專利名稱：條帶型延長釋放藥物劑型的制作方法
技術領域：
本發明的領域本發明涉及活性藥物的延長釋放。更具體地講，之是用來向液體環境載運有益藥物的條狀活性藥物劑型。本發明也涉及制備條帶型活性藥物劑型方法。
本發明的背景片劑，膠囊，帽狀制劑及許多其它形式的裝置已被用于向液體環境釋放有活性的藥物。以簡易方式制備一種裝置，其可以可控制和可預測的方式緩慢釋放有活性的藥物，以上所述的這些一直是研究者尤其是在藥物載運領域中研究者所追求的目標。
在US專利號4,290,426中Luschen等描述了一種向液體環境釋放有效藥物的園柱狀分配器，有效藥物的釋放速度是由分配器內所含的可引起聚合制劑舒張的液體所控制。此園柱狀分配器為一個不能滲透的容器，其內含一個貯存器和一個從貯存器到容器外的通道。貯存器中包含聚合物及有蓋藥物。聚合物從環境中吸收液體，并由此舒張將有效藥物從此裝置中釋放出去。釋放藥物的量依賴于在一段時間中聚合物舒張的速率。
包衣劑型也可長時間進行有益藥物的可控量釋放。US專利號.5,256,440中描述了一種制備膜包衣劑型的方法。在劑型的核心刻一條連續的溝，將乳膠薄膜包被在核心上，該溝將膜分為結合區和可脫離區。當乳膠膜的可脫離部分暴露在所應用的環境中，即暴露了劑型核表面的可脫離部分時，該部分即可脫離。膜的剩余部分仍然附著在劑型的核心上。型表面部的暴露分逐漸腐蝕并且將活性藥物釋放到所應用的環境中。
Conte等在J.Controlled Release，Vol.26，(1993)page39-47中描述了可恒定且緩釋藥物的包衣片劑。這些GEOMATRIXTM系統為可膨脹的基質，該基質是由聚合物屏障層包衣或壓片來制得的。此系統的釋放過程是通過聚合屏障層包衣限制釋放表面來調節釋放的。隨著系統的表層包衣程度的增加，系統的釋放動力學趨向恒定釋放。在US專利號4,839,177中Colombo等進一步描述了這些系統。
在上述專利和文獻中雖然對緩釋活性制劑的裝置已有描述，但是，仍然需要一種可靠，重復性好的并且易于批量生產的有所改進的釋放活性藥物的系統。
本發明的概述我們已經觀察到以上所描述的這些裝置可將活性制劑緩慢釋放到液體環境中，但是這些裝置并不能提供可靠的并且可控制的釋放。因此，本發明涉及其能將活性藥物配方以一種確實可控制的方式釋放的分配裝置，并且此裝置應容易制造，價格便宜。
本發明涉及用于將活性藥物延長釋放到所用液體環境中的活性藥物劑型。活性藥物配方的基質表面有兩個或更多的不溶性條帶。
本發明一方面涉及將活性藥物延長載運到所用液體環境中的活性藥物劑型。有兩個或更多的不溶性條帶環繞在活性藥物配方的基質上。當條帶發生腐蝕時可從基質上脫落下來，從而減少藥物釋放通道的長度。
本發明在另一方面涉及用于將活性藥物延長載運到所用液體環境中的活性藥物劑型，其中在劑型的表面帶有或牢牢地粘貼有兩個或更多的不溶性條帶。在條帶之間的基質表面區域通過腐蝕將活性藥物釋放到所應用的液體環境中。隨著時間的延長這些不被條帶覆蓋的表面區域增加。
本發明還涉及活性藥物緩釋劑型的制備方法。制備活性藥物配方的基質，并將不溶性物質置于或貼附在基質表面并在其上形成兩個或更多的不溶性條帶。
附圖沒有按比例繪制，只是用來說明本發明的各種具體形式。例如數字代表相應的結構。
圖1為側視圖，為本發明釋放裝置的一種具體形式，此裝置是用于液體環境前的狀態。
圖2為圖1中的裝置在液體環境后的狀態，顯示活性藥物配方基質發生腐蝕。
圖3為圖1中的裝置在基質發生足夠程度的腐蝕后引起裝置環繞條帶的部分發生分離。
圖4為本發明釋放裝置的第二種具體形式的側視圖，此裝置是用于液體環境前的狀態。
圖5為圖4中的裝置在足夠程度腐蝕后引起裝置部分的分離。
圖6為本發明釋放裝置的第三種實施方案的側視圖，此裝置是用液體環境前的狀態。
