專利名稱：含有玻璃酸鈉的滴眼液及其制作方法
技術領域：
本發明屬于藥品技術領域，是一種主要治療干眼癥，也可以治療各種結膜炎、角膜炎、角膜潰瘍等各種眼病的滴眼液。干眼癥是一種更年期患者及老年人的常見病，嬰幼兒由于偏食造成維生素A缺乏也可出現干眼癥。干眼癥是因淚液、粘蛋白分泌不足造成的疾病，并且大多數患者易導致干眼性角膜炎及結膜炎等各種眼病，給患者造成許多痛苦。目前，我國醫藥市場尚未有專治干眼癥的藥品，臨床上一般僅采用維生素A、維生素D等口服藥進行調理，最終仍達不到治療的效果。而玻璃酸鈉(英文SodiumHyaluronate，也稱透明質酸鈉)具有極強的保濕性和潤滑性，國外的臨床資料已證明該藥物為治療干眼癥的首選藥物。
另外，目前治療眼病的眼藥水，由于其不能較長時間停留在眼皮內，故而治療效果欠佳。雖然眼膏可較長時間停留在眼皮內，但因其為半固體物，遮擋視線，因而只限于睡覺時使用，給患者帶來諸多不便。以往，制藥行業通過在滴眼液中添加增稠劑的作法來提高藥液的粘稠度，以達到使藥液在結膜囊內停留時間延長，提高藥效之目的，同時還可使滴眼液的刺激性減低。所添加的常用增稠劑有甲基纖維素、聚乙烯醇及聚乙烯吡咯酮等。近幾年的研究結果表明，采用天然粘多糖玻璃酸鈉為增稠劑，所起到的效果是以上增稠劑所不可比擬的。玻璃酸鈉為一自動物組織中提取或經細菌發酵生產的高分子粘多糖，由D-葡萄醛酸和N-乙酰氨基葡萄糖氨構成的二糖單位有規律重復構成的大分子鏈狀多糖，分子量為2.7～7.2×106。等空間距離的葡萄糖醛酸殘基上的羧基使它具有獨特的性質，最突出的一點就是溶液具有高度的粘彈性，分子量越長，溶液粘度越高。加到滴眼液中的玻璃酸鈉不但起到了普通增稠劑的增稠效果，且由于玻璃酸鈉所構成的滴眼液為一非牛頓流體，粘度可隨切變力的增加而急速下降，因而不會使眼感覺眨眼困難，有粘粘糊糊的感覺，而該點是上述增稠劑所不可避免的。更重要的是，國外動物藥理學和藥效學試驗研究表明，動物角膜上皮細胞表面存在著玻璃酸鈉結合點，以玻璃酸鈉為載體的滴眼液進入眼內后，通過玻璃酸鈉和結合點的結合，使藥液長時間的滯留于角膜上皮表面，其延長藥效的作用要比用其它增稠劑增稠的、粘度甚至高達其粘度數十倍的滴眼液所不能及的。
玻璃酸鈉是一個化學性質較穩定的大分子物質，同大多數藥物相容，不產生理化反應。已有許多實例證明玻璃酸鈉可同絕大多數的抗生素、激素、消炎鎮痛藥等配伍使用。
本發明的目的是提供一種主要治療干眼癥的滴眼液，也可以同抗生素、激素和其它抗菌藥以及癥狀緩解藥配成復方制劑，構成一系列以玻璃酸鈉為載體的滴眼液系列，治療各種結膜炎、角膜炎、角膜潰瘍等多種眼病，具有療效強、刺激性小，并對眼部有極強的濕潤及潤滑作用，可有同時緩解癥狀之優點；并提供本類滴眼液的制備方法。
本發明滴眼液配方的基本構成是玻璃酸鈉、甘油、磷酸鹽緩沖對或硼酸鹽緩沖對、醋酸苯汞和蒸餾水，其中醋酸苯汞可用其它常用的防腐劑替代。該基本構成本身即可配制成滴眼液，用于治療單純性干眼癥，可解除其癥狀和起到預防由于干眼癥所致的繼發性炎性感染。
