專利名稱：焦袂康酸及其葡萄糖甙(飛蓬甙)在制藥中的應用的制作方法
技術領域：
本發明屬于藥物應用技術領域，具體地說，涉及化合物焦袂康酸及其葡萄糖甙的用途，特別是在制藥領域中的用途。
中風(腦梗塞等)、胸痹(冠心病、心絞痛)等心腦血管疾病已開始發展成為人類死亡的首位，嚴重危害人類的生命和威脅人類的健康。據最新資料分析估計，全國12億人口中目前患心腦血管疾病的人數約為4000萬。而目前臨床上仍缺乏療效顯著的藥物，尤其缺乏急癥臨床有效藥物。此外，更缺乏能夠幫助大腦功能恢復的藥物。
基于以上，本發明著眼于開發新的療效顯著的治療腦功能損傷、預防與改善腦功能衰竭以及治療或預防心腦血管微循環疾病的藥物，尤其從已知化合物中發掘新的醫藥用途。
本發明涉及的焦袂康酸，其化學名稱為3-羥基-4-γ-吡喃酮，化學結構式為 分子量為112，分子式為C5H4O3，其性狀為無色片狀晶體(石油醚-丙酮)，熔點范圍118-120℃，易溶于水與乙醇。
本發明涉及的焦袂康酸葡萄糖甙(飛蓬甙)，其化學名稱為4-γ-吡喃酮-3-β-D-吡喃葡萄糖甙，化學結構式為 分子量為274，分子式為C11H14O8，其性狀為雪花狀晶體(甲醇)，熔點范圍190-191℃，易溶于水與乙醇。
迄今，現在技術中沒有焦袂康酸及其葡萄糖甙化合物在醫藥方面用途的報道。
本發明的目的在于提供焦袂康酸及其葡萄糖甙化合物的新用途，即在制藥中的應用，提供它們在治療腦功能損傷、預防與改善腦功能衰竭以及治療或預防心腦血管微循環疾病的藥中的應用。
為了實現本發明的目的，實際上本發明涉及焦袂康酸及其葡萄糖甙在制備治療腦功能損傷疾病的藥中的應用。
本發明還涉及焦袂康酸及其葡萄糖甙在制備預防或改善腦功能衰竭的藥中的應用。
本發明還涉及焦袂康酸及其葡萄糖甙在制備治療或預防心腦血管微循環疾病的藥中的應用。
具體地，本發明涉及焦袂康酸在制備治療或預防心腦血管疾病引起的癱瘓的藥中的應用，在制備降血脂藥中的應用，在制備抑制血小板凝聚藥中的應用，在制備治療或預防冠心病藥中的應用；以及，本發明還涉及焦袂康酸葡萄糖甙在制備降血脂藥中的應用，在制備抑制血小板凝聚藥中的應用，在制備治療或預防心腦血管疾病引起的癱瘓的藥中的應用。
為了更好地理解本發明的實質，下面將用本發明的焦袂康酸及其葡萄糖甙化合物的藥理作用結果來說明它們在醫藥領域中的新用途。現以焦袂康酸為例1、抗血小板凝聚作用在濃度200μg/ml及500μg/ml(體外)時顯示較顯著的抑制膠原蛋白(collagen)引起的血小板凝集作用a.在200μg/ml時，對以膠原蛋白引起的血小板凝集的抑制率為79％；b.在500μg/ml時，對以膠原蛋白引起的血小板凝集的抑制率為81％。
c.在200μg/ml時，對以二磷酸腺苷引起的血小板凝集的抑制率為21％；d.在500μg/ml時，對以二磷酸腺苷引起的血小板凝集的抑制率為37％。
2、在100μg/ml濃度時具顯著的腸松馳作用。
3、在100μg/ml濃度時對豚鼠回腸具顯著的抗膽堿能作用，其效率達73％。
4、在500μg/ml濃度時，對以苯醌所引起的小鼠蠕動有100％的抑制作用。