圖7，8，9，10和11(A和B)為附有不同數目條帶和條帶在基質不同部位上的布洛芬的表面圖。圖7A，8A，9A，10A和11A為藥物從裝置中釋放的速率而7B，8B，9B，10B和11B為約20小時內所釋放藥物的累積量。
圖12，13，14，和15為貼附有不同數目條帶的布洛芬基質在4小時時間內的釋放速率。
本發明的詳細說明本發明為一種可用于將活性藥物配方延長釋放到所用液體環境的裝置。
定義“延長釋放”意思是指活性藥物釋放的時間從幾小時持續到近24小時，一般持續到近20小時，經常是在3到16小時之間。
“不溶性”意思是指釋放期間在所應用的環境中不發生溶解，降解或腐蝕。
“應用”意思是指液態或融化形式的不溶性物質均一沉積在在活性藥物配方基質表面上。可使用各種不同的技術來應用不溶性物質，這些技術包括Gravure-型印制，擠壓包衣，篩分包衣，噴霧，涂覆和由TAIT Design&Machine Co.，Manheim，PA發展而來的帽密閉方法，但并不局限于這些技術。
術語“活性藥物配方”意思是指活性制劑或藥物可選擇地與藥物學上可接受載體和其它附加的惰性成分結合。
這里使用的術語“活性藥物配方基質”包含活性制劑及其與之結合的親水性聚合物質。
術語“活性藥物劑型 意思是指上述所定義的有兩個或更多不溶性物質組成的條帶附于活性藥物配方基質的表面。
在這里所用的術語“治療學上有效”量或率是指活性藥物發揮藥理學效果，通常是有益效果所需要的量或率。
本發明的給藥裝置可以用于人和動物。所應用的環境是液體環境并可包括胃，腸道，或體腔如腹腔或陰道。在治療過程中可給予接受治療者一個或幾個給藥裝置。
圖1為本發明釋放裝置的一個具體形式的側視圖。圖中所示為釋放裝置用于所用環境之前的形式。在圖1所示的給藥裝置1包括有一個圓柱形的活性制劑配方基質12，為了使此裝置能更好地插入所應用的環境中，基質兩端14和16的形狀最好為圓形和凸圓體。條帶20，22和24均環繞在圓柱形基質12上。
圖2所示為給藥裝置1放入所應用的液體環境后的狀態。在條帶20，22和24之間的活性制劑配方基質12開始腐蝕，因此將活性制劑釋放到所應用的液體環境中去。
圖3為給藥裝置1在所應用的液體環境中經過一段時間后的狀態。在條帶20，22和24之間的活性制劑基質12已經腐蝕，基質12被腐蝕成三片，即30，32和34。腐蝕繼續進行直到每一片基質均被完全腐蝕。此后條帶20，22和24從所應用的液體環境中排出。
圖4為根據本發明所示的第二種具體形式釋放裝置示意圖的側視圖。圖中所示為釋放裝置在使用前的形式。給藥裝置50包含一個圓柱形的活性制劑基質52和凸圓形末端54和56，條帶60，62和66均環繞在圓柱形基質52上。
圖5顯示給藥裝置50在用于液體環境中經過一段時間后的狀態。活性制劑基質52從條帶60和66的暴露末端腐蝕，最后將裝置50腐蝕成三片，即70，72和74。箭頭所示為基質的腐蝕情況及活性制劑釋放的程度。腐蝕從條帶62和64的暴露末端開始直到基質都完全腐蝕。最后條帶60，62，64和66從所應用的液體環境中排出。
活性制劑自身可以是液體，固體或半固體形式。活性制劑配方可含有其它的物質并且還可以被設計成很多形式從而提供特殊的藥物釋放形式。一種形式的配方含生物學上可接受的親水性聚合物，其能夠在液體環境中緩慢地彌散。另一種形式的配方含有一種親水性聚合物和一種表面活性劑，其在環境中使配方易于腐蝕。還有一種形式的配方包括有一種固體表面活性劑，其可使藥物很好的彌散。另外還有一種配方之包括包衣的活性制劑中心體和一種佐劑。活性制劑和佐劑可以擴散方式或者以滲透方式同時從中心體上釋放出來。用作活性制劑載體和賦形劑的合適物質是已知的并且在US專利號.4,595,583和4,874,388上也有記載。
