全自動模擬胃腸道體外溶離試驗的裝置及方法

專利名稱：全自動模擬胃腸道體外溶離試驗的裝置及方法
技術領域：
本發明涉及一種全自動模擬胃腸道體外溶離試驗的裝置及方法，適用于藥物及其它劑型的開發及關于建立體外、體內相關性的研究。
從口服投藥的劑型發展中可以發現固體劑型具有許多液態制劑的優點，而能夠成為一種極重要的給藥方式。在口服固體劑型的處方設計發展過程中，往往為了探討新處方是否可以達到預期的生理可利用率而運用一套體外溶離試驗加以測定。近年來由于制劑技術的發展，可以利用劑型中許多化合物控制整個劑型中有效成份的延遲釋出而制成控釋劑型，這種新式制劑就是依靠溶離速率主控著劑型處方，可以說處方的溶離速率，就是控釋劑型的主要的限速步驟。自從1975年美國藥典第19版規定體外溶離試驗以來目前已經傾向于以體外溶離試驗的結果作為制劑可在生物體產生預期可利用率的趨勢。也就是以體外溶離試驗的數據估算制劑可在生物體產生可利用率的預期方法，如果真能建立體外一體內的相關性，則此體外溶離試驗方法不但能作為藥物在體內吸收品質的保證，更能作為開發藥物其他劑型的主要根據。因此，如何在體外建立一可靠的體外一體內相關性，已是現代制劑學上的新發展技術的重點之一。
事實上，不論任何制劑經口服給藥后，在生物體的可利用率往往與體外溶離試驗有極大差異性。其中如圖(1)所示1、膽固醇，2、膽鹽，3、抑制酸劑，4、食物，5、酸堿值1-3，6、胃，7、劑型，8、胃酸，9、酸堿值5-7，10、黏膜，11、膽鹽，12、復合物，13、空腸，14、黏膜，15、吸收的脂肪，16、酸堿值7-8，17、回腸，18、膽管，19、膽鹽，20、容量，21、殘渣時間，22、被吸收酸，23、可沉淀堿，24、酶，25、水，26、碳酸鹽，27、被吸收脂肪，28、15％-20％膽鹽存于糞便。人體消化道的特性與目前一般所設計的模擬人體生理情形極不相同，特別是胃腸道中的酸堿度的變化。另外尚有不能忽視的因素，就是各種劑型在胃腸道的不同部位所滯留的時間不同如圖(2)及表(1-3)所示，因此一劑型在各段胃腸道中滯留的時間及其PH及酵素的變化均影響到藥物在體內的溶離及吸收。而且發展理想控釋劑型的重要考慮因素之一，就是藥物自制劑中的釋出最好不會受到腸胃道中酸堿及酵素的變化而改變。綜上所述，發展一種可于體外模擬藥物在體內吸收的裝置或方式，實為一重要課題。
美國國家處方集第八版中規定控釋錠劑和膠囊的體外試驗，其中利用不同比例不含酵素的擬胃液與不含酵素擬腸液來調整溶媒液中酸堿度的改變方式，將PH值的改變范圍由1.2到7.5共分成五階段，不但費時、操作復雜，且并未考慮制劑在胃腸中的滯留時間。美國藥典第二十二版中，規定長效控釋，和延遲控釋劑型的體外試驗中采用二段式改變溶媒PH值方式，于0.1NHCI溶液中將固體劑型的檢品放置2小時后，再將檢品移至另一PH值調整為6.8的溶液中，繼續進行45分鐘的實驗。雖然這種方法已簡化了許多操作步驟，但由于整個實驗中只有二種PH值之變化，與實際上胃腸道情形差距更大且仍未考慮到各種制劑在腸胃道的滯留時間并不相同以及在腸胃道各部位的PH值變化的情形。Takenaka等人發表在1980年J·Pharm·Sci.第69卷12期第1388-1392頁曾設計了一種利用流動式可連續改變溶離媒液的實驗裝置。