根據需要還可在該基本構成的基礎上，加如藥理活性物質，如抗生素、激素、抗菌藥、抗病毒藥、縮瞳藥以及癥狀緩解藥。抗生素類如氯霉素、硫酸慶大霉素、硫酸新霉素、潔霉素、利福平等水溶液穩定的各類抗生素；抗病毒藥如無環尿苷(阿昔洛韋)等；糖皮質激素類如地塞米松磷酸鈉等水溶性抗炎激素；抗菌藥如氟哌酸、氧氟沙星、環丙沙星、洛美沙星等喹唑酮類；縮瞳藥如鹽酸匹洛卡品等膽堿酯酶抑制劑；癥狀緩解藥如硫酸鋅、肝素以及羥甲唑啉等β受體阻斷劑；促損傷愈合藥如尿囊素、硫酸軟骨素等。
本發明滴眼液的配方及用量范圍是以100毫升滴眼液計，其中玻璃酸鈉0.05～0.5克，甘油0～3.0克，乙二胺四乙酸二鈉0.01～0.5克，磷酸緩沖對或硼酸緩沖對或鹽酸或氫氧化鈉適量以調節pH5.0～7.5，滲透壓調節劑氯化鈉0～0.9克，防腐劑0.002～0.2，其余是蒸餾水。需加活性成份時，其用量按照藥典的有關規定。
本發明滴眼液配方及用量是以100ml滴眼液計，甘油2.6克，硼砂0.03克，玻璃酸鈉0.05克，乙二胺四乙酸二鈉0.04克，新潔而滅0.004克，pH6.7本發明滴眼液配方及用量是以100ml滴眼液計，氯霉素0.25克，甘油2.4克，硼砂0.01克，玻璃酸鈉0.1克，乙二胺四乙酸二鈉0.02克，新潔而滅0.003克，pH6.5。
本發明滴眼液配方及用量是以100ml滴眼液計，阿昔洛韋0.01克，甘油2.6克，硼砂0.05克，玻璃酸鈉0.3克，乙二胺四乙酸二鈉0.04克，醋酸苯汞0.002克，pH7.6。
本發明滴眼液配方及用量是以100ml滴眼液計，硫酸慶大霉素500000單位，甘油2.2克，硼砂0.05克，玻璃酸鈉0.3克，乙二胺四乙酸二鈉0.02克，醋酸苯汞0.002克，pH6.3。
本發明滴眼液配方及用量是以100ml滴眼液計，硫酸新霉素300單位，地塞米松磷酸鈉0.1克，硼砂0.5克，玻璃酸鈉0.3克，乙二胺四乙酸二鈉0.3克，醋酸苯汞0.002克，pH7.6。本發明滴眼液配方及用量是以100ml滴眼液計，硫酸軟骨素3.0克，甘油2.6克，硼砂0.05克，玻璃酸鈉0.3克，乙二胺四乙酸二鈉0.03克，醋酸苯汞0.002克，pH7.6。
本發明滴眼液的制作方法，按本發明的滴眼液的配方及用量，將玻璃酸鈉浸入水中，使其溶解后備用。取硼砂、乙二胺四乙酸二鈉、醋酸苯汞、甘油等加熱溶解后，再加入活性藥物，若活性成份對熱不穩定，可將溶液冷至較低溫度時在加入。溶解液冷至室溫時，加入玻璃酸鈉溶液，然后補加蒸餾水至體積，用0.2～0.5um的微孔濾膜除菌過濾，分裝后封口，即得到本發明滴眼液。
由于本發明滴眼液中添加了玻璃酸鈉，所以對眼部具有極強的濕潤和潤滑作用，并能改善組織的營養，可明顯緩解干眼癥的癥狀；藥液粘附力強，表面活性高，還可減輕藥物對眼部的刺激。由于本發明滴眼液具有一定的粘稠度，不遮擋視線，使用時可較長時間停留在結膜囊內，并不很快流入鼻腔內，也不易溢出眼皮，增加了藥液與眼接觸的面積和時間，所以其療效顯著提高。經臨床試用，治療干眼癥效果顯著，治療沙眼、結膜炎、角膜潰瘍、眼球炎等各種疾病比不加玻璃酸鈉的滴眼液和各種眼膏的療效均好。
