專利名稱：：新的藥物組合物的制作方法
技術領域：
：本發明涉及局部給藥適于預防和治療皰疹病毒感染的藥物組合物。該藥物組合物含有抗病毒物質和抗炎物質，可優選用于治療復發性皰疹病毒感染。
背景技術：
：人類的皰疹病毒感染是由不同的人皰疹病毒誘發的，最常見單純性皰疹病毒和水痘樣帶狀皰疹病毒。還存在許多動物皰疹病毒。單純性皰疹病毒和水痘樣帶狀皰疹病毒在初次感染后都在患者余生的感覺神經細胞中潛伏并可隨后反復復發。病毒在神經細胞中被重新激活后，病毒經神經轉運到皮膚，隨后造成損傷。皰疹病毒感染的特征之一是炎癥，炎癥反應在病毒復制開始后立即發生。炎癥涉及所有有關皰疹病毒復發的癥狀，包括發紅、腫脹、搔癢和疼痛及損傷。單純性皰疹病毒可劃分為兩種血清型，1型(HSV-1)和2型(HSV-2)，它們的臨床表征可以從良性-自身限制的口面部和生殖器感染到可危及生命的癥狀，如腦炎和全身性新生兒感染。口面部HSV感染最初是由HSV-1引起的。在兒時發生初次感染后，病毒將在體內潛伏。神經細胞中被重新激活后，發展成復發性口面部HSV感染，最常見的是稱之為感冒級的感染。約半數患者在隨后的損傷部位出現前驅癥狀，如疼痛、灼燒感或刺癢。發病癥狀一般可快速獲得自我控制，典型的復發在最初癥狀發生10天內可痊愈。病毒最早在唇部進行復制并在發病后24小時獲得最大病毒載量。然后病毒濃度急劇降低，在典型患者發病后70-80小時已分離不到病毒。全身性HSV感染與口面部感染除一些重要方面不同外，有相同之處。全身性HSV感染最常見的是由HSV-2引起的，在初次感染后，病毒將潛伏在感染的感覺或自主神經節。病毒的復活將在生殖器或其周圍發生皰疹病毒感染特征的局部復發性損傷。水痘樣帶狀皰疹(VZV)的初次感染產生水痘。同HSV一樣，在初次感染后，在患者余生VZV也潛伏并像HSV一樣可被激活。水痘樣帶狀皰疹通常導致皮疹和急劇疼痛。在30％的患者中，疼痛可延長并在皮疹消除后持續數周或數月。HSV和VZV除產生粘膜皮膚癥狀外，還引起眼角膜炎。該癥狀也復發并可致盲。抗人皰疹病毒的抗病毒物質有許多。但到目前為止，能在臨床成功治療復發皰疹病毒感染的還很有限。膦甲酸，磷酰甲酸三鈉鹽的六水合物或六水合磷酰甲酸鈉，及阿昔洛韋是熟知的抗病毒藥物，通過深入臨床試驗它們作為局部制劑可對抗復發性單純性皰疹病毒感染，但該試驗僅獲得了中等程度的成功。另外，已試驗了阿昔洛韋作為口服制劑如果在癥狀出現后對抗復發性HSV感染，其臨床作用是有限的。這類治療的結果是痊愈時間的縮短不超過約一天。然而，膦甲酸和阿昔洛韋對皰疹病毒的體外抑制作用是高的。普通劑量的阿昔洛韋在臨床中抗VZV感染幾乎不產生副作用。如果在最初癥狀出現的72小時內開始治療，則高劑量阿昔洛韋對帶狀皰疹損傷有一定療效，但其臨床作用仍然有限。其它局部使用的并對HSV顯示體外抑制作用的抗病毒物質是，例如腺嘌呤阿糖苷(阿糖胞苷、阿糖腺苷)，阿糖腺苷一磷酸酯(Ara-AMP)，lobucavir(二羥甲基環丁基鳥嘌呤，BHCG)，溴夫定(溴乙烯基脫氧尿苷，BVDV)，地昔洛韋，泛昔洛韋，cidofovir(HPMPC，GS504)，碘苷，netivudine(zonavir，BW882C87)，噴昔洛韋，PAA(磷酰乙酸鹽)，PFA(磷酰甲酸鹽)，索立夫定(brovzvir，BV-araU)，三氟尿苷(三氟胸苷，TFT)，曲安金剛，伐昔洛韋，virend，1-docosanol(lidakol)，348U87，2242(2-氨基-7-(1，3-二羥基-2-丙氧甲基)嘌呤)，HOE961，civamide(辣椒堿)，PMEA(9-(2-磷酰甲氧基-乙基)腺嘌呤)，T肽，BILD1263，CRT。