5、在濃度為2000mcg/ml時，對下列革蘭式陽性菌和陰性菌，如金黃色葡萄球菌(Staphylococcus aureus)、大腸桿菌(Escherichic coli)、分枝桿菌(Mycobacterium ranae)、綠膿桿菌(Pseudcmonas aeruginosa)、白色念珠菌(Candida albicems)和毛癬菌(Teichophyton mentagrophytes)，均具有顯著的抑菌活性。
6、對小鼠的毒性試驗結果為用本發明的焦袂康酸或焦袂康酸葡萄糖甙配制成300mg/kg靜脈腹腔注射時，安全無毒；用本發明的焦袂康酸或焦袂康酸葡萄糖甙配制成500mg/kg口服液口服時，安全無毒；用本發明的焦袂康酸或焦袂康酸葡萄糖甙配制成1000mg/kg口服液口服時，2/3小鼠死亡。
其口服的LD50為500-800mg/kg。
7、抗心肌再給氧性損傷的實驗研究采用Langendorff離體心臟灌注技術，制備灌注時間為50分鐘，給氧再灌注時間為5分鐘。實驗結果發現在缺氧灌注的10分鐘、20分鐘、30分鐘、40分鐘和50分鐘各個時點，用藥組心臟冠脈流出液中肌酸磷酸激酶(CPK)水平顯著低于對照組(p＜0.01或p＜0.02)。再給氧后，CPK水平增加的幅度亦顯著低于對照組(P＜0.01)。單純缺氧灌注50分鐘后，用藥組心肌顯示出較高的超氧化物岐化酶和谷胱甘肽過氧化物酶活性(P＜0.05)。經5分鐘給氧再灌注后，用藥組心肌的丙二醛樣物質水平顯著低于對照組(P＜0.01)。
上述結果表明焦袂康酸或焦袂康酸葡萄糖甙注射液對心肌再給氧性損傷有肯定性對抗作用。
本發明的焦袂康酸及其葡萄糖甙的生產方法可采用一般的化學提取方法從菊科飛蓬屬植物中得到，如用多葉飛蓬全植物5kg，用95％乙醇提取，提取物分別以石油醚、乙酸乙酯和正丁醇萃取得部分經硅膠柱層析分別得焦袂康酸晶體4.5克(0.9％)和焦袂康酸葡萄糖甙晶體5.5克(1.1％)；用燈盞花全植物10kg，采用上述提取方法可得焦袂康酸晶體7克(0.7％)和焦袂康酸葡萄糖甙9克(0.9％)。也可用工業原料化合物曲酸經現有技術的合成方法得到焦袂康酸。
將焦袂康酸及其葡萄糖甙制成藥物的方法可采用一般的藥用口服液制劑和一般的藥用針劑制劑的配制方法制得如焦袂康酸口服液的配制方法為按現有技術的方法，將焦袂康酸或焦袂康酸葡萄糖甙200mg溶于1000ml的生理鹽水中，制成濃度為0.2％的焦袂康酸水溶液，加熱溶解，混合均勻后，裝入瓶中密封，消毒制成口服液制劑；將焦袂康酸及其葡萄糖甙制成針劑藥物的方法是采用藥用針劑制劑的配制方法制得按現有技術的方法，將焦袂康酸或焦袂康酸葡萄糖甙2500mg溶于1000ml的生理鹽水中，配成5mg/2ml一支的注射液，加熱溶解，混合均勻后，裝入瓶中密封，消毒制成5mg/2ml一支的注射液。
為表明本發明的治療效果，下面將選擇幾組臨床結果來說明1、焦袂康酸和焦袂康酸葡萄糖甙毒副反應觀察對治療對象345例治療前后均作肝、腎功能和血常規檢查，結果表明，用藥前無指標病理性增高，用藥后無藥損性增高，治病前后指標經統計學處理，兩者無顯著性差異，見表一表一、檢測指標統計表
p＞0.05兩者無顯著性差異。
