯仿(800ml)懸浮液中加入于氯仿(200ml)中的溴(43.20g，0.27mol)，加完后，將反應混合物回流加熱4.5小時。真空除去氯仿，殘余物再與氯仿重復蒸餾。所得固體用水(600ml)處理，隨后用氫氧化銨處理(使其呈堿性)，然后回流加熱1小時。將冷卻的反應混合物過濾，用水洗滌，空氣干燥，得到22.0g(80％)白色粉末狀所需產物。步驟C苯并噻唑-6-磺酸的制備將2-氨基-6-磺酰胺基-苯并噻唑(10.0g，43.67mmol)的二噁烷(300ml)懸浮液回流加熱。分兩批向反應混合物中加入亞硝酸異戊基酯(24ml)，結果觀察到，有氣體劇烈放出(注意在隔板前進行所述反應)，2小時后，在反應容器中沉積了紅色沉淀。將反應混合物趁熱過濾，固體用二噁烷洗滌并干燥。將固體于甲醇-水中重結晶，2天后有少量沉淀生成。濾出沉淀，將母液真空濃縮，得到淺紅橙色固體狀純產物(8.0g，85％)。步驟D6-氯磺酰基苯并噻唑的制備向苯并噻唑-6-磺酸(0.60g，2.79mmol)的二氯甲烷(15ml)懸浮液中加入亞硫酰氯(4ml)，將反應混合物回流加熱，向反應混合物中加入二甲基甲酰胺(5ml)，得到一澄清溶液。回流1.5小時后，真空除去溶劑，通過與二氯乙烷一起蒸發，除去過量的HCl和亞硫酰氯。實施例37N-[2R-羥基-3-[[(1，3-苯并二氧雜環戊烯-5-基)磺酰基](2-甲基丙基)氨基]-1S-(苯甲基)丙基]-2S-[(2S-吡咯烷基羰基)氨基]-3，3-二甲基丁酰胺·鹽酸鹽的制備步驟AN-[2R-羥基-3-[[(1，3苯并二氧雜環戊烯-5-基)磺酰基](2-甲基丙基)氨基]-1S-(苯甲基)丙基]-2S-[(苯基甲氧羰基)氨基]-3，3-二甲基丁酰胺的制備于0℃氮氣氛下向118.8g(0.776mol)N-羥基苯并三唑和137.1g(0.52mol)N-芐酯基羰基-L-叔-亮氨酸的750ml無水DMF溶液中加入109.1g(0.57mol)EDC。于0℃下攪拌2小時后，事先用228ml(210g，2.08mol)4-甲基嗎啉中和，然后加入273g(0.53mol)2R-羥基-3-[[(1，3-苯并二氧雜環戊烯-5-基)磺酰基](2-甲基丙基)氨基]-1S-(苯甲基)丙胺甲磺酸鹽的250ml無水DMF溶液，于0℃攪拌30分鐘后，混合物于室溫下攪拌18小時。于45℃下減壓除去溶劑，加入1.5L乙酸乙酯，用5％檸檬酸、飽和碳酸氫鈉溶液、鹽水洗滌，無水硫酸鎂干燥，過濾并濃縮，得到400g粗產物。用20％-50％乙酸乙酯/己烷作洗脫劑，將其分三批于Prep2000Chromatogram硅膠上進行色譜純化，得到320g純產物，m/e＝674(M+Li)，HPLC分析，純度為98％。步驟BN-[2R-羥基-3-[[(1，3-苯并二氧雜環戊烯-5-基)磺酰基](2-甲基丙基)氨基]-1S-(苯甲基)丙基]-2S-氨基-3，3-二甲基丁酰胺的制備于60psig氫氣壓室溫下，在100g4％鈀/碳催化劑存在下，將312g上述所得Cbz化合物的1L四氫呋喃溶液氫化6小時，濾除催化劑并減壓除去溶劑，得到240g所需化合物。步驟CN-[2R-羥基-3-[[(1，3-苯并二氧雜環戊烯-5-基)磺酰基](2-甲基丙基)氨基]-1S-(苯甲基)丙基]-2S-[[1-(苯基甲氧羰基)吡咯烷-2S-基羰基]氨基]-3，3-二甲基丁酰胺的制備向裝有電磁攪拌棒和N2入口的250ml圓底燒瓶中加入1.6gCbz-L-脯氨酸(1.15當量)和40mlDMF，將混合物冷卻至0℃并加入0.88gHoBt(1.5當量)和1.25gEDC(1.15當量)。反應于室溫下攪拌40分鐘，然后加入2R-羥基-3-[[(1，3-苯并二氧雜環戊烯-5-基)磺酰基](2-甲基丙基)氨基]-1S-(苯甲基)丙胺和1.85mlN-甲基嗎啉(3.0當量)的40mlDMF溶液，將反應攪拌過夜。將反應真空濃縮，殘余物于乙酸乙酯和飽和碳酸氫鈉溶液之間配分。有機層用5％硫酸氫鉀水溶液和鹽水洗滌，Na2SO4干燥并真空濃縮，得到4.25g(95％)白色泡沫狀物；RPHPLC表明，純度＞97％。步驟DN-[2R-羥基-3-[[(1，3-苯并二氧雜環戊烯-5-基)磺酰基](2-甲基丙基)氨基]-1S-(苯甲基)丙基]-2S-[(2S-吡咯烷基羰基)氨基]-3，3-二甲基丁酰胺·鹽酸鹽的制備向裝有電磁攪拌棒的300mlFischer-Porter容器中加入N-[2R-羥基-3-[[(1，3-苯并二氧雜環戊烯-5-基)磺酰基](2-甲基丙基)氨基]-1S-(苯甲基)丙基]-2S-[[1-(苯基甲氧羰基)吡咯烷-2S-基羰基]氨基]-3，3-二甲基丁酰胺(1.15g)和10％Pd-C(濕)和150mlMeOH，將反應于50psi下氫化6小時，然后經硅藻土過濾。將濾液真空濃縮，得到3.36g白色泡沫狀物。將殘余物溶于50mlCH3CN并用0.96ml(2當量)濃HCl處理。將反應真空濃縮，得到一固體，用乙醚研制并過濾，得到3.1g所需純產物。實施例37AN-[2R-羥基-3-[[(1，3-苯并二氧雜環戊烯-5-基)磺酰基](2-甲基丙基)氨基]-1S-(苯甲基)丙基]-2S-[(2S-吡咯烷基羰基)氨基]-3，3-二甲基丁酰胺·鹽酸鹽的制備步驟AN-[2R-羥基-3-[(2-甲基丙基)氨基]-1S-(苯甲基)丙基]-2S-[[1-(苯基甲氧羰基)吡咯烷-2S-基羰基]氨基]-3，3-二甲基丁酰胺的制備將實施例43中所得被二保護的化合物溶于二噁烷/HCl并將其于室溫下攪拌約2小時。除去溶劑并將殘余物真空干燥，得到產物胺。步驟B將步驟A中所得胺殘余物于乙酸乙酯中進行攪拌，加入實施例32中所得1，3-苯并二氧雜環戊烯-5-基磺酰氯，隨后加入三乙胺，混合物于約室溫下進行攪拌。反應混合物用乙酸乙酯稀釋，用飽和碳酸氫鈉溶液和鹽水洗滌，干燥(MgSO4)并濃縮，得到產物。如果需要純化，可將殘余物進行色譜純化。步驟C向裝有電磁攪拌棒的300mlFischer-Porter容器中加入N-[2R-羥基-3-[[(1，3-苯并二氧雜環戊烯-5-基)磺酰基](2-甲基丙基)氨基]-1S-(苯甲基)丙基]-2S-[[1-(苯基甲氧羰基)吡咯烷-2S-基羰基]氨基]-3，3-二甲基丁酰胺(1.15g)和10％Pd-C(濕)和150mlMeOH，將反應于50psi下氫化6小時，然后經硅藻土過濾。將濾液真空濃縮，得到3.36g白色泡沫狀物。將殘余物溶于50mlCH3CN并用0.96ml(2當量)濃HCl處理。將反應真空濃縮，得到一固體，用乙醚研制并過濾，得到3.1g所需純產物。實施例38N-[2R-羥基-3-[[(1，3-苯并二氧雜環戊烯-5-基)磺酰基](2-甲基丙基)氨基]-1S-(苯甲基)丙基]-2S-氨基-3S-甲基戊酰胺·鹽酸鹽的制備步驟AN-[2R-羥基-3-[[(1，3-苯并二氧雜環戊烯-5-基)磺酰基](2-甲基丙基)氨基]-1S-(苯甲基)丙基]-2S-[[(1，1-二甲基乙氧基)羰基]氨基]-3S-甲基戊酰胺的制備向N-叔丁氧羰基-L-異亮氨酸2.02g(8.74mmol)和2.00g(13.11mmol)N-羥基苯并三唑的17mlN，N-二甲基甲酰胺冷溶液中加入1.84g(9.61mmol)EDC并于0℃下攪拌1小時。向其中加入3.67g(8.74mmol)2R-羥基-3-[[(1，3-苯并二氧雜環戊烯-5-基)磺酰基](2-甲基丙基)氨基]-1S-(苯甲基)丙胺的6mlN，N-二甲基甲酰胺溶液并將溶液攪拌16小時。真空除去溶劑，用乙酸乙酯置換，用飽和碳酸氫鈉溶液、5％檸檬酸和鹽水洗滌。有機層用硫酸鎂干燥，過濾并濃縮，得到6.1g粗產物，將其于硅膠上進行色譜純化，用1∶1乙酸乙酯∶己烷洗脫，得到4.3g(產率為78％)N-[2R-羥基-3-[[(1，3-苯并二氧雜環戊烯-5-基)磺酰基](2-甲基丙基)氨基]-1S-(苯甲基)丙基]-2S-[[(1，1-二甲基乙氧基)羰基]氨基]-3S-甲基戊酰胺。