專利名稱：：三氮唑核苷氣霧劑及其制備方法
技術領域：
：本發明涉及三氮唑核苷氣霧劑及其制備方法。由病毒感染引起的上呼吸道感染疾病是一種非常普遍的多發性疾病，目前對于此類疾病能快速而有效的治療和改善癥狀的藥物不多。三氮唑核苷，化學名1-β-D-呋喃核糖-1，2，4三氮唑-3-羧酰胺，又名利巴韋林，它是一種廣譜抗病毒新藥，對多種DNA和RNA病毒有抑制作用，能阻止病毒的復制，并且優于阿糖腺苷、阿糖胞苷和金剛烷胺等藥，參見“醫學參考資料”1975年第10期第440-443頁“一個新的抗病毒抗腫瘤的核苷化合物-Virazo1e”中所報道的。三氮唑核苷口服制劑在臨床上反應效果不明顯，胃腸道副作用大；霧化吸入劑雖然效果明顯，但是只適用于住院病人；滴鼻液給藥時會流入咽喉經食道吞咽或從鼻腔流出，從而影響治療效果。因此，本發明的目的在于克服上述不足之處，應用氣霧劑噴霧給藥的優點，發明一種新的三氮唑核苷氣霧劑。本發明提供一種三氮唑核苷(利巴韋林)氣霧劑。本發明的三氮唑核苷氣霧劑是由作為活性成份的三氮唑核苷和藥用載體組成的，其中活性成份與藥用載體的配比可以按含活性成份三氮唑核苷0.01-30％及含藥用載體99.9-70％的任意配比組成100％的組成。上述藥用載體為拋射劑如一氯三氟甲烷、二氯二氟甲烷或四氯二氟乙烷等；分散劑如三油酸山梨醇酐、山梨醇半油酸酯、油酸、油醇、磷脂或單硬脂酸蔗糖脂等。本發明的三氮唑核苷氣霧劑經上海醫科大學附屬華山醫院、上海第二醫科大學附屬瑞金醫院、上海醫科大學兒科醫院、上海市兒童醫院的臨床試驗結果如下(一)病例選擇1、感冒患者成人患者14-65歲，兒童患者13歲以下。2、具發熱、頭痛、周身四肢酸痛、咽喉痛、鼻塞、流涕、打嚏、咳嗽等三個以上癥狀者。3、病程在48小時之內，本次發病未曾用過其他抗病毒、退熱、鎮咳藥者。4、外周WBC計數小于1萬。(二)觀察結果一、成人組1、三組癥狀消失情況比較。(據在48小時隨訪的病例統計)見表1。表1成人三組癥狀消失情況比較(48小時)<tablesid="table1"num="001"><tablewidth="670">癥狀氣霧劑(鼻吸式)組氣霧劑(口吸式)組對照組病例數消失例數％病例數消失例數％病例數消失例數％流涕輕161487.599100252496.3中332987.9302583.3231878.3重161487.51818100121083.3合計655787.7575291.2005286.7鼻塞輕171164.713861.518844.4中341860301756.7321546.9重18844.420105016637.5合計653756.8633555.6362980.6咽痛輕261765.4291862.1801033.3中221463.6191263.217529.4重422/4633/6311/3合計523383.5543361.1501632咳嗽輕19947.318844.417535.5中231147.3321340.622731.8重833/8522/5722/7合計502346552341.8461430.4頭痛輕281864.3241661.5271866.7中1596024126015960重322/3422/4322/3合計462963503060452964.4全身酸痛輕352571.4282175272024.1中8562.5151046.710664重211/2422/4322/3合計453168.9473370.2402870</table></tables>2、三組退熱時間比較見表2表2成人三組退熱時間比較(單位二小時)經t檢驗，上述表中三組的輕、中、重度發熱患者退熱時間之間P＞0.05。說明三組退熱時間無明顯差異。