專利名稱：N-乙酰-d-氨基葡萄糖在治療呼吸道疾病藥物制劑中的應用的制作方法
技術領域：
本發明涉及N-乙酰-D-氨基葡萄糖作為藥品的應用，特別是N-乙酰-D-氨基葡萄糖在治療呼吸道疾病藥物制劑中的應用。
N-乙酰-D-氨基葡萄糖作為一個化學試劑，在市場上已公開出售。國際上最大的試劑公司-Sigma公司用化學合成法將氨基葡萄糖乙酰化而獲得該產品，一直是作為一種生物化學分析試劑使用。
國外關于N-乙酰-D-氨基葡萄糖治療作用的研究工作始于1991年Crevenlien以之用于小鼠試驗，發現N-乙酰-D-氨基葡萄糖能使軟骨glycosaminoglycans增加，從而減輕軟骨的病理改變；1987年Garcelon等將含有N-乙酰-D-氨基葡萄糖制劑RHINAAXIA試用于臨床，對186名過敏性鼻炎患者進行治療，取得較好的療效。
生物化學的研究表明，人體正常情況下是可以產生N-乙酰-D-氨基葡葡糖的。作為一個化合物，它能夠在人體內正常存在。由于在正常人體內含量極微，對其代謝未進行較深入的研究，生物化學的研究也從未涉及到該物質對人體生理功能的影響。近年來，日本科學家在研究人體科學過程中逐漸認識到透明質酸在人體中的作用，透明質酸是一種粘彈性的物質，中等分子的N-乙酰-D-氨基葡萄糖和D-葡萄糖醛酸所組成的大分子化合物，透明質酸與水形成粘稠凝膠，有潤滑和保護細胞的作用。而有些細菌、惡性腫瘤和蛇毒中含有透明質酸酶，能使透明質酸分解，粘度減少，病原體得以侵入和傳播，因此說透明質酸是保護機體健康的重要物質，而作為合成透明質酸的原料之一的N-乙酰-D-氨基葡萄糖也同樣具有重要的意義。
我們在進行“生物波”理論的研究時，建立了細菌波動生長模型，經過研究認識到這種波動有其內在的調節機制，主要是通過某些化學物質來完成的。這些具有調節作用的化學物質可促進生物波動，把病態的有序性慢波轉變成正常的呈混沌狀態的快波，我們把這種物質稱為促波因子。將其分離提取出來并進行鑒定，最后被確定為N-乙酰-D-氨基葡萄糖，其促波作用可能與其對細胞的潤滑和保護作用有關，因其促波作用，被稱為促波氨基糖。人體的許多功能需要促波因子協助完成，當體內這種促波因子缺乏時則會導致異常狀況。
上呼吸道炎癥及感冒并發的細菌感染是組織粘膜細胞因病原感染后，產生損傷，導致繼發的細菌感染。因此，治療須從二個方面考慮，即組織粘膜的恢復治療及抗菌治療。而現有的常規治療采用抗生素只針對細菌作用，不能改善受損組織狀況，并且由于細菌群集對抗生素的生態耐受現象，以致于感冒后并發細菌感染幾乎是不可避免的。
本發明的目的在于利用N-乙酰-D-氨基葡萄糖所具有的新的藥用用途，制成治療上呼吸道炎癥及感冒后細菌感染藥品，以克服現有的常規藥品在使用中存在的不足。
本發明的上述目的是這樣實現的即采用結構式為(1)的化合物作活性成分，與多種藥學上可接受的賦形劑或/和載體結合，采用混合、粒化、成片、糖包衣或膜包表等已知方法制備成液態或固態制劑形式，用于治療上呼吸道炎癥及感冒后細菌感染疾病。
其中，結構式(I)的化學名稱為N-乙酰-D-葡萄糖胺(N-Acetyl-D-glucosamine)，分子式C6H15NO6，結構表示如下
本發明給出式(I)化合物的藥用用途是因為上呼吸道炎癥及感冒并發的細菌感染是組織粘膜細胞因病原感染后，產生損傷，導致繼發的細菌感染。根據有關生物波理論的研究，發現式(I)化合物有促進生物細胞波動的功能，這種功能可能表現為潤滑和保護細胞的作用，以避免病原體對細胞的侵害和病原體在細胞中的傳播。經過抗細菌定植作用的試驗結果表明，式(I)化合物雖無殺菌抑菌作用，但對呼吸道粘膜表面的細菌有抗定植作用，它可以配合呼吸道表面的纖毛運動把細菌排除體外，同時通過促進細胞再分布，來改善和修復局部受損組織，從而起到抗炎癥的目的。