本文所用的術語“活性制劑(藥物)”和“藥物”是通用的，指的是具有藥理活性的并且通常為有益處的制劑，藥物，化合物及其混合物。它們包括殺蟲劑，除草劑，殺菌劑，生物殺傷劑，殺藻劑，殺鼠劑，殺真菌劑，殺蟲藥，抗氧化劑，植物生長促進劑，植物生長抑制劑，防腐劑，抗防腐劑，消毒劑，滅菌制劑，催化劑，化學反應劑，發酵劑，食物，食物添加劑，營養物，化妝品劑，藥物，維生素，絕育劑，生育抑制劑，生育促進劑，微生物減毒劑和其它對所應用環境有益的制劑。除了上述的，這些術語還包括任何生理上或藥理學上的活性物質，這些物質可對動物產生局部或系統作用。動物包括有溫血哺乳動物，人類和靈長類；鳥類；家養或農場飼養的動物如貓，狗，綿羊，山羊，牛，馬和豬；實驗室動物如小鼠，大鼠和豚鼠；魚類；爬行類動物；動物園養動物和野生動物等。能夠釋放的活性制劑包括無機和有機化合物，但不限于這些可以。這些物質能夠作用在外周神經，腎上腺素能受體，乙酰膽堿能受體，骨骼肌，心血管系統，平滑肌，血液循環系統，視聯覺部位，神經效應結合部位，內分泌和激素系統，免疫系統，生殖系統，骨骼系統，自體有效物質系統，消化系統和排泄系統，組胺系統和中樞神經系統。例如，適合的制劑有蛋白質，酶，激素，多核苷酸，核蛋白，多糖，糖蛋白，脂蛋白，多肽，甾族化合物，催眠藥和鎮靜藥，心理興奮劑，安定藥，抗驚厥藥，肌肉松弛劑，抗帕金森制劑，止痛藥，抗炎藥，局部麻醉藥，肌肉收縮劑，抗微生物劑，抗瘧藥，激素制劑包括避孕藥，擬交感神經藥，多肽和能夠發揮生理作用的蛋白質，利尿劑，脂質調節劑，抗雄激素制劑，抗寄生物藥，腫瘤劑，抗腫瘤劑，降血糖藥，營養制劑和添加劑，生長添加劑，脂肪，眼藥，抗腸炎制劑，電解質和診斷制劑。
本發明有益處的制劑例子有普魯氯哌嗪乙二磺酸鹽，硫酸亞鐵，氨基乙酸，鹽酸美加明，鹽酸普魯卡因酰胺，硫酸安非他明，鹽酸脫氧麻黃堿，鹽酸甲基苯異丙基芐胺，硫酸異丙基腎上腺素，鹽酸苯甲噁嗪，氯貝膽堿，氯化乙酰甲膽堿，鹽酸毛果蕓香堿，硫酸阿托平，溴化東莨菪堿，碘化異丙胺，氯化環乙基羥苯基三乙胺，鹽酸苯乙雙呱，鹽酸哌醋甲酯，苯堿膽，鹽酸先鋒霉素，三苯哌啶丁醇，鹽酸氯苯甲嗪，普魯氯哌嗪馬來酸鹽，苯氧芐胺，硫乙哌丙嗪，茴香胺，四硝酸酯赤蘚醇基苯乙酰茚滿二酮，異丙氟磷，乙酰唑胺，甲醋唑胺，芐氟噻嗪，氯磺丙脲，妥拉磺脲，醋酸氯地孕酮，氯丙丁醇，別嘌呤醇，阿斯匹林鋁，氨甲喋呤，乙酰磺胺二甲異噁唑，氫化考地松，醋酸氫化考地松，醋酸考地松，地塞米松和它的衍生物如倍他米松，去炎松，甲基睪丸酮，17-β-雌二醇，乙炔雌二醇，乙炔雌二醇3甲基醚，強地松，17-β-醋酸羥孕酮，19-去羥孕酮，炔諾孕酮，炔諾酮，諾塞甾酮，炔諾酮，羥孕酮，去孕酮，異炔諾酮，阿斯匹林，撲熱息痛，萘普生，苯氧基氧化阿托酸，硫茚酸，吲哚布洛芬，硝酸甘油，二硝酸異山梨糖醇，心得安，噻嗎洛爾，阿替洛爾，心得舒，西米替啶，氯壓啶，丙咪嗪，左旋多巴，氯丙嗪，甲基多巴，3，4-二羥苯丙氨酸，葡萄糖酸鈣，酮基布洛芬，布洛芬，先鋒霉素，紅霉素，氟哌啶醇，佐美酸，乳酸亞鐵，長春蔓胺，苯氧芐胺，硫氮唑酮，米利酮，卡托普利，mandol，quanbenz，雙氫克尿噻，雷尼替啶，苯氟布洛芬，酚布洛芬，氟洛芬托美丁，阿氯酚酸，甲滅酸，氟滅酸，difuninal，尼莫地平，尼群地平，尼索地平，尼卡地平，非洛地平，利多氟嗪，噻帕米，ga--，氨氯地平，咪氟嗪，賴諾普利，依那普利，卡托普利，雷米普利，苯酯丙脯酸，法莫替丁，尼唑替丁，硫糖鋁，依汀替丁，噻喃心安，長壓啶，利眠寧，安定藥，阿米替林，和丙咪嗪。例子還有蛋白質類和肽類，它們包括胰島素，秋水仙堿，葡萄糖，促甲狀腺激素，甲狀旁腺素，腦垂體激素，降鈣素，腎素，催乳激素，促腎上腺皮質激素，促甲狀腺素，促卵泡激素，絨毛膜促性腺激素，促性腺釋放激素，牛生長激素，豬生長激素，催產素，加壓素，催乳激素，生長激素，賴氨加壓素，催胰酶素，黃體生成激素，促黃體素，干擾素，白介素，生長激素如人生長激素，牛生長激素和豬生長激素，生育抑制劑如前列腺素，生育促進劑，生長因子，和人胰腺激素釋放因子，但不限于這些。
