專利名稱：：口腔用藥制劑的制作方法
技術領域：
：本發明涉及一種口腔用藥制劑。牙周病是引起牙齒病損及缺失的主要疾病。目前常用的治療牙周病藥物如甲硝唑片劑，該藥有一定的療效，但因為是口服，全身的副作用較大，因此不能長時期應用。此外，牙周病是一種慢性疾病，易于反復發病，對治療帶來一定的困難。本發明的目的在于克服上述缺點，研制一種新的口腔用藥制劑，它能直接作用于口腔患病部位，并且患者本人能方便用藥。并不易產生耐藥性。本發明提供了一種口腔用藥制劑(又名牙周壹號)。本發明的口腔用藥制劑是由甲硝唑和醋酸洗必泰作為活性成份與藥用載體組成的，并且以含活性成份0.06-1.3％(重量％)與含藥用載體99.4-98.7％(重量％)的任意比例組成100％的組成。活性成份甲硝唑含量為0.05-0.8％(重量％)，醋酸洗必泰含量為0.01-0.5％(重量％)，甲硝唑與醋酸洗必泰可以在上述范圍內以任意比例混合使用。藥用載體有保濕劑如甘油、山梨醇或多元醇等含量為12-30％、粘合劑如羧甲基纖維素或羥丙甲基纖維素。含量為0.5-1.6％、摩擦劑如磷酸氫鈣。氫氧化鋁、碳酸鈣或二氧化硅等含量為25-50％、矯味劑如糖精鈉或甜密素，含量為0.1-0.3％、抗氧劑如焦磷酸鈉或焦亞磷酸鈉含量為0.05-0.8％、香料如留蘭香精含量為為0.1-2％、表面活性劑如十二醇硫酸鈉或吐溫80含量為0.2-2.5％、清香劑如薄荷油含為0.05-0.5％、著色劑為美蘭、成膜劑為聚維酮、溶劑為乙醇或蒸餾水。本發明的口腔用藥制劑(牙周壹號牙膏)經上海醫科大學作抑菌檢測結果如下一、樣品名稱1、牙周1號牙膏(樣品1)2、牙周1號牙膏(樣品2)經一年存放后取樣。3、空白牙膏二、檢測方法用上海生物制品研究所生產的厭氧分離培養基干粉，按說明書加水溶解加入維生素K1高壓滅菌，冷卻至50℃，再加入5-10％羊血，搖勻倒入滅菌平皿，(厚度為6mm)。每平皿表面密集劃線接種某一種菌株。然后用直徑6mm的滅菌破管，在平板上打孔，挖去瓊脂。用注射器細心注入牙膏于孔內，牙膏量以恰與瓊脂平板的表面相平，然后放入厭氧罐中厭菌培養48-72小時(37℃)。觀察。測量與記錄牙膏周圍抑菌環的直徑大小。三、檢測結果表13種牙膏對4種厭氧菌抑菌作用(抑菌環直徑、毫米mm)菌種空白牙膏牙周1號牙膏牙周1號牙膏(樣品1)(樣品2)產黑素類桿菌195149牙齦類桿菌1853(45-60)45核梭桿菌145553粘性放線菌132220從實驗表明本發明的口腔用藥制劑對引起牙病(主要是牙周病)的厭氧菌有顯著的抑制作用。本發明的口腔用藥制劑(牙周壹號)經中科院上海藥物研究所作的毒性試驗報告如下樣品名稱牙周壹號毒性試驗項目灌胃(ig)小白鼠急性毒性試驗(LD50測試)材料和方法實驗動物，昆明種小白鼠40只，體重18-22g，雌雄各半，每鼠分別灌胃(lg)給于牙周壹號0.7ml(相當于35g/kg。給藥后觀察二周。實驗結果40只小鼠灌胃給于牙周壹號，經二周觀察均未見中毒癥狀或死亡，小鼠活動正常，按藥品毒性分級標準，凡大于5g/kg均屬無毒級物質。本發明的口腔用藥制劑(牙周壹號)經中科院上海藥物研究所作的動物安全性藥理試驗報告如下樣品名稱牙周壹號毒性試驗項目牙周壹號的動物安全性試驗材料和方法實驗動物，昆明種小白鼠，體重18-22g，雌雄各半，共32只，均分為試驗樣品組和對照組，每組16只，試驗樣品組小鼠灌胃(lg)牙周壹號25g/kg，對照組ig生理鹽水0.5ml。小鼠每3天稱重一次，共稱6次，觀察15天。