(二)兒童組1、兒童三組癥狀消失情況比較見表3表3兒童三組癥狀消失情況比較<tablesid="table3"num="003"><tablewidth="601">癥狀氣霧劑(鼻吸式)組氣霧劑(口吸式)組對照組病例數消失例數％病例數消失例數％病例數消失例數％流涕輕211571.417171002020100中1515100999/91313100重000111/100100合計363083.32727100000鼻塞輕171270.6181266.716850中966/9755/712541.7重322/3111/1111/1合計292068.9261869.2291448.3打嚏輕12860.7960/0291448.3中755/7755/7033/6重00000011100合計191368.4161168.8191263.2咽痛輕191360.4171270.615640中1066/10855/8944/8重000000000合計291965.5251768.0241041.7咳嗽輕171058.3855/810550中744/7744/710440重844/8633/6833/8合計321856.3181794.4281242.9頭痛輕181473.7171270.8151173.3中1077/10855/8966/9重000000000合計292172.4251768241774.8全身酸痛輕544/5866/8855/8中211/2222/2644/6重00000011100合計755/71088/10151068.77</table></tables>上表可見，氣霧劑二組在流涕、鼻塞、咽痛、咳嗽等癥狀的消失率比口服組大，其中流涕癥狀的消失率比較，氣霧劑二組均較口服組大，(P＜0.05)，顯示三種氣霧劑在改善上感病人的流涕、鼻塞、咽痛、咳嗽癥狀方面作用較口服液較快。2、兒童三組退熱時間比較見表4(單位小時)表4兒童三組退熱時間比較(單位小時)<tablesid="table4"num="004"><tablewidth="678">發熱程度氣霧劑(鼻吸式)組氣霧劑(口吸式)組對照組輕度30.1±6.722.4±7.427.9±8.1中度36.2±10.834.3±8.834.8±7.8重度50.67±9.453.2±9.752.36±11.4</table></tables>上述三組的輕、中、重度的退熱時間經統計學處理P＞0.03顯示兒童三組退熱情況相似。(五)療效結果1、成人組成人三組的療效比較見表5表5成人三組綜合療效比較經卡方統計X2＝1.05，P＞0.05，顯示三組成人療效無明顯差別。(二)兒童組，兒童三組的療效比較見表6表6三組兒童療效比較經卡方統計X2＝89.72，P＞0.05，顯示三組兒童療效無明顯差別。五、用藥劑量比較三氮唑核苷口服液成人平均每日用量約450mg，兒童平均每人每日用量為200-250mg，而氣霧劑(包括鼻吸式、口吸式)，成人每人每日平均用量20-30mg，兒童用量略低于成人，因此氣霧劑的三氮唑核苷用量只及口服液用量的10-15分之一。六、副作用比較1、成人副作用比較，見表7表7三組成人副作用比較<tablesid="table7"num="007"><tablewidth="645">例數惡心納差腹瀉副反應率氣霧劑(鼻吸式)組700000氣霧劑(口吸式)組700000對照組701204.29％</table></tables>2、兒童副作用比較，見表8表8三組兒童副作用比較<tablesid="table8"num="008"><tablewidth="646">例數惡心納差腹瀉副反應率氣霧劑(鼻吸式)組421002.5％氣霧劑(口吸式)組400012.5％對照組4023115％</table></tables>從表中可見成人使用兩種氣霧劑無副作用，使用口服液有少量消化道的副作用。