這種溶離實驗方式就是將堿性液體由泵輸送至溶離液中來改變溶離液的PH值。然而該項裝置中僅有固定輸送速率的泵，并無可程式化系統控制，因此溶離媒液中酸堿度變化與實際的胃腸道酸堿度變化情形不同，當然無法依照藥物在腸胃道的滯留時間來改變在不同部位的酸堿度變化，同時該系統無自動記錄裝置。Backett等人在1991年J.Pharm.Sci.第80卷10期第991-994頁內利用一種生理溶析的體外溶離試驗裝置，進行藥物溶離度試驗，然而其變化媒液PH值的方法，主要是將含藥物的管槽移入含有不同PH值的管中來進行。雖可進行不同PH值的研究，但是該項裝置對媒液的PH值的改變，并非連續性且最多只能設定5種不同PH值的溶液，同時每當溶媒PH值改變時需將藥品由一槽移至另一槽，且藥品在前一槽中若已經崩散便無法隨裝藥物的管槽移至另一不同PH值的管中，如此易造成錯誤結果。同時此種設計仍然與實際上胃腸道酸堿度及酵素變化情形不同。Das等研究人員在1988年Drug Dev.Ind.Pharm.第14卷第4期第537-544頁的研究則是利用3種不同的PH值溶液相互取代替換來改變溶媒的PH值，然而其只有考慮到錠劑在胃腸道的滯留時間，同時并非采用連續性改變PH值方式且非自動性，在操作上既費時又不方便。特別是對于一些控釋劑型由于主成份本身藥物在胃腸道中有效作用時間(指藥物的釋放時間)較長，因此進行體外溶離時間亦需延長方能達到模擬實際胃腸道的情況。此外許多有關的制劑在測試藥物由制劑中進行釋出主成份藥物是否受PH值影響的實驗，大都采用將各種制劑分別置于不同PH值溶液中，或是選擇置于一種低PH值溶液再移置入另一較高PH值溶液的方式，此二種實驗方法所產生的溶離情形可能有所不同，同時也不包括藥物制劑在體內接觸體液及PH值和酵素變化的方式。因此只有自動化且操作上方便的設備方能掌握生理實際變化進行更復雜的實驗。綜上所述，目前尚無一種具備依照藥物在胃腸道滯留時間而呈現出該部位PH值，甚至酵素值連續性變化特點的體外溶離實驗全自動裝置。
為解決以上問題，本發明提供了一種全自動模擬胃腸道體外溶離試驗的裝置及方法。
本發明的任務是這樣完成的全自動模擬胃腸道體外溶離實驗裝置，包括一速率控制器，一記錄器，一檢測器，一印表機，其特征在于速率控制器含有一蠕動泵，記錄器含有一酸堿度PH值檢測器，一紫外光檢測器，另有一溶離試驗裝置，一溶離資料記錄及處理器，其中蠕動泵速率控制器與蠕動泵相連，酸堿度PH檢測及記錄器的檢測棒置于溶離試驗的槽中，溶離試驗裝置由管路與紫外光檢測器相連接，溶離資料記錄處理器與溶離試驗裝置，紫外光檢測器及印表機皆相互連接，可連續改變酸堿或酵素等值，完全模擬腸胃道內的實際狀況。全自動模擬胃腸道體外溶離方法，包括(1)含或不含酵素的擬胃液與含或不含酵素的擬腸液的組合；(2)利用人體生理胃腸道的酸堿值、酵素值變化及劑型在胃腸道中的滯留時間改變溶離媒液的PH及酵素值變化；(3)為連續性的變化溶離媒液的PH及酵素值。
表1錠劑在胃中的滯留時間；表2錠劑在胃及腸道中的滯留時間；表3各劑型在胃腸道中的滯留時間。