實驗結果1、試驗樣品組16只小鼠均存活。2、試驗樣品組16只小鼠體重與對照組一樣呈正常增長(見表)。表2牙周壹號的安全性藥理試驗結果</tables>本發明的口腔用藥制劑(牙周壹號)經臨床觀察結果如下病例選擇隨機選擇門診病人中尚未使用任何藥物治療的牙齦炎、牙周炎患者100例，給予牙周壹號，并進行追蹤觀察。用藥方法每日早、中、晚刷牙共3次(至少2次)每次3分鐘，兩周后復診。臨床觀察指標對使用牙周壹號的患者，必須在治療前后分別記錄以下各項指標。(一)菌斑指數0-無菌斑；1-近齦緣區的牙面有薄的菌斑；2-肉眼可見齦緣或鄰面中等量的菌斑；3-齦緣或牙面有大量軟垢及菌斑。(二)牙齦指數0-牙齦輕度充血、水腫，探診不出血；2-牙齦中度炎癥、發紅、水腫、齦表面發亮，探診出血；3-牙齦重度炎癥，有明顯紅腫、水腫、潰瘍，且有自動出血傾向。(三)齦溝出血指數0-不出血；1-輕探齦溝時出血，齦外觀正常；2-探齦溝時出血，牙齦變紅，無腫脹；3-牙齦有潰瘍或其他癥狀。表3療效評價比較100例患者使用牙周壹號前后的癥狀，三項檢測指標表明均有好轉，牙周壹號減少菌斑的有效率為79％，控制炎癥的有效率為80％，減少齦溝出血尤為顯著，有效率達91％。從而可見，牙周壹號對牙齦炎、牙周炎、牙齦出血等癥狀療效顯著，且臨床使用一年多來未發現不良反應。本發明的口腔用藥制劑可以有糊劑、膜劑和水劑等多種劑型。本發明的口腔用藥制劑的質量標準如下1、鑒別取本品20克加蒸餾水50ml充分攪勻在水浴中溫熱，趁熱過濾，濾液濃縮至10ml左右，加氫氧化鈉試液2ml，溫熱，即得紫紅色溶液；滴加稀鹽酸使呈酸性即變成黃色，再滴加過量氫氧化鈉試液，則變成橙紅色。呈甲硝唑正反應。2、含量測定取本品約5克，精密稱定，加鹽酸液(0.1mol/L)，充分溶解，微溫玻璃濾器(G4)過濾。在UV277nm處測定吸收度。本發明的口腔用藥制劑對牙周病的致病細菌有很好的抑制和殺滅作用，對牙齦炎、牙周炎、牙齦出血、牙齦腫痛、口腔異味等癥狀療效顯著，可以局部涂用或刷牙、漱口等，用量每次1-2克，無不良反應，用藥劑量小，使用后能迅速在局部發揮作用，不產生耐藥性，并可按需要反復使用，是一種穩定性好、價格低廉的口腔用藥新制劑。本發明的另一目的是提供一種本發明的口腔用藥制劑(牙周壹號)的制備方法。該方法是將矯味劑和抗氧劑混合溶于1/2配方量的蒸餾水中，再將甲硝唑和醋酸洗必泰混合溶于1/2配方量的溫熱蒸餾水中(70-80℃水溫)，合并兩液；另取粘合劑均勻分散在保濕劑液面上，然后把上述合并溶液倒入該保濕劑中，不斷攪拌，使其膨脹均勻，再依次加入摩擦劑，香料、表面活性劑，不斷攪拌均勻、研磨，最后真空脫氣包裝。本發明的制備方法簡便易行，宜于規模型的工業化生產。實例1制備牙周壹號糊劑60克組分重量(％)甲硝唑0.06醋酸洗必泰0.2甘油12羧甲基纖維素0.8磷酸氫鈣20糖精鈉0.1焦磷酸鈉0.5留蘭香精0.8十二醇硫酸鈉1.8蒸餾水加至100ml方法按上述處方將糖精鈉、焦磷酸鈉溶解于適量蒸餾水中，另取甲硝唑、醋酸洗必泰溶于適量熱蒸餾水中，然后合并兩液。把羧甲基纖維素均勻分散在甘油液面上，然后把上述水溶液加入到甘油液中去使膨脹均勻，不斷攪拌，再依次加入磷酸氫鈣、香精、十二醇硫酸鈉，不斷攪拌均勻，研磨，真空脫氣包裝。實例2制備牙周壹號糊劑60克組分重量(％)甲硝唑0.1醋酸洗必泰0.04甘油15羧甲基纖維素1.0磷酸氫鈣25糖精鈉0.12焦磷酸鈉0.5留蘭香精1.0十二醇硫酸鈉2.0蒸餾水加至100ml方法同實例1。