式(I)化合物的毒理試驗包括1 .急性毒性試驗包括口服、靜脈注射和最大極限量給藥試驗；2.Ames試驗；3.小鼠骨髓細胞微核試驗；4.鼠精子畸性試驗；5.小鼠睪丸染色體畸變試驗；6.顯慢性致死試驗；7.亞慢性毒性(90天喂養)試驗；8.傳統致畸試驗。
試驗結論表明式(I)化合物急性毒性試驗劑量超過2g/kg，是人注射劑量的300倍，仍未出現急性中毒反應；在長期毒性試驗中，最高劑量已達到lg/kg，經四周試驗觀察，未出現中毒反應；在生殖試驗中，從常規劑量7mg/kg喂小鼠，經三次傳代，證明式(I)化合物對小鼠受孕、妊娠、分娩、哺乳及仔鼠發育均無影響。證明式(I)化合物屬無毒物質。
式(I)化合物在臨床大量試用的情況表明，該藥能有效防止或治療上呼吸道急慢性炎癥。急性上呼吸道感染包括急性咽炎、急性喉炎、急性鼻竇炎，經過300例臨床采用口含片試用結果表明，式(I)化合物對治療急性上呼吸道感染的有效率達90％以上；需要注意的是，對急癥病人，第一、二天給藥應加大劑量。慢性上呼吸道感染包括慢性咽炎、慢性喉炎、慢性鼻炎，經過150例臨床口服給藥試用結果表明，式(I)化合物對治療慢性上呼吸道感染的治愈率為62％。
式(I)化合物可通過通常途徑給藥，例如非腸道給藥，如靜脈注射或口服給藥。劑量取決于病人的年齡、體重、病狀和給藥途徑。造宜劑量為成人給藥量150-300mg/日，靜脈注射一次，口服或肌肉注射分三次；七天為一個療程，堅特2-3個療程給藥。
可以采用常規的方法制備藥學上適宜制劑形式的藥物組合物。例如，用于靜脈注射用的或口服用的液態形式的制劑可以以無菌水或無菌鹽水為溶劑。肌肉注射的懸浮液或溶液可采用無菌水、橄欖油、油酸乙脂、二醇類等載體固體口服形式中，例如片劑或腔囊，除式(I)活性化合物外，還可包括稀釋劑，如乳糖、葡萄糖、纖維素、淀粉；潤滑劑，如硅、滑石、硬脂酸鎂或鈣和聚乙二醇；粘接劑，如淀粉、阿拉伯樹膠、甲基纖維素、羧甲基纖維素、聚乙烯吡咯烷酮；解聚劑，如淀粉、藻酸、藻酸鹽、淀粉甘醇酸鈉；起泡混合物；著色劑；甜味劑；潤滑劑，如卵磷脂、多乙氧脂醚等；一般的無毒及藥理學上非活性物質可用于藥物制劑中。所說藥物制劑可用已知方法制備，例如利用混合、粒化、成片、糖-包衣或膜-包衣等方法本發明公開的式(I)化合物不同于其已知的應用的新的醫藥用途，擴大了N-乙酰-D-氨基葡萄糖的應用范圍，提高了其開發價值，以其為活性物質除用于制備治療呼吸道疾病的藥物外，還可作為添加劑用于保健品中，有利于呼吸道疾病的預防。具有療效獨特且顯著，配制方法簡單，無任何毒副作用的優點，從促進細胞再分布，調整生物波的角度來看，具有創新特點。
權利要求
1.N-乙酰-D-氨基葡萄糖在治療呼吸道疾病藥物制劑中的應用，其特征在于采用結構式為(I)的化合物作活性成分，與多種藥學上可接受的賦形劑或/和載體結合，采用混合、粒化、成片、糖包表或膜包表等已知方法制備成液態或固態形式的制劑；其中，結構式(1)的化學名稱為N-乙酰-D-葡萄糖胺(N-Acetyl-D-glucosamine)，分子式C8H15NO6，結構表示如下
全文摘要
本發明公開一種已知的化合物N-乙酰-D-葡萄糖胺(N-Acetyl-D-glucosamine)在醫藥上的新的用途。即以其為活性成分，與多種藥學上可接受的賦形劑或/和載體結合，采用混合、粒化、成片、糖包衣或膜包衣等已知方法制備成液態或固態形式的制劑，用于治療呼吸道病癥，療效顯著，配制簡單，無任何副作用。
文檔編號A61P11/00GK1156026SQ9611786
公開日1997年8月6日 申請日期1996年12月27日 優先權日1996年12月27日
發明者徐啟旺 申請人:中國人民解放軍第三軍醫大學