圖1人體生理胃腸道各部位的PH值變化圖；圖2各劑型在小腸中的滯留時間；圖3全自動模擬胃腸道體外溶離試驗裝置結構示意圖；圖4模擬錠劑在人體生理胃腸道的連續PH值變化圖5模擬顆粒劑型在人體生理胃腸道連續PH值變化圖；圖6縮蘋果酸氯菲安明控釋顆粒在水中及在擬生理胃腸液中的溶離情形；圖7諾弗酶素模衣錠在水中，PH4.0的醋酸緩沖液(美國藥典22版)及在模擬生理胃腸道的溶離試驗圖；圖8卡都雷和殷德爾錠劑在稀釋鹽酸及擬生理胃腸道中的溶離情形；圖9珍達克及卑思德在水中和在擬生理胃腸道中溶解百分率-時間變化圖；圖10十二位健康自愿者口服二種雷尼定錠劑后的血中濃度-時間變化圖。
結合附圖對本發明及其實施例詳細說明如下本發明的裝置如圖3所示由下列各元件組成蠕動泵速率控制器(10)；蠕動泵(20)；酸堿度PH值檢測器(30)；溶離試驗器(40)；紫外光檢測器(50)；印表機(60)；資料記錄及處理器(70)。
本裝置中各元件的連接如下蠕動泵(20)與速率控制器(10)相連，且受速率控制器的控制在一定時間內維持或變換蠕動泵的速率。同時該泵具有12個利用耐酸耐堿材質制成的管路(21)可將所需的液體加入溶離試驗器(40)內的溶離試驗槽(41)中。酸堿度PH值檢測器(30)可置于溶離試驗槽中，除可測量溶媒PH值變化外，尚可配合采樣時間自動地由該檢測器直接記錄下PH值的變化情形并將結果印出。溶離試驗器(40)資料記錄及處理器(70)相連并受其控制同步運作，同時溶離試驗器(40)有管路與紫外光檢測器(50)相連，經由資料記錄及處理器(70)的控制，可定時自動地將待測溶媒以流動式方式輸送至紫外光檢測器中加以測定，測定結果由資料記錄與處理器(70)與紫外光檢測器(50)的連線可自動地記錄下來，并經資料處理而配合最后結果及圖形由印表機(60)印出。
蠕動泵速率控制器(10)如圖3(A)所示，其主要功能為控制蠕動泵輸送液體的速率，本控制器與蠕動泵連接后，經由本控制器面板(11)上設定各參數，可依實際需要進行來自程式化蠕動泵速率的控制。下列為各參數按鍵功能介紹
“D”-代表整組設定的取消。按此鍵，后面組別會依序往前推進。
“C”-代表檢查所設定的組別及內容正確與否。
“S”-代表設定組別及內容，欲設定各組之前，必須先按此鍵。
“T”-代表正常時間的設定及檢視組別內容時暫時停止現在動作，以回復正常時間之按鍵。
“M”-代表修正各組的開始時間，結束時間及流速等。組別的序號不因此而改變。
“E”-代表結束設定動作，再按“C”鍵后，可順序檢查該組及各組的內容。
蠕動泵速率控制器(10)的面板(11)上有24組可設定蠕動泵啟動、結束時間及在某時間段內流速的按紐，可適應各種流量及速率的需求，依照實際需要連續或間歇性的控制蠕動泵的運轉速率。設定啟動開始及結束時間的方式，系從面板的按紐輸入代表時分秒的兩位數值，并采用以設定001--100三位數值代表流速百分率，同時也可用更換粗細大小不同管徑的輸送管來改變流量的大小，改變量可達0.024ml/min--10ml/min。再者蠕動泵速率控制器可設定現行時間，因而可控制實驗的開始運作時間，例如可以設定蠕動泵在1小時后運轉，也可以設定在24小時后才開始運轉，同時由于有24組的設定空間，使本裝置具有更大的運用彈性。再加上控制器(10)的計時裝置是采用循環性，所以使本控制器的控制時間得以有效的延伸，最長可控制到24天的流速變化。該控制器的詳細操作步驟如下操作方法(一) 正常時間的設定1、插上電源打開開關，在蠕動泵速率控制器屏幕(12)顯示□□□□，按T鍵屏幕僅顯示□□，此時接收00至23的數字，例如按數字09則顯示□9，此即設定上午9時。
