專利名稱：內皮素受體拮抗劑的制作方法
技術領域：
本發明涉及式I化合物及其鹽 其中X 是飽和的、完全或部分不飽和的3-至4-元亞烷基鏈，其中1-3個碳原子可以被N置換和/或1-2個碳原子可以被1-2個氧原子和/或1-2個硫原子置換，但是其中最多3個碳原子被置換，并且其中還可以出現亞烷基鏈和/或其中的氮可以被A，R8和/或NR4R4′一-、二-或三-取代，并且其中亞烷基鏈的CH2基團還可以被C＝O基團置換，A 是具有1-6個碳原子的烷基，其中一個或兩個CH2基團可以被O或S原子置換，或者被-CR4＝CR4′-基團置換，并且還有1-7個氫原子可以被F置換，R1是H或A，R2是COOR4、CN、1H-四唑-5-基或CONHSO2R8，R3是Ar，R4和R4′彼此獨立地為H、具有1-6個碳原子的烷基或芐基，Ar 是未取代的或者被R5、R6或R7一-、二-或三取代的苯基或萘基，或者是下式基團 該基團是未取代的或者在苯基部分被R5或R6一取代或二取代，R5、R6和R7彼此獨立地為R4、OR4、Hal、CF3、OCF3、OCHF2、OCH2F、NO2、NR4R4′、NHCOR4、CN、NHSO2R4、COOR4、COR4、CONHSO2R8、O(CH2)nR2、OPh、O(CH2)nOR4或S(O)mR4，R8是未取代的或者被A、OR1、NR4R4′或Hal一-、二-或三取代的苯基或萘基，E 是CH2或O，D 是羰基或[C(R4R4′)]n，Hal是F、Cl、Br或I，m 是0、1或2，n 是1或2。
在WO93/08799中公開了具有1，2-二氫化茚和茚母核結構的類似化合物，在WO94/14434中公開了具有吲哚環系的類似化合物，在EP0526708A1中公開了嘧啶衍生物，并且在EP0617001A1中公開了苯基和萘基化合物。
本發明是基于發現了具有有用性質的新化合物，特別是那些可用于生產藥物的化合物。
已發現式I化合物及其鹽具有非常有用的藥學性質及良好的耐受性。特別是， 它們顯示出內皮素受體拮抗性質，因此可以用于治療例如下列疾病高血壓、心機能不全、冠心病、腎、腦和心肌局部缺血、腎機能不全、腦梗塞、蛛網膜下出血、動脈硬化、肺高壓、炎癥、哮喘、前列腺增生、內毒素休克以及服用例如環孢菌素等物質后引起的并發癥，并且這些化合物還可以治療與內皮素活性有關的其它疾病。
這些化合物尤其對內皮素亞型ETA和ETB具有高親和力。這些作用可以在體外或體內經常規方法測定，例如下列文獻所述方法P.D.Stein等，J.Med.Chem.37，1994，329-331和E.Ohlstein等，Proc.Natl.Acad.Sci.USA91，1994，8052-8056。
測定降壓作用的合適方法在例如下列文獻中已有描述M.K.Bazil等，J.Cardiovasc.Pharmacol.22，1993，897-905和J.Lange等，Lab Animal20，1991，Appl.Note1016。
式I化合物可以用作人用和獸用藥的活性成分，特別是用于預防和/或治療心臟、循環和血管疾病，尤其是高血壓和心機能不全。
本發明涉及式I化合物及其鹽，以及這些化合物及其鹽的制備方法，其特征在于(a)將式II化合物直接與式III化合物反應，或者在將羥基轉化為陰離子之后與式III化合物反應 其中R1和X如權利要求1所定義， 其中Q 是Cl、Br、I或游離的或活性官能改性的OH基團和R2和R3如權利要求1所定義，和/或通過下列方法，將式I化合物中R1、R2和/或R3基團中的一個或多個轉化為一個或多個其它的R1、R2和/或R3基團i)將硝基還原成氨基，ii)將酯基水解成羧基，iii)通過還原胺化作用將氨基轉化為烷基化的氨基，iv)將羧基轉化為磺酰氨基羰基，和/或將式I的堿或酸轉化為其鹽。
所有幾次出現的基團例如R4和R8的含義是彼此獨立的。
在上式中，A具有1-6個碳原子，優選1、2、3或4個碳原子。A優選為甲基，也可以是乙基、丙基、異丙基、丁基、異丁基、仲丁基或叔丁基，還可以是戊基、1-、2-或3-甲基丁基、1，1-、1，2-或2，2-二甲基丙基、1-乙基丙基、己基、1-、2-、3-或4-甲基戊基、1，1-、1，2-、1，3-、2，2-、2，3-或3，3-二甲基丁基、1-或2-乙基丁基、1-乙基-1-甲基丙基、1-乙基-2-甲基丙基或1，1，2-或1，2，2-三甲基丙基。
E優選為O，還優選為CH2。
D優選為CH2，羰基也是同樣優選的。