2、用本發明的上述方法配制的焦袂康酸注射液治療嚴重顱腦外傷后腦功能衰竭患者因車禍致腦外傷，行額葉大部分切除術、額骨部分切除術。術后患者深昏迷狀態，壓眶反射不明顯，雙瞳孔等大對圓，對光反射弱，伴高熱，呼之不應，大小便失禁，診斷為顱腦外傷術后植物人狀態、肺感染。采用焦袂康酸注射液20ml+NS100ml iv gtt，一日二次及抗感染(Cefobid 2g iv gtt一日二次)，配合營養支持治療。一個月后，患者神態轉輕，能睜眼，眼球運動自如，但失語，不能回答簡單問題，不能按簡單指令運動。肺部感染得到控制。繼續治療，一日一次用20ml+NS100ml，iv gtt對癥支持治療至二個月后，患者可以回答簡單問題，恢復一定記憶，能做簡單的運算，能在別人扶助下行走。經過另四個月的治療，患者神態清醒，其他身體狀況穩定良好，可進行交談，看電視，可進行二位數的四則運算，可以寫信，行走較自如，一般生活可自理。
從上可以說明焦袂康酸及其葡萄糖甙具有幫助腦功能修復的作用，可用于治療腦功能損傷疾病。
3、用本發明的上述方法配制的焦袂康酸注射液對血液流變學指標和血脂水平變化的影響臨床觀察30例高滯血癥患者對血液流變學各項指標的影響。治療前后的各項指標進行對照，并經統計學處理，結果表明治療前后有顯著性或極顯著性差異，證實本品療效十分顯著。
表二、焦袂康酸注射液降血脂療效統計表
3、以焦袂康酸或焦袂康酸葡萄糖甙注射液為治療組(A)組，丹參注射液為對照組(B)組，經肌力療效、血液流變學測定，體外血栓形成試驗和臨床療效統計等項目觀察，結果經統計學處理，兩組呈顯著性差異，A組明顯優于B組(見表三)。
表三、臨床療效對照表
4、焦袂康酸或焦袂康酸葡萄糖甙注射液治療腦血管病100例臨床療效結果對對照組用低分子右旋糖酐加丹參治療，采用單盲對照。腦梗塞患者均在發病一個月內隨機選擇使用焦袂康酸注射液或低右加丹參治療。其中包括部份恢復期或后遺期的患者。神經功能缺損程度和療效評定標準以積分方式進行。包括意識水平、水平凝視、言語、面癱、舌癱、感覺障礙、肌力和步行能力8項進行評分，共45分，根據評分多少分為0-15分為輕型，16-30分為中型，31-45分以上為重型。于治療前后分別進行檢查評分，根據記分之差(積分的減少)和生活能力來判斷療效基本痊愈、顯著好轉、好轉、無變化、惡化。治療組共觀察腦血管病患者100例，其中腦梗塞79例，腦出血恢復期或后遺癥14例，短暫性腦缺血7例。對照組50例為腦梗塞患者。治療組使用焦袂康酸注射液12-16毫升(每支2ml含焦袂康酸5mg)加入5％或10％葡萄糖注射液500毫升中，靜脈滴注，每日一次，15天一療程，一般使用1-2療程。對照組使用丹參12克加入低分子右旋糖酐500毫升中靜脈滴注，每日一次，15天一療程。治療組和對照組臨床療效比較見表四表四、治療組和對照組臨床療效比較
兩組經卡方分析，X2＝11.4138，P＜0.0001有極顯著差異。
從上述結果可以說明，本發明的優點在于1、用現有技術的已知物質焦袂康酸及其葡萄糖甙化合物作為醫藥中的新用途，為它們開拓了一個新的應用領域。
2、焦袂康酸及其葡萄糖甙化合物安全無毒，藥理作用強，治療效果明顯增強。
3、用焦袂康酸或焦袂康酸葡萄糖甙可制成注射液，不僅能作肌肉注射和穴位注射，亦可作靜脈注射，具有顯著增加腦血流量，提高機體巨噬細胞免疫功能和較強的抑制內凝血等作用。對腦功能損傷及修復腦功能、癱瘓、冠心病等均有顯著療效。
4、焦袂康酸和焦袂康酸葡萄糖甙注射液具有顯著增加腦血流量，降低腦血管阻力，提高血腦屏障的通透性，增加心肌營養回流，同時還有較強的抑制凝血、促進纖溶活性及冠脈流量等功能，對閉塞性腦血栓引起的腦功能損傷、癱瘓、冠心病等有非常明顯的療效。