人單純性皰疹病毒的臨床初次感染在許多重要方面不同于隨后被重新激活的感染。與被重新激活的感染相比(唇部和生殖器感染均約為3-4天)，在初次感染中病毒的潛伏期較長(唇部感染約為10天，生殖器感染約為3周)。初次感染的病毒潛伏期結束后，損傷將會在數天內康復，但在被重新激活的感染情況下，在病毒復制后感染不再發展，但臨床癥狀將再持續一周。顯然，病毒自身增殖的減少基本上不會改變復發性皰疹病毒感染的臨床過程。因此，試驗于臨床的抗病毒劑對初次感染比對被重新激活的感染有更明顯的作用也就不足為奇了，例如唇部或生殖器復發性皰疹病毒感染。由于在復發性HSV感染中病毒潛伏期的迅速自我限制特性，在用抗病毒藥物進行的臨床試驗僅使康復期縮短1天并不出乎人們的意料。已試驗不同的抗炎劑治療伴隨復發性感染的炎癥，但收獲有限。按照常規，眼部炎癥如角膜炎采用甾類化合物治療。雖然已知這類化合物有可能加速皰疹病毒的復制，但在重癥如挽救患者的視力時仍使用甾類化合物。這種做法尚有爭議。總之，即使使用最有效的抗病毒藥物，復發性皰疹病毒感染的臨床治療也未獲得成功。現有技術AU636255涉及采用組合物局部治療如單純性皰疹病毒感染，所述組合物包含抗病毒的戊聚糖多硫酸鹽和抗炎或抗氧化的藥物。抗炎藥物是各種水楊酸或丁苯乙胺，即NSAID類化合物。US3317384公開了主要用于眼部給藥的局部藥物應用的糖皮質激素與抗病毒核苷阿糖腺苷或阿糖胞苷或其類似物的聯合。該抗病毒化合物的全身性毒性太高以致無法應用于皮膚或粘膜。Power，W.J.等，英國眼科學雜志，1992；76711-713報道了使用3％阿昔洛韋軟膏和0.1％倍他米松滴劑或者阿昔洛韋軟膏和對照安慰劑治療盤狀角膜炎患者。該研究的結論是聯合治療組在康復時間及其它臨床參數都有明顯的改善。另一方面，McGill，J.；皰疹帶狀眼部感染，斯堪地納維亞傳染病雜志增刊1985；4785-8報道了對皰疹帶狀眼部感染患者進行分析以確定局部阿昔洛韋、局部甾類化合物或二者的療效。發現阿昔洛韋的療效優于甾類化合物或二者的組合物。發明公開本發明者出人意料地發現通過局部聯合施用局部可接受的抗病毒物質和抗炎糖皮質激素可治療皰疹病毒感染。本發明涉及一種局部給藥的藥物組合物，包含在結合在可藥用載體中的局部可接受的抗病毒物質和一種抗炎糖皮質激素。適用于本發明目的抗病毒物質是局部可接受的抗病毒化合物，除是特定的皰疹病毒復制抑制劑外，還應是局部可接受的并且在藥學上可局部給藥的。這意味著抗病毒劑的毒性須足夠低可連續與人體皮膚，尤其是皮膚和粘膜接觸。抗病毒物質物質可選自包括作用于病毒DNA聚合酶的化合物，如磷酰化后成其三酸酯形式的核苷類似物；磷酰甲酸和磷酰乙酸及它們的類似物；以及其它具有不同作用機制的抗病毒化合物。在本發明的組合中可使用的抗病毒物質實例是阿昔洛韋(ACV)，ACV-磷酸酯，溴夫定(溴乙烯基脫氧尿苷，BVDU)，碳環BVDU，布昔洛韋，CDG(碳環2’-脫氧鳥苷)，cidofovir(HPMPC，GS504)，環HPMPC，地昔洛韋，依度尿苷，泛昔洛韋，更昔洛韋(GCV)，GCV-磷酸酯，genivir(DIP-253)，H2G(9-[4-羥基-2-(羥甲基)丁基]鳥嘌呤)，HPMPA，lobucavir(二羥甲基環丁基鳥嘌呤，BHCG)，netivudine(zonavir，BW882C87