X優選為 -CO-NH-CO，-CO-NH-CH2-，-NH-CH＝CH-，-O-CH＝CH-，-N＝CH-O-，-N＝CH-NH-，-NH-NH-CO-，-NH-N＝N-，-NH-CO-CH2-，-NH-CO-O-，-N＝CH-S-，-NH-CO-S，-NH-CO-NH-，-O-NH-CO-，-NH-O-CO-，-N＝CH-CH＝CH-，-CH＝N-CH＝CH-，-N＝N-CH＝CH-，-N＝CH-N＝CH-，-N＝CH-CH＝N-，-N＝N-N＝CH-，-NH-CO-CH＝CH-，-NH-CH＝CH-CO-，-NH-CO-CH2-CH2-，-NH-CH2-CH2-CO-，-NH-CO-N＝CH-，-N＝CH-NH-CO-，-NH-CO-NH-CO-，-NH-CO-NH-CH2-，-CH＝N-N＝CH-，還優選為-CH＝N-NH-CO-，-CO-NH-NH-CO-，-N＝N-NH-CO-，-O-CO-NH-CH2- or -O-CO-NH-CO-m尤其是0，還優選為1和2。
n優選為1，還優選為2。
Hal優選F、Cl或Br，也可以是I。
Ar是未取代的苯基，優選-如上所述-一取代的苯基，特別優選的是苯基、鄰-、間-或對-甲苯基、鄰-、間-或對-乙基苯基、鄰-、間-或對-丙基苯基、鄰-、間-或對-異丙基苯基、鄰-、間-或對-叔丁基苯基、鄰-、間-或對-三氟甲基苯基、鄰-、間-或對-羥基苯基、鄰-、間-或對-硝基苯基、鄰-或間-氨基苯基、鄰-、間-或對-(N-甲氨基)苯基、鄰-、間-或對-乙酰氨基苯基、鄰-、間-或對-(三氟甲氧基)苯基、鄰-、間-或對-氰基苯基、鄰-、間-或對-甲氧基苯基、鄰-、間-或對-乙氧基苯基、鄰-、間-或對-羧基苯基、鄰-、間-或對-甲氧羰基苯基、鄰-、間-或對-乙氧羰基苯基、鄰-、間-或對-芐氧羰基苯基、鄰-、間-或對-(羧甲氧基)苯基、鄰-、間-或對-(甲氧羰基甲氧基)苯基、鄰-、間-或對-(甲氧羰基乙氧基)苯基、鄰-、間-或對-(N，N-二甲氨基)苯基、鄰-、間-或對-(N-乙氨基)苯基、鄰-、間-或對-(N，N-二乙氨基)苯基、鄰-、間-或對-氟苯基、鄰-、間-或對-溴苯基、鄰-、間-或對-氯苯基、鄰-、間-或對-(二氟甲氧基)苯基、鄰-、間-或對-(氟甲氧基)苯基、鄰-、間-或對-甲酰基苯基、鄰-、間-或對-乙酰基苯基、鄰-、間-或對-丙酰基苯基、鄰-、間-或對-丁酰基苯基、鄰-、間-或對-戊酰基苯基、鄰-、間-或對-(苯磺酰氨基羰基)苯基、鄰-、間-或對-苯氧基苯基、鄰-、間-或對-甲硫基苯基、鄰-、間-或對-甲基亞磺酰基苯基、鄰-、間-或對-甲磺酰基苯基、鄰-、間-或對-芐氧基苯基、鄰-、間-或對-氰基甲氧基苯基、還優選2，3-亞甲基二氧苯基、3，4-亞甲基二氧苯基、2，3-亞乙基二氧苯基、3，4-亞乙基二氧苯基、2，3-(2-氧代亞甲基二氧)苯基、2，3-、2，4-、2，5-、2，6-、3，4-或3，5-(二氟甲氧基)-(羧基甲氧基)苯基、2，3-、2，4-、2，5-、2，6-、3，4-或3，5-甲氧基-(羧基甲氧基)苯基、2，3-、2，4-、2，5-、2，6-、3，4-或3，5-羥基-(羧基甲氧基)苯基。Ar還優選2，3-二氫苯并呋喃基、2，3-二氫-2-氧代呋喃基、還優選2，3-、2，4-、2，5-、2，6-、3，4-或3，5-二氟苯基、2，3-、2，4-、2，5-、2，6-、3，4-或3，5-二氯苯基、2，3-、2，4-、2，5-、2，6-、3，4-或3，5-二溴苯基、2-氯-3-甲基-、2-氯-4-甲基-、2-氯-5-甲基-、2-氯-6-甲基-、2-甲基-3-氯-、2-甲基-4-氯-、2-甲基-5-氯-、2-甲基-6-氯-、3-氯-4-甲基-、3-氯-5-甲基-或3-甲基-4-氯苯基、2-溴-3-甲基-、2-溴-4-甲基-、2-溴-5-甲基-、2-溴-6-甲基-、2-甲基-3-溴-、2-甲基-4-溴-、2-甲基-5-溴-、2-甲基-6-溴-、3-溴-4-甲基-、3-溴-5-甲基-或3-甲基-4-溴苯基、2，4-或2，5-二硝基苯基、2，5-或3，4-二甲氧基苯基、3-硝基-4-氯苯基、2-氨基-3-氯-、2-氨基-4-氯-、2-氨基-5-氯-或2-氨基-6-氯苯基、2-硝基-4-N，N-二甲氨基或3-硝基-4-N，N-二甲氨基苯基、3-羧基-2-甲氧基-、3-羧基-4-甲氧基-或3-羧基-5-甲氧基苯基、2，3，4-、2，3，5-、2，3，6-、2，4，6-或3，4，5-三氯苯基、2，4，6-三叔丁基