兒童使用氣霧劑時少量副作用，但比兒童使用口服液的副作用小。(六)結論1、臨床觀察結果成人組70例三氮唑核氣霧劑(鼻吸式)組有效率達77.1％，70例三氮唑核苷氣霧劑(口吸式)組有效率達78.6％，對照組70例使用三氮唑核苷口服液有效率達82.8％，P＞0.05。兒童組42例三氮唑核苷氣霧劑(鼻吸式)組有效率達92.9％，40例三氮唑核苷氣霧劑(口吸式)有效率達95％，對照組40例使用三氮唑核苷口服液有效率為82.5％，P＞0.05。表明三氮唑核苷氣霧劑(鼻吸式)、(口吸式)是治療病毒性上呼吸道感染有確切療效的藥物。2、與口服液相比，成人使用三氮唑核苷氣霧劑(鼻吸式)、(口吸式)治療病毒性上呼吸道感染部分局部癥狀如咽痛的消失較口服液快。兒童使用氣霧劑時流涕癥狀的消失也較口服液快。因此，對三氮唑核氣霧劑的使用在病毒性上呼吸道的感染的早期(僅有局部癥狀時)及時使用，更易控制病情，使用越早越好。3、與口服液相比，成人及兒童使用三氮唑核苷氣霧劑的劑量有口服液的10-15分之一，用藥量極小。4、成使用三氮唑核苷氣霧劑的副反應率為0％，口服液為4.29％。兒童使用三氮唑核苷氣霧劑的副反應率為5％，口服液為15％。因此與三氮唑核苷口服相比，應用三氮唑核苷氣霧劑副作用小。5、三氮唑核苷氣霧劑使用方便、并便于攜帶。本發明的三氮唑核苷氣霧劑經中科院上海藥物研究所測試吸入急性毒性粘膜刺激試驗結果如下一、三氮唑核苷氣霧劑吸入急性毒性試驗報告試驗目的觀察一次性吸入三氮唑核苷氣霧劑后，豚鼠所產生的急性毒性反應。受試藥物名稱三氮唑核苷氣霧劑。提供單位信誼藥廠批號940901含量、效價每瓶含75mg，每撳0.5mg。賦形劑信誼藥廠提供動物來源豚鼠由中國科學院上海實驗動物中心提供。結論一次性吸入三氮唑核苷氣霧劑最大量40mg/kg(約人臨床用量的66倍)時，14天內豚鼠未出現死亡現象和任何急性毒性反應。二、三氮唑核苷氣霧劑吸入對粘膜的急性刺激試驗報告試驗目的測試三氮唑核苷氣霧劑一天多次吸入給藥后，對受試動物口腔以及鼻腔粘膜急性刺激反應情況。受試藥物名稱三氮唑核苷氣霧劑。提供單位信誼藥廠批號940901含量、效價每瓶含75mg，每撳0.5mg。賦形劑對照賦形劑由信誼藥廠提供動物來源豚鼠由中國科學院上海實驗動物中心提供。結論三氮唑核苷氣霧劑一天內多次吸入，吸入總量20mg/kg時，對豚鼠呼吸道和消化道粘膜均無刺激作用，對主要內臟也無毒副作用。三、三氮唑核苷氣霧劑吸人對粘膜的亞急性刺激試驗報告試驗目的測試三氮唑核苷氣霧劑一天2次，連續14天吸入給藥，對受試動物口腔以及鼻腔粘膜的亞急性刺激反應情況。受試藥物名稱三氮唑核苷氣霧劑。提供單位信誼藥廠批號940901含量、效價每瓶含75mg，每撳0.5mg。賦形劑由信誼藥廠提供。對照品由信誼藥廠提供。動物來源豚鼠由中國科學院上海實驗動物中心提供。結果局部觀察三氮唑核苷氣霧劑口腔和鼻腔吸入組與賦形劑對照組和空白對照組一樣，口腔、鼻腔、食管和氣管粘膜均未見充血、紅腫等現象。病理組織學檢查光鏡下，各組氣管和食管都未見水腫、充血、出血和炎癥細胞浸潤等病理變化。心、肺、肝、脾、腎等內臟組織也未發現異常病理變化。結論三氮唑核苷氣霧劑經口腔和鼻腔吸入，連續給藥14天，吸入總量112mg/kg時，對豚鼠呼吸道和消化道粘膜均無刺激作用，對主要內臟也無毒副作用。三氮唑核苷氣霧劑是三組混懸型氣霧劑其中主藥微粒是混懸在液相拋射劑中，平時藥物以固體微粒沉降在瓶子底部，與外界空氣不接觸，使用時振搖成混懸狀。