)，噴昔洛韋，PMEA(9-(2-磷酰甲氧乙基)腺嘌呤)，PMEDAP，索立大定(brovavir，BV-araU)，泛昔洛韋，2242(2-氨基-7-(1，3-二羥基-2-丙氧甲基)嘌呤)，HOE602，HOE961；BPFA(鯊肝基-PFA)，PAA(磷酰乙酸酯)，PFA(磷酰甲酸酯)，阿立酮，金剛烷胺，BILD1263，civamide(辣椒堿)，CRT.ISIS2922，T肽，曲安金剛，virend，1-docosanol(lidakol)和348U87(2-乙酰基吡啶-5-[2-氯-苯胺基-硫代羰基]-硫代羰基腙)。優選的抗病毒物質是那些具有特定抗病毒活性如皰疹特異性核苷類似物，它們在病毒感染的細胞中被優勢磷酰化并且與細胞DNA很少結合或不結合，以及其它具有特并性抗病毒活性的化合物。如阿昔洛韋對HSV-1體外抑制活性的選擇性比率約是2000。在所述優選的物質中，除阿昔洛韋外，還有溴夫定、cidofovir、地昔洛韋、泛昔洛韋、更昔洛韋、HOE961、lobucavir、netivudine、噴昔洛韋、PMEA、索立夫定、伐昔洛韋、2242、BPFA、PFA、PAA。尤其優選的是膦甲酸和阿昔洛韋。在本說明書和權利要求書中使用的PFA是指膦甲酸，即磷酰甲酸三鈉鹽的六水合物，還指其它水合或非水合形式的磷酰甲酸的可藥用鹽、酯或其它衍生物。同樣，所述的抗病毒物質也指它們的適用的鹽、酯或其它衍生物。某些局部活性的可用于治療眼部皰疹疾病的抗病毒物質，如核苷類似物碘苷和三氟胸苷、腺嘌呤阿糖苷(ara-A，阿糖腺苷)和阿糖腺苷一磷酸酯(ara-AMP)不在本發明考慮的范圍內，因為它們應用于皮膚和粘膜的毒性太高。該毒性是由于這些物質缺乏抗病毒特異性，也就是說在未感染和感染的細胞中都進行磷酰化并與細胞DNA結合。例如在對特定的抗病毒物質產生抗性的情況下，使用兩種或多種抗病毒劑或將抗病毒劑與輔劑或其它添加劑結合有助于提高對所治療的皰疹病毒的作用。適用于本發明目的的抗炎糖皮質激素可以是天然的或合成的局部糖皮質激素即糖皮質甾類化合物。糖皮質激素選自I-III組的任一種糖皮質激素(按照北歐國家采用的局部糖皮質激素分類系統分類)，即對應于基本上無效的、低效的或中效的糖皮質激素。糖皮質甾類化合物的實例是阿氯米松、阿米西耐得德、倍氯米松、倍他米松、布地奈德、環索奈德、氯倍他松、氯可托龍、氯潑尼醇、可的松、地奈德、去羥米松、地塞米松、二氟拉松、二氟可龍、二氟潑尼酯、氟氫可的松、氟氫縮松、氟米松、氟尼縮松、氟輕松、氟輕松醋酸酯、氟可丁、氟可龍、氟潑尼定、氟替卡松、哈西奈德、halobetasol、鹵米松、氫化可的松、甲潑尼龍、莫米松、帕拉米松、潑尼松龍、潑尼卡酯、潑尼松、潑尼立定、羅膚耐德、替潑尼旦和曲安西龍和它們適用的酯、鹽和溶劑化物，即水合物。優選的糖皮質激素是氫化可的松、阿氯米松、地奈德、氟潑尼定、氟米松、氫化可的松丁酯、氯倍他松、曲安奈德、倍他米松、布地奈德、去羥米松、二氟拉松、氟輕松、氟可龍、氟替卡松、甲潑尼龍醋丙酯、莫米松和羅膚耐德。本發明優選的實施方案是含膦甲酸和氫化可的松的藥物組合物；另一個實施方案是含膦甲酸和布地奈德的藥物組合物。本發明的其它優選實施方案是含阿昔洛韋和氫化可的松的藥物組合物；另一個方案是含阿昔洛韋和氟替卡松的藥物組合物。載體系統應是穩定的以及藥學和化妝學上可接受的。它還應能夠結合足夠量的活性成分以具有適當的滲透性。除常規的霜劑、洗劑、凝膠或軟膏成分外，基于包括鞘類磷脂在內的磷脂的組合物也是有益的。