專利名稱：含有低分子肝素的軟膏及其制作方法
技術領域：
本發明屬于藥品技術領域，是一種主要治療淺表層血栓靜脈炎，靜脈曲張迸發癥，皮膚及婦女外陰皸裂、瘙癢，血腫，水腫，凍瘡，濕疹及多型紅斑等癥的白色油/水外用乳劑。
肝素類化合物具有抗凝血、抗血栓、調血脂、抗炎、抗動脈粥樣硬化、抗腫瘤、抗病毒等多方面的藥理作用，臨床上可用于防治彌散性血管內凝血、冠心病、肺靜脈栓塞、周圍靜脈血栓、肺心病、腎病和多種皮膚病。近幾年來低分子肝素的研究罪引人入目，低分子肝素是由肝素經降解得到的低分子量的肝素片段或經分級分離得到的低分子量肝素組份，分子量范圍一般為4000～7000道爾頓。低分子肝素與標準肝素相比具有抗血栓作用強，出血危險性小、生物利用度高、體內半衰期長、易透皮吸收及使用方便等優點，在國外已研制開發出注射液替代標準肝素(藥典標準)注射液而廣泛地應用于手術后靜脈血栓、肺動脈栓塞、妊娠期股靜脈血栓等癥的防治。
盡管低分子肝素較標準肝素具有出血性低的特點，靜脈滴注或肌注等給藥途徑仍有出血之虞，臨床仍需實驗室監控給藥。尤其是在淺表層血栓靜脈炎、靜脈曲張所伴有的腫、脹、痛癢等迸發癥、軟組織挫傷、許多皮膚疾病等慢性疾病或局部病變的治療上，采用注射液全身用藥顯然是毒副作用大，長期用藥既不方便又不安全。將肝素制成外用制劑局部使用可避免以上不足。當前已有標準肝素鈉軟膏上市，然而由于所含肝素為標準肝素，其平均分子量約15000，透皮吸收較困難，因而效果不佳。若制備低分子肝素或將標準肝素同低分子肝素按一定比例混合制成外用制劑局部使用，利用低分子肝素小分子易吸收，抗栓活性高，半衰期長等特點，使其在病變部位吸收發揮其作用，同時可避免低分子肝素注射液的不利因素，實為一種治療上述疾病的理想藥物，療效較標準肝素鈉軟膏好。
本發明的目的是提供一種主要治療淺表層血栓靜脈炎，靜脈曲張迸發癥，皮膚及婦女外陰皸裂、瘙癢，血腫，水腫，凍瘡，濕疹及多型紅斑等癥的含有低分子肝素的外用軟膏，與標準肝素鈉軟膏比較具有易透皮吸收、藥效強的優點，與低分子肝素注射液相比，具有用藥集中、毒副作用小、使用方便等優點；并提供一種本軟膏的制備方法。
本發明軟膏的配方是標準肝素鈉(平均分子量為15000，抗凝效價為每毫克不低于140單位)，低分子肝素鈉(分子量3000～6000，抗凝效價為每毫克30～60單位)，尿囊素、玻璃酸鈉、氮酮、白凡士林、液體石蠟、十八醇、單甘酯、十二烷基硫酸鈉、凱松、香精和蒸餾水。其中標準肝素、低分子肝素可為其鈉鹽、鈣鹽及其它可溶性鹽，防腐劑凱松可用其它防腐劑替代，香精也可根據需要選用。
本發明軟膏的配方及用量范圍是以100克軟膏計，其中標準肝素0～25000單位，低分子肝素5000～40000單位(合計抗凝效價為30000～40000)，尿囊素0.2～0.5克，玻璃酸鈉0.01～0.05克，氮酮0.5～1.5克，白凡士林5～10克，液體石蠟4～8克，甘油2～6克，十八醇6～10克，單甘酯3～7克，十二烷基硫酸鈉0.5～1.5克，凱松0.05～0.2克，香精0.04～0.08克，其余是蒸餾水。
本發明軟膏的制作辦法，按本發明軟膏的配方及用量，提前1～2天將玻璃酸鈉浸入水中，使其溶解后備用。取白凡士林、十八醇、單甘酯、液體石蠟加熱至80～90℃，保溫30～60分鐘，使以上油溶性物質融化，稱為油相。取甘油、十二烷基硫酸鈉、尿囊素，加入適量的水，加熱至90℃，保溫30～60分鐘，使水溶性物質溶解，稱為水相，將過濾后的油相和水相泵入乳化罐內，充分混合進行乳化，待溫度降至70℃以下時，分別將已溶解的標準肝素溶液和低分子肝素溶液、氮酮和凱松溶液加入乳化罐內，繼續攪拌乳化30～60分鐘，待乳化液溫度降至40～50℃時，分別加入香精和已過濾的玻璃酸鈉溶液，將冷至室溫的乳化物料用灌裝封尾機罐裝、封尾即得本發明軟膏。