苯基，還優選2-硝基-4-(三氟甲基)苯基、3，5-二(三氟甲基)苯基、2，5-二甲基苯基、2-羥基-3，5-二氯苯基、2-氟-5-或4-氟-3-(三氟甲基)苯基、4-氯-2-或4-氯-3-(三氟甲基)苯基、2-氯-4-或2-氯-5-(三氟甲基)苯基、4-溴-2-或4-溴-3-(三氟甲基)苯基、對碘苯基、2-硝基-4-甲氧基苯基、2，5-二甲氧基-4-硝基苯基、3，5-二羧基苯基、2-氯-3-硝基-5-羧基苯基、4-氯-3-羧基苯基、2-甲基-5-硝基苯基、2，4-二甲基-3-硝基苯基、3，6-二氯-4-氨基苯基、4-氟-3-氯苯基、4-氟-3，5-二甲基苯基、2-氟-4-溴苯基、2，5-二氟-4-溴苯基、2，4-二氯-5-甲基苯基、3-溴-6-甲氧基苯基、3-氯-6-甲氧基苯基、3-氯-4-乙酰氨基苯基、4-羥基-3-羧基苯基、2-甲氧基-5-甲基苯基、2，4，6-三異丙基苯基或萘基。
基團R2優選為甲酯基、乙酯基、丙酯基、丁酯基、芐酯基，還優選氰基、1H-四唑-5-基或羧基，特別優選的是苯磺酰氨基羰基或4-烷基苯磺酰氨基羰基。
R8是未取代的苯基，優選-如上所述-一取代的苯基，特別優選的是苯基、鄰-、間-或對-甲苯基、鄰-、間-或對-乙基苯基、鄰-、間-或對-丙基苯基、鄰-、間-或對-異丙基苯基、鄰-、間-或對-叔丁基苯基、鄰-、間-或對-羥基苯基、鄰-或間-氨基苯基、鄰-、間-或對-(N-甲氨基)苯基、鄰-、間-或對-甲氧基苯基、鄰-、間-或對-乙氧基苯基、鄰-、間-或對-(N，N-二甲氨基)苯基、鄰-、間-或對-(N-乙氨基)苯基、鄰-、間-或對-(N，N-二乙氨基)苯基、鄰-、間-或對-氟苯基、鄰-、間-或對-溴苯基、鄰-、間-或對-氯苯基，還優選2，3-、2，4-、2，5-、2，6-、3，4-或3，5-二氟苯基、2，3-、2，4-、2，5-、2，6-、3，4-或3，5-二氯苯基、2，3-、2，4-、2，5-、2，6-、3，4-或3，5-二溴苯基、2-氯-3-甲基-、2-氯-4-甲基-、2-氯-5-甲基-、2-氯-6-甲基-、2-甲基-3-氯-、2-甲基-4-氯-、2-甲基-5-氯-、2-甲基-6-氯-、3-氯-4-甲基-、3-氯-5-甲基-或3-甲基-4-氯苯基、2-溴-3-甲基-、2-溴-4-甲基-、2-溴-5-甲基-、2-溴-6-甲基-、2-甲基-3-溴-、2-甲基-4-溴-、2-甲基-5-溴-、2-甲基-6-溴-、3-溴-4-甲基-、3-溴-5-甲基-或3-甲基-4-溴苯基、2-氨基-3-氯-、2-氨基-4-氯-、2-氨基-5-氯-或2-氨基-6-氯苯基、2，3，4-、2，3，5-、2，3，6-、2，4，6-或3，4，5-三氯苯基、2，4，6-三叔丁基苯基、2，5-二甲基苯基、2-羥基-3，5-二氯苯基、3，6-二氯-4-氨基苯基、4-氟-3-氯苯基、4-氟-3，5-二甲基苯基、2-氟-4-溴苯基、2，5-二氟-4-溴苯基、2，4-二氯-5-甲基苯基、2，4，6-三異丙基苯基，還優選萘基或5-二甲氨基-1-萘基(丹酰)。
式I化合物可以具有1個或多個手性中心，因此以多種立體異構形式出現。式I化合物包括所有這些形式。
因此，本發明尤其涉及那些其中至少一個上述基團具有上述優選含義之一的式I化合物。某些優選基團的化合物可以用下列式Ia至Ig表示，這些結構式與式I相對應，其中未詳細描述的基團與式I下給出的含義相同，只是其中在Ia中，X是-CO-NH-CO-；在Ib中，X是-O-CH＝N-；在Ic中，X是-N＝CH-CH＝CH-；在Id中，X是NH-CO-S-，并且Ar是 基團；在Ie中，X是-N＝C(A)-N(R4)-；在If中，X是-N＝C(A)-N(R4)-，并且Ar是 基團；在Ig中，X是-CO-NH-CO-，并且Ar是 基團；
式I化合物及用于制備式I化合物的起始物質可以如文獻所述、按照本身已知的方法制備(例如采用標準方法，例如Houben-Weyl，Methodender organischen Chemie[Medhods of Organic Chemistry]，Georg-Thieme-Verlag，Stuttgart；尤其是EP0617001A1)，即在已知的、適用于上述反應的反應條件下進行制備。在這種情況下，也可以進行本身已知的、而在此未詳細述及的變化。
如果需要，也可以就地制備起始物質，即不將其從反應混合物中分離，而立即進行下一步反應，得到式I化合物。
優選通過式II化合物與式III化合物反應制備式I化合物。