本發明實施例1.本發明滴眼液，以100ml滴眼液計，取氯霉素0.25克，甘油2.4克，硼砂0.01克，玻璃酸鈉0.1克，乙二胺四乙酸二鈉0.02克，新潔而滅0.003克，其余是蒸餾水，按照本發明所述方法制備，pH6.5。0.002克，其余是蒸餾水，按照本發明所述方法制備，pH7.6。
3.本發明滴眼液，以100ml滴眼液計，硫酸慶大霉素500000單位，甘油2.2克，硼砂0.05克，玻璃酸鈉0.3克，乙二胺四乙酸二鈉0.02克，醋酸苯汞0.002克，其余是蒸餾水，按照本發明所述方法制備，pH6.3。
4.本發明滴眼液，以100ml滴眼液計，硫酸新霉素300單位，地塞米松磷酸鈉0.1克，硼砂0.5克，玻璃酸鈉0.3克，乙二胺四乙酸二鈉0.3克，醋酸苯汞0.002克，其余是蒸餾水，按照本發明所述方法制備，pH7.6。
5.本發明滴眼液的制備方法制備100ml滴眼液，提前將0.3克玻璃酸鈉溶于適量水中，使其溶解備用。稱取硫酸軟骨素3.0克，甘油2.6克，硼砂0.05克，乙二胺四乙酸二鈉0.03克，醋酸苯汞0.002克，加熱溶解后，溶液放置冷至室溫時，加入事先溶解好的玻璃酸鈉溶液，混合均勻后加入蒸餾水至體積，用0.2um的微孔濾膜除菌過濾，分裝后封口，即得到本發明滴眼液，pH7.6。
6.本發明滴眼液的制備方法制備100ml滴眼液，提前將0.1克玻璃酸鈉溶于適量水中，使其溶解備用。稱取氯霉素0.25克，甘油2.6克，硼砂0.02克，乙二胺四乙酸二鈉0.02克，新潔爾滅0.004克，加熱溶解后，溶液放置冷至室溫時，加入事先溶解好的玻璃酸鈉溶液，混合均勻后加入蒸餾水至體積，用0.2um的微孔濾膜除菌過濾，分裝后封口，即得到本發明滴眼液，pH6.7。
7.本發明滴眼液的制備方法制備100ml滴眼液，提前將0.1克玻璃酸鈉溶于適量水中，使其溶解備用。稱取阿昔洛韋0.01克，甘油2.6克，硼砂0.05克，乙二胺四乙酸二鈉0.04克，醋酸苯汞0.002克溶于適量水中，加熱溶解后，溶液放置冷至室溫時，加入事先溶解好的玻璃酸鈉溶液，混合均勻后加入蒸餾水至體積，用0.2um的微孔濾膜除菌過濾，分裝后封口，即得到本發明滴眼液，pH7.6。
權利要求
1.一個含有玻璃酸鈉為主要成份的滴眼液，用于治療眼干燥癥。其配方中還可含有其它活性物質構成復方制劑，在這種情況下，玻璃酸鈉在滴眼液中作為這些物質的載體，治療各種結膜炎、角膜炎、角膜潰瘍等多種眼病。所述的活性物質如抗生素、激素、抗菌藥、抗病毒藥、縮瞳藥以及癥狀緩解藥。
2.按照權力要求1所述的滴眼液，其特征在于配方中含有玻璃酸鈉，該玻璃酸鈉即可是自動物體內提取得到的，也可是細菌發酵制得的，分子量范圍為50～200萬道爾頓。
3.按照權力要求1所述的滴眼液，其特征還在于配方中加入滲透壓調節劑，該調節劑即包括常規所使用的氯化鈉、磷酸二氫鈉、磷酸氫二鈉、硼砂、硼酸等電解質類，也包括甘油、葡萄糖等非電解質類，用量按照常規使用量。