本發明的藥物組合物可用于預防和/或治療包括人的哺乳動物的皰疹病毒感染。在優選的實施方案中，使用組合物治療復發性皰疹病毒感染。復發性感染的有效治療應在病毒復制期間進行，優選在前驅癥狀一出現開始治療并將治療持續至少3-4天。在整個發病期間每兩小時或任意應用藥劑也是有益的。應以相同方式治療損傷。施用頻率為每天1-10次，優選每8小時一次直至完全康復。對經常發病的患者可選擇預防性治療。在此情況下，應在最初癥狀出現之前，將藥劑應用于預期的疾病復發的患面。本發明的組合物可用于治療各種類型的皰疹病毒及其它病毒，后者是被抗病毒物質抑制的并在皮膚或粘膜復制的病毒。所述病毒的實例有HSV-1，HSV-2和VZV。本發明的局部用藥物組合物優選是霜劑、洗劑、凝膠劑、軟膏或滴劑。可將藥物組合物制成硬膏或貼劑應用于待治療皰疹感染的患者皮膚上，或者裝入筆或棒中應用于皮膚或粘膜。在本文中，局部給藥是指對皮膚或粘膜經皮或粘膜給藥。由于糖皮質激素的皰疹病毒激發作用，需仔細確定各組分的最佳劑量。過高劑量的糖皮質激素會激發病毒復制達抗病毒物質無法抑制的程度。劑量太低又無法達到減弱炎癥的目的。對于不同物質的組合，兩種活性物質間的相互關系是不同的。在本發明的藥物組合物中，抗病毒物質的相對含量在0.1-10％(w/w)，優選在1-5％(w/w)范圍內。依據各種化合物的藥效，抗炎糖皮質激素的濃度可在0.005-3％(w/w)。含膦甲酸和氫化可的松組合的藥物組合物優選含有0.3-3％膦甲酸和0.25-1％氫化可的松。相應地，含阿昔洛韋和氫化可的松的組合物優選含有1-5％阿昔洛韋和0.25-1％氫化可的松。另一方面，本發明還涉及結合局部可接受的抗病毒物質和抗炎的糖皮質激素制備局部治療哺乳動物包括人的復發性皰疹病毒感染的藥物的用途。另一方面，本發明涉及一種預防和/或有效治療哺乳動物包括人的皮膚或粘膜皰疹病毒感染的方法，包括聯合或序貫局部施用治療有效量的局部可接受的抗病毒物質和抗炎糖皮質激素。另一方面，本發明的藥物組合物還可用作美容組合物，通過向損傷或皮疹處應用有效量的所述組合物改善口面部HSV感染患者的外表。在復發性皰疹感染的治療中，局部施用本發明的藥物組合物比施用僅含抗病毒化合物為單一活性物質的常規局部組合物產生明顯好的藥效。這在下述采用新動物模型進行的生物試驗中進行測定。附圖概述附圖1通過比較感染后后第二天給動物進行免疫性過繼轉移后，頸部感染Balb/c小鼠(n＝10)的耳廓中平均HSV滴度，從而對比感染后4-7天后施用布地耐德和磷甲酸+布地耐德局部給藥和施用安慰劑的效果。附圖2通過比較感染后后第二天給動物進行免疫性過繼轉移后，頸部感染Balb/c小鼠(n＝12)的中耳腫脹，從而對比感染后4-7天后施用布地耐德和磷甲酸+布地耐德局部給藥和施用安慰劑的效果。附圖3通過比較感染后后第二天給動物進行免疫性過繼轉移后，頸部感染Balb/c小鼠(n＝10)的平均耳厚度，從而對比感染后4-7天后施用布地耐德和磷甲酸+布地耐德局部給藥和施用安慰劑的效果。藥物組合物實施例1.3％膦甲酸的霜劑按照文獻所述制備膦甲酸霜劑(Alenius，S.等，“膦甲酸鈉和無環鳥苷對豚鼠的1型單純性皰疹病毒的皮膚性感染的療效”，感染性疾病雜志1982；145569-73)。在下述的霜劑中，含3％膦甲酸的下述組合物稱為FoscarnetCream量(毫克)磷甲酸三鈉六水合物30聚氧乙烯脂肪酸酯44鯨蠟醇20硬脂酸20液體石蠟20丙二醇20甘油15對羥基苯甲酸甲酯0.7對羥基苯甲酸丙酯0.3水加至1000將不含膦甲酸的霜劑基質作為安慰霜劑。