對本氣霧劑的穩定性試驗研究如下表937±2℃加溫加速考驗3個月的數據考驗指標考驗前考驗后色澤白色微粒混懸液白色微粒混懸液混懸情況混懸情況良好，無結塊，無聚晶同考驗前粒徑大部分5μm，小于10μm，無長同考驗前晶及聚晶現象含量(％)批號1102.00102.442105.20104.65398.02106.30498.02111.275101.33101.44表10室溫留樣一年零七個月的檢測數據考察指標1年零7個月色澤白色混懸液白色混懸液混懸情況混懸情況良好，無結塊，無聚晶同前粒徑大部分5μm，小于10μm，無長同前晶及聚晶現象含量(％)批號1101.52102.422100.42102.42397.3296.88表11室溫留樣三年的各項檢測數據考察指標三年后色澤白色混懸液白色混懸液混懸情況混懸情況好，無結塊，無凝聚同前粒徑大部份5μm，小于10μm，無長晶及聚晶現象同前含量(％)批號1112.4110.322116.4108.253106.4104.204102.3100.305113.498.456103.499.37四、雜質斑點的檢查用薄層層析法對37℃三個月以及室溫三年的樣品對利巴韋林氣霧劑進行穩定性考察，用原料作對照。經層析顯色，無雜質斑點及分解斑點發生。測試結果(1)室溫貯存一年另七個月的樣品測試情況色澤、粒徑、混懸情況考驗前后無變化，含量原始平均含量99.75％，一年零七個月后平均含量100.57％。(2)室溫貯存三年測試結果1.色澤考驗前后均為白色混懸液。2.粒徑大部份5μm，小于10μm，無長晶聚晶現象，考驗前后無變化。3.混懸情況考驗前后一致，無結塊，無凝聚現象。4.含量變化考驗前平均含量110.46％，考驗后平均含量103.48％。5.雜質斑點經薄層層析法檢驗，考驗前后樣品與原料斑相同，無其它斑點出現。層析檢出法最低檢出斑點濃度為5μg。注1.由于氣霧劑密閉在鋁罐包裝中，產品不會受到光照影響，所以光照試驗不做。2.氣霧劑壓力包裝，加熱后拋射壓力升高，容易造成包裝爆炸損壞，而且氣霧劑說明書中明確規定要求產品避免受熱，保存在40℃以下，所以高溫加速試驗也不進行。本制劑通過31℃±2℃加速加溫考驗的初步穩定性試驗以及室溫19個月(一個批號)，36個月(三個批號)的進一步考驗其色澤、粒徑、混懸情況，含量變化，雜質斑點均符合要求，光照及高溫由于本制劑的特殊性，所以不做，但是從其室溫留樣三年的結果看，各項指標都變化不大，說明光照及炎熱季節對本制劑沒有影響，因此認為本制劑是穩定的。本發明的三氮唑核苷氣霧劑為混懸型氣霧劑，貯藏于有定量閥門系統的密封容器中。該氣霧劑的鑒別、含量測定、粒徑和噴量試驗檢查等均按中國藥典氣霧劑要求制訂。主要技術指標1、含量幅度控制在90-120％2、噴量幅度控制在80-120％3、穩定性要求達到保質期＞2年4、微粒粒徑＜10μm本發明的另一目的是提供一種上述三氮唑核苷(利巴韋林)氣霧劑的制備方法。該方法包括下列步驟1.微粉化工藝三氮唑核昔原料先經真空80℃干燥后，置干燥器中冷卻，在干燥工作室內，用粉碎機粉碎，粉碎后的微粉經顯微鏡鏡檢，微粒粒徑應達到5微米，如達不到要求，應再次粉碎。2.調劑按處方的量配入調劑桶，然后進行循環泵回打攪拌，待攪拌充分均勻后，進行中間體含量分析，含量合格，進行灌裝。3.灌裝中間體分析合格后，按理論量進行灌裝。4.壓裝按處方的量壓裝拋射劑。5.包裝配備內吸、鼻吸二種噴頭和有關包裝材料，按照氣霧劑包裝的要求包裝。上述方法制備的三氮唑核苷氣霧劑，其中拋射劑為一氟三氯甲烷(F11)和二氟二氯甲烷(F12)或四氟二氯乙烷等，分散劑為三油酸梨槨酐、山梨醇半油酸酯、油酸、油醇、磷酯或單硬脂酸蔗糖酯等；F11和F12可以單獨使用，也可以混合使用，混合的最佳配比為各50％。按上述方法制成的三氮唑核苷氣霧劑，每次定量給藥50微升-75微升，每瓶容器中貯裝的藥量可供噴射150次或者200次之用，每次噴出75毫克-1000毫克處于壓力下的藥液，相當于0.5毫克-1毫克的三氮唑核昔。本發明的三氮唑核苷氣霧劑是局部直接給藥的劑型，經口服吸入或鼻腔吸入直達病灶部位，可有效地抑制病毒復制，能用于防治呼吸道病毒感染。