4.按照權力要求1所述的滴眼液，其特征還在于配方中根據需要還可加入藥理活性成份，所述的活性物質如抗生素、激素、抗菌藥、抗病毒藥、縮瞳藥以及癥狀緩解藥。抗生素類如氯霉素、硫酸慶大霉素、硫酸新霉素、潔霉素、利福平等水溶液穩定的各類抗生素；抗病毒藥如無環尿苷(阿昔洛韋)等；甾體類激素類如地塞米松磷酸鈉等水溶性抗炎激素；抗菌藥如氟哌酸、氧氟沙星、環丙沙星、洛美沙星等喹唑酮類；縮瞳藥如鹽酸匹洛卡品等膽堿酯酶抑制劑；癥狀緩解藥如硫酸鋅、肝素以及羥甲唑啉等β受體阻斷劑；促損傷愈合藥如尿囊素、硫酸軟骨素等。
5.按照權力要求1所述的滴眼液，其特征還在于配方中加入控制pH的緩沖體系，如磷酸氫二鈉-磷酸二氫鈉緩沖對、硼酸-硼砂緩沖對、硼砂-乙二胺四乙酸二鈉緩沖對以及鹽酸、氫氧化鈉或碳酸鹽等酸堿性物質。
6.按照權力要求1所述的滴眼液，其特征還在于配方中加入常規使用的防腐劑，如硫柳汞、硝酸苯汞、醋酸苯汞、新潔爾滅、尼泊金甲、乙、丙、丁酯等，其用量按照常規使用量，根據所采用的防腐劑為每100ml含0.001～0.3克不等。
7.本系列滴眼液的制作方法，其特征在于提前將玻璃酸鈉浸入適量蒸餾水中，使其溶解后備用。另取適量蒸餾水，溶解所需的滲透壓調節劑、pH控制劑、防腐劑等，然后加入活性成份，該溶液放冷至0～40℃時，加入事先溶好的玻璃酸鈉溶液，混合均勻后補加蒸餾水至所需體積，用0.2～0.5um的微孔濾膜除菌過濾，分裝后封口。
8.本系列滴眼液的制作方法，其特征在于制取100ml滴眼液，將0.1克玻璃酸鈉事先溶解于約20ml蒸餾水中。稱取甘油2.6克，硼砂0.02克，乙二胺四乙酸二鈉0.02克，新潔爾滅0.004克，加熱溶解于約60ml水中，待溫度降至80℃以下時，再加入0.25克氯霉素，溶液放置冷至室溫時，加入事先溶解好的玻璃酸鈉溶液，混合均勻后加入蒸餾水至體積，用0.2um的微孔濾膜除菌過濾，分裝后封口。
全文摘要
本發明屬于藥品技術領域,是一種主要治療干眼癥以及各種結膜炎、角膜炎、角膜潰瘍等各種眼病的滴眼液,其主要成分是玻璃酸鈉(也稱透明質酸鈉),也可以同抗生素、激素和其它抗菌藥以及癥狀緩解藥配成復方制劑,治療各種結膜炎、角膜炎、角膜潰瘍等多種眼病。本發明滴眼液的配方及用量是:以100毫升滴眼液計,其中玻璃酸鈉0.05～0.5克,甘油0～3.0克,乙二胺四乙酸二鈉0.01～0.5克,磷酸緩沖對或硼酸緩沖對或鹽酸或氫氧化鈉適量以調節pH5.0～7.5,滲透壓調節劑氯化鈉0～0.9克,防腐劑0.002～0.2,其余是蒸餾水。本發明滴眼液治療干眼癥效果顯著,治療沙眼、結膜炎、角膜潰瘍、眼球炎等各種眼病比不含玻璃酸鈉的同類滴眼液或眼膏療效均好。
文檔編號A61P27/00GK1183302SQ9611607
公開日1998年6月3日 申請日期1996年11月22日 優先權日1996年11月22日
發明者凌沛學, 張琦新, 賀艷麗 申請人:凌沛學