往安慰霜劑中加入3-30毫克量的膦甲酸及2.5-10毫克量的微粉化的氫化可的松，制備0.3-3％膦甲酸和0.25-1％氫化可的松霜劑。實施例2.0.0125％布地奈德和1.5％膦甲酸的霜劑通過簡單混合膦甲酸霜劑和布地奈德霜劑(0.025％，Preferid，Gist-Brocades，荷蘭)獲得具有下述組成的組合霜劑量(毫克)布地奈德0.125磷酰甲酸三鈉六水合物15檸檬酸鈉0.6檸檬酸0.3山梨酸0.3鯨硬脂基醇(cetostearylalcohol)30液體石蠟3cetomacrogol10006軟白石蠟15Arlatone(聚氧乙烯脂肪酸酯)31鯨蠟醇14硬脂酸14礦物油14丙二醇14甘油10.5對羥基苯甲酸甲酯0.43對羥基苯甲酸丙酯0.19氫氯化鈉2M*鹽酸2M*水加至1000*用于調pH至7-8對比實施例3.1.5％膦甲酸和1％利多卡因的霜劑通過簡單混合膦甲酸霜劑(3％)和利多卡因霜劑(2％，Xylocain，AstrAB，瑞典)獲得具有下述組成的組合霜劑量(毫克)利多卡因10磷酰甲酸三鈉六水合物15Miglyol81227.6Arlatone(聚氧乙烯脂肪酸酯)44.2羧基聚甲烯2鯨蠟醇16硬脂酸16礦物油16丙二醇16甘油12對羥基苯甲酸甲酯0.49對羥基苯甲酸丙酯0.22氫氧化鈉2M*鹽酸2M*水加至1000*用于調pH至7-8實施例4.1％氫化可的松的霜劑量(毫克)氫化可的松10對羥基苯甲酸甲酯2.0對羥基苯甲酸丙酯0.5甘油0.03乙醇5肉豆蔻酸異丙酯50Amphisol10石蠟30液體石蠟40硬脂酸聚乙二醇酯(Macrogolstearate)100鯨蠟醇50水加至1000該霜劑可以HydrokortisonKram1％ACO(KablPharmaciaAB，瑞典)購得。實施例5.2.4％膦甲酸和1％氫化可的松的霜劑量(毫克)磷酰甲酸三鈉六水合物2.4氫化可的松1磷脂30水加至100實施例6.5％阿昔洛韋的霜劑量(毫克)阿昔洛韋50丙二醇400Ploxomaer10鯨蠟基硬脂醇67.5石蠟液體石蠟十二烷基硫酸鈉水加至1000該霜劑可以ZoviraxCreme5％(WellcomeGmbH，德國)購得。生物試驗初次皰疹病毒感染的特征在于病毒復制快速、相對持續時間較長并且免疫反應發生緩慢而不顯著，僅產生微弱炎癥反應。在典型的初次HSV感染中，病毒的脫落期持續約20天，但在復發性感染中，病毒的脫落期在3或4天后就結束了(Whitley，R.J.和Gnann，J.W.的人類皰疹病毒，Roizman等編輯，1993)。普通復發性HSV和VZV感染的特征在于強烈而快速的免疫反應和炎癥，產生臨床癥狀如疼痛、發紅和腫脹。免疫反應還快速限制局部病毒復制，典型的在最初癥狀出現后3-4天，損傷處就分離不到病毒了。為表達復發性HSV或VZV感染的臨床癥狀，采用下述的新型動物模型。所述模型包括在給予試驗組合物前誘導動物的免疫反應。復發性皰疹感染的動物模型在新動物模型中，將病毒接種在小鼠頸部。病毒而后通過神經轉運到相應耳部皮膚。該轉運約需3-4天。第2天，給動物注射具有抗該對感染病毒的反應性免疫細胞。隨后，當病毒到達耳部時，動物迅速產生有效的免疫反應對抗病毒，如此模擬復發性皰疹感染的臨床癥狀。