應該知道本發明裝置中的活性制劑配方可由多種活性制劑組成，所用術語“制劑”或“藥物”決不排除使用兩種或更多的制劑或藥物。
制劑可以是各種形式，如不帶電的分子，分子復合物或者非刺激性藥理學可接受的鹽的組成成分。還可使用容易被身體pH，酶等水解的制劑的簡單衍生物(如醚酯，酰胺，等)。
給藥裝置中活性制劑的劑量應該是在給藥部位取得期望效果的有效治療劑量。實際上，根據特殊的制劑，釋放的部位，狀態的嚴重性，和所期望的治療效果，上述劑量會有很大不同。因此，在實用中不能為裝置中活性制劑的有效治療量規定一個特殊的范圍。
本發明中使用的親水性聚合體物質包括有多糖，甲基纖維素，羧甲基纖維素鈉或鈣，羥丙甲基纖維素，羥丙基纖維素，羥乙基纖維素，硝基纖維素，羧甲基纖維素，和其它的纖維素醚，及聚環氧乙烷(如，polyox，Union Carbide)。用作親水性聚合體的物質還包括甲基乙基纖維素，乙基羥乙基纖維素，醋酸纖維素，丁酸纖維素，丙酸纖維素，明膠，膠原，淀粉，麥芽糖糊精，支鏈淀粉，聚乙烯吡咯烷酮，聚乙烯醇，聚乙烯乙酸酯，甘油脂肪酸酯，聚丙烯酰胺，聚丙烯酸，乙丙烯酸或甲丙烯酸(EudragitTM)或其他的丙烯酸衍生物的共聚物，脫水山梨醇酯，天然樹膠，卵磷脂，果膠，藻酸鹽，藻酸銨，藻酸鈉或鉀，藻酸鈣，藻酸丙二醇，藻酸鉀，瓊脂，阿拉伯樹膠，梧桐樹膠，刺槐豆膠，黃蓍樹膠，角叉菜膠，茄替膠，瓜耳樹膠，黃素樹膠，硬葡聚糖，及以上的混合物，但并不不限于上述這些物質。
本發明中所使用的藥理學上可接受的載體可包括多種組成成分，例如緩沖劑，粘性調節賦形劑，表面活性劑，染料，滲透增強劑，蛋白酶抑制劑，或本領域已知的其它配方成份及添加劑。
除了設計活性制劑配方使其具有特定的藥物的釋放方式，另外還可通過改變附于在活性制劑基質上不溶條帶的數量，大小和位置來達到所要求的藥物釋放方式。例如，應用到活性制劑配方基質表面上的條帶的寬度從約0.1mm到約12mm，最好是在0.5到8mm。可使用2個到10個條帶，但是一般是將2個到6個條帶附著在基質上。條帶可以緊挨在一起(每一個條帶間的距離約0.5mm)或分別在基質的兩端(分開的距離約8到12mm)。不溶物質可以是對身體無毒，生物學上不發生反應，不過敏和不刺激并且保持生理和化學的完整性的任何物質。這也就是要求條帶在所應用的環境中在制劑釋放期間不腐蝕或降解。用于制做條帶的不可溶性物質包括有如聚乙烯，聚苯乙烯，乙烯-乙酸乙烯酯共聚物，聚已酸內酯和彈性Hytrel聚酯(DuPont)。制作條帶的物質還可包括多糖，纖維素類，粉狀纖維素，微晶纖維素，醋酸纖維素，擬乳膠醋酸纖維素(如在U.S專利號5,024,842中有記載)，丙酸醋酸纖維素，丁酸醋酸纖維素，乙基纖維素，擬乳膠乙基纖維素(如由Colorcon，West Point，PA提供的Surelease和由FMC Corporation，Philadelphia，PA提供的AquacoatTM)，硝基纖維素，聚乳膠，聚羥基乙酸，聚交酯乙交酯共聚物，膠原，聚已酸內酯，聚乙烯醇，乙酸聚乙烯酯，乙烯基乙酸聚乙烯酯，聚乙烯聚對苯二甲酸乙二醇酯，聚丁二烯苯乙烯，聚異丁烯，聚異丁烯異戊二烯共聚物，聚氯乙烯，聚偏二氯乙烯-氯乙烯共聚物，丙烯酸和甲丙烯酸酯共聚物，甲基丙烯酸甲酯和乙丙烯酸共聚物，丙烯酸酯乳膠(如由R hmpharm，Weiterstadt，Germany提供的Eudragit)，聚丙烯，氧化丙烯和氧化乙烯共聚物，氧化丙烯和氧化乙烯共聚物，氧化丙烯氧化乙烯封端共聚物，乙烯乙烯醇共聚物，聚砜，乙烯乙烯醇共聚物，聚對苯二亞甲基，聚酰胺，天然和合成的蠟，石蠟，巴西棕櫚蠟，石油蠟，白或黃蜂蠟，蓖麻蠟，小燭樹蠟，米糠蠟，微晶蠟，十八烷醇，十六烷基醇，漂白紫膠，酯化紫膠，殼多糖，脫乙酰殼多糖，二氧化硅，聚烷氧基硅烷，聚氧乙烯硅高彈體，交聯明膠，玉米醇溶蛋白，電磁非輻射交聯丙烯酸，硅氧烷，或聚酯，熱交聯丙烯酸，硅氧烷，或聚酯，丁二烯苯乙烯橡膠，甘油酯或部分二聚化的松香，部分氫化的木松香甘油酯，浮油松香甘油酯，木松香甘油酯，部分氫化的木松香季戊四醇酯，木松香季戊四醇酯，天然和合成萜烯松香及上述的混合物，但并不局限于這些物質。