步驟BN-[2R-羥基-3-[[(1，3-苯并二氧雜環戊烯-5-基)磺酰基](2-甲基丙基)氨基]-1S-(苯甲基)丙基]-2S-氨基-3S-甲基戊酰胺·鹽酸鹽的制備將N-[2R-羥基-3-[[(1，3-苯并二氧雜環戊烯-5-基)磺酰基](2-甲基丙基)氨基]-1S-(苯甲基)丙基]-2S-[[(1，1-二甲基乙氧基)羰基]氨基]-3S-甲基戊酰胺(4.29g，6.77mmol)溶于20ml4NHCl的二噁烷溶液并攪拌20分鐘。沉淀出的產物用乙醚洗滌兩次，所得鹽酸鹽粗產物可直接用于下步反應。實施例39N-[2R-羥基-3-[[(1，3-苯并二氧雜環戊烯-5-基)磺酰基](2-甲基丙基)氨基]-1S-(苯甲基)丙基]-2S-[(2S-吡咯烷基羰基)氨基]-3S-甲基戊酰胺的制備步驟AN-[2R-羥基-3-[[(1，3-苯并二氧雜環戊烯-5-基)磺酰基](2-甲基丙基)氨基]-1S-(苯甲基)丙基]-2S-[[1-(苯基甲氧羰基)吡咯烷-2S-基羰基]氨基]-3S-甲基戊酰胺的制備將0.5g(2.2mM)N-CBZ-L-脯氨酸的10ml無水DMF溶液冷卻至0℃，加入0.4g(2.8mM)HOBT和0.4g(2.2mM)EDC，20分鐘后，除去冰浴并再繼續攪拌40分鐘。加入1.0g(1.9mM)N-[2R-羥基-3-[[(1，3-苯并二氧雜環戊烯-5-基)磺酰基](2-甲基丙基)氨基]-1S-(苯甲基)丙基]-2S-氨基-3S-甲基戊酰胺·鹽酸鹽和0.6g(5.6mM)4-甲基嗎啉的15ml無水DMF溶液并將混合物攪拌15小時。真空除去溶劑，殘余物于150ml乙酸乙酯和50ml5％硫酸氫鉀溶液之間配分。分層，有機層用各50ml飽和碳酸氫鈉溶液、水和鹽水洗滌，然后用無水硫酸鎂干燥，過濾并真空濃縮，得到1.5g粗產物。于硅膠上用70-80％乙酸乙酯/己烷進行閃式色譜純化，得到1.3g(90％)白色固體狀所需產物，m/e＝771(M+Li)。步驟BN-[2R-羥基-3-[[(1，3-苯并二氧雜環戊烯-5-基)磺酰基](2-甲基丙基)氨基]-1S-(苯甲基)丙基]-2S-[(2S-吡咯烷基羰基)氨基]-3S-甲基戊酰胺的制備向裝有電磁攪拌棒的Fischer-Porter燒瓶中加入1.2g(1.5mM)步驟A中所得產物和25mlTHF。于50psig氫氣壓室溫下，在1g10％鈀/碳催化劑(50％水，重量比)存在下，將溶液氫化16小時。濾除催化劑，真空除去溶劑，得到0.9g粗產物。于硅膠上用1-4％甲醇/二氯甲烷進行閃式色譜純化，得到0.8g(80％)所需產物，m/e＝637(M+H)。實施例40N-[[2R-羥基-3-[(1，3-苯并二氧雜環戊烯-5-基)磺酰基](2-甲基丙基)氨基]-1S-(苯甲基)丙基]-2S-氨基-3-甲基丁酰胺的制備步驟AN-[[2R-羥基-3-[(1，3-苯并二氧雜環戊烯-5-基)磺酰基](2-甲基丙基)氨基]-1S-(苯甲基)丙基]-2S-[(苯基甲氧羰基)氨基]-3-甲基丁酰胺的制備向裝有電磁攪拌棒的250ml圓底燒瓶中加入N-Cbz-L-纈氨酸(4.22g，16.8mmol)和20mlDMF，將溶液冷卻至0℃，加入HoBt(2.96，21.9mmol)和EDC(3.22g，16.8mmol)并攪拌1小時。然后將反應物加入到于30mlDMF中的N-甲基嗎啉(1.7g，16.8mmol)和2R-羥基-3-[[(1，3-苯并二氧雜環戊烯-5-基)磺酰基](2-甲基丙基)氨基]-1S-(苯甲基)丙胺(7.55g，14.6mmol)中，反應于室溫下攪拌過夜，然后真空濃縮并于乙酸乙酯和5％檸檬酸之間配分。合并的有機層用飽和碳酸氫鈉溶液和鹽水洗滌，硫酸鈉干燥，真空濃縮，得到10g粗產物。經制備HPLC(20-40％乙酸乙酯/己烷)純化，得到5.8g(61％)所需化合物。步驟BN-[[2R-羥基-3-[(1，3-苯并二氧雜環戊烯-5-基)磺酰基](2-甲基丙基)氨基]-1S-(苯甲基)丙基]-2S-氨基-3-甲基丁酰胺的制備向裝有電磁攪拌棒的300mlFisher-Porter容器中加入N-[[2R-羥基-3-[(1，3-苯并二氧雜環戊烯-5-基)磺酰基](2-甲基丙基)氨基]-1S-(苯甲基)丙基]-2S-[(苯基甲氧羰基)氨基]-3-甲基丁酰胺(5.8g)、2.3g10％Pd-C和75ml四氫呋喃，反應中加入50psiH2并氫化過夜。反應混合物經硅藻土過濾并真空濃縮，得到4.4g白色泡沫狀物，無需純化，將其直接用于下步反應。實施例41N-[[2R-羥基-3-[(1，3-苯并二氧雜環戊烯-5-基)磺酰基](2-甲基丙基)氨基]-1S-(苯甲基)丙基]-2S-氨基-3-(甲基磺酰基)丙酰胺·鹽酸鹽的制備步驟AN-[[2R-羥基-3-[(1，3-苯并二氧雜環戊烯-5-基)磺酰基](2-甲基丙基)氨基]-1S-(苯甲基)丙基]-2S-[[(1，1-二甲基乙氧基)羰基]氨基]-3-(甲硫基)丙酰胺的制備于0℃下將N-叔丁氧羰基-S-甲基-(L)-半胱氨酸(2.80g，11.9mmol)、1-羥基苯并三唑水合物(1.92g，12.5mmol)和1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳化二亞胺鹽酸鹽(2.27g，11.9mmol)于N，N-二甲基甲酰胺(30.0ml)中-起混合10分鐘，加入N-甲基嗎啉(3.03g，33.0mmol)并將溶液于0℃下再攪拌10分鐘。加入2R-羥基-3-[[(1，3-苯并二氧雜環戊烯-5-基)磺酰基](2-甲基丙基)氨基]-1S-(苯甲基)丙胺(5.00g，11.9mmol)，將溶液溫熱至室溫并攪拌2小時。反應混合物傾入乙酸乙酯(500ml)中并用10％鹽酸水溶液(3×100ml)、飽和碳酸氫鈉水溶液(3×100ml)和鹽水(2×100ml)洗滌。有機層用硫酸鈉干燥，經硅膠(50g)層滲濾，減壓除去溶劑，得到白色固體狀所需產物(7.13g，11.19mmol，產率為93％)；m/e計算值637；實測值(M+Li)644。步驟BN-[[2R-羥基-3-[(1，3-苯并二氧雜環戊烯-5-基)磺酰基](2-甲基丙基)氨基]-1S-(苯甲基)丙基]-2S-[[(1，1-二甲基乙氧基)羰基]氨基]-3-(甲基磺酰基)丙酰胺的制備將N-[[2R-羥基-3-[(1，3-苯并二氧雜環戊烯-5-基)磺酰基](2-甲基丙基)氨基]-1S-(苯甲基)丙基]-2S-[[(1，1-二甲基乙氧基)羰基]氨基]-3-(甲硫基)丙酰胺(7.10g，11.1mmol)溶于甲醇(150ml)，于室溫下1.5小時內，向所述溶液中滴加過硫酸氫鉀試劑(20.8g，33.9mmol)的水(150ml)溶液，溶液變渾濁并且在加料過程中有沉淀生成。將反應再攪拌1小時，加入四氫呋喃(200ml)，再混合1小時后，將溶液傾入乙酸乙酯(1000ml)中，用水(3×200ml)洗滌，隨后用鹽水(2×300ml)洗滌。有機層用無水硫酸鈉干燥并減壓除去溶劑，得到灰白色固體狀所需產物(5.75g，8.86mmol，產率為79％)；m/e計算值669；實測值(M+H)670。步驟CN-[[2R-羥基-3-[(1，3-苯并二氧雜環戊烯-5-基)磺酰基](2-甲基丙基)氨基]-1S-(苯甲基)丙基]-2S-氨基-3-(甲基磺酰基)丙酰胺·鹽酸鹽的制備室溫下，將N-[[2R-羥基-3-[(1，3-苯并二氧雜環戊烯-5-基)磺酰基](2-甲基丙基)氨基]-1S-(苯甲基)丙基]-2S-[[(1，1-二甲基乙氧基)羰基]氨基]-3-(甲基磺酰基)丙酰胺(5.5g，8.20mmol)溶于二氯甲烷(100ml)，向溶液中通入無水氯化氫氣15分鐘，溶液于室溫下攪拌2小時并減壓除去溶劑，得到白色固體狀所需產物(4.91g，8.10mmol，產率為99％)；m/e計算值569；實測值(M+Li)576。