在式III化合物中，Q優選為Cl、Br、I或活性酯化OH基團，例如具有1-6個碳原子的烷基磺酰氧基(優選甲磺酰氧基)或具有6-10個碳原子的芳基磺酰氧基(優選苯磺酰氧基或對甲苯磺酰氧基)。
通常，該反應在酸結合劑(優選堿金屬或堿土金屬氫氧化物、碳酸鹽或碳酸氫鹽，或者其他的堿金屬或堿土金屬優選鉀、鈉、鈣或銫的弱酸鹽)存在下，在惰性溶劑中進行。使用附加的有機堿例如三乙胺、二甲基苯胺、吡啶或喹啉或者過量的式II的酚或式III的烷基化衍生物也是有利的。根據所使用的條件，反應時間為幾分鐘至14天，反應溫度為約0℃至150℃，通常為20℃至130℃。
合適的惰性溶劑是，例如烴如己烷、石油醚、苯、甲苯或二甲苯；氯化烴如三氯乙烯、1，2-二氯乙烷、四氯化碳、氯仿或二氯甲烷；醇如甲醇、乙醇、異丙醇、正丙醇、正丁醇或叔丁醇；醚如乙醚、二異丙醚、四氫呋喃(THF)或二惡烷；乙二醇醚例如乙二醇一甲醚或乙二醇一乙醚(甲基乙二醇或乙基乙二醇)、乙二醇二甲醚(二甘醇二甲醚)；酮例如丙酮或丁酮；酰胺例如乙酰胺、二甲基乙酰胺或二甲基甲酰胺(DMF)；腈例如乙腈；亞砜例如二甲基亞砜(DMSO)；二硫化碳；羧酸例如甲酸或乙酸；硝基化合物例如硝基甲烷或硝基苯；酯例如乙酸乙酯或上述溶劑的混合物。
式II的起始化合物一般是已知，而式III化合物一般是新的。
但是，這些化合物可以通過本身已知的方法制備。因此，例如，通過苯并[1，3]間二氧雜環戊烯-5-基-羥基乙酸乙酯與三溴化磷反應，可以制備苯并[1，3]間二氧雜環戊烯-5-基-溴乙酸甲酯。該反應可以方便地在0℃至約200℃、優選30℃至80℃的溫度下。合適的惰性溶劑是上面已經提及的那些。
還可以通過將一個或多個R1、R2和/或R3基團轉化為一個或多個其它的R1、R2和/或R3基團，將式I化合物轉化為另一個式I化合物，例如將硝基(例如在阮內鎳或披鈀碳上、在惰性溶劑例如甲醇或乙醇中)還原成氨基和/或將酯基水解成羧基和/或通過還原胺化作用將氨基轉化為烷基化的胺和/或將羧基轉化為磺酰氨基羰基。
游離氨基還可以按常規方法，使用酰氯或酸酐進行酰化，或者使用未取代的或取代的烷基鹵進行烷基化，上述反應優選在惰性溶劑例如二氯甲烷或THF中和/或在堿例如三乙胺或吡啶存在下，在-60℃至30℃的溫度下進行。
如果需要，可以按照已知方法，通過溶劑分解或氫解將式I化合物中的官能修飾氨基和/或羥基釋出。因此，例如，可以將含有NHCOR4或COOR4基團的式I化合物轉化為相應的、含有NH2或HOOC基團的式I化合物。COOR4基團可以在0-100℃的溫度下，例如用氫氧化鈉或氫氧化鉀水溶液、水-THF或水-二噁烷水解。
式I的堿可以用酸轉化為相應的酸加成鹽，例如通過將等量的堿與酸在惰性溶劑例如乙醇中反應，然后蒸發。適用于該反應的酸尤其是產生生理學可接受的鹽的酸。因此可以使用無機酸，例如硫酸、硝酸、氫鹵酸如鹽酸或氫溴酸、磷酸如正磷酸、氨基磺酸，以及有機酸，特別是脂族、脂環族、芳脂族、芳族或雜環的一元羧酸或多元羧酸、磺酸或硫酸，例如甲酸、乙酸、丙酸、新戊酸、二乙基乙酸、丙二酸、琥珀酸、庚二酸、富馬酸、馬來酸、乳酸、酒石酸、蘋果酸、檸檬酸、葡糖酸、抗壞血酸、煙酸、異煙酸、甲磺酸或乙磺酸、乙二磺酸、2-羥基乙磺酸、苯磺酸、對甲苯磺酸、萘一磺酸和萘二磺酸以及十二烷基硫酸。與生理學不可接受的酸的鹽例如苦味酸鹽可用于分離和/或純化式I化合物。
相反，可以用堿(例如氫氧化鈉或氫氧化鉀或者碳酸鈉或碳酸鉀)將式I化合物轉化為相應的金屬鹽，尤其是堿金屬或堿土金屬鹽，或者轉化為相應的銨鹽。
本發明還涉及式I化合物和/或其生理學可接受的鹽用于制備藥物制劑的用途，特別是通過非化學途徑。在本文中，可將其與至少一種固體、液體和/或半液體賦形劑或助劑以及如果需要與一種或多種其它活性化合物結合配制成適合的劑型。
本發明還涉及藥物制劑，它含有至少一種式I化合物和/或一種其生理學可接受的鹽。
這些制劑可以用作人用藥或獸藥。可能的賦形劑是是適合于腸道(例如口服)或非腸道或局部施用、并且不與該新化合物反應的有機物質或無機物質，例如水、植物油、芐醇、二元醇、聚乙二醇、甘油三乙酸酯、明膠、碳水化合物(如乳糖或淀粉)、硬脂酸鎂、滑石和凡士林。片劑、丸劑、包衣片、膠囊、粉末、顆粒、糖漿、汁液或滴劑特別適用于口服，栓劑適于直腸施用，溶液、優選油溶液或水溶液以及混懸液、乳液或植入物適用于非腸道施用，油膏、乳膏或粉末適用于局部施用。還可以將該新化合物凍干，所得凍干物用于例如制備注射用制劑。所述制劑可以是無菌的和/或含有助劑例如潤滑劑、防腐劑、穩定劑和/或濕潤劑、乳化劑、用于調節滲透壓的鹽、緩沖物質、著色劑、調味劑和/或一種或多種其他活性化合物例如一種或多種維生素。