制作條帶的物質也經常由增塑劑配制，并可選擇的有潤濕劑，表面活性劑，不透明劑，著色劑，調味劑，無味劑，等。典型的增塑劑如下多元醇，聚乙二醇，甘油，丙二醇，乙酸酯，三乙酸甘油酯，檸檬酸乙酰三乙酯，甘油酯，乙酰化單甘油酯，油類，礦物油，蓖麻油等等。
活性制劑從活性制劑劑型中釋放的速率主要由基質與所應用的液體環境接觸后形成的液體凝膠所控制。在時間t的時候，藥物的釋放量m是與系統的表面面積成正比，見如下的等式dm/dt＝KA (等式1)A是腐蝕面積，K是腐蝕常量以mg/cm2hr表示并且根據A而變化。
釋放方式dm/dt是恒定的并且A保持恒定。
將圓柱體基質面積代入等式1，可以忽略圓柱體兩端的面積，得出以下等式。
dm/dt＝K2πRL (等式2)L是圓柱體長度，R為時間t時的圓柱體半徑。
在時間t時的釋放量是m＝π[R02-R2]LC0(等式3)R0是圓柱體最初的半徑，C0是藥物在圓柱體內最初的濃度。
將等式3代入等式2得出dR/dt＝-K/C0(等式4)對等式4求積分得出R＝R0-(K/C0)t (等式5)藥物釋放部分的量F可以通過將等式5代入等式3中確定，如下F＝m/m0＝π[R02-R2]LC0/(πR02LC0)＝1-[1-Kt/(C0R0)]2(等式6)dF/dt＝2K/C0R0-(2K2/C02R02)t(等式7)如圖7A所示，等式7說明在沒有條帶的情況下與時間相對應活性制劑從圓柱體劑型的釋放將是線形的并且隨著時間的延長而降低。當藥物從沒有條帶的膠囊中釋放時，圓柱體的直徑縮小，同樣腐蝕的面積也縮小。與之相反，在本發明中隨著條帶型圓柱體聚合物核心的縮小，生成新的表面積并且暴露在所應用的環境中(見圖2)。其結果是由于新的表面積生成的速率不同，活性制劑在一定的時間內釋放的量可以保持恒定或隨著時間的延長還可以增加。通過變化劑型上條帶的數量，大小和位置，可預測由腐蝕所生成的新的表面積從而得到所期望的釋放方式。
將條帶放置附在基質的表面上隨著基質的腐蝕，條帶開始變松并從基質上脫落下來。這些條帶很容易從胃腸道中排出。隨著基質表面上條帶數量的減少，更多的基質表面積被暴露出來。然后基質以接近零級的形式腐蝕。
條帶也可以印在基質的表面上。如上所述在沒有條帶覆蓋的基質將發生腐蝕，參見圖1-5。
為了制備本發明的裝置，首先要制備的是活性制劑配方并且將基質做成所期望的大小和形狀。最初制備的基質形式是大小從5號到000號的硬明膠膠囊，基質的橫斷形狀可以是圓形也可以是卵圓形，三角形，四方形，六邊形或其它容易被控制的形狀，以滿足尤其是活動受限的病人。然后將環或帶附在活性制劑基質的表面上，或者采用常規的箍帶或印制技術將其印制在表面。
除了以上所述的裝置，還包括有非相同基質的裝置。這些裝置內包含帶兩種或更多活性制劑或兩種或更多的藥理學上可接受載體的基質。如圖6示出含有非相同基質的裝置80。基質物質的下部82是由上述的親水聚合物組成其暴露于所應用的液體環境中并腐蝕。基質物質的上部84在置于所應用的液體環境中發生分解。當物質發生膨脹并且與基質的其它部分分離則基質的后半部分最先釋放活性制劑。上述箍有條帶86和88裝置剩下的部分將延長釋放相同或不同的活性制劑。能夠在所應用的液體環境中膨脹和崩解的物質包括有羥丙基纖維素，其中羥丙基的含量占7/16重量％，交聯的聚乙烯吡咯烷酮，交聯淀粉，微晶纖維素，殼多糖，纖維纖維素等，但不限于上述這些物質。
以下的例子只是用來說明，并不是用來限制本發明的范圍。根據本發明的說明，附圖和權利要求，會很容易識別與這些例子相似及變異的發明裝置。