實施例42N-[[2R-羥基-3-[(1，3-苯并二氧雜環戊烯-5-基)磺酰基](2-甲基丙基)氨基]-1S-(苯甲基)丙基]-2S-氨基-3-甲基-3-(甲基磺酰基)丁酰胺·鹽酸鹽的制備步驟AN-[[2R-羥基-3-[(1，3-苯并二氧雜環戊烯-5-基)磺酰基](2-甲基丙基)氨基]-1S-(苯甲基)丙基]-2S-[[(1，1-二甲基乙氧基)羰基]氨基]-3-甲基-3-(甲硫基)丁酰胺的制備于室溫下，將N-叔丁氧羰基-S-甲基-L-青霉胺二環己基胺鹽(4.00g，9.00mmol)、1-羥基苯并三唑水合物(1.69g，11.00mmol)和1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳化二亞胺鹽酸鹽(1.71g，9.00mmol)于二甲基甲酰胺(60.0ml)中一起混合，將非均相混合物攪拌1小時，加入2R-羥基-3-[[(1，3-苯并二氧雜環戊烯-5-基)磺酰基](2-甲基丙基)氨基]-1S-(苯甲基)丙胺(3.78g，9.00mmol)，將非均相混合物攪拌16小時。將溶液傾入乙酸乙酯(600ml)中并用10％乙酸水溶液(2×300ml)、飽和碳酸氫鈉水溶液(2×300ml)和鹽水(300ml)洗滌，溶液用硫酸鈉干燥并真空除去溶劑。所需產物經閃式色譜純化(硅膠，0-80％乙酸乙酯/己烷)，得到白色泡沫狀所需產物(5.21g，7.83mmol，產率為87％)；m/e計算值665；實測值(M+Li)672。步驟BN-[[2R-羥基-3-[(1，3-苯并二氧雜環戊烯-5-基)磺酰基](2-甲基丙基)氨基]-1S-(苯甲基)丙基]-2S-[[(1，1-二甲基乙氧基)羰基]氨基]-3-甲基-3-(甲基磺酰基)丁酰胺的制備將N-[[2R-羥基-3-[(1，3-苯并二氧雜環戊烯-5-基)磺酰基](2-甲基丙基)氨基]-1S-(苯甲基)丙基]-2S-[[(1，1-二甲基乙氧基)羰基]氨基]-3-甲基-3-(甲硫基)丁酰胺(5.01g，7.53mmol)溶于四氫呋喃(250ml)，于室溫下2小時內，向所述溶液中滴加過硫酸氫鉀試劑_(13.8g，22.6mmol)的水(250ml)溶液，溶液變渾濁并且在加料過程中有沉淀生成。將溶液傾入乙酸乙酯(500ml)中，用水(3×200ml)洗滌，隨后用鹽水(2×300ml)洗滌。有機層用無水硫酸鈉干燥并減壓除去溶劑，得到白色泡沫狀所需產物(4.72g，6.77mmol，產率為89％)；m/e計算值697；實測值(M+Li)704。步驟CN-[[2R-羥基-3-[(1，3-苯并二氧雜環戊烯-5-基)磺酰基](2-甲基丙基)氨基]-1S-(苯甲基)丙基]-2S-氨基-3-甲基-3-(甲基磺酰基)丁酰胺·鹽酸鹽的制備室溫下，將N-[[2R-羥基-3-[(1，3-苯并二氧雜環戊烯-5-基)磺酰基](2-甲基丙基)氨基]-1S-(苯甲基)丙基]-2S-[[(1，1-二甲基乙氧基)羰基]氨基]-3-甲基-3-(甲基磺酰基)丁酰胺(4.51g，6.46mmol)溶于二氯甲烷(200ml)，向溶液中通入無水氯化氫氣30分鐘，溶液于室溫下攪拌1小時并真空除去溶劑，得到白色固體狀所需產物(4.02g，6.35mmol，產率為99％)；m/e計算值697；實測值(M+Li)704。實施例43N-[2R-羥基-3-[[(1，1-二甲基乙氧基)羰基](2-甲基丙基)氨基]-1S-(苯甲基)丙基]-2S-[[1-(苯基甲氧羰基)吡咯烷-2S-基羰基]氨基]-3，3-二甲基丁酰胺的制備步驟AN-[(1，1-二甲基乙氧基)羰基]-N-[2-甲基丙基]-3S-[N1-(苯基甲氧羰基)氨基]-2R-羥基-4-苯基丁胺的制備室溫下，將N-[3S-[N1-(芐氧羰基)氨基]-2R-羥基-4-苯基丁基]-N-(2-甲基丙基)胺(18.5g，50mmol)、BOC-ON(12.35g，50mmol)和三乙胺(7ml)的四氫呋喃(400ml)溶液攪拌18小時，然后真空濃縮。殘余物溶于二氯甲烷(1L)并用氫氧化鈉(5％，2×200ml)和鹽水洗滌，干燥(MgSO4)，然后真空濃縮，得到23.5g(以定量產率)所需純產物。步驟BN-[2R-羥基-3-[[(1，1-二甲基乙氧基)羰基](2-甲基丙基)氨基]-1S-(苯甲基)丙基]-2S-[(苯基甲氧羰基)氨基]-3，3-二甲基丁酰胺的制備于45psig氫氣壓下，在5％pd(C)催化劑存在下，將于乙醇中的N-[(1，1-二甲基乙氧基)羰基]-N-[2-甲基丙基]-3S-[N1-(苯基甲氧羰基)氨基]-2R-羥基-4-苯基丁胺進行氫化，得到N-[(1，1-二甲基乙氧基)羰基]-N-[2-甲基丙基]-3S-[N1-(苯基甲氧羰基)氨基]-2R-羥基-4-苯基丁胺。隨后靜置處理，將下述混合物于室溫下攪拌1小時后，將胺粗產物(12.24g，36.42mmol)加入到DMF(300ml)中的N-芐酯基羰基-L-叔亮氨酸(9.67g，36.42mmol)、HOBT(4.92g，36.42mmol)和EDC(6.98g，36.42mmol)混合物中，將混合物再攪拌18小時。真空除去DMF，殘余物溶于二氯甲烷(500ml)，用氫氧化鈉(5％，2×200ml)和鹽水(200ml)洗滌，干燥并濃縮，得到21g(定量)所需產物。步驟CN-[2R-羥基-3-[[(1，1-二甲基乙氧基)羰基](2-甲基丙基)氨基]-1S-(苯甲基)丙基]-2S-氨基-3，3-二甲基丁酰胺的制備室溫下，在Pd/C(10％，5g)存在下，將于甲醇(250ml)中的N-[2R-羥基-3-[[(1，1-二甲基乙氧基)羰基](2-甲基丙基)氨基]-1S-(苯甲基)丙基]-2S-[(苯基甲氧羰基)氨基]-3，3-二甲基丁酰胺(20g，34.29mmol)進行氫化。濾除催化劑并將濾液濃縮，得到13.8g(90％)所需純產物。步驟DN-[2R-羥基-3-[[(1，1-二甲基乙氧基)羰基](2-甲基丙基)氨基]-1S-(苯甲基)丙基]-2S-[[1-(苯基甲氧羰基)吡咯烷-2S-基羰基]氨基]-3，3-二甲基丁酰胺的制備于約0℃氮氣氛攪拌下，將Cbz-L-脯氨酸溶于DMF，加入羥基苯并三唑，鐓后加入EDC，反應混合物于室溫下進行攪拌，加入步驟C中所得胺并加入N-甲基-嗎啉。將反應混合物膠板約1天，將反應真空濃縮，殘余物于乙酸乙酯和飽和碳酸氫鈉水溶液之間配分。有機層用5％硫酸氫鉀水溶液和鹽水洗滌，Na2SO4干燥并真空濃縮，得到下列化合物。實施例442R-羥基-3-[[(1，4-苯并二氧雜環已烷-6-基)磺酰基](2-甲基丙基)氨基]-1S-(苯甲基)丙基氨基甲酸苯甲基酯的制備向含有Et3N(0.35ml，2.5mmol)的N-[3S-[(苯基甲氧羰基)氨基]-2R-羥基-4-苯基丁基]-N-(2-甲基丙基)胺(0.5g，1.35mmol)的CH2Cl2(5.0ml)溶液中加入1，4-苯并二氧雜環己烷-6-磺酰氯(0.34g，1.45mmol)并于0℃下攪拌30分鐘。于室溫下攪拌1小時后，反應混合物用CH2Cl2(20ml)稀釋，用冷1NHCl(3×20ml)、水(2×20ml)、飽和NaHCO3(2×20ml)和水(3×20ml)洗滌，干燥(Na2SO4)并減壓濃縮。所得殘余物用35％EtOAc的己烷溶液經閃式色譜法純化，得到白色非晶形固體狀所需產物，將其于MeOH中結晶，得到白色粉末(0.65g，產率為84％)m.p.82-84℃，HRMS-FABC30H37N2O7S計算值569.2321(MH+)，實測值569.2323。實施例45[2R-羥基-3-[(苯并噻唑-6-磺酰基)-(2-甲基丙基)氨基]-1S-(苯甲基)丙胺鹽酸鹽的制備步驟A[2R-羥基-3-[(4-氨基苯基磺酰基)(2-甲基丙基)氨基]-1S-(苯甲基)丙基氨基甲酸叔丁基酯的制備將[2R-羥基-3-[(4-氨基苯基磺酰基)(2-甲基丙基)-氨基]-1S-(苯甲基)丙胺3.7g(9.45mmol)和BOC-ON(2.33g，9.45mmol)和三乙胺(0.954g，9.45mmol)于四氫呋喃(60ml)中的混合物攪拌16小時并真空濃縮。殘余物溶于二氯甲烷(200ml)，用氫氧化鈉(1N，100ml)和檸檬酸(5％，100ml)洗滌，干燥(MgSO4)并濃縮，得到1.18g(94％)白色固體狀所需產物。步驟B[2R-羥基-3-[[(2-氨基苯并噻唑-6-基)磺酰基](2-甲基丙基)氨基]-1S-(苯甲基)丙基氨基甲酸叔丁基酯的制備將[2R-羥基-3-[(4-氨基苯基磺酰基)(2-甲基丙基)氨基]-1S-(苯甲基)丙基氨基甲酸叔丁基酯(1.12g，2.279mmol)加入到充分混合的無水硫酸銅(4.48g)和硫代氰酸鉀(5.60g)的粉末中，隨后加入無水甲醇(35ml)并將所得深褐色懸浮液回流加熱2小時，反應混合物變成灰色。