如Kristofferson等的描述(“鼠的復發性疾病模型中單純性皰疹病毒DNA合成抑制劑的局限作用”，普通病毒學雜志1988；691157-66)，將人HSV-1(2×105空斑形成單位，pfu，C42或SC16菌株)接種到10-18只一組的雌性純系Balb/C小鼠(16-18克)，每天觀察耳廓損傷和耳部的腫脹，記錄帶狀播散性感染的發展。依如下0-4級標準評價損傷0耳部沒有損傷1耳部有獨立的帶狀損傷2耳部有輕微潰瘍性帶狀損傷3耳部有中度潰瘍性帶狀損傷4耳部有重度潰瘍性帶狀損傷如Kristofferson等所述，用工程師千分尺測量耳的厚度估測耳部的腫脹。如Kristofferson等所述，除另外還使用BHK(幼倉鼠的腎)細胞外，測定耳部感染病毒的滴度。在感染的第2天，通過尾部靜脈注射2×107淋巴結細胞給予動物抗HSV-1的繼承轉移免疫，ATI。通過將HSV-1(105pfu，C42或SC16菌株)注射到麻醉的雌性Balb/C小鼠(16-18克)的雙耳耳廓制備所述淋巴結細胞。感染后7天，頸部脫位處死動物，取出引流的淋巴結，借助微篩制備淋巴結細胞的磷酸緩沖鹽水懸浮液。ATI降低感染動物耳部的病毒滴度，并縮短病毒脫落期。但耳部腫脹和損傷等級卻不因ATI增加。據信腫脹是對炎癥的反應，即使病毒的清除快很多，ATI也加劇炎癥和損傷評分。在感染后第4天，每隔8小時將約25毫克霜劑量的抗復發性皰疹活性的試驗組合物均勻涂布在耳的兩側。實驗1.膦甲酸與抗炎物質的組合霜劑的試驗選擇布地奈德和利多卡因作為試驗的抗炎化合物實例。如實施例1所述制備膦甲酸霜劑FoscarnetCream。不含藥物的霜劑基質用作安慰劑。上述霜劑基質也可與布地奈德霜劑(0.025％，Preferid，Gist-Brocades，荷蘭)混合獲得適當治療濃度。為使用膦甲酸(1.5％)和布地奈德(0.0125％)的組合霜劑進行實驗，可如實施例2所述混合霜劑得到所需制劑。利多卡因霜劑(2％，Xylocain，AstraAB，瑞典)也可與膦甲酸霜劑混合，得到的膦甲酸(1.5％)和利多卡因(1％)霜劑如對比實施例3中所述。以每組十只在所述動物模型中試驗膦甲酸、兩種抗炎物質以及兩種組合霜劑。在感染后4-7天施用各種霜劑，每天3次。在感染后第4-12、15和21天，每天記錄損傷評分和耳的厚度，并計算所述期間的平均累積值±標準偏差。表1給出了結果，括號中是與安慰劑相比的百分數(設定用安慰劑治療的值為100％)。星號表示與安慰劑治療動物所得的值有顯著性差異(p＝0.0001)。表1</tables>單獨使用布地奈德霜劑可將累積耳厚度降低到安慰劑治療動物的58％，而利多卡因霜劑則沒有這種作用，與安慰劑相比，膦甲酸和布地奈德的結合降低耳厚度至58％。膦甲酸和利多卡因的結合對耳厚度和損傷評分沒有影響。與用安慰劑治療相比，用布地奈德的局部制劑治療在感染后第7天和第9天將耳部的病毒滴度增高100-1000倍(附圖1)。更具體地說，與安慰劑或布地奈德霜劑相比，使用聯合治療時耳部的滴度大大降低(附圖1)。在感染后第7天，使用聯合治療的動物已檢測不到病毒。出人意外的發現膦甲酸與布地奈德的局部聯合療效優于分別試驗膦甲酸霜劑和布地奈德霜劑(附圖1，2)，結果顯示對減輕炎癥(測量耳的厚度)和損傷評分方面，膦甲酸和布地奈德的聯合優于安慰劑、單獨的膦甲酸霜利和單獨的布地奈德霜劑。尤其出人意料的是與安慰劑相比，單獨的布地奈德霜劑激發病毒生長。實驗2.膦甲酸霜劑和抗炎霜劑的序貫試驗使用每組十只的相同動物模型進行該實驗，以充實實驗1的結果。將膦甲酸和抗炎物質混合在一種組合物中可能不會獲得對兩種后續化合物都具有最佳滲透特性的制劑。