實例1本發明釋放裝置如下制備。將58克止痛藥布洛芬，25克每摩爾平均分子量為9200克的羥丙基甲基纖維素和15克每摩爾分子量為242,000克的羥丙基甲基纖維素通過一個篩孔大小為每英尺有40道金屬絲的篩子。每種纖維素平均羥基的含量占重量的8％，平均甲氧基的含量占重量的22％。將篩過的具有一定大小的粉末翻滾混勻。伴隨攪拌將無水乙醇緩慢地加入到混勻的粉末中直到形成具有一定稠度的面團樣物質。然后將此濕潤物質擠壓通過20目篩篩分并在空氣中過夜干燥。將此干燥的物質再次通過20目篩篩分從而得到細顆粒狀物質。然后將已通過80目篩的2克制片用潤滑劑硬脂酸鎂混入到顆粒中去。
將所得到的690mg顆粒狀物質放入一個內徑為9/32英寸的壓模罐內并且應用2噸的壓力頭用深凹沖壓機將其壓縮。這樣制得一個有圓形末端全長為0.691英寸的膠囊核。膠囊圓柱體間隔為12mm(從片劑邊到片劑邊)，每個核含有的藥物劑量單位400mg.。然后制備內徑為9/32英寸，壁厚為0.13英寸，寬度為2mm的聚乙烯環。將這些環，或條壓印在膠囊上以完成劑型制備。
實例2藥物的釋放研究是將劑型放入一個有槽的筐內進行的。筐的內徑為14mm，長度為50mm。將一個往復式發動機與其相接。將筐浸入模擬腸液的37℃ 50ml液體中，并且以振幅為3.8cm、頻率為每分鐘99-101圈的速率垂直振搖。振搖1小時后，將筐轉移到容量為50ml的新鮮測試溶液中。這個過程持續9個小時，然后再讓此系統連續釋放13小時以完成一個24小時的測試時間。通過紫外分光光度儀分析釋放入溶液中的藥物含量。然后對時間的釋放率和對時間的累積釋放進行計算。
圖7-10A顯示實例1中描述的布洛芬圓柱體基質配方的釋放率，圖7-10B顯示藥物釋放的累計量。圖7A和7B顯示沒有條帶的0.281英寸X0.691英寸的長形膠囊，圖8A和8B顯示在中間有一條寬為2mm條帶的膠囊，圖9A和9B顯示在兩端各有一條寬為2mm條帶且條帶間距離為8mm的膠囊，圖10A和10B顯示在中間有一條寬為2mm條帶在兩端各有一條寬為2mm條帶且條帶間距離為3mm的膠囊。隨著膠囊上的條帶數量的增加釋放速率接近零級。也就是隨著更多的表面面積被不溶性條帶覆蓋其釋放速率也隨之延長。釋放90％最初劑量時間如下沒有條帶的膠囊為6.6小時，有一條寬2mm條帶的膠囊為10.7小時，有兩條寬2mm條帶的膠囊為17.6小時，有三條寬2mm條帶的膠囊為19.2小時。
實例3圖11A為實例1中所述的布洛芬圓柱體基質配方(除該系統有兩條在不同位置的環形帶外)對時間的釋放率。圖11B為在相應時間內的累計釋放量。兩條環型條帶被等距離地附于長為12mm的圓柱體上。條帶與面間的距離為2.7mm，條帶間的距離為2.7mm。其與圖.9A和9B的釋放相比較，證實了不同的釋放圖可以通過不同的條帶結構來得到。釋放90％劑量的總時間為10.2小時而不是17.6小時。
實例4以下為制備快速釋放藥物顆粒的方法；87克布洛芬，10克羥丙基占重量11％的羥丙基纖維素，1克羥丙甲基占重量的8％和甲氧基占重量的22％的每摩爾平均分子量為9200克的羥丙基甲基纖維素。將以上物質通過40目篩篩分。將過篩的粉末混勻，一邊攪拌一邊將無水乙醇加入到混勻的粉末中直到形成均勻一致的濕潤物質。然后將此潮濕的物質通過20目篩擠壓，并在空氣中將長形顆粒干燥。將干燥的顆粒再次通過20目篩篩分，然后將已通過80目篩的2克硬脂酸混入到顆粒中，用時3分鐘。
將實例1中所得到的690mg顆粒狀物質填入一個內徑為9/32英寸的壓模罐內，并用深凹沖壓機輕微壓縮。將上面的沖床移開并且將230mg的快速釋放顆粒置于輕微壓縮過的核心上。再將上面的沖床移回壓模罐內并且用2噸的壓力進行壓制，這樣就形成了雙層片劑。根據實例3的方法將兩條條帶壓印固定在690mg劑型上。
將耐磨，保護性包衣應用在條帶型雙層片劑上的方法如下。包衣溶液的制備將若干克羥丙基含量占10重量％和甲氧基含量占29重量％的每摩爾平均分子量為11,900克的羥丙基甲基纖維素，7克每摩爾分子量為3,350克的聚乙二醇溶于930克水中，將條帶型片劑放入一個盤狀的包衣機器內。在溫暖的氣流下將包衣溶液噴灑在條帶型片劑上直到40mg的膜沉積在每一個片劑上。