5、焦袂康酸和焦袂康酸葡萄糖甙具有降低腦血管阻力，改善腦血循環，增加腦血流量及缺血小板凝聚作用。在臨床上，廣泛用于治療腦血管疾病引起的癱瘓，有明顯療效。
6、焦袂康酸和焦袂康酸葡萄糖甙制取方法簡單，可從豐富的植物資源中得到，也可從工業原料曲酸來合成，資源廣闊，合成成本低廉，完全可適應工業化生產的需要。
實施例1本發明的焦袂康酸及其葡萄糖甙的生產方法可采用一般的化學提取方法從菊科飛蓬屬植物中得到。用多葉飛蓬全植物10kg，用95％乙醇提取，提取物分別以石油醚、乙酸乙酯和正丁醇萃取得石油醚部分，乙酸乙酯部分和正丁醇部分。乙酸乙酯部分和正丁醇部分經硅膠柱層析分別得焦袂康酸晶體9克(0.9％)和焦袂康酸葡萄糖甙晶體11克(1.1％)。
將焦袂康酸及其葡萄糖甙制成藥物的方法是采用一般的藥用口服液制劑配制方法制得如焦袂康酸口服液的配制方法為按現有技術的方法，將焦袂康酸或焦袂康酸葡萄糖甙200mg溶于1000ml的生理鹽水中，制成濃度為0.2％的焦袂康酸或焦袂康酸水溶液，加熱溶解，混合均勻后，裝入瓶中密封，消毒制成口服液制劑。
實施例2本發明的焦袂康酸及其葡萄糖甙的生產方法可采用一般的化學提取方法從菊科飛蓬屬植物中得到。用多葉飛蓬全植物10kg，用95％乙醇提取，提取物分別以石油醚、乙酸乙酯和正丁醇萃取得石油醚部分，乙酸乙酯部分和正丁醇部分。乙酸乙酯部分和正丁醇部分經硅膠柱層析分別得焦袂康酸晶體9克(0.9％)和焦袂康酸葡萄糖甙晶體11克(1.1％)。
將焦袂康酸及其葡萄糖甙制成針劑藥物的方法是采用藥用針劑制劑的配制方法制得按現有技術的方法，將焦袂康酸或焦袂康酸葡萄糖甙1000mg溶于1000ml的生理鹽水中，配成2mg/2ml一支的注射液，加熱溶解，混合均勻后，裝入瓶中密封，消毒制成2mg/2ml一支的注射液。
實施例3本發明的焦袂康酸及其葡萄糖甙的生產方法可采用一般的化學提取方法從菊科飛蓬屬植物中得到。用燈盞花全植物20kg，用95％乙醇提取，提取物分別以石油醚、乙酸乙酯和正丁醇萃取得石油醚部分，乙酸乙酯部分和正丁醇部分。乙酸乙酯部分和正丁醇部分經硅膠柱層析分別得焦袂康酸晶體14克(0.7％)和焦袂康酸葡萄糖甙晶體18克(0.9％)。
將焦袂康酸及其葡萄糖甙制成針劑藥物的方法是采用藥用針劑制劑的配制方法制得按現有技術的方法，將焦袂康酸或焦袂康酸葡萄糖甙1500mg溶于1000ml的生理鹽水中，配成3mg/2ml一支的注射液，加熱溶解，混合均勻后，裝入瓶中密封，消毒制成3mg/2ml一支的注射液實施例4用實施例1的方法得到本發明的焦袂康酸及其葡萄糖甙，將焦袂康酸及其葡萄糖甙制成針劑藥物的方法是采用藥用針劑制劑的配制方法制得按現有技術的方法，將焦袂康酸或焦袂康酸葡萄糖甙2000mg溶于1000ml的生理鹽水中，配成4mg/2ml一支的注射液，加熱溶解，混合均勻后，裝入瓶中密封，消毒制成4mg/2ml一支的注射液。
實施例5本發明的焦袂康酸的生產方法可采用一般的化學合成方法以工業原料曲酸為原料得到。用曲酸100克，經現有技術已有的合成方法合成得到80克焦袂康酸。將焦袂康酸制成針劑藥物的方法是采用藥用針劑制劑的配制方法制得按現有技術的方法，將焦袂康酸1000mg溶于1000ml的生理鹽水中，配成2mg/2ml一支的注射液，加熱溶解，混合均勻后，裝入瓶中密封，消毒制成2mg/2ml一支的注射液。