由于直接給藥，避免對胃腸道刺激，因此具有劑量小，副作用小的優點。起效快，給藥方便的優點，并可隨身攜帶。實例1、制備三氮唑核苷氣霧劑配制100瓶三氮唑核苷氣霧劑，精密稱量7.5克，經過微粉化處理的三氮唑核苷，該三氮唑核苷的微粉微粒應該在10微米以下。將該微粉與4.5克的三油酸山梨醇酐以及350克的一氟三氯甲烷的均勻混和，使三氮唑核苷均勻的分散在一氟三氯甲烷中，制成混懸液，將該混懸液分裝在氣霧劑容器中，每瓶定量裝入3.5克混懸液，裝上50微升的氣霧劑定量閥門后密封封閉，在壓力下，每瓶灌入二氯二氟甲烷7克。實例2、制備三氮唑核苷氣霧劑配制100瓶三氮唑核苷氣霧劑，精密稱量10克經過微粉化處理的三氮唑核苷，該三氮唑核苷的微粉微粒應該在10微米以下。將該微粉與6克的大豆磷脂以及420克的一氟三氯甲烷和1180克的二氯二氟甲烷在密閉容器中均勻混合，制成混懸液，將該項混懸液在壓力下每瓶定量灌入14克于密封封閉好的裝上50微升的氣霧劑定量閥門的氣霧劑容器中。實例3、制備三氮唑核苷氣霧劑配制100瓶三氮唑核苷氣霧劑，精密稱量7.5克經過微粉化處理的三氮唑核苷，該三氮唑核苷微粉的微粒應該在10微米以下。將該微粉與3.5克油酸以及350克的一氟三氯甲烷中制成混懸液，將該混懸液分裝在氣霧劑容器中，每瓶定量裝入3.5克混懸液，裝上50微升的氣霧劑定量閥門役密封封閉，在壓力下，每瓶定量灌入二氯二氟甲烷7克。實例4、制備三氮唑核苷氣霧劑配制100瓶三氮唑核苷氣霧劑，精密稱量10克經過微粉化處理的三氮唑核苷，該三氮唑核苷的微粉應該在10微米以下。將該微粉與5克三油酸山梨酐及420克的一氟三氯甲烷、320克的四氟二氯乙烷和440克的二氯二氟甲烷在密閉容器中均勻混合，制成混懸液，將該項混懸液在壓力下每瓶定量灌入11克于密封封閉好的裝上75微升的氣霧劑定量閥門的氣霧劑容器中。權利要求1.一種三氮唑核苷(利巴韋林)氣霧劑，其特征在于該氣霧劑是由作為活性成份的三氮唑核苷和藥用載體組成的，其中活性成份與藥用載體的配比可以按含活性成份三氮唑核苷0.01-30％及含藥用載體99.9-70％的任意配比組成100％的組成。2.根據權利要求1所述的一種三氮唑核苷(利巴韋林)氣霧劑，其特征在于其中所述的藥用載體為拋射劑一氯三氟甲烷、二氯二氟甲烷或四氟二氯乙烷；分散劑為三汕酸梨醇酐、山梨醇半油酸酯、油酸、油醇、磷酯或單硬脂酸蔗糖酯。3.根據權利要求1和2所述的三氮唑核苷(利巴韋林)氣霧劑，其特征在于其中所述的藥用載體拋射劑一氯三氟甲烷或二氯二氟甲烷可以單獨使用，也可以混合使用，在混合使用時的最佳配比為各含50％的量。4.一種如權利要求1所述的一種三氮唑核苷(利巴韋林)氣霧劑的制備方法，其特征在于該制備方法包括下列步驟1.微粉化工藝三氮唑核苷原料先經真空80℃干燥后，置干燥器中冷卻，在干燥工作室內，用粉碎機粉碎，粉碎后的微粉經顯微鏡鏡檢，微粒粒徑應達到5微米，如達不到要求，應再次粉碎；2.調劑按處方的量配入調劑桶，然后進行循環泵回打攪拌，待攪拌充分均勻后，進行中間體含量分析，含量合格，進行灌裝；3.灌裝中間體分析合格后，按理論量進行灌裝；4.壓裝按處方的量壓裝拋射劑；5.包裝配備內吸、鼻吸二種噴頭和有關包裝材料，按照氣霧劑包裝的要求包裝。全文摘要本發明涉及三氮唑核苷氣霧劑及其制備方法。本發明的三氮唑核苷氣霧劑是由作為活性成分的三氮唑核苷和藥用載體組成。該氣霧劑可以經口吸入或鼻腔吸入直達病灶部位，能有效地抑制病毒復制，由于直接給藥，避免對胃腸道的刺激，具有劑量小、副作用小的優點。本發明提供了制備方法。文檔編號A61K31/7042GK1156023SQ96116239公開日1997年8月6日申請日期1996年2月2日優先權日1996年2月2日發明者黃幗蓓,金偉樂申請人:信誼藥廠