實例3制備牙周壹號糊劑組分重量(％)甲硝唑0.4醋酸洗必泰0.01甘油18羧甲基纖維素1.2磷酸氫鈣40糖精鈉0.14焦磷酸鈉0.5留蘭香精1.2十二醇硫酸鈉2.2蒸餾水加至100ml方法同實例1。實例4制備牙周壹號嗽口液組分重量(％)甲硝唑0.05醋酸洗必泰0.01薄荷油0.05吐溫800.05糖精鈉0.05乙醇1.2美蘭適量蒸餾水加至100ml方法取蒸餾水80ml加熱至80℃，加入甲硝唑、醋酸洗必泰和糖精鈉使其溶解，另取薄荷油、吐溫80加入乙醇中，混合均勻，兩液合并，過濾，加適量美蘭及蒸餾水至100ml。實例5制備牙周壹號嗽口液組分重量(％)甲硝唑0.8醋酸洗必泰0.5薄荷油0.5吐溫800.5糖精鈉0.2乙醇24美蘭適量蒸餾水加至100ml方法同實例4。實例6制備牙周壹號膜劑組分重量(％)甲硝唑0.05醋酸洗必泰0.01糖精鈉0.05聚維酮適量蒸餾水加至100ml方法取蒸餾水50ml加熱至80℃，加入甲硝唑、醋酸洗必泰和糖精鈉使其溶解，將聚維酮溶于蒸餾水中，然后兩液混和均勻，蒸餾水加至100ml。實例7制備牙周壹號膜劑組分重量(％)甲硝唑0.8醋酸洗必泰0.5糖精鈉0.2聚維酮適量蒸餾水加至100ml方法同實例6。權利要求1.一種口腔用藥制劑(牙周壹號)，其特征在于該制劑是由甲硝唑和醋酸洗必泰作為活性成份與藥用載體組成的，并且可以按含活性成份0.06-1.3％(重量％)與含藥用載體99.4-98.7％(重量％)的任意比例組成100％的組成，其中活性成份甲硝唑的含量為0.05-0.8％(重量％)，醋酸洗必泰含量為0.01-0.5％(重量％)，甲硝唑與醋酸洗必泰可在上述范圍內以任意比例混合使用。2.根據權利要求1所述的口腔用藥制劑(牙周壹號)，其特征在于其中所述的藥用載體有保濕劑甘油、山梨醇或多元醇含量為12-30％(重量％)、粘合劑羧甲基纖維素或羥丙甲基纖維素含量為0.5-1.6％(重量％)、摩擦劑磷酸氫鈣、氫氧化鋁、碳酸鈣或二氧化硅含量為25-50％(重量％)、嬌味劑糖精鈉或甜密素含量為0.1-0.3％(重量％)、抗氧劑焦磷酸鈉或焦亞磷酸鈉含量為0.05-0.8(重量％)、香料留蘭香精含量為0.1-2％(重量％)、表面活性劑十二醇硫酸鈉或吐溫80含量為0.2-2.5％(重量％)、清香劑薄荷油含量為0.05-0.5％、著色劑為美蘭、成膜劑為聚維酮、溶劑為乙醇或蒸餾水。3.一種如權利要求1所述的口腔用藥制劑(牙周壹號)的制備方法，其特征在于該方法是將矯味劑和抗氧劑混合溶于1/2配方量的蒸餾水中，再將甲硝唑和醋酸洗必泰混合溶于1/2配方量的溫熱蒸餾水中(70-80℃水溫)，合并兩液；另取粘合劑均勻分散在保濕劑液面上，然后把上述合并溶液例入該保濕劑中，不斷攪拌使其膨脹均勻，再依次加入摩擦劑、香料、表面活性劑，不斷攪拌均勻、研磨，最后真空脫氣包裝。4.根據權利要求1所述的口腔用藥制劑(牙周壹號)，其特征在于該制劑有糊劑、水劑和膜劑。全文摘要本發明涉及一種口腔用藥制劑(牙周壹號)。該制劑是由甲硝唑和醋酸洗必泰作為活性成分與甘油、羧甲基纖維素、磷酸氫鈣、糖精鈉、焦磷酸鈉、十二醇硫酸鈉和留蘭香精等藥用載體組成的。本發明的制劑有糊劑、水劑和膜劑等。本發明提供了制備方法。文檔編號A61K31/415GK1158249SQ9611626公開日1997年9月3日申請日期1996年2月29日優先權日1996年2月29日發明者陳愛琴申請人:上海市牙病中心防治所