將反應混合物過濾，濾液用水(50ml)稀釋并回流加熱。向反應混合物中加入乙醇，冷卻并過濾。將濾液濃縮，得一殘余物，將其進行色譜純化(乙酸乙酯；甲醇90∶10)，得到0.80g(78％)固體狀脫保護化合物。用下述方法將其直接進行再保護；于室溫下，將四氫呋喃(20ml)中的(2.25g，5.005mmol)BOC-ON(1.24g)和三乙胺(0.505g，5.005mmol)攪拌18小時，將反應混合物濃縮，殘余物溶于二氯甲烷(200ml)并用氫氧化鈉(1N，1O0ml)和檸檬酸(5％，100ml)洗滌，干燥(MgSO4)并濃縮，得到一殘余物，將其進行色譜純化(乙酸乙酯∶己烷3∶1)，得到1.8g(65％)固體狀所需產物。步驟C[2R-羥基-3-[[(苯并噻唑-6-基)磺酰基](2-甲基丙基)氨基]-1S-(苯甲基)丙基氨基甲酸叔丁基酯的制備將[2R-羥基-3-[[(2-氨基苯并噻唑-6-基)磺酰基](2-甲基丙基)氨基]-1S-(苯甲基)丙基氨基甲酸叔丁基酯(1.80g，3.2755mmol)加入到亞硝酸異戊基酯(0.88ml)的二噁烷(20ml)溶液中并將混合物于85℃下加熱。停止釋放氮氣后，將反應混合物濃縮，殘余物經色譜法(己烷∶乙酸乙酯1∶1)純化，得到1.25g(78％)固體狀所需產物。步驟D[2R-羥基-3-[[(苯并噻唑-6-基)磺酰基](2-甲基丙基)氨基]-1S-(苯甲基)丙胺·鹽酸鹽的制備將[2R-羥基-3-[[(苯并噻唑-6-基)磺酰基](2-甲基丙基)氨基]-1S-(苯甲基)丙基氨基甲酸叔丁基酯(1.25g，2.3385mmol)加入到二噁烷/HCl(4N，10ml)中并于室溫下攪拌2小時，濃縮。用甲苯除去過量的HCl，得到1.0g(以定量的產率)所需產物。實施例462S-氨基-N-[2R-羥基-3-[[(1，3-苯并二氧雜環戊烯-5-基)磺酰基](2-甲基丙基)氨基]-1S-(苯甲基)丙基]戊-4-炔酰胺的制備步驟A2S-[[(1，1-二甲基乙氧基)羰基]氨基]-N-[2R-羥基-3-[[(1，3-苯并二氧雜環戊烯-5-基)磺酰基](2-甲基丙基)氨基]-1S-(苯甲基)丙基]戊-4-炔酰胺的制備向冷卻的N-叔丁氧羰基-L-炔丙基甘氨酸(5.0g，23.4mmol)和4.7g(1.5當量)N-羥基苯并三唑的40mlN，N-二甲基甲酰胺溶液中加入4.6g(23.4mmol)EDC并于0℃下攪拌1小時。向其中加入12.10g(23.4mmol)2R-羥基-3-[[(1，3-苯并二氧雜環戊烯-5-基)磺酰基](2-甲基丙基)氨基]-1S-(苯甲基)丙胺的6mlN，N-二甲基甲酰胺溶液并將溶液攪拌16小時。經旋轉蒸發除去溶劑，用乙酸乙酯置換，并用飽和碳酸氫鈉溶液、5％檸檬酸和鹽水洗滌。有機層用硫酸鎂干燥，過濾并濃縮，得到13.3g粗產物，將其于乙醚∶乙酸乙酯中結晶，得到6.9g2S-[[(1，1-二甲基乙氧基)羰基]氨基]-N-[2R-羥基-3-[[(1，3-苯并二氧雜環戊烯-5-基)磺酰基](2-甲基丙基)氨基]-1S-(苯甲基)丙基]戊-4-炔酰胺。步驟B2S-氨基-N-[2R-羥基-3-[[(1，3-苯并二氧雜環戊烯-5-基)磺酰基](2-甲基丙基)氨基]-1S-(苯甲基)丙基]戊-4-炔酰胺的制備將5.0g(8.12mmol)步驟A中所得產物溶于20ml4NHCl的二噁烷溶液中并攪拌30分鐘。沉淀出的產物用乙醚洗滌兩次并將鹽酸鹽粗產物用于以后的反應中。實施例47N-[2R-羥基-3-[[(苯并噻唑-6-基)磺酰基](2-甲基丙基)氨基]-1S-(苯甲基)丙基]-2S-(氨基)-3，3-二甲基丁酰胺·二氫溴酸鹽的制備步驟AN-[2R-羥基-3-[[(苯并噻唑-6-基)磺酰基](2-甲基丙基)氨基]-1S-(苯甲基)丙基]-2S-[[(N-芐氧基)羰基]氨基]-3，3-二甲基丁酰胺的制備室溫下將N-芐氧羰基-叔丁基甘氨酸(2.0g，7.538mmol)、HOBT(1.02g，7.55mmol)和EDC(1.45g，7.55mmol)于DMF(20ml)中的混合物攪拌1小時，然后加入[2R-羥基-3-[[(苯并噻唑-6-基)磺酰基](2-甲基丙基)氨基]-1S-(苯甲基)丙胺鹽酸鹽(3.825g，7.54mmol)并繼續攪拌18小時。真空除去DMF，殘余物溶于二氯甲烷(500ml)并用檸檬酸(1N，100ml)、碳酸氫鈉(100ml)、鹽水(200ml)洗滌，干燥，過濾并濃縮，得到4.69g(91％)純的N-[2R-羥基-3-[[(苯并噻唑-6-基)磺酰基](2-甲基丙基)氨基]-1S-(苯甲基)丙基]-2S-[(N-苯基甲氧羰基)氨基]-3，3-二甲基丁酰胺。步驟BN-[2R-羥基-3-[[(苯并噻唑-6-基)磺酰基](2-甲基丙基)氨基]-1S-(苯甲基)丙基]-2S-(氨基)-3，3-二甲基丁酰胺·二氫溴酸鹽的制備將N-[2R-羥基-3-[[(苯并噻唑-6-基)磺酰基](2-甲基丙基)氨基]-1S-(苯甲基)丙基]-2S-[(N-苯基甲氧羰基)氨基]-3，3-二甲基丁酰胺(4.69g，6.89mmol)的二氯甲烷(200ml)溶液用HBr(48％乙酸溶液，7.1ml)處理并將反應混合物于室溫下攪拌2小時。將反應混合物濃縮，殘余物用乙醚洗滌數次，得到4.88g粉末狀所需二氫溴酸鹽產物高分辨FAB-MSC27H38N4O4S2計算值547.2413，實測值547.2429(M+H)。實施例485-氯磺酰基-2-甲酯基氨基-苯并咪唑的制備于0℃下，將2-甲酯基氨基-苯并咪唑(5.0g，0.026mol)的氯代磺酸(35.00ml)溶液攪拌30分鐘，于室溫下攪拌3小時。將所得黑色反應混合物傾入冰-水混合物(200ml)中并于室溫下攪拌30分鐘。將所得沉淀過濾并用冷水(500ml)洗滌。于干燥器中用NaOH顆粒將所述固體于高真空下干燥過夜，得到灰色粉末狀5-氯磺酰基-2-甲酯基氨基-苯并咪唑(5.9g，78％)。1HNMR(DMSO-d6)d3.89(s，3H)，7.55(d，J＝8.4Hz，1H)，7.65(d，J＝8.4Hz，1H)，7.88(s，1H)。(德國專利DE3826036)實施例49N-[2R-羥基-3-[N1-[(2-甲酯基氨基-苯并咪唑-5-基)磺酰基]-N1-(2-甲基丙基)氨基]-1S-(苯甲基)丙基]氨基甲酸苯甲基酯的制備向冷卻的N-[3S-[(苯基甲氧羰基)氨基]-2R-羥基-4-苯基丁基]-N-(2-甲基丙基)胺(5.0g，13.5mmol)的二氯甲烷(70ml)溶液中加入三乙胺(5.95g，54.0mmol)，隨后以固體形式分批加入5-氯磺酰基-2-甲酯基氨基-苯并咪唑(4.29g，14.85mmol)。反應混合物于0℃下攪拌30分鐘，室溫下攪拌2.5小時，此時氨基醇反應完全。將混合物冷卻并過濾，將濾液濃縮。所得殘余物溶于EtOAc(200ml)，依次用冷5％檸檬酸(3×50ml)、飽和碳酸氫鈉水溶液(3×50ml)和水(3×100ml)洗滌，然后干燥(Na2SO4)，濃縮并真空干燥。殘余物用甲醇研制，冷卻，過濾，用MeOH-EtOAc(1∶1，v/v)洗滌，于干燥器中干燥，得到淺褐色粉末狀純的N-[2R-羥基-3-[[(2-甲酯基氨基-苯并咪唑-5-基)磺酰基](2-甲基丙基)氨基]-1S-(苯甲基)丙基]氨基甲酸苯甲基酯(6.02g，72％)FABMSm/z＝630(M+Li)；HRMSC31H38N5O7S(M+H)計算值624.2492，實測值624.2488。實施例502R-羥基-3-[[(2-氨基-苯并咪唑-5-基)磺酰基](2-甲基-丙基)氨基]-1S-(苯甲基)丙胺的制備于70℃氮氣氛下，將N-[2R-羥基-3-[[(2-甲酯基氨基-苯并咪唑-5-基)磺酰基](2-甲基丙基)氨基]-1S-(苯甲基)丙基]氨基甲酸苯甲基酯(0.36g，0.58mmol)的2.5N甲醇KOH(2.00ml)溶液加熱3小時。