根據實例2所述方法對所得的雙層膜包衣片劑進行藥物釋放檢測，除釋放測試介質是pH值接近1.2的模擬胃液外。在該測試中，快速釋放層在10分鐘內釋放200mg布洛芬，根據實例3的釋放特性剩下的400mg將緩慢釋放。
實例5將78克布洛芬和20克羥基含量占8重量％和甲氧基含量占22重量％的每摩爾平均分子量為9200克的羥丙基甲基纖維素通過40目篩。將篩過具有一定大小的粉末翻滾混勻，一邊攪拌一邊將無水乙醇緩慢地加入到混勻的粉末中直到形成具有一定稠度的面團樣物質，然后將此濕潤的物質擠壓通過20目篩并在空氣中過夜干燥。將此干燥的物質再次通過20目篩從而得到顆粒狀物質。然后將已通過80目篩的2克制片用潤滑劑硬脂酸混入到顆粒中去。
將所得到的513mg顆粒狀物質放入一個內徑為9/32英寸的壓模罐內并用2噸的壓力頭用深凹沖壓機將其壓縮。這樣就形成一個帶有圓形末端全長為0.543英寸的長形膠囊。膠囊的圓柱體從片的一面到片的另一面間隔9mm，每一個膠囊含有的藥物劑量單位為400mg。然后制作內徑為9/32英寸壁厚為0.13英寸寬度為2mm的聚乙烯環。該環，或條帶被壓印固定在膠囊上從而完成劑型的制備。
藥物釋放研究按照實例2所述的方法進行。圖12-15為上述的布洛芬圓柱體基質配方的釋放率。圖12為沒有條帶基質的釋放率，圖13所示為在基質中間有兩條寬為2mm的條帶且條帶間的距離為2mm.的釋放率，圖14顯示在基質上有3條寬為2mm的條帶，一條在膠囊的中間另兩條在膠囊的兩端且條帶間距離為2mm的釋放率，圖15顯示基質上有4條寬為2mm的條帶，兩端各有一條，中間有兩條且條帶間距離為0.33mm的釋放率。
正如與以前實例中所注意到的一樣，隨著膠囊上的條帶數量的增加圖12-15所示的釋放速率接近零級。以后，隨著更多的表面面積被不溶性條帶覆蓋，釋放速率也隨著延長。最初劑量90％的總釋放時間如下沒有條帶的為2.3小時；有兩條條帶的為2.8小時；有三條條帶的為2.8小時；有4條帶的為3.7小時。
實例6550mg單位劑量的緩釋止痛藥醋胺芬的制備方法如下。將78克醋胺芬通過篩孔大小為每英寸有40道金屬絲的篩子，20克羥丙基占重量8％和甲氧基占重量22％的每摩爾平均分子量為27,800克的羥丙基甲基纖維素通過篩孔大小為每英寸有100道金屬絲的篩子。將篩過的粉末翻滾混勻5分鐘。一邊攪拌一邊將無水乙醇加入到混勻的粉末中直到濕潤狀態的物質形成，然后將此濕潤的物質擠壓通過篩孔大小為每英寸有20道金屬絲的篩子，將所得到的濕性顆粒狀物質在空氣中過夜干燥，然后再次通過20目篩，將已通過80目篩的2克制片潤滑劑硬脂酸鎂混合到干燥的顆粒中形成最終顆粒將最終所得到的705mg顆粒狀物質放入一個內徑為0.281英寸的壓模罐內，應用1噸的壓力頭將其壓縮從而形成一個縱長形膠囊片劑。
將膠囊放入一個Tait封帽機器中(Tait Design and MachineCo.，Manheim，PA)，并將3條條帶壓印在每一個膠囊上。制帶物質為50wt％的乙基纖維素分散劑(Surelease，Colorcon，West Point，PA)和50wt％丙烯酸乙酯甲基丙烯酸甲酯(EudragitNE 30D，Rohmpharma，Weiterstadt，Germany)。用條帶作為水性彌散劑并且在溫暖氣流下將多余的水分驅除。條帶的直徑為2mm。
上述所提供的例子僅僅是讓大家容易理解，并不是將本發明局限于此。
權利要求
1.用于將活性制劑配方延長釋放到所用液體環境的活性制劑劑型，該劑型包括活性制劑配方基質，及至少兩條位于活性制劑基質表面并相隔一定距離的不溶性條帶，每個條帶兩端的基質表面暴露于所應用液體環境中。
2.權利要求1中的劑型，其中條帶附于活性制劑配方基質的表面。