在該實驗中，每2小時用不同的制劑治療動物。首先施用膦甲酸霜劑，2小時后施用抗炎制劑。在治療期間(感染后4-7天)，該過程每天重復3次。如實驗1測定試驗物質和所得結果，即累積損傷評分和累積耳的厚度，結果示于表2，括號中表示與安慰劑相比的百分數(用安慰劑治療動物的值設定為100％)。星號表示與安慰劑治療動物相比較有顯著性差異(p＝0.000)。表2</tables>試驗下述物質膦甲酸(3％，FoscarnetCream)，布地奈德(0.025％，Preferid，Gist-Brocades，荷蘭)，氫化可的松(1％，Hvdrokortisonkram1％ACO，KabiPharmaciaAB，瑞典)，利多卡因(5％，Xylocaine，AstraAB)和酮洛芬(2.5％，Oruvail，Rhond-PoulencRorerA/S，丹麥)。與安慰劑相比僅使用膦甲酸霜劑使損傷評分和耳的厚度有微弱降低，不能令人滿意。膦甲酸霜劑與布地奈德霜劑或氫化可的松霜劑聯合使用明顯優于單獨的膦甲酸霜劑和安慰劑。與安慰劑治療動物相比，膦甲酸霜劑與布地奈德霜劑聯合降低損傷評分至46％，降低耳的厚度至59％。膦甲酸霜劑與利多卡因霜劑聯合增加損傷評分和耳的厚度分別至安慰劑治療動物的189％和146％。膦甲酸霜劑與酮洛芬霜劑聯合對損傷評分和耳的厚度沒有影響，還試驗了兩種其它的NSAID消炎痛(1％，AmunoGel，MSDSharp&DohmeGmbH，德國)和雙氯滅痛(1.16％，VoltarenEmulgel，Ciba-Geigy，GmbH，德國)，但由于毒副作用而無法解釋。這些副作用可能是由于系統吸收NSAID過量引起的。如先前所討論的那樣，與安慰劑相比，布地奈德霜劑大大增加動物模型中的病毒攜帶(附圖1)。布地奈德的這種作用對于治療皰疹損傷沒有益處。在感染后第7天，治療動物的耳部病毒滴度示于表3。表3</tables>與安慰劑治療的動物相比，單獨使用膦甲酸霜劑在第7天降低病毒滴度約10倍。膦甲酸霜劑與氫化可的松、酮洛芬或利多卡因霜劑聯合治療導致病毒滴度降低到比膦甲酸治療動物更低。膦甲酸霜劑與布地奈德聯合導致第7天的病毒滴度較單獨使用膦甲酸治療的動物稍高，但低于安慰劑治療動物的約10倍。結果顯示在炎癥(測量耳的厚度)和損傷評分方面，膦甲酸與糖皮質激素的聯合明顯優于膦甲酸與局麻劑或與酮洛芬非甾類抗炎藥物(NSAID)的聯合。結果還顯示對于所有測量參數，即累積損傷評分、累積耳的厚度和平均病毒滴度而言，包含氫化可的松-低效糖皮質激素的膦甲酸聯合優于包含布地奈德-高效糖皮質激素的膦甲酸聯合。實驗3.抗病毒劑和抗炎物質的聯合霜劑試驗除膦甲酸外，使用阿昔洛韋并與氫化可的松聯合進行該實驗以充實實驗2的結果。使用每組十只的相同動物模型。如下所述，在感染后第4-7天用不同的組合霜劑和制劑治療動物，每天三次膦甲酸(3％，FoscarnetCream)，阿昔洛韋(5％，ZoviraxCreme，WellcomeGmbH，德國)，氫化可的松(1％，Hydrokortisonkram1％ACO，KabiPharmaciaAB，瑞典，實施例4)，膦甲酸+氫化可的松(1.5％+0.5％，3％膦甲酸霜劑與Hydrokortisonkram1％，KabiPharmaciaAB的1∶1混合物)，和阿昔洛韋+氫化可的松(25％+0.5％，ZoviraxCreme5％，WellbomeGmbH和Hydrokortison1％ACO，KabiPharmaciaAB的1∶1混合物)。