式I化合物及其生理學可接受的鹽可用于控制疾病，特別是高血壓和心機能不全。
在本文中，本發明物質通常優選施用的劑量為每劑量單位約1-500mg，特別是5-100mg。每公斤體重的日劑量優選為約0.02-10mg。當然，對于每位患者的具體劑量由很多因素決定，例如所用具體化合物的功效、患者的年齡、體重、總的健康狀況、性別、飲食、用藥時間和給藥途徑、排泄速度、聯合用藥以及所治療的具體疾病的嚴重程度。優選口服施用。
在上下文中，所有溫度均以℃表示。在下列實施例中，“常規操作”是指如果需要加入水，如果需要根據最終產物的組成將混合物的pH調節至2-10，并且用乙酸乙酯或二氯甲烷萃取該混合物，分離有機相，用硫酸鈉干燥并蒸發，殘余物在硅膠上經色譜和/或經結晶純化。Rf值是在硅膠上、用9∶1的乙酸乙酯/甲醇作洗脫劑測得的。質譜(MS)EI(電子沖擊電離質譜)M+FAB(快原子轟擊質譜)(M+H)+實施例1向1.7g 5-羥基-1，3-二氫異吲哚-1，3-二酮和4.52克2-(1，3-苯并間二氧雜環戊烯-5-基)-2-溴-N-(4-叔丁基苯磺酰)乙酰胺在100mlDMF中的溶液中加入3.3g碳酸銫。在室溫攪拌該混合物2小時，進行常規操作，得到2-(1，3-苯并間二氧雜環戊烯-5-基)-2-(1，3-二氫-1，3-二氧代異吲哚-5-基氧)-N-(4-叔丁基苯磺酰)乙酰胺，熔點215℃，該化合物的鉀鹽FAB 575，熔點為171℃。
相應地，由苯并[1，3]間二氧雜環戊烯-5-基溴乙酸甲酯與下列化合物反應5-羥基-1，3-二氫異吲哚-1，3-二酮5-羥基-N-甲基-1，3-二氫異吲哚-1，3-二酮5-羥基-N-氨基-1，3-二氫異吲哚-1，3-二酮5-羥基-6-丙基-1，3-二氫異吲哚-1，3-二酮5-羥基-1，3-二氫-1-異吲哚酮5-羥基吲哚6-羥基-2-甲基苯并噁唑6-羥基苯并咪唑6-羥基-2，3-二氫-1H-吲唑-3-酮6-羥基-1H-苯并三唑5-羥基-1-甲基-2-丙基苯并咪唑7-羥基-6-丙基吲哚8-羥基喹啉8-羥基-7-甲基喹啉8-羥基-7-丙基喹啉
5-羥基苯并呋喃4-羥基-2-甲基吲哚5-羥基-1，3-苯并間二氧雜環戊烯得到下列2-(1，3-苯并間二氧雜環戊烯-5-基)-2-(T-基氧)乙酸甲酯，其中T是1，3-二氫-1，3-二氧代異吲哚-5，EI355N-甲基-1，3-二氫-1，3-二氧代異吲哚-5N-氨基-1，3-二氫-1，3-二氧代異吲哚-56-丙基-1，3-二氫-1，3-二氧代異吲哚-51，3-二氫-1-異吲哚酮-5吲哚-5，EI3252-甲基-苯并惡唑-6 EI342苯并咪唑-62，3-二氫-1H-吲唑-3-酮-61H-苯并三唑-61-甲基-2-丙基苯并咪唑-56-丙基吲哚-7喹啉-8，EI3377-甲基喹啉-87-丙基喹啉-8苯并呋喃-52-甲基吲哚-41，3-苯并間二氧雜環戊烯-5。實施例2在常壓和20℃，在1g阮內鎳上，將1g 2-(4-硝基苯基)-2-(1，3-二氫-1，3-二氧代異吲哚-5-基氧)-N-(4-叔丁基苯磺酰)乙酰胺在25ml甲醇中的溶液氫化至完全。將該混合物過濾，除去溶劑，得到2-(4-氨基苯基)-2-(1，3-二氫-1，3-二氧代異吲哚-5-基氧)-N-(4-叔丁基苯磺酰)乙酰胺。實施例3在室溫下，用30ml 5N氫氧化鈉溶液處理10g 2-(1，3-苯并間二氧雜環戊烯-5-基)-2-(1，3-二氫-1，3-二氧代異吲哚-5-基氧)乙酸甲酯在300ml甲醇中的溶液3小時。對該混合物進行常規操作，得到2-(1，3-苯并間二氧雜環戊烯-5-基)-2-(1，3-二氫-1，3-二氧代異吲哚-5-基氧)乙酸，非晶態(軟化點為87℃)，FAB342。