反應混合物用水(10ml)稀釋并用EtOAc(3×15ml)萃取。合并的有機萃取液用鹽水洗滌，干燥(Na2SO4)并濃縮。所得殘余物用10-90％CH3CN/H2O梯度液(30分鐘)經反相HPLC純化，流速為70ml/min。將適宜的流份合并并冷凍干燥，得到白色粉末狀純2R-羥基-3-[[(2-氨基-苯并咪唑-5-基)磺酰基](2-甲基丙基)氨基]-1S-(苯甲基)丙胺(0.22g，58％)FAB-MSm/z＝432(M+H)；HRMSC21H30N5O3S(M+H)計算值432.2069，實測值432.2071。實施例51N-[2R-羥基-3-[[(2-氨基-苯并咪唑-5-基)磺酰基](2-甲基丙基)氨基]-1S-(苯甲基)丙基]氨基甲酸苯甲基酯的制備向2R-羥基-3-[[(2-氨基-苯并咪唑-5-基)磺酰基](2-甲基-丙基)氨基]-1S-(苯甲基)丙胺(0.22g，0.33mmol)的THF(3.00ml)溶液中加入三乙胺(0.11g，1.1mmol)和芐氧羰基琥珀酰亞胺(0.09g，0.36mmol)并將反應混合物于室溫下攪拌16小時。將溶液濃縮，殘余物于EtOAc(15ml)和飽和碳酸氫鈉水溶液之間配分。有機相用鹽水洗滌，干燥(Na2SO4)并濃縮。所得殘余物用10-90％CH3CN/H2O梯度液(30分鐘)經反相HPLC純化，流速為70ml/min。將適宜的流份合并并冷凍干燥，得到白色粉末狀純N-[2R-羥基-3-[[(2-氨基-苯并咪唑-5-基)磺酰基](2-甲基丙基)氨基]-1S-(苯甲基)丙基]氨基甲酸苯甲基酯(0.12g，61％)FAB-MSm/z＝566(M+H)；HRMSC29H36N5O5S計算值566.2437(M+H)，實測值566.2434。實施例522R-羥基-3-[[(2-甲酯基氨基-苯并咪唑-5-基)磺酰基](2-甲基丙基)氨基]-1S-(苯甲基)丙胺的制備于室溫60psi下，在10％Pd/C(1.2g)存在下，將N-[2R-羥基-3-[[(2-甲酯基氨基-苯并咪唑-5-基)磺酰基](2-甲基丙基)氨基]-1S-(苯甲基)丙基]氨基甲酸苯甲基酯(2.5g，0.4mmol)的MeOH(10ml)和THF(50ml)溶液氫化16小時。濾除催化劑，將濾液減壓濃縮。所得殘余物用乙醚研制并過濾。所得固體產物用乙醚洗滌并真空干燥，得到灰白色粉末狀純2R-羥基-3-[[(2-甲酯基氨基-苯并咪唑-5-基)磺酰基](2-甲基丙基)氨基]-1S-(苯甲基)丙胺(1.5g，77％)Rt＝12.8min；FAB-MSm/z＝490(M+H)；HRMSC23H32N5O5S計算值490.2124(M+H)，實測值490.2142。實施例53N-[2R-羥基-3-[[(2-甲酯基氨基-苯并咪唑-5-基)磺酰基](2-甲基丙基)氨基]-1S-(苯甲基)丙基]-2S-氨基-3，3-二甲基丁酰胺的制備步驟AN-[2R-羥基-3-[N1-[(2-甲酯基氨基-苯并咪唑-5-基)磺酰基]-N1-(2-甲基丙基)氨基]-1S-(苯甲基)丙基-2S-[(苯基甲氧基-羰基)氨基]-3，3-二甲基丁酰胺的制備向N-芐酯基羰基-L-叔-亮氨酸(0.65g，2.45mmol)的DMF(10ml)溶液中加入HOBt(0.5g，3.22mmol)和EDC(0.49g，2.55mmol)并將所得混合物于0℃下攪拌2小時。然后，加入2R羥基-3-[[(2-甲酯基氨基-苯并咪唑-5-基)磺酰基](2-甲基丙基)氨基]-1S-(苯甲基)丙胺(1.2g，2.45mmol)的DMF(4ml)溶液和N-甲基嗎啉(0.74g，7.3mmol)，將混合物于室溫下攪拌16小時。真空蒸除DMF，所得殘余物于冷1NHCl水溶液(100ml)和EtOAc(200ml)之間配分，有機相依次用冷1NHCl(2×50ml)、鹽水(2×50ml)、0.25NNaOH(3×50ml)、鹽水洗滌，干燥(Na2SO4)并真空濃縮。所得殘余物經硅膠閃式柱色譜純化，用EtOAc作洗脫劑，得到1.5g(83％)純的N-[2R-羥基-3-[[(2-甲酯基氨基-苯并咪唑-5-基)磺酰基](2-甲基丙基)氨基]-1S-(苯甲基)丙基-2S-[(苯基甲氧基-羰基)氨基]-3，3-二甲基丁酰胺Rt＝21.2min；FAB-MSm/z＝737(M+H)；HRMSC37H49N6O8S計算值737.3333(M+H)，實測值737.334。步驟BN-[2R-羥基-3-[[(2-甲酯基氨基-苯并咪唑-5-基)磺酰基](2-甲基丙基)氨基]-1S-(苯甲基)丙基]-2S-氨基-3，3-二甲基丁酰胺的制備于室溫50psi下，在10％Pd/C(2.0g)存在下，將N-[2R-羥基-3-[[(2-甲酯基氨基-苯并咪唑-5-基)磺酰基](2-甲基丙基)氨基]-1S-(苯甲基)丙基-2S-[(苯基甲氧羰基)氨基]-3，3-二甲基丁酰胺(4.0g，5.4mmol)的MeOH(15ml)和THF(65ml)溶液氫化16小時。濾除催化劑，將濾液減壓濃縮。所得殘余物用乙醚研制并過濾。固體殘余物用乙醚洗滌，真空干燥，得到淺黃色粉末狀N-[2R-羥基-3-[[(2-甲酯基氨基-苯并咪唑-5-基)磺酰基](2-甲基丙基)氨基]-1S-(苯甲基)丙基]-2S-氨基-3，3-二甲基丁酰胺(29g，88％)。將部分產物用10-90％CH3CN/H2O梯度液(30分鐘)經反相HPLC純化，流速為70ml/min，將適宜的流份合并并冷凍干燥，得到白色粉末狀純N-[2R-羥基-3-[[(2-甲酯基氨基苯并咪唑-5-基)磺酰基](2-甲基丙基)氨基]-1S-(苯甲基)丙基]-2S-氨基-3，3-二甲基丁酰胺Rt＝13.9min；FAB-MSm/z＝609(M+Li)，603(M+H)；HRMSC29H43N6O6S計算值603.2965(M+H)，實測值603.2972。實施例54按照上述實施例中所述方法，可制得表2-9中所述化合物。表2條目R3R41異丁基4-氨基苯基2異丁基3-氨基苯基3環戊基甲基苯基4己基甲基苯基5環戊基甲基1，3-苯并二氧雜環戊烯-5-基6環己基甲基1，3-苯并二氧雜環戊烯-5-基7環戊基甲基苯并呋喃-5-基8己基甲基苯并呋喃-5-基9戊基甲基2，3-二氫苯并呋喃-5-基10己基甲基2，3-二氫苯并呋喃-5-基11異丁基1，3-苯并二氧雜環戊烯-5-基12異丁基苯并呋喃-5-基13異丁基2，3-二氫苯并呋喃-5-基14異丁基1，4-苯并二氧雜環已烷-6-基15異戊基1，3-苯并二氧雜環戊烯-5-基16異戊基2，3-二氫苯并呋喃-5-基17異戊基1，4-苯并二氧雜環己烷-6-基18異丁基苯并噻唑-6-基19異丁基2-氨基-苯并噻唑-6-基20異丁基苯并噁唑-5-基21環戊基甲基4-甲氧基苯基22環己基甲基4-甲氧基苯基表3A條目A表3B條目A表3C條目A表3D條目A表3E條目A表4A條目R2(CH3)2CHCH2-(4-FC6H5)CH2-CH3CH2CH2CH2-(萘-2-基)CH2-CH3SCH2CH2-C6H11CH2-C6H5CH2-C6H5SCH2-(4-CH3OC6H5)CH2-(萘-2-基)SCH2-表4B條目R2(CH3)2CHCH2-(4-FC6H5)CH2-CH3CH2CH2CH2-(萘-2-基)CH2-CH3SCH2CH2-C6H11CH2-C6H5CH2-C6H5SCH2-(4-CH3OC6H5)CH2-(萘-2-基)SCH2-表4C條目R2(CH3)2CHCH2-(4-FC6H5)CH2-CH3CH2CH2CH2-(萘-2-基)CH2-CH3SCH2CH2-C6H11CH2-C6H5CH2-C6H5SCH2-(4-CH3OC6H5)CH2-(萘-2-基)SCH2-表4D條目R2(CH3)2CHCH2-(4-FC6H5)CH2-CH3CH2CH2CH2-(萘-2-基)CH2-CH3SCH2CH2-C6H11CH2-C6H5CH2-C6H5SCH2-(4-CH3OC6H5)CH2-(萘-2-基)SCH2-表5A條目R3表5B條目R3表6B條目R1表6C條目R1表6D條目R1表7A條目R4表7B條目R4表7C條目R4表7D條目R4表7E條目R4表7F條目R4表8A條目R4表8B條目R4表8C條目R4表8E條目R4表8F條目R4表9A條目R4表9B條目R4表9C條目R4表9D條目R4表9E條目R4表9F條目R4實施例55本發明化合物是有效的HIV蛋白酶抑制劑。