此外，以50mg/kg的劑量腹膜內注射阿昔洛韋進行系統性治療，每天三次。試驗物質和所得結果示于表4，括號內表示與安慰劑相比的百分數(設定由安慰劑治療動物獲得的值為100％)表4</tables>附圖3顯示用安慰劑、3％膦甲酸在感染后第4-21天的或1.5％膦甲酸加0.5％氫化可的松在感染后四4-7天的平均耳的厚度。該附圖顯示了在降低耳的厚度方面，膦甲酸與氫化可的松聯合明顯優于單獨的膦甲酸或安慰劑。上述實驗結果表面局部施用聯合的抗病毒物質和抗炎糖皮質激素除降低病毒滴度外，還減輕復發性皰疹感染特征的炎癥癥狀(如通過耳的厚度和損傷評分測定)。權利要求1.一種局部用藥物組合物，它含有結合在可藥用載體中的局部可接受的抗病毒物質和抗炎糖皮質激素。2.根據權利要求1的藥物組合物，其中的抗病毒物質具有特異抗病毒活性。3.根據權利要求1或2的藥物組合物，其中的抗病毒物質選自阿昔洛韋、溴夫定、cidofovir、地昔洛韋、泛昔洛韋、更昔洛韋、HOE961、lobucavir、netivudine、噴昔洛韋、PMEA、索立夫定、伐昔洛韋、2242、BPFA、PAA、PFA。4.根據權利要求1-3任一項的藥物組合物，其中抗炎糖皮質激素選自氫化可的松、阿氯米松、地奈德、氟潑尼定、氟米松、氫化可的松丁酯、氯倍他松、曲安奈德、倍他米松、布地奈德、去羥米松、二氟拉松、氟輕松、氟可龍、氟替卡松、甲潑尼龍醋丙酯、莫米松和羅膚耐德。5.根據權利要求1-4任一項的藥物組合物，含有抗病毒活性量的抗病毒物質和0.005-3％(w/w)的抗炎糖皮質激素。6.根據權利要求1-5任一項的藥物組合物，含有膦甲酸和氫化可的松，優選0.3-3％膦甲酸和0.25-1％氫化可的松。7.根據權利要求1-5任一項的藥物組合物，包含膦甲酸和布地奈德的組合。8.根據權利要求1-5任一項的藥物組合物，含有阿昔洛韋和氫化可的松，優選1-5％阿昔洛韋和0.25-1％氫化可的松。9.根據權利要求1-5任一項的藥物組合物，包含阿昔洛韋和氟替卡松的組合。10.根據權利要求1-9任一項的藥物組合物用于預防和/或治療哺乳動物包括人的皰疹病毒感染。11.根據權利要求1-9任一項的藥物組合物用于治療哺乳動物包括人的復發性皰疹病毒感染。12.一種霜劑、洗劑、凝膠劑、軟膏、硬膏、棒或筆劑，它含有權利要求1-9任一項的藥物組合物。13.局部可接受的抗病毒物質和抗炎的糖皮質激素的組合在制備局部治療哺乳動物包括人的復發性皰疹病毒感染的藥物中的用途。14.根據權利要求13的組合的用途在制備皮膚或粘膜治療藥物中的用途。15.一種預防和/或有效治療哺乳動物包括人的皮膚或粘膜皰疹病毒感染的方法，包括聯合或序貫局部施用治療有效劑量的局部可接受的抗病毒物質和抗炎糖皮質激素。16.根據權利要求15的方法，其中的皰疹病毒感染是復發性皰疹病毒感染。17.根據權利要求15或16的方法，其中的抗病毒物質和糖皮質激素每天施用1-10次，優選3-4次。全文摘要本發明涉及局部用藥物組合物,它們含有結合在可藥用載體中的局部可接受的抗病毒物質和抗炎糖皮質激素。該藥物組合物可用于預防和有效治療哺乳動物包括人的皰疹病毒感染。本發明還涉及局部可接受的抗病毒物質和抗炎糖皮質激素的組合在制備用于治療所述預防和有效治療藥物中的用途。文檔編號A61K45/06GK1179718SQ96192868公開日1998年4月22日申請日期1996年2月2日優先權日1995年2月6日發明者J·G·哈爾門伯爾格,A·H·M·克里斯托費爾松申請人:阿斯特拉公司