類似地，通過下列2-(1，3-苯并間二氧雜環戊烯-5-基)-2-(T-基氧)乙酸甲酯的水解，其中T是N-甲基-1，3-二氫-1，3-二氧代異吲哚-5N-氨基-1，3-二氫-1，3-二氧代異吲哚-56-丙基-1，3-二氫-1，3-二氧代異吲哚-51，3-二氫-1-異吲哚酮-5吲哚-52-甲基-苯并惡唑-6苯并咪唑-62，3-二氫-1H-吲唑-3-酮-61H-苯并三唑-61-甲基-2-丙基苯并咪唑-56-丙基吲哚-7喹啉-87-甲基喹啉-87-丙基喹啉-8苯并呋喃-52-甲基吲哚-41，3-苯并間二氧雜環戊烯-5，得到下列2-(1，3-苯并間二氧雜環戊烯-5-基)-2-(T-基氧)乙酸，其中T是N-甲基-1，3-二氫-1，3-二氧代異吲哚-5N-氨基-1，3-二氫-1，3-二氧代異吲哚-5，FAB357，熔點148℃6-丙基-1，3-二氫-1，3-二氧代異吲哚-51，3-二氫-1-異吲哚酮-5，熔點201℃吲哚-5，非晶態，FAB312，熔點120℃2-甲基-苯并噁唑-6，熔點174℃苯并咪唑-62，3-二氫-1H-吲唑-3-酮-61H-苯并三唑-61-甲基-2-丙基苯并咪唑-56-丙基吲哚-7喹啉-8，鈉鹽，熔點＞300℃，FAB3467-甲基喹啉-87-丙基喹啉-8，鈉鹽，熔點＞300℃苯并呋喃-52-甲基吲哚-4，熔點193℃1，3-苯并間二氧雜環戊烯-5，熔點184℃，FAB317。實施例4用1ml新蒸餾的乙醛處理6g 2-(4-氨基苯基)-2-(1，3-二氫-1，3-二氧代異吲哚-5-基氧)-N-(4-叔丁基苯磺酰)乙酰胺和0.5g四氯化鈦在100ml甲醇中的溶液。然后加入4g氰基硼氫化鈉，并攪拌該混合物30小時。加入半濃鹽酸，對該混合物進行常規操作，得到2-(4-乙氨基苯基)-2-(1，3-二氫-1，3-二氧代異吲哚-5-基氧)-N-(4-叔丁基苯磺酰)乙酰胺。實施例5
將1g 2-(1，3-苯并間二氧雜環戊烯-5-基)-2-(1，3-二氫-1，3-二氧代異吲哚-5-基氧)乙酸和0.71g羰基二咪唑在100ml THF中的溶液在60℃加熱2小時。然后加入0.93g 4-叔丁基苯磺酰胺和0.67g1，8-二氮雜雙環[5.4.0]十一碳-7-烯，并在次溫度下再攪拌該混合物1小時。進行常規操作后，得到2-(1，3-苯并間二氧雜環戊烯-5-基)-2-(1，3-二氫-1，3-二氧代異吲哚-5-基氧)-N-(4-叔丁基苯磺酰)乙酰胺，熔點215℃。
類似地，通過4-叔丁基苯磺酰胺與下列2-(1，3-苯并間二氧雜環戊烯-5-基)-2-(T-基氧)乙酸反應，其中T是N-甲基-1，3-二氫-1，3-二氧代異吲哚-5N-氨基-1，3-二氫-1，3-二氧代異吲哚-56-丙基-1，3-二氫-1，3-二氧代異吲哚-51，3-二氫-1-異吲哚酮-5吲哚-52-甲基-苯并噁唑-6苯并咪唑-62，3-二氫-1H-吲唑-3-酮-61H-苯并三唑-61-甲基-2-丙基苯并咪唑-56-丙基吲哚-7喹啉-87-甲基喹啉-87-丙基喹啉-8苯并呋喃-5，得到下列2-(1，3-苯并間二氧雜環戊烯-5-基)-2-(T-基氧)-N-(4-叔丁基苯磺酰)乙酰胺，其中T是N-甲基-1，3-二氫-1，3-二氧代異吲哚-5
N-氨基-1，3-二氫-1，3-二氧代異吲哚-56-丙基-1，3-二氫-1，3-二氧代異吲哚-51，3-二氫-1-異吲哚酮-5吲哚-52-甲基-苯并噁唑-6苯并咪唑-62，3-二氫-1H-吲唑-3-酮-61H-苯并三唑-61-甲基-2-丙基苯并咪唑-56-丙基吲哚-7喹啉-87-甲基喹啉-87-丙基喹啉-8苯并呋喃-5。
類似地，通過4-異丙基苯磺酰胺與下列2-(1，3-苯并間二氧雜環戊烯-5-基)-2-(T-基氧)乙酸反應，其中T是1，3-二氫-1，3-二氧代異吲哚-5N-甲基-1，3-二氫-1，3-二氧代異吲哚-5N-氨基-1，3-二氫-1，3-二氧代異吲哚-56-丙基-1，3-二氫-1，3-二氧代異吲哚-51，3-二氫-1-異吲哚酮-5吲哚-52-甲基-苯并噁唑-6苯并咪唑-62-3-二氫-1H-吲唑-3-酮-61H-苯并三唑-61-甲基-2-丙基苯并咪唑-5
6-丙基吲哚-7喹啉-87-甲基喹啉-87-丙基喹啉-8苯并呋喃-51，3-苯并間二氧雜環戊烯-5，得到下列2-(1，3-苯并間二氧雜環戊烯-5-基)-2-(T-基氧)-N-(4-異丙基苯磺酰)乙酰胺，其中T是1，3-二氫-1，3-二氧代異吲哚-5，熔點159℃N-甲基-1，3-二氫-1，3-二氧代異吲哚-5N-氨基-1，3-二氫-1，3-二氧代異吲哚-56-丙基-1，3-二氫-1，3-二氧代異吲哚-51，3-二氫-1-異吲哚酮-5，FAB509，熔點＞300℃吲哚-52-甲基-苯并噁唑-6，FAB509苯并咪唑-62，3-二氫-1H-吲唑-3-酮-61H-苯并三唑-61-甲基-2-丙基苯并咪唑-56-丙基吲哚-7喹啉-87-甲基喹啉-87-丙基喹啉-8苯并呋喃-51，3-苯并間二氧雜環戊烯-5，FAB520。實施例6