本發明將低分子肝素制成外用軟膏，較低分子肝素注射劑相比其優點是(1)可產生持久、恒定和可以控制的血藥濃度；(2)避免肝臟對藥物首過代謝的降解作用；(3)減輕病人的痛苦和麻煩，同時避免了臨床醫師實驗室監控給藥的麻煩；(4)在出現問題時能簡單、迅速地停止給藥；半衰期可明顯延長，減少給藥次數和劑量，同時減輕副作用。
由于本發明軟膏中填加了具有促組織生長、傷口愈合作用的尿囊素、天然保濕劑玻璃酸鈉促透皮吸收劑氮酮，所以該軟膏可有效地透過皮膚，增進血管通透性，改善局部血藥循環，增進血流量和及血流速度，改善中間代謝，促進表皮營養的供給及廢物的排泄，起到消腫去瘀、抗炎止痛等功效。應用該藥后，可有效的控制發炎病癥，迅速消除患處的痛楚和壓迫感覺，緩解腫脹，吸收滲液，促進結締組織的復原。經臨床應用治療淺表層血栓靜脈炎，皮膚及婦女外陰皸裂、瘙癢，血腫，水腫，凍瘡，濕疹及多型紅斑等癥效果顯著。燒傷及外傷、手術患者使用該軟膏，可促進結締組織復原，軟化變硬疤痕，使術后損傷及疤痕減少到最低程度。
本發明實施例1.本發明軟膏，以100克計，取標準肝素鈉(平均分子量15000，抗凝效價每毫克不低于140單位)25000單位，低分子肝素鈉(平均分子量5500，抗凝效價每毫克為55單位)5000單位，尿囊素0.3克，玻璃酸鈉0.01克，氮酮1克，白凡士林8克，液體石蠟6克，甘油5克，十八醇8克，單甘酯6克，十二烷基硫酸鈉1克，凱松0.1克，香精0.07克，其余是蒸餾水，按本發明所述方法制取。
2.本發明軟膏，以100克計，低分子肝素鈉(平均分子量4600，抗凝效價每毫克38單位)30000單位，尿囊素0.4克，玻璃酸鈉0.03克，氮酮0.8克，白凡士林10克，液體石蠟4克，甘油4克，十八醇6克，單甘酯7克，十二烷基硫酸鈉0.8克，凱松0.2克，香精0.05克，其余是蒸餾水，按本發明所述方法制取。
3.按本發明軟膏配方，以100克軟膏計，取標準肝素鈉(規格同上)25000單位，低分子肝素鈉(平均分子量5800，抗凝效價每毫克為52單位)5500單位，尿囊素0.25克，玻璃酸鈉0.05克，氮酮1.2克，白凡士林6克，液體石蠟8克，甘油5克，十八醇10克，單甘酯4克，十二烷基硫酸鈉0.5克，凱松0.08克，香精0.04克，其余是蒸餾水，按本發明所述方法制取。
4.本發明軟膏的制備方法制備100克軟膏，將0.015克玻璃酸鈉浸入10毫升水中，使其溶解備用。取白凡士林7克，十八醇8克，單甘酯6克，液體石蠟5克，加熱至90℃，保溫40分鐘。另取甘油5克、十二烷基硫酸鈉1克，尿囊素0.4克，加入約30毫升水，加熱至90℃，保溫60分鐘。分別將以上兩溶液過濾，泵入乳化罐內攪拌乳化，溫度降至60℃時，加入內含1500單位的低分子肝素鈉(平均分子量4600，抗凝效價為每毫克44單位)溶液和內含25000單位的標準肝素鈉溶液，氮酮1克和凱松溶液(內含凱松0.1克)，補加蒸餾水至100克，繼續攪拌乳化50分鐘，待溫度降至45℃時，分別加入0.05克香精和玻璃酸鈉溶液。將冷至室溫的乳化物料分裝于軟管中封尾，即得本發明軟膏。
5.本發明軟膏，以100克軟膏計，取標準肝素鈉19000單位，低分子肝素鈣(平均分子量4200，抗凝效價為每毫克36單位)16000單位，尿囊素0.5克，玻璃酸鈉0.01克，氮酮1克，白凡士林5克，液體石蠟4克，甘油6克，十八醇5克，單甘酯4克，十二烷基硫酸鈉1克，凱松0.15克，香精0.07克，其余是蒸餾水，按本發明所述方法制取。
權利要求
1.含有低分子肝素的軟膏，其配方中含有標準肝素和低分子肝素鈉鹽或鈣鹽或其它可溶性鹽，其特征在于軟膏配方中還含有尿囊素，玻璃酸鈉，氮酮以及常規的軟膏基質成分，防腐劑和香精。