2、按完“時”后，屏幕顯示□□□□，再設定分的數字，接受00至59的數字。“分”顯示于前兩位。
3、再設定秒的數字，接受00至59的數字。按完后則顯示于末兩位。例5906，此即59分06秒。
4、時、分、秒三種皆設定后，按E鍵，則顯示「時」與「分」的正常運轉時間亦表示設定現在時刻。
操作方法(二)各組的啟動時間，停止時間及流速的設定1、設定各組之前只須按一次S鍵，屏幕顯示□□□□，先設定「時」的數字，顯示于左邊兩位；再設定「分」的數字，顯示于右邊兩位，此即為該組的開始時間。
2、屏幕再顯示□□□□勿按S鍵，直接依上述的步驟設定結束時間。
3、開始時間及結束時間設定后，屏幕則顯示□□□□，此時代表本機接受流速的設定。設定范圍由100.0至1.0％，如欲設定25％的流速時，即在數目鍵上按1000，而1％按0010。
4，流速設定后按E鍵，將此組輸入。如欲再設定下一組不同時間再按S鍵，按照上述步驟進行。
5，總共有24組可供設定。
操作方法(三)如何檢查，修正，消除各組的內容1、欲檢查各組的設定是否正確時按C鍵，屏幕顯示出01代表第一組，接著顯示出開始時間；再按E鍵則顯示出結束時間；再按E鍵，則顯示流速。再按E鍵，則依序顯示出下一組的內容。最后一組的流速顯示完后，則回復至正常時間。
2，檢查過程中如欲停止，而回復至正常時間，只須按T鍵即可。
3，檢查過程中，如欲修正任何一組時，待該組流速顯示后，按M鍵，即可重新設定該組資料，不必再按S鍵，直接按起始時間、結束時間、流速，再按E鍵即可，此修正步驟并不會影響到其他原設的組別順序。
4，檢查過程中如欲完全刪除整組資料，則按D鍵，但后面的組別會依序往前進一組。
5，如不慎壓到T鍵時，則右邊兩位顯示出□□，此須按D鍵將其去除。
特殊功能的設定(四) 模擬胃腸道PH值的方法利用本裝置，可以全自動連續的配合各種不同劑型在胃腸道的滯留時間，及在胃腸道各不同部位的酸堿度及酵素變化來改變溶離媒液的PH及酵素值。溶離媒液的選擇主要是利用美國藥典第二十二版所述的擬胃液與擬腸液，利用上述組合，將含或不含酵素的擬胃液置于溶離試驗槽中，根據圖(1)所示胃腸道中各部位PH和酵素值的變化及各劑型在胃腸道中的滯留時間來設定蠕動泵的運轉速率，將含或不含酵素的擬腸液連續的加入含或不含酵素的擬胃液中，以改變溶離媒液的PH及酵素值變化，如此則能較完全且精確的模擬藥物在人體胃腸道的溶離情形，同時利用此方法亦可迅速、簡便的測知該處方設計，藥物自劑型中的溶離速率與溶離量是否會受到酸堿值的影響而改變。
蠕動泵(參圖3(A)的(20))是一具有12個輸送管道的蠕動式泵，主要與速率控制器相連且受其控制。可將液體經由耐酸堿的管道將液體輸送或輸出溶離槽中，同時輸送液體的管道，可依實際需要更換不同大小管徑的管道。
酸堿度PH值檢測器及記錄器(參閱圖3(A)的(30))可連續的監測溶離試驗槽中媒液PH的變化，且具有可設定記錄時間的記錄器，是以可全自動的依所設定的時間自動印出媒液中酸堿度PH變化的結果。