按照與實施例1類似的方法，通過5-羥基-1，3-二氫異吲哚-1，3-二酮與下列M-溴乙酸甲酯反應，其中M是苯基1，4-苯并二噁烷-5-基1，3-苯并間二氧雜環戊烯-4-基2-甲氧基苯基3-甲氧基苯基4-甲氧基苯基2，3-二甲氧基苯基2，4-二甲氧基苯基2，5-二甲氧基苯基3，4-二甲氧基苯基3，5-二甲氧基苯基2-羧基甲氧基苯基3-羧基甲氧基苯基4-羧基甲氧基苯基2-二氟甲氧基苯基3-二氟甲氧基苯基4-二氟甲氧基苯基2-甲氧基-3-羧基甲氧基苯基2-甲氧基-4-羧基甲氧基苯基2-羧基甲氧基-3-甲氧基苯基2-羧基甲氧基-4-甲氧基苯基2-二氟甲氧基-3-羧基甲氧基苯基2-二氟甲氧基-4-羧基甲氧基苯基2-羧基甲氧基-3-二氟甲氧基苯基2-羧基甲氧基-4-二氟甲氧基苯基，得到下列2-(M)-2-(1，3-二氫-1，3-二氧代異吲哚-5-基氧)乙酸甲酯，其中M是苯基1，4-苯并二噁烷-5-基1，3-苯并間二氧雜環戊烯-4-基2-甲氧基苯基3-甲氧基苯基4-甲氧基苯基，FAB3422，3-二甲氧基苯基2，4-二甲氧基苯基2，5-二甲氧基苯基3，4-二甲氧基苯基3，5-二甲氧基苯基2-羧基甲氧基苯基3-羧基甲氧基苯基4-羧基甲氧基苯基2-二氟甲氧基苯基3-二氟甲氧基苯基4-二氟甲氧基苯基2-甲氧基-3-羧基甲氧基苯基2-甲氧基-4-羧基甲氧基苯基2-羧基甲氧基-3-甲氧基苯基2-羧基甲氧基-4-甲氧基苯基2-二氟甲氧基-3-羧基甲氧基苯基2-二氟甲氧基-4-羧基甲氧基苯基2-羧基甲氧基-3-二氟甲氧基苯基2-羧基甲氧基-4-二氟甲氧基苯基。
按照與實施例3類似的方法，通過將上面提及的化合物水解，得到下列2-(M)-2-(1，3-二氫-1，3-二氧代異吲哚-5-基氧)乙酸，其中M是苯基1，4-苯并二噁烷-5-基1，3-苯并間二氧雜環戊烯-4-基2-甲氧基苯基3-甲氧基苯基4-甲氧基苯基，FAB3422，3-二甲氧基苯基2，4-二甲氧基苯基2，5-二甲氧基苯基3，4-二甲氧基苯基3，5-二甲氧基苯基2-羧基甲氧基苯基3-羧基甲氧基苯基4-羧基甲氧基苯基2-二氟甲氧基苯基3-二氟甲氧基苯基4-二氟甲氧基苯基2-甲氧基-3-羧基甲氧基苯基2-甲氧基-4-羧基甲氧基苯基2-羧基甲氧基-3-甲氧基苯基2-羧基甲氧基-4-甲氧基苯基2-二氟甲氧基-3-羧基甲氧基苯基2-二氟甲氧基-4-羧基甲氧基苯基2-羧基甲氧基-3-二氟甲氧基苯基2-羧基甲氧基-4-二氟甲氧基苯基。
按照與實施例5類似的方法，通過最后提及的乙酸與4-叔丁基苯磺酰胺反應，得到下列2-(M)-2-(1，3-二氫-1，3-二氧代異吲哚-5-基氧)-N-(4-叔丁基苯磺酰)乙酰胺，其中M是苯基1，4-苯并二噁烷-5-基1，3-苯并間二氧雜環戊烯-4-基2-甲氧基苯基3-甲氧基苯基4-甲氧基苯基，熔點154℃2，3-二甲氧基苯基2，4-二甲氧基苯基2，5-二甲氧基苯基3，4-二甲氧基苯基3，5-二甲氧基苯基2-羧基甲氧基苯基3-羧基甲氧基苯基4-羧基甲氧基苯基2-二氟甲氧基苯基3-二氟甲氧基苯基4-二氟甲氧基苯基2-甲氧基-3-羧基甲氧基苯基2-甲氧基-4-羧基甲氧基苯基2-羧基甲氧基-3-甲氧基苯基2-羧基甲氧基-4-甲氧基苯基2-二氟甲氧基-3-羧基甲氧基苯基2-二氟甲氧基-4-羧基甲氧基苯基2-羧基甲氧基-3-二氟甲氧基苯基2-羧基甲氧基-4-二氟甲氧基苯基。
下列實施例涉及藥物制劑實施例A注射小瓶將100g式I的活性化合物和5g磷酸氫二鈉在3升雙蒸水中的溶液，用2N鹽酸調節至pH6.5，無菌過濾，分裝到注射小瓶中并在無菌條件下凍干，將小瓶無菌密封。每個注射小瓶含有5mg活性化合物。實施例B栓劑將20g式I的活性化合物與100g大豆卵磷脂和1400g可可脂的混合物熔融，并將該混合物倒入模子中，使其冷卻。每粒栓劑含有20mg活性化合物。實施例C溶液用在940ml雙蒸水中的1g式I活性化合物、9.38g NaH2PO4·2H2O、28.48g Na2HPO4·12H2O和0.1g氯芐烷胺制備溶液。調節該溶液的pH至6.8，配制為1升，并通過輻射滅菌。該溶液可以以滴眼劑的形式使用。實施例D油膏將500mg式I的活性化合物與99.5g凡士林在無菌條件下混合。實施例E片劑采用常規方法，將1kg式I的活性化合物、4kg乳糖、1.2kg土豆淀粉、0.2kg滑石和0.1kg硬脂酸鎂的混合物壓成片，如此得到的片劑每片含有10mg活性化合物。實施例F包衣片劑按照與實施例E類似的方法壓片，然后采用常規方法，用蔗糖、土豆淀粉、滑石、黃蓍膠和著色劑包衣層進行包衣。實施例G膠囊采用常規方法，將2kg式I的活性化合物裝入硬明膠膠囊中，如此得到的膠囊每粒含有20mg活性化合物。實施例H安瓿將1kg式I的活性化合物在60升雙蒸水中的溶液無菌過濾，分裝到安瓿中，并在無菌條件下凍干，將安瓿無菌密封。每只安瓿含有10mg活性化合物。