在下文所述酶試驗中，本文所述實施例中的化合物可抑制HIV酶。表10給出了本發明優選化合物以及計算出的它們的IC50值(50％抑制濃度，即酶活性降低50％時的抑制劑化合物的濃度)。所述酶的方法如下文所述。底物為2-Ile-Nle-Phe(p-NO2)-Gln-ArgNH2。陽性對照是MVT-101(Miller，M.等人，Science，246，1149(1989)]。所述試驗條件如下所述試驗緩沖液20mM磷酸鈉，pH6.420％甘油1mMEDTA1mMDTT0.1％CHAPS將上述底物溶于DMSO，然后用試驗緩沖液稀釋10倍。試驗中，最終底物濃度為80μM。以分子量10，780為基準，將HIV蛋白酶用試驗緩沖液稀釋至最終酶濃度為12.3毫微摩爾。DMSO的最終濃度為14％，而甘油的最終濃度為18％。將試驗化合物溶于DMSO并用DMSO稀釋至10×試驗濃度；加入10μl酶制劑，將物料混合，然后將混合物于環境溫度下孵育15分鐘。通過加入40μl底物，激活酶反應。在環境溫度下，分4次(0、8、16和24分鐘時)檢測熒光增強情況。每一試驗在雙份培養皿中進行。通過用本發明一般或特定公開的反應物和/或操作條件替代上述實施例中所用的反應物和/或操作條件，可用相似的方法重復上述實施例。實施例56在上述酶試驗和CEM細胞試驗中可測定各種化合物的效力。急性感染細胞的HIV抑制試驗法是基本上由Pauwles等人在J.Virol.Methods，20，309-321(1988)公開的一種以四唑翁為基準的自動比色試驗。試驗是在96-孔組織培養皿中進行。令CEM細胞、CD4+細胞系在補充有10％胎牛血清的RPMI-1640培養基(GIbco)中生長，然后用溴化己二甲胺(2μg/ml)處理。將含有1×104個細胞的體積為80μl的培養基加入到所述組織培養皿的每一孔中，向每一個孔加入體積為100μl的溶于組織培養基中的試驗化合物(或者，加入不含試驗化合物的培養基作為對照)，達到所需的最終濃度并將細胞于37℃下孵育1小時。將冷凍的HIV-1培養物用培養基稀釋至濃度為5×104TCID50/ml(TCID50＝組織培養基中感染50％細胞時的病毒劑量)，并將體積為20μl的病毒樣品(含有1000TCID50病毒)加入到含有試驗化合物的孔中和僅含有培養基的井(感染對照孔)中，還有幾個孔僅加入不含病毒的培養基(未感染對照孔)。同樣，通過向幾個含有試驗化合物的井中加入不含病毒的培養基，測定試驗化合物的固有毒性。總之，在所述試驗培養皿中進行下列試驗細胞藥物病毒1.+--2.++-3.+-+4.+++在試驗2和4中，試驗化合物的最終濃度為1、10、100和500μl/ml.用疊氮胸苷(AZT)或雙脫氧肌苷(ddI)作陽性藥物對照。將試驗化合物溶于DMSO并用組織培養基稀釋，使在各種情況下最終DMSO濃度不超過1.5％。以適宜的濃度，向所有對照孔中加入DMSO。加入病毒后，于潮濕、5％CO2氣氛下，將培養皿于37℃下孵育7天。如果需要，可在第0、2和5天加入試驗化合物。第7天時，作為正感染，將每一孔中的細胞再懸浮并取100μl每孔中的懸浮液樣品進行試驗。向每100μl細胞懸浮液中加入體積為20μl的5mg/ml3-(4，5-二甲基噻唑-2-基)-2，5-二苯基四唑鎓溴化物(MTT)，并將細胞于5％CO2環境27℃下孵育4小時。在孵育過程中，MTT被活細胞代謝而減少，導致孔中產生有顏色的甲_產物。向每一樣品中加入100μl10％十二烷基硫酸鈉的0.01NHCl溶液，以溶解細胞，將樣品孵育過夜。用MolecularDeviceS微板讀數器測定每一樣品在590nm下的吸收率。將所述每種孔中的吸收率進行比較，以評價病毒對照感染、為感染對照細胞應答以及試驗化合物的毒性和抗病毒效能。表10條目化合物IC50EC50(nM)(nM)如上所述，本發明化合物是有效的抗病毒化合物，特別是有效的逆轉錄病毒抑制劑。因此，本發明目的化合物是有效的HIV蛋白酶抑制劑。可以理解的是，所述目的化合物還可抑制其他逆轉錄病毒例如其他慢性病毒，特別是其他HIV菌株，如HIV-2、人T-細胞白血病病毒、呼吸道合胞病毒、猿猴免疫缺陷病毒、貓白血病病毒、貓免疫缺陷病毒、嗜肝DNA病毒、巨細胞病毒和細小核糖核酸病毒。因此，所述目的化合物可有效治療、預防逆轉錄病毒感染和/或預防逆轉錄病毒感染的傳播。所述主題化合物還可有效地防止溶液中逆轉錄病毒的生長。人和動物兩種培養物，例如T-淋巴細胞培養物，可用于多種公知的目的，例如研究和診斷方法包括校準和對照。在細胞培養物生長和貯存之前和期間，可以有效的濃度向所述細胞培養物中加入主題化合物，以阻止意想不到的或所不希望的，可能是無意的、未知或已知存在于細胞培養物中逆轉錄病毒的復制。所述病毒可原本存在于細胞培養物中，例如在由血液中被檢測出來之前，已知HIV存在于人T-淋巴細胞中，或者通過與所述病毒接觸存在于細胞培養物中。利用所述主題化合物可防止研究人員或醫護人員不知道或無意中接觸到潛在的致死逆轉錄病毒。本發明化合物可具有一個或多個不對稱碳原子，因此，能夠以光學異構體形式及其外消旋或非外消旋混合物形式存在。所述光學異構體可用常規方法將外消旋混合物拆分獲得，例如通過用光學活性酸或堿處理形成非對映體鹽，然后通過結晶分離出非對映體混合物，之后由所述鹽釋放出光學活性堿，所述適宜的酸的實例有酒石酸、二(乙酰基)酒石酸、二(苯甲酰基)酒石酸、二(甲苯酰基)酒石酸和樟腦磺酸。分離光學異構體的另一種方法包括，選用可最大限度地分離對映體的手性色譜柱。還有一種實用的方法包括，通過將式I化合物與活性形式的光學純酸或光學純異氰酸酯反應，合成共價的非對映體分子，所合成的非對映體可經常規方法例如色譜法、蒸餾法、結晶法或升華法分離，然后水解，釋放出光學異構體純的化合物。同樣，式I光學活性化合物可利用光學活性原料獲得。這些異構體可以是游離酸、堿、酯或鹽的形式。本發明化合物可以以由無機或有機酸衍生的鹽的形式使用。這些鹽包括，但不僅限于，乙酸鹽、己二酸鹽、藻酸鹽、檸檬酸鹽、天冬氨酸鹽、苯甲酸鹽、苯磺酸鹽、硫酸氫鹽、丁酸鹽、樟腦酸鹽、樟腦磺酸鹽、葡糖酸氫鹽、環戊烷丙酸鹽、十二烷基硫酸鹽、乙磺酸鹽、葡庚糖酸鹽、甘油磷酸鹽、半硫酸鹽、庚酸鹽、己酸鹽、富馬酸鹽、鹽酸鹽、氫溴酸鹽、氫碘酸鹽、2-羥基-乙磺酸鹽、乳酸鹽、馬來酸鹽、甲磺酸鹽、煙酸鹽、2-萘磺酸鹽、草酸鹽、棕櫚酸鹽、果膠酯酸鹽、過硫酸鹽、3-苯基丙酸鹽、苦味酸鹽、新戊酸鹽、丙酸鹽、琥珀酸鹽、酒石酸鹽、硫代氰酸鹽、甲苯磺酸鹽、甲磺酸鹽和十一烷酸鹽。另外，堿性含氮基團可用下述試劑季銨化例如低級烷基鹵化物如甲基、乙基、丙基和丁基氯化物、溴化物和碘化物；硫酸二烷基酯如硫酸二甲酯、二乙酯、二丁酯和二戊酯；長鏈鹵化物如癸基、月桂基、肉豆蔻基、硬脂基氯化物、溴化物和碘化物；芳烷基鹵化物如芐基和苯乙基溴化物等，從而可以得到可溶解于或分散于水或油中的產物。可用于形成藥物上可接受的酸加成鹽的酸的實例包括例如無機酸如鹽酸、硫酸和磷酸以及有機酸如草酸、馬來酸、琥珀酸和檸檬酸。其他的實例包括與堿金屬或堿土金屬如鈉、鉀、鈣或鎂或者與有機堿形成的鹽。以單劑量或分劑量形式施用給宿主的總日劑量可以是例如每日0.001-10mg/kg體重，通常是0.01-1mg。劑量單位組合物可含有構成日劑量的分次多劑量。根據所治療的宿主的情況和特定的用藥方式，可與制備單劑形式的載體材料混合的活性成分的量可以變化。用本發明化合物和/或組合物治療和劑量范圍可依據下述各種因素選擇，包括患者類型、年齡、體重、性別、飲食和用藥情況，所述疾病的嚴重程度、用藥方式、藥理學情況如所用特定化合物的活性、效力、藥物動力學和毒性情況，是否選用藥物緩釋系統以及所述化合物是否是藥物配伍中的一部分。因此，實際應用的劑量范圍可以很寬，因而，可以超出上述優選的劑量范圍。本發明化合物可以以含有所需常規無毒藥物上可接受的載體、輔劑和賦形劑的單劑制劑形式經口服、非腸道、噴霧吸入、直腸或局部施用。