溶離試驗裝置(參閱圖3(B)的(40))為一具有六個槽的溶離試驗裝置，可經由溶離資料記錄器及處理器(70)的控制與設定，依所需的轉速，溫度運行，并且可自動的依設定在一定時間以流動方式取樣，并輸送至紫外光檢測器中檢測。其結果會自動存于溶離資料記錄及處理器中，再由印表機列出結果及圖形。
紫外光檢測器(參閱圖3(C)的(50))經由管道與溶離試驗槽中的取樣管道相連，并與資料記錄及處理器(70)相連，是以可依所設定的時間自動測量流經試驗槽中的藥物吸光值并且將結果輸送至全資料處理器及記錄器中。
因此利用本裝置及方法，溶離媒液PH改變是連續性的，可依不同劑型的需要來設定，同時是利用擬胃液與擬腸液配合人體胃腸道酸堿和酵素值變化及各劑型在胃暢道中各部位的停留時間來改變溶離媒液的PH及酵素值，不但操作上方便省時，而且能更進一步的模擬藥物在人體胃腸道的溶離情形。
本裝置的設定程序(一)蠕動泵速率的設定1.目前的時間(擬腸液)2.特殊功能的設定3.檢定、修正或消除資料
(二)溶離試驗裝置設定1.轉速(擬胃液) 2.溫度3.紫外光波長(三)酸堿值測定器1.開始時間及測定間隔實施例1蠕動泵控制器設定流程(一)設定蠕動泵的正常(目前)時間如目前時間是早上10點30分20秒。
打開電源，則屏幕顯示(以下以“→”表示)□□□□按T鍵，→□□，按數字10，→□□□□，按數字3020，按E鍵，→
，此表示目前的“時”及“分。(二)設定蠕動泵的運轉速率如要設定的參數如下組別開始時間結束時間速 率11200150060％21500173025％按S鍵→□□□□， 按數字1200→□□□□， 按數字1500→□□□□， 按數字0600按E鍵，此表示第一組參數亦已設定完成按S鍵→□□□□， 按數字1500→□□□□， 按數字1730→□□□□， 按數字0250按E鍵，此時表示第二組參數亦已設定完成本控制器共可設定24組的參數。(三)檢查各組參數按C鍵→□□
，表示此第一組的資料→
，表示第一組的開始時間按E鍵→
，表示第一組的結束時間按E鍵→
，表示第一組的流速按E鍵→□□
，表示第二組的資料→
，表示第二組的開始時間按E鍵→
，表示第二組的結束時間按E鍵→
，表示第二組的流速(四)修正各組參數如果要修正第一組的開始時間為1130結束時間不變及流速為70％，則在檢查第一組時待其顯示流速后，在本例中為→
按M鍵→□□□□， 按數字鍵1130→□□□□， 按數字鍵1500→□□□□， 按數字鍵0700按E鍵，即表示已修正完畢。如欲修正第二組參數資料，則在檢查該組資料時，待其顯示流速后，在本例中為
，則重復上述的步驟即可。同理，如欲刪除該組資料，則在檢查該組資料時，待其顯示流速后，按D鍵即可。
如本例所舉的參數設定，在完成上述步驟后，該蠕動泵的設定已變更如下目前正常的時間是10點30分20秒組別開始時間結束時間流 速11130150070％21500173025％表示蠕動泵將會于設定后一小時開始運轉，第一階段是以最大流速的70％運轉三個半小時，其后接著進行第二階段，以最大流流速的25％運轉二個半小時，連續性的將擬腸液加入擬胃液中。實施例2模擬普潘奈口服錠劑于胃腸道中酸堿值的變化根據普潘奈口服錠劑在體內被吸收的時間及一般體外溶離時間來決定此模擬藥進行時間的長短，并配合錠劑于胃腸道中各部位的滯留時間來決定蠕動泵的速率變化，綜合上述基本條件模擬普潘奈錠劑于胃腸道中的酸堿時間變化來設定蠕動泵的控制條件如下組別起始時間結束時間 速 率1 1200 1500 06002 1500 1630 0200