權利要求
1.式I化合物及其鹽 其中X 是飽和的、完全或部分不飽和的3-至4-元亞烷基鏈，其中1-3個碳原子可以被N置換和/或1-2個碳原子可以被1-2個氧原子和/或1-2個硫原子置換，但是其中最多3個碳原子被置換，并且其中還可以出現亞烷基鏈和/或其中的氮可以被A，R8和/或NR4R4′一-、二-或三-取代，并且其中亞烷基鏈的CH2基團還可以被C＝O基團置換，A 是具有1-6個碳原子的烷基，其中一個或兩個CH2基團可以被O或S原子置換，或者被-CR4＝CR4′-基團置換，并且還有1-7個氫原子可以被F置換，R1是H或A，R2是COOR4、CN、1H-四唑-5-基或CONHSO2R8，R3是Ar，R4和R4′彼此獨立地為H、具有1-6個碳原子的烷基或芐基，Ar 是未取代的或者被R5、R6或R7一-、二-或三取代的苯基或萘基，或者是下式基團 該基團是未取代的或者在苯基部分被R5或R6一取代或二取代，R5、R6和R7彼此獨立地為R4、OR4、Hal、CF3、OCF3、OCHF2、OCH2F、NO2、NR4R4′、NHCOR4、CN、NHSO2R4、COOR4、COR4、CONHSO2R8、O(CH2)nR2、OPh、O(CH2)nOR4或S(O)mR4，R8是未取代的或者被A、OR1、NR4R4′或Hal一-、二-或三取代的苯基或萘基，E 是CH2或O，D 是羰基或[C(R4R4′)]n，Hal是F、Cl、Br或I，m 是0、1或2，n 是1或2。
2.按照權利要求1的式I化合物a)2-(1，3-苯并間二氧雜環戊烯-5-基)-2-(1，3-二氫-1，3-二氧代異吲哚-5-基氧)乙酸；b)2-(1，3-苯并間二氧雜環戊烯-5-基)-2-(1，3-二氫-1，3-二氧代異吲哚-5-基氧)-N-(4-叔丁基苯磺酰)乙酰胺；c)2-(1，3-苯并間二氧雜環戊烯-5-基)-2-(1，3-二氫-1，3-二氧代異吲哚-5-基氧)-N-(4-異丙基苯磺酰)乙酰胺；d)2-(1，3-苯并間二氧雜環戊烯-5-基)-2-(7-丙基喹啉-8-基氧)乙酸；e)2-(1，3-苯并間二氧雜環戊烯-5-基)-2-(7-丙基喹啉-8-基氧)-N-(4-叔丁基苯磺酰)乙酰胺；f)2-(1，3-苯并間二氧雜環戊烯-5-基)-2-(6-丙基吲哚-7-基氧)乙酸；g)2-(1，3-苯并間二氧雜環戊烯-5-基)-2-(1-甲基-2-丙基苯并咪唑-4-基氧)乙酸。
3.權利要求1的式I化合物及其鹽的制備方法，其特征在于(a)將式II化合物直接與式III化合物反應，或者在將羥基轉化為陰離子之后與式III化合物反應 其中R1和X如權利要求1所定義， 其中Q 是Cl、Br、I或游離的或活性官能改性的OH基團和R2和R3如權利要求1所定義，和/或例如通過下列方法，將式I化合物中R1、R2和/或R3基團中的一個或多個轉化為一個或多個其它的R1、R2和/或R3基團i)將硝基還原成氨基，ii)將酯基水解成羧基，iii)通過還原胺化作用將氨基轉化為烷基化的氨基，iv)將羧基轉化為磺酰氨基羰基，和/或將式I的堿或酸轉化為其鹽。
4.藥物制劑的制備方法，其特征在于將權利要求1的式I化合物和/或一種其生理學可接受的鹽與至少一種固體、液體或半液體賦形劑或助劑結合在一起配制成適合的劑型。
5.藥物制劑，其特征在于該制劑含有至少一種權利要求1的式I化合物和/或一種其生理學可接受的鹽。
6.用于控制疾病的權利要求1的式I化合物和其生理學可接受的鹽。
7.權利要求1的式I藥物和其生理學可接受的鹽用作內皮素受體拮抗劑。
8.權利要求1的式I化合物和/或其生理學可接受的鹽用于制備藥物的用途。
9.權利要求1的式I化合物和/或其生理學可接受的鹽用于控制疾病的用途。
全文摘要
新的式I化合物及其鹽具有內皮素受體拮抗性質，其中R
文檔編號A61K31/53GK1149583SQ96111668
公開日1997年5月14日 申請日期1996年8月14日 優先權日1995年8月16日
發明者D·多斯科, M·奧伯沃德, W·邁德斯奇, W·克勞迪亞, C·J·斯克米格斯, M·科里斯塔勒 申請人:默克專利股份有限公司