典型的用藥方式還包括利用透皮施用例如透皮貼或電離子透入裝置。本文所用術語非腸道包括皮下注射、靜脈內、肌內腹膜內注射或輸注。注射劑例如無菌注射水劑或油脂性懸浮劑可用適宜的分散劑或潤濕劑以及懸浮劑按本領域公知方法配制。所述無菌注射劑還可以是無毒的非腸道可接受的稀釋劑或溶劑的無菌注射溶液或懸浮液，例如1，3-丁二醇溶液。作為可接受的賦形劑和溶劑，可以使用的有水、生理食鹽水和等滲氯化鈉溶液。另外，無菌不揮發油通常也可用作溶劑或懸浮介質。為此，可以使用任何溫和的不揮發油，包括合成的一或二甘油酯。而且，在制備注射劑時也可使用脂肪酸例如油酸。適于直腸施用的所述藥物的栓劑可以通過將所述藥物與常溫下呈固體狀，而在直腸溫度下為液體，因而在直腸中可熔融并釋放出所述藥物的適宜的無刺激賦形劑混合制備。適于口服的固體劑型包括膠囊劑、片劑、丸劑、粉劑和顆粒劑。在此類固體劑型中，所述活性化合物可與至少一種惰性稀釋劑如蔗糖、乳糖或淀粉混合。通常情況下，除了惰性稀釋劑以外，此類劑型還可含有其他物質例如潤滑劑如硬脂酸鎂。對于膠囊劑、片劑和丸劑來講，所述劑型中還可含有緩沖劑。另外，片劑和丸劑還可制成腸溶包衣。適于口服的液體劑型可包括含有本領域常用的稀釋劑如水的藥物上可接受的乳劑、溶液、懸浮液、糖漿和酏劑。此類組合物還可含有輔劑如潤濕劑、乳化劑和懸浮劑以及甜味劑、調味劑和香料。當本發明所述化合物作為主要的活性藥物制劑施用時，它們還可與一種或多種免疫調節劑、抗病毒劑或其他抗感染制劑結合使用，例如，本發明所述化合物可以與AZT、DDI、DDC或者與葡萄糖甙酶抑制劑如N-丁基-1-脫氧野尻霉素或其前藥結合施用，以預防和/或治療AIDS。當以結合方式用藥時，所述治療劑可分別配制成組合物，它們可以在同一時間或者在不同時間施用，或者所述治療劑可配制成單一的組合物。上述內容只用于說明目的，對本發明所公開的化合物不起任何限定作用。本領域技術人員顯而易見的各種變化和改變將被認為包括在所述權利要求限定的本發明范圍和特征內。由上述公開的內容可以看出，本領域技術人員可以很容易地找出本發明的必要特征，而且在不脫離本發明實質和范圍的情況下，可以對本發明作出各種不同的變化和修飾，以使之適應各種不同的應用和各種情況。權利要求1.下式化合物或其藥物上可接受的鹽、前藥或酯其中n表示0或1；R1表示1-5個碳原子的烷基、2-5個碳原子的鏈烯基、2-5個碳原子的鏈炔基、1-3個碳原子的羥基烷基、1-3個烷基和1-3個烷氧基碳原子的烷氧基烷基、1-3個烷基碳原子的氰基烷基、咪唑基甲基、-CH2CONH2、-CH2CH2CONH2、-CH2S(O)2NH2、-CH2SCH3、-CH2S(O)CH3、-CH2S(O)2CH3、-C(CH3)2SCH3、-C(CH3)2S(O)CH3或-C(CH3)2S(O)2CH3基團；R2表示1-5個碳原子的烷基、1-3個烷基碳原子的芳烷基、1-3個烷基碳原子的烷硫基烷基、1-3個烷基碳原子的芳硫基烷基或1-3個烷基碳原子和3-6個環碳原子的環烷基烷基；R3表示1-5個碳原子的烷基、5-8個環原子的環烷基或3-6個環原子的環烷基甲基；R4表示芳基、苯并稠合的5-6個環原子的雜芳基或苯并稠合的5-6個環原子的雜環基；或者表示下式基團其中A和B各自獨立地表示O、S、SO或SO2；R6表示氘、1-5個碳原子的烷基、氟或氯；R7表示氫、氘、甲基、氟或氯；或者表示下式基團其中Z表示O、S或NH；并且R9表示下式基團或其中Y表示O、S或NH；X表示鍵、O或NR21；R20表示氫、1-5個碳原子的烷基、2-5個碳原子的鏈烯基、2-5個碳原子的鏈炔基、1-5個烷基碳原子的芳烷基、5-6個環原子和1-5個烷基碳原子的雜芳烷基、5-6個環原子和1-5個烷基碳原子的雜環烷基、2-5個碳原子的氨基烷基、N-一取代或N，N-二取代的2-5個碳原子的氨基烷基，其中所述取代基是1-3個碳原子的烷基、1-3個烷基碳原子的芳烷基、1-5個碳原子的羧基烷基、1-5個烷基碳原子的烷氧羰基烷基、1-5個碳原子的氰基烷基或2-5個碳原子的羥基烷基；R21表示氫或1-3個碳原子的烷基；或式-NR20R21基表示5-6個環原子的雜環基；并且R22表示1-3個碳原子的烷基、或1-3個烷基碳原子的R20R21N-烷基基團；R10表示氫、1-3個碳原子的烷基、芐基、苯基甲氧羰基、叔丁氧羰基或4-(甲氧基苯基甲氧)羰基；R11表示氫、羥基烷基或烷氧基烷基，其中烷基含1-3個碳原子；和R12和R13各自獨立地表示氫、羥基、烷氧基、2-羥基乙氧基、羥基烷基或烷氧基烷基，其中烷基含1-3個碳原子；或者R11和R12或者R12和R13與它們所連接的碳原子一起表示可被至少一個羥基或1-3個碳原子的烷氧基任意取代的苯并基團。2.權利要求1的化合物或其藥物上可接受的鹽、前藥或酯，其中R1表示1-4個碳原子的烷基、2-3個碳原子的鏈烯基、3-4個碳原子的鏈炔基、氰基甲基、咪唑基甲基、-CH2CONH2、-CH2CH2CONH2、-CH2S(O)2NH2、-CH2SCH3、-CH2S(O)CH3、-CH2S(O)2CH3、-C(CH3)2SCH3、-C(CH3)2S(O)CH3或-C(CH3)2S(O)2CH3基團；和R2表示3-5個碳原子的烷基、芳基甲基、1-3個烷基碳原子的烷硫基烷基、芳硫基甲基或5-6個環碳原子的環烷基甲基；R3表示1-5個碳原子的烷基、3-6個環原子的環烷基甲基、環己基或環庚基基團；R4表示苯基、2-萘基、4-甲氧基苯基、4-羥基苯基、3，4-二甲氧基苯基、3-氨基苯基、4-氨基苯基、2-氨基-苯并噻唑-5-基、2-氨基-苯并噻唑-6-基、苯并噻唑-5-基、苯并噻唑-6-基、苯并噁唑-5-基、2，3-二氫苯并呋喃-5-基、苯并呋喃-5-基、1，3-苯并二氧雜環戊烯-5-基或1，4-苯并二氧雜環己烷-6-基，或者表示下式基團其中A和B各自表示O；R6表示氘、甲基、乙基、丙基、異丙基或氟；和R7表示氫、氘、甲基或氟；或者表示下式基團其中Z表示O、S或NH；并且R9表示下式基團或其中Y表示O、S或NH；X表示鍵、O或NR21；R20表示氫、1-5個碳原子的烷基、1-3個烷基碳原子的苯基烷基、5-6個環原子和1-3個烷基碳原子的雜環烷基或者N-一取代或N，N-二取代的2-3個碳原子的氨基烷基，其中所述取代基是1-3個碳原子的烷基；R21表示氫或甲基；或者式-NR20R21基團表示吡咯烷基、哌啶基、哌嗪基、4-甲基哌嗪基、4-芐基哌嗪基、嗎啉基或硫代嗎啉基；和R22表示1-3個碳原子的烷基。3.權利要求2的化合物或其藥物上可接受的鹽、前藥或酯，其中n是0；R1表示異丙基、仲丁基、叔丁基、3-丙炔基、咪唑基甲基、-CH2CONH2、-CH2SCH3、-CH2S(O)CH3、-CH2S(O)2CH3、-C(CH3)2SCH3、-C(CH3)2S(O)CH3或-C(CH3)2S(O)2CH3基團；R2表示異丁基、正丁基、CH3SCH2CH2-、苯硫基甲基、(2-萘硫基)甲基、芐基、4-甲氧基苯甲基、4-羥基苯甲基、4-氟苯甲基或環己基甲基；R3表示丙基、異戊基、異丁基、丁基、環己基、環庚基、環戊基甲基或環己基甲基；R4表示苯基、2-萘基、4-甲氧基苯基、4-羥基苯基、苯并噻唑-5-基、苯并噻唑-6-基、苯并噁唑-5-基、2，3-二氫苯并呋喃-5-基、苯并呋喃-5-基、1，3-苯并二氧雜環戊烯-5-基、2-甲基-1，3-苯并二氧雜環戊烯-5-基、2，2-二甲基-1，3-苯并二氧雜環戊烯-5-基、2，2-二氘代-1，3-苯并二氧雜環戊烯-5-基、2，2-二氟-1，3-苯并二氧雜環戊烯-5-基或1，4-苯并二氧雜環己烷-6-基；或者表示下式基團其中Z表示O、S或NH；并且R9表示下式基團或其中Y表示O、S或NH；X表示鍵、O或NR21；R20表示氫、甲基、乙基、丙基、異丙基、異丁基、芐基、2-(1-吡咯烷基)乙基、2-(1-哌啶基)乙基、2-(1-哌嗪基)乙基、2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙基、2-(1-嗎啉基)乙基、2-(1-硫代嗎啉基)乙基或2-(N，N-二甲氨基)乙基；R21表示氫；和R22表示甲基；R10表示氫、甲基或芐基；R11表示氫；和R12和R13各自獨立地表示氫、羥基或甲氧基；或者R11和R12與它們所連接的碳原子一起表示可被至少一個羥基或甲氧基任意取代的苯并基團。