依上述條件將擬腸液加入擬胃液中，來模擬體內胃腸道酸堿值的變化，有關該時間的設定，前兩位數字是指“時”而后兩位數字則是指“分”，而速率的表示則是以最大速率的百分比來表示，如0600則表示此速率為最大速率的百分之六十。因此該蠕動泵的運行在12時開始，以該泵最大速率的60％輸送擬腸液至擬胃液中，為時3小時之久，到15時，即將蠕動泵的速率轉換為最大速率的20％，持續90分鐘后停止，根據上述條件設定所得的PH變化圖如圖(4)所示，PH值測定及記錄器定為每10分鐘一次。實施例3模擬氯菲安明顆粒劑型于胃腸道中的酸堿變化根據氯菲安明顆粒劑在體內吸收的時間及體外溶離時間來決定模擬時間的長短，同時配合該劑型于胃腸道各部位滯留時間的長短，來決定蠕動泵的速率變化，其設定條件如下組別起始時間結束時間速 率1 16452245 03002 22450345 01503 03451300 0600按上述條件將擬腸液加入擬胃液中即可得到如圖(5)的結果，有關該組參數設定的說明如前列所述。由結果可知本裝置可連續性的變化媒液的PH值，長達22小時之久。實施例4模擬胃腸液中的溶離試驗下例各實施例，除了利用本全自動模擬胃腸液溶離裝置進行試驗外，亦將依美國藥典第二十一版規定的溶離試驗(N＝6)的結果同時附上一起比較在進行擬胃腸液中的溶離試驗時，是以500ml的擬胃液為媒劑，在37℃的溫度下，配合劑型在胃腸液中滯留時間加入擬腸液來改變酸堿值，并于一定時間取樣，將各時段所測得的紫外光吸光值與標準品吸光值相比較的百分率，即自制劑中溶離出的百分率對時間作圖，以評估其溶離結果。
(一)氯菲安明顆粒控釋劑型的溶離試驗根據氯菲安明顆粒控釋劑型的生理變化的條件，將其模擬胃腸液酸堿值的溶離試驗攪拌軸速度維持在50rpm，紫外光檢測器的波長設定于262nm。蠕動泵速率的設定如實施例3所示，進行24小時的溶離試驗，并重復一次該項試驗，其結果如圖(6)所示，此控釋顆粒在水中與在擬胃腸液中的溶離結果并無不同。也就是藥物自劑型中的釋放情形并不因胃腸液酸堿值的影響而改變。同時該圖二次擬胃腸液的溶離曲線幾乎完全重合，亦顯示本發明的全自動模擬胃腸液體外溶離裝置具有再現性。
(二)諾弗徽素錠劑的溶離試驗諾弗徽素為一廣效性的殺菌劑，將該藥物除按美國藥典第二十二版的規定在PH4.0的醋酸緩沖液中進行溶離試驗外，尚在以水為媒液及胃腸道中模擬試劑的情形來進行試驗。溶離試驗槽的攪拌軸轉速為50rpm，紫外光檢測器的波長設定于313nm，模擬胃腸液PH值變化的條件如圖(4)所示其溶離試驗的結果如圖(7所示，此結果顯示該錠劑在水溶液中溶離速率慢且量較低，而在PH4.0的緩沖液中與模擬生理胃腸道中的溶離情形類似。本錠劑亦符合在美國藥典第二十二版所規定30分鐘內溶離出80％的標準。由此結果亦可看出本錠劑的處方設計在水中與在不同的PH媒液環境下其溶離結果呈顯著不同。