實施例6本發明的焦袂康酸的生產方法可采用一般的化學合成方法以工業原料曲酸為原料得到。用曲酸100克，經現有技術已有的合成方法合成得到80克焦袂康酸。
將焦袂康酸制成針劑藥物的方法是采用藥用針劑制劑的配制方法制得按現有技術的方法，將焦袂康酸2500mg溶于1000ml的生理鹽水中，配成5mg/2ml一支的注射液，加熱溶解，混合均勻后，裝入瓶中密封，消毒制成5mg/2ml一支的注射液。
實施例7本發明的焦袂康酸的生產方法可采用一般的化學合成方法以工業原料曲酸為原料得到。用曲酸100克，經現有技術已有的合成方法合成得到80克焦袂康酸。
將焦袂康酸制成針劑藥物的方法是采用藥用針劑制劑的配制方法制得按現有技術的方法，將焦袂康酸1500mg溶于1000ml的生理鹽水中，配成3mg/2ml一支的注射液，加熱溶解，混合均勻后，裝入瓶中密封，消毒制成3mg/2ml一支的注射液。
實施例8本發明的焦袂康酸的生產方法可采用一般的化學合成方法以工業原料曲酸為原料得到。用曲酸100克，經現有技術已有的合成方法合成得到80克焦袂康酸。
將焦袂康酸制成針劑藥物的方法是采用藥用針劑制劑的配制方法制得按現有技術的方法，將焦袂康酸2000mg溶于1000ml的生理鹽水中，配成4mg/2ml一支的注射液，加熱溶解，混合均勻后，裝入瓶中密封，消毒制成4mg/2ml一支的注射液。
權利要求
1.焦袂康酸及其葡萄糖甙在制備治療腦功能損傷疾病的藥中的應用。
2.焦袂康酸及其葡萄糖甙在制備預防或改善腦功能衰竭的藥中的應用。
3.焦袂康酸及其葡萄糖甙在制備治療或預防心腦血管微循環疾病的藥中的應用。
4.根據權利要求3所述的應用，其特征是所述的焦袂康酸在制備治療或預防心腦血管疾病引起的癱瘓的藥中的應用。
5.根據權利要求3所述的應用，其特征是所述的焦袂康酸在制備降血脂藥中的應用。
6.根據權利要求3所述的應用，其特征是所述的焦袂康酸在制備抑制血小板凝聚藥中的應用。
7.根據權利要求3所述的應用，其特征是所述的焦袂康酸在制備治療或預防冠心病藥中的應用
8.根據權利要求3所述的應用，其特征是所述的焦袂康酸葡萄糖甙在制備降血脂藥中的應用。
9.根據權利要求3所述的應用，其特征是所述的焦袂康酸葡萄糖甙在制備抑制血小板凝聚藥中的應用。
10.根據權利要求3所述的應用，其特征是所述的焦袂康酸葡萄糖甙在制備治療或預防心腦血管疾病引起的癱瘓的藥中的應用。
全文摘要
本發明涉及焦袂康酸及其葡萄糖甙(飛蓬甙)化合物在醫藥中的新用途。它們具有顯著增加腦血管血流量，改善腦血循環，降低腦血管阻力，提高血腦屏障的通透性，增加心肌營養回流的作用，同時具備提高機體巨噬細胞免疫功能和較強的抑制內凝血等作用，用于治療腦功能損傷、治療或預防心、腦血管微循環疾病、癱瘓、老年性癡呆等疾病。
文檔編號A61P3/00GK1136435SQ9610114
公開日1996年11月27日 申請日期1996年2月13日 優先權日1996年2月13日
發明者孫漢董, 岳建民, 陳玉磐, 張憲昌, 浦家耀, 林中文, 丁靖凱 申請人:中國科學院昆明植物研究所, 云南安泰高新技術公司