4.權利要求3的化合物或其藥物上可接受的鹽、前藥或酯，其中R1表示仲丁基、叔丁基、異丙基、3-丙炔基或-C(CH3)2S(O)2CH3基團；R2表示芐基、4-氟苯甲基或環己基甲基；R4表示苯基、4-甲氧基苯基、4-羥基苯基、苯并噻唑-5-基、苯并噻唑-6-基、2，3-二氫苯并呋喃-5-基、苯并呋喃-5-基、1，3-苯并二氧雜環戊烯-5-基、2-甲基-1，3-苯并二氧雜環戊烯-5-基、2，2-二甲基-1，3-苯并二氧雜環戊烯-5-基、2，2-二氘代-1，3-苯并二氧雜環戊烯-5-基、2，2-氟-1，3-苯并二氧雜環戊烯-5-基、1，4-苯并二氧雜環己烷-6-基、2-(甲氧羰基氨基)苯并噻唑-6-基或2-(甲氧羰基氨基)苯并咪唑-5-基；R10表示氫或甲基；R12表示氫或羥基；和R13表示氫。5.權利要求1的化合物，其中所述藥物上可接受的鹽是鹽酸鹽、硫酸鹽、磷酸鹽、草酸鹽、馬來酸鹽、琥珀酸鹽、檸檬酸鹽或甲磺酸鹽。6.權利要求5的化合物，其中所述藥物上可接受的鹽是鹽酸鹽、草酸鹽、檸檬酸鹽或甲磺酸鹽。7.權利要求1的化合物，其中所述化合物是2S-[[(吡咯烷-2-基)羰基]氨基]-N-[2R-羥基-3-[[(1，3-苯并二氧雜環戊烯-5-基)磺酰基](2-甲基丙基)氨基]-1S-(苯甲基)丙基]-3，3-二甲基-丁酰胺；2S-[[(吡咯烷-2-基)羰基]氨基]-N-[2R-羥基-3-[[(1，3-苯并二氧雜環戊烯-5-基)磺酰基](2-甲基丙基)氨基]-1S-(苯甲基)丙基]-3-甲基-丁酰胺；2S-[[(吡咯烷-2-基)羰基]氨基]-N-[2R-羥基-3-[[(1，3-苯并二氧雜環戊烯-5-基)磺酰基](2-甲基丙基)氨基]-1S-(苯甲基)丙基]-3S-甲基-戊酰胺；2S-[[(吡咯烷-2-基)羰基]氨基]-N-[2R-羥基-3-[[(1，3-苯并二氧雜環戊烯-5-基)磺酰基](2-甲基丙基)氨基]-1S-(苯甲基)丙基]-4-戊炔酰胺；2S-[[(吡咯烷-2-基)羰基]氨基]-N-[2R-羥基-3-[[苯基磺酰基](2-甲基丙基)氨基]-1S-(苯甲基)丙基]-3，3-二甲基-丁酰胺；2S-[[(吡咯烷-2-基)羰基]氨基]-N-[2R-羥基-3-[[苯基磺酰基](2-甲基丙基)氨基]-1S-(苯甲基)丙基]-3-甲基-丁酰胺；2S-[[(吡咯烷-2-基)羰基]氨基]-N-[2R-羥基-3-[[苯基磺酰基](2-甲基丙基)氨基]-1S-(苯甲基)丙基]-3S-甲基-戊酰胺；2S-[[(吡咯烷-2-基)羰基]氨基]-N-[2R-羥基-3-[[苯基磺酰基](2-甲基丙基)氨基]-1S-(苯甲基)丙基]-4-戊炔酰胺；2S-[[(吡咯烷-2-基)羰基]氨基]-N-[2R-羥基-3-[[(4-甲氧基苯基)磺酰基](2-甲基丙基)氨基]-1S-(苯甲基)丙基]-3，3-二甲基-丁酰胺；2S-[[(吡咯烷-2-基)羰基]氨基]-N-[2R-羥基-3-[[(4-甲氧基苯基)磺酰基](2-甲基丙基)氨基]-1S-(苯甲基)丙基]-3-甲基-丁酰胺；2S-[[(吡咯烷-2-基)羰基]氨基]-N-[2R-羥基-3-[[(4-甲氧基苯基)磺酰基](2-甲基丙基)氨基]-1S-(苯甲基)丙基]-3S-甲基-戊酰胺；2S-[[(吡咯烷-2-基)羰基]氨基]-N-[2R-羥基-3-[[(4-甲氧基苯基)磺酰基](2-甲基丙基)氨基]-1S-(苯甲基)丙基]-4-戊炔酰胺；2S-[[(吡咯烷-2-基)羰基]氨基]-N-[2R-羥基-3-[[(2，3-二氫苯并呋喃-5-基)磺酰基](2-甲基丙基)氨基]-1S-(苯甲基)丙基]-3，3-二甲基-丁酰胺；2S-[[(吡咯烷-2-基)羰基]氨基]-N-[2R-羥基-3-[[(2，3-二氫苯并呋喃-5-基)磺酰基](2-甲基丙基)氨基]-1S-(苯甲基)丙基]-3-甲基-丁酰胺；2S-[[(吡咯烷-2-基)羰基]氨基]-N-[2R-羥基-3-[[(2，3-二氫苯并呋喃-5-基)磺酰基](2-甲基丙基)氨基]-1S-(苯甲基)丙基]-3S-甲基-戊酰胺；2S-[[(吡咯烷-2-基)羰基]氨基]-N-[2R-羥基-3-[[(2，3-二氫苯并呋喃-5-基)磺酰基](2-甲基丙基)氨基]-1S-(苯甲基)丙基]-4-戊炔酰胺；2S-[[(吡咯烷-2-基)羰基]氨基]-N-[2R-羥基-3-[[(苯并噻唑-6-基)磺酰基](2-甲基丙基)氨基]-1S-(苯甲基)丙基]-3，3-二甲基-丁酰胺；2S-[[(吡咯烷-2-基)羰基]氨基]-N-[2R-羥基-3-[[(苯并噻唑-6-基)磺酰基](2-甲基丙基)氨基]-1S-(苯甲基)丙基]-3-甲基-丁酰胺；2S-[[(吡咯烷-2-基)羰基]氨基]-N-[2R-羥基-3-[[(苯并噻唑-6-基)磺酰基](2-甲基丙基)氨基]-1S-(苯甲基)丙基]-3S-甲基-戊酰胺；2S-[[(吡咯烷-2-基)羰基]氨基]-N-[2R-羥基-3-[[(苯并噻唑-6-基)磺酰基](2-甲基丙基)氨基]-1S-(苯甲基)丙基]-4-戊炔酰胺；2S-[[(吡咯烷-2-基)羰基]氨基]-N-[2R-羥基-3-[[(2-萘基)磺酰基](2-甲基丙基)氨基]-1S-(苯甲基)丙基]-3，3-二甲基-丁酰胺；2S-[[(吡咯烷-2-基)羰基]氨基]-N-[2R-羥基-3-[[(2-萘基)磺酰基](2-甲基丙基)氨基]-1S-(苯甲基)丙基]-3-甲基-丁酰胺；2S-[[(吡咯烷-2-基)羰基]氨基]-N-[2R-羥基-3-[[(2-萘基)磺酰基](2-甲基丙基)氨基]-1S-(苯甲基)丙基]-3S-甲基-戊酰胺；2S-[[(吡咯烷-2-基)羰基]氨基]-N-[2R-羥基-3-[[(2-萘基)磺酰基](2-甲基丙基)氨基]-1S-(苯甲基)丙基]-4-戊炔酰胺；2S-[[(吡咯烷-2-基)羰基]氨基]-N-[2R-羥基-3-[[(1，4-苯并二氧雜環己烷-6-基)磺酰基](2-甲基丙基)氨基]-1S-(苯甲基)丙基]-3，3-二甲基-丁酰胺；2S-[[(吡咯烷-2-基)羰基]氨基]-N-[2R-羥基-3-[[(1，4-苯并二氧雜環己烷-6-基)磺酰基](2-甲基丙基)氨基]-1S-(苯甲基)丙基]-3-甲基-丁酰胺；2S-[[(吡咯烷-2-基)羰基]氨基]-N-[2R-羥基-3-[[(1，4-苯并二氧雜環己烷-6-基)磺酰基](2-甲基丙基)氨基]-1S-(苯甲基)丙基]-3S-甲基-戊酰胺；或2S-[[(吡咯烷-2-基)羰基]氨基]-N-[2R-羥基-3-[[(1，4-苯并二氧雜環己烷-6-基)磺酰基](2-甲基丙基)氨基]-1S-(苯甲基)丙基]-4-戊炔酰胺。8.組合物，所述組合物含有權利要求1的化合物和藥物上可接受的載體。9.抑制逆轉錄病毒蛋白酶的方法，所述方法包括施用有效量的權利要求1的化合物。10.治療逆轉錄病毒感染的方法，所述方法包括施用有效量的權利要求8的組合物。11.預防逆轉錄病毒復制的方法，所述方法包括施用有效量的權利要求1的化合物。12.體外預防逆轉錄病毒復制的方法，所述方法包括施用有效量的權利要求1的化合物。13.治療AIDS的方法，所述方法包括施用有效量的權利要求8的組合物。全文摘要所選擇的式(Ⅰ)雜環羰基氨基酸羥乙氨基磺酰胺化合物是有效的逆轉錄病毒蛋白酶抑制劑,特別是HIV蛋白酶抑制劑,本發明涉及此類逆轉錄病毒蛋白酶抑制劑,更具體地是,涉及所選擇的新的化合物、組合物和抑制逆轉錄病毒蛋白酶例如人免疫缺陷病毒(HIV)蛋白酶、預防逆轉錄病毒感染或逆轉錄病毒傳播以及治療逆轉錄病毒感染的方法。文檔編號A61P31/12GK1183102SQ96193619公開日1998年5月27日申請日期1996年3月7日優先權日1995年3月10日發明者D·P·格特曼,G·A·德克雷辛佐,J·N·弗雷斯科斯,M·L·瓦奎茲,J·A·思科爾斯基,B·德瓦達斯,S·那加達雅,D·L·布朗恩,J·J·麥多那爾德申請人:G·D·瑟爾公司