(三)普潘奈錠劑的溶離試驗普潘奈為β-接受器的拮抗劑，臨床上主要是用來治療高血壓，心律不齊等癥狀，該模式藥亦是以二種不同的廠牌卡都雷和殷德爾進行試驗模擬胃腸道中酸堿值變化并考慮藥物于胃腸道中滯留時間的蠕動泵控制條件如實施例2所示，其溶離試驗的轉軸轉速設定于100rpm，紫外光檢測器的波長在0.1N水溶液中設定與于365nm，而于擬胃腸液中則設定于290nm，其溶離結果如圖(8)所示，由該圖可知酸堿值的變化對卡都雷并無影響，而對于殷德爾則在擬胃腸液中的溶離速率要比在0.1N水溶液中來的快，是以對卡都雷而言該錠劑的處方設計為不受PH影響的，而殷德爾錠劑是會受PH的影響而改變溶離情況。
(四)雷尼定錠劑的溶離試驗雷尼定為一氫氣接受器之拮抗劑、臨床上主要是治療十二指腸潰瘍及胃潰瘍。該模試藥選用二種不同廠牌的藥來進行試驗，模擬該錠劑於胃腸道中酸堿值變化條件如實驗實施例2所示，其溶離試驗的轉軸轉速設定為100rpm，紫外光檢測器的波長設定為280nm其溶離試驗的結果如圖(9)所示，由該圖可知卑思德和珍達克二種廠牌的藥物自錠劑中溶離出的速率與量與在水中幾乎是一致的，然而在模擬胃腸道中則呈現不同的結果，二者皆因PH的影響而改變了其溶離的速率；同時卑思德的溶離速率要比珍達克為快。再者，由該二種廠牌的錠劑在健康自愿者口服后的血中濃度變化圖如圖(10)所示，該圖顯示卑思德在體內有較快的吸收速率，到達血中最高濃度的時間也較珍達克為早，此與在體外的模擬胃腸道的溶離結果是一致的，顯示以利用本發明的試驗裝置及方法具有較佳的相關性。
本發明的優點是由上述諸試驗的結果可知，本發明的全自動模擬腸胃道體外溶離試驗裝置系一全自動可程式化的裝置，操作及設定簡易方便。同時利用本裝置配合人體生理胃腸道PH及酵素的變化及各劑型在胃腸道的滯留時間等因素的考慮，將含或不含酵素的擬腸液連續加入含或不含酵素的擬胃液中來模擬人體生理的胃腸液的變化，不但可測定劑型的處方設計是否受PH值變化的影響，更可成功的應用於模擬生理的情形，與藥物在體內的吸收有較佳的相關性，以有利於尋找體內一體外相關性的建立。
表1
表2
表權利要求
1，一種全自動模擬胃腸道體外溶離試驗裝置，包括一速率控制器，一記錄器，一檢測器，一印表機，其特征在于速率控制器含有一蠕動泵，記錄器含有一酸堿度PH值檢測器，一紫外光檢測器，另有一溶離試驗裝置，一溶離資料記錄及處理器，其中蠕動泵速率控制器與蠕動泵相連，酸堿度PH檢測及記錄器的檢測棒置于溶離試驗的槽中，溶離試驗裝置由管路與紫外光檢測器相連接，溶離資料記錄處理器與溶離試驗裝置，紫外光檢測器及印表機皆相互連接，可連續改變酸堿或酵素等值，完全模擬腸胃道內的實際狀況。
2，按權利要求1所述的裝置，其特征是其中蠕動泵速率控制器為一可程式化的控制器，其面板上設有參數按鍵D、C、S、T、M、E鍵。
3，按權利要求1所述的裝置，其特征是其中蠕動泵具有至少6-12個輸送管道。
4，按權利要求1所述的裝置，其特征是其中蠕動泵的輸送管道的管速由0.01ml/min到20ml/min。
5，按權利要求1所述的裝置，其特征是其中酸堿度PH值檢測器為一可設定記錄時間的檢測器。
6，按權利要求1所述的裝置，其特征是其中溶離試驗裝置有至少6個溶離試驗槽。
7，按權利要求1所述的裝置，其特征是其中紫外光檢測器有至少6個檢驗槽。