2.按照權力要求1所述低分子肝素的軟膏，其特征在于標準肝素鈉(平均分子量，抗凝效價為每毫克140單位)0～25000單位，低分子肝素(平均分子量4000～7000，抗凝效價每毫克30～60單位)5000～40000單位，尿囊素0.2～0.5克，玻璃酸鈉0.01～0.05克，氮酮0.5～1.5克，白凡士林5～10克，液體石蠟4～8克，甘油2～6克，十八醇6～10克，單甘酯3～7克，十二烷基硫酸鈉0.5～1.5克，凱松0.05～0.2克，香精0.04～0.08克，其余是蒸餾水。
3.按照權力要求2所述低分子肝素的軟膏，其特征在于標準肝素鈉(規格同上)25000單位，低分子肝素鈉(平均分子量4400，抗凝效價為每毫克55單位)5000單位，尿囊素0.4克，玻璃酸鈉0.03克，氮酮1克，白凡士林8克，液體石蠟7克，甘油5克，十八醇8克，單甘酯6克，十二烷基硫酸鈉1克，凱松0.1克，香精0.04～0.08克，其余是蒸餾水。
4.按照權力要求2所述的低分子肝素的軟膏，其特征在于標準肝素鈣(規格同標準肝素鈉)25000單位，低分子肝素鈣(平均分子量6500，抗凝效價為每毫克33單位)5000單位，尿囊素0.2克，玻璃酸鈉0.05克，氮酮1.5克，白凡士林8克，液體石蠟4克，甘油3克，十八醇10克，單甘酯7克，十二烷基硫酸鈉0.07克，凱松0.2克，香精0.05克，其余是蒸餾水。
5.含有低分子肝素的軟膏的制作方法，其特征在于制取100克軟膏，將玻璃酸鈉浸入水中，使其溶解備用。取白凡士林、十八醇、單甘酯、液體石蠟加熱融化后為油相備用。取甘油、十二烷基硫酸鈉、尿囊素加入定量的水加熱溶解后為水相備用。過濾后水相和油相混合攪拌乳化，待溫度降至70℃以下時，加入低分子肝素和標準肝素的鈉鹽或鈣鹽或其它水溶性鹽溶液、氮酮溶液和凱松溶液，繼續攪拌乳化，待溫度降至40℃～50℃時，分別加入香精和玻璃酸鈉溶液，然后加蒸餾水至100克，放冷后分裝于軟管中，封尾。
6.按照權力要求5所述的含有低分子肝素的軟膏的制作方法，其特征在于制取100克軟膏，將0.02克玻璃酸鈉浸入10毫升水中，溶解后備用。取白凡士林6克、單甘酯5克、液體石蠟4克，加熱至90℃，保溫30分鐘使融化得油相。另取甘油4克，十二烷基硫酸鈉0.8克，尿囊素0.4克，加入30毫升水，加熱至90℃保溫45分鐘，使完全溶解得水相。將過濾后的水相和油相在乳化罐內混合乳化，待溫度降至60℃時，分別將已溶解的含19000單位的標準肝素鈣和16000單位的低分子肝素鈉(平均分子量5500，抗凝效價為每毫克38單位)溶液，氮酮1.2克和凱松溶液(內含凱松0.15克)，繼續攪拌乳化，待溫度降至40℃時，分別加入香精0.05克和玻璃酸鈉溶液，補加蒸餾水至100克，放冷后分裝于軟管中，封尾。
全文摘要
本發明屬于藥品技術領域,是一種主要用于治療淺表性血栓靜脈炎,皮膚及婦女外陰皸裂、瘙癢、水腫等癥的外用軟膏。本發明軟膏的配方及用量是:以100克軟膏計,其中標準肝素鈉鹽或鈣鹽(即符合藥典標準或衛生部部頒標準)0～25000單位,低分子肝素鈉鹽或鈣鹽5000～40000單位(以抗凝效價表示,合計抗凝效價為30000～40000,尿囊素0.2～0.5克,玻璃酸鈉0.01～0.05克,其余是常規的軟膏基質、香精、防腐劑和蒸餾水。本發明同肝素鈉注射液相比具有毒副作用小,使用方便等優點;同市售的標準肝素鈉軟膏相比,具有易透皮吸收、藥效強等優點。
文檔編號A61K35/407GK1183281SQ9611607
公開日1998年6月3日 申請日期1996年11月22日 優先權日1996年11月22日
發明者凌沛學, 賀艷麗 申請人:凌沛學