3.權利要求2中的劑型，其中隨著基質的腐蝕，條帶脫落。
4.權利要求1中的劑型，其中條帶壓印在活性制劑配方基質的表面上。
5.權利要求1中的劑型，其中活性制劑配方包括藥物。
6.權利要求1中的活性制劑劑型，其中活性制劑配方包括有藥物，該劑型是經口服給予的。
7.權利要求1中的活性制劑劑型，其中活性制劑基質包括活性制劑配方和親水性聚合物。
8.權利要求1中的活性制劑劑型，其中劑型為圓柱體并且條帶均環繞在活性制劑配方基質上面。
9.用于將活性制劑配方延長釋放到所用液體環境中的活性制劑劑型，該劑型包括第一種活性制劑配方基質以及至少有兩條位于其表面上且相隔一定距離的不溶性條帶，每個條帶兩邊的第一活性制劑配方基質表面暴露于所應用液體環境中，和第二種活性制劑配方基質，第一種活性制劑配方基質使第一種活性制劑緩慢釋放，而第二種活性制劑配方基質則提供第二種活性制劑最初的大量釋放，第二種活性制劑與第一種活性制劑可以是相同也可是不同的。
10.權利要求1的活性制劑劑型，其中活性制劑配方的釋放至少持續約20小時。
11.權利要求1中的活性制劑劑型，其中不可溶性條帶的寬度約0.5至8mm。
12.權利要求1中的活性制劑劑型，其中不可溶性條帶的數目在2至10條之間。
13.制備用于將活性制劑延長釋放到所用液體環境中的活性制劑劑型的方法，其包括(a)制備活性制劑配方基質；和(b)將不可溶性物質附于活性制劑配方基質上，使活性制劑配方基質的表面至少形成兩條不可溶的條帶。
14.在權利要求13的方法中，在(b)步驟中，不可溶性物質是壓印在活性制劑配方基質上的。
15.使活性制劑在所應用液體環境中在延長時間內釋放的方法，該方法包括如下步驟(a)將活性制劑配方基質置于所應用的液體環境中，基質上至少有兩條位于其表面且相隔一定距離的不可溶性條帶，每個條帶兩邊的活性制劑配方基質表面暴露于所應用液體環境中；(b)允許基質在所應用的液體環境中發生腐蝕，(c)允許條帶從基質上脫落并且使基質表面暴露于所應用的液體環境中。
16.活性制劑在所應用環境中長時間釋放的方法，該方法包括如下步驟(a)將活性制劑配方基質置于所應用的環境中，上述的基質上至少有兩條位于其表面且相隔一定距離的不可溶性條帶，每個條帶兩邊的活性制劑配方基質表面暴露于所應用液體環境中；(b)當條帶保持在活性制劑配方基質表面的時候允許基質在所應用的液體環境中發生腐蝕；(c)其中沒有被條帶覆蓋的基質表面區域隨著時間而增加。
17.使第一種活性制劑和第二種活性制劑在所應用環境中釋放的方法，所述方法包括如下步驟(a)將第一種活性制劑配方基質置于所應用的環境中，所述基質包括第一種活性制劑和至少兩條位于其基質表面且相隔一定距離的不可溶性條帶，每個條帶兩邊的活性制劑基質表面暴露于所應用液體環境；(b)將含有第二種活性制劑的第二種活性制劑配方基質置于所應用的液體環境中；(c)第一種活性制劑基質在所應用的液體環境中腐蝕使上述第一種活性制劑延長釋放；(d)第二種活性制劑基質在所應用的液體環境中腐蝕從而提供了第二種活性制劑的最初快速釋放。其中第一種與第二種活性制劑可以是相同也可是不同的。
18.權利要求17的方法，其中當基質在所應用的液體環境發生腐蝕時條帶從第一種活性制劑配方基質上脫落。
19.權利要求17的方法，其中當基質在所應用的液體環境發生腐蝕時條帶可以保留在第一種活性制劑配方基質表面上。
全文摘要
本發明涉及用于將活性制劑配方延長釋放到所用液體環境中活性制劑劑型。活性制劑劑型是在其基質表面有兩個或者多個不溶性的條帶的基質。本發明還涉及制備活性制劑劑型的方法。
文檔編號A61K9/22GK1175901SQ96192099
公開日1998年3月11日 申請日期1996年2月9日 優先權日1995年2月24日
發明者P·S·L·汪格, D·E·艾德格倫, L·C·當格, V·J·福拉里 申請人:阿爾薩公司