8，按權利要求1所述的裝置，其特征是其中溶離資料記錄處理器為一可同時控制溶離試驗裝置，紫外光檢測器及印表機的裝置。
9，全自動模擬胃腸道體外溶離試驗方法，包括(1)含或不含酵素的擬胃液與含或不含酵素的擬腸液的組合；(2)利用人體生理胃腸道的酸堿值、酵素值變化及劑型在胃腸道中的滯留時間改變溶離媒液的PH及酵素值變化；(3)為連續性的變化溶離液的PH及酵素值。
10，按權利要求9所述的方法，其特征是其中含擬胃液與擬腸液的組合為依美國藥典規定配制的含或不含酵素的擬胃液及擬腸液。
11，按權利要求9所述的方法，其特征是其中擬胃液與擬腸液的組合是將含或不含酵素的擬腸液依人體生理情形加入含或不含擬胃液中來改變溶離溶液的PH值。
12，按權利要求9所述的方法，其特征是其中含或不含酵素擬胃液與含或不含酵素擬腸液的組合，含或不含酵素的擬腸液是以連續性的加入含或不含酵素擬胃液中。
13，按權利要求9所述的方法，其特征是其中含或不含酵素擬胃液與含或不含酵素擬腸液的組合，含或不含酵素的擬腸液加入含或不含酵素的擬胃液的速率是依據各種劑型在胃腸道的滯留時間及胃腸道的PH值來決定。
14，按權利要求9所述的方法，其特征是其中含或不含酵素的擬胃液與含或不含酵素擬腸液的組合，含或不含酵素的擬腸液加入含或不含酵素的擬胃液速率由1％-100％。
15，按權利要求9所述的方法，其特征是其中含或不含酵素的擬胃液與含或不含酵素的擬腸液的組合，含或不含酵素擬胃液的量為99ml至1500ml。
16，按權利要求9所述的方法，其特征是其中含或不含酵素的擬胃液與含或不含酵素的擬腸液的組合，含或不含酵素擬胃液的PH值為1-3。
17，按權利要求9所述的方法，其特征是其中含或不含酵素的擬胃液與含或不含酵素的擬腸液的組合，含或不含酵素擬暢液加入含或不含酵素的擬胃液的量由300ml-2000ml。
18，按權利要求9所述的方法，其特征是其中含或不含酵素擬胃液與含或不含酵素擬腸液的組合，含或不含酵素擬腸液的PH值由7-9。
19，按權利要求9所述的方法，其特征是其中擬胃液所含的胃蛋白酵素的濃度為1mg/ml-5mg/ml。
20，按權利要求9所述的方法，其特征是其中擬腸液所含的胰消化酵素的濃度為5mg/ml-15mg/ml。
21，按權利要求9所述的方法，其特征是其中擬胃液及擬腸液可含0.1％～50％的界面活性劑。
全文摘要
本發明是一可全自動依人體胃腸道酸堿值和酵素值情況,及各種劑型在胃腸道中滯留時間來連續性的調整溶離媒液酸堿值及酵素值的溶離試驗裝置及方法。此裝置包括:具有多條輸送管道的蠕動泵,蠕動泵速率控制器,pH值檢測及記錄器,溶離試驗裝置,紫外光檢測器,溶離試驗記錄,處理機及印表機構成。利用人體胃腸道酸堿度及酵素值配合各劑型在胃腸道中的滯留時間的方法來改變溶離媒液的pH值及酵素值。利用本發明的裝置及方法,不但可連續改變溶離媒液的pH值及酵素值,更可有效的模擬各劑型在胃腸道的溶離情況,同時亦可用以測試該劑型的處方設計是否會受酸堿及酵素的影響而改變藥物自劑型中的釋出。
文檔編號A61B1/00GK1177742SQ9610983
公開日1998年4月1日 申請日期1996年9月20日 優先權日1996年9月20日
發明者胡幼圃 申請人:胡幼圃