專利名稱：：粒狀組合物的制作方法
技術領域：
：本發明涉及粒狀組合物，該組合物用在牙膏組合物中能提供感覺上的益處。
背景技術：
：用水作為二氧化硅顆粒的粘結劑已公開在GB1,365,516中，水被認為是用于粒度增大的常用粘結劑[粉末工藝手冊(HandbookofPowderTechnology)，Vol1，“粒度增大”(ParticleSizeEnlargement)，第41頁，表2.3，Elsevier]。含有包括水不溶性材料和水不溶性粘結劑的粒狀組合物的牙膏配方已在EP-B-269,966中公開。這種粒狀組合物可以含有功能性物質，例如藥物、酶和拋光劑。該文獻致力于解決的問題是，采用水溶性粘結劑來粘結用于含有大量水的制劑例如牙膏的粒狀組合物中的顆粒是不可能的。原因在于水溶性粘結劑會在制劑的含水組分中溶解，并使粒狀組合物變軟，使其在口腔中不能察覺出粗顆粒。將作為抗牙斑劑的鋅鹽加入牙膏組合物已公開在GB1,373,001中。已發現，僅含小粒到中粒結構(lowtomediumstructure)、特別是吸油能力低被偏愛用作牙科配方中的磨料和拋光劑的水不溶性顆粒的粒狀組合物，與水粘結并干燥后強度太低以致不能在牙膏生產的正常操作中保持完好，因而不能在隨后清潔牙齒的過程中被感覺到。此外，含有大粒結構(highstructure)的水不溶性顆粒(即具有高吸油能力)例如被偏愛用作牙膏配方中增稠劑的二氧化硅的粒狀組合物，被認為強度太高，以致達到口感不能接受的程度。為了解決上述問題，已發現可以在粘結過程之前，將大粒結構的水不溶性顆粒與小粒到中粒結構的顆粒混合來制備強度足夠的粒狀組合物。出乎意料的是，添加粉狀治療劑例如檸檬酸鋅，乳濁劑例如二氧化鈦和著色顏料已顯示出對粒狀組合物的性能沒有顯著的不利影響。標準方法本發明的粒狀組合物對用來生產附聚物的水不溶性顆粒的特性和結構、其粒度分布以及強度方面均作了限定。i)吸油量采用ASTM的軟膏刀擦去法(AmericanSocietyofTestMaterialStandardsD，281)測定吸油量。該測試方法是根據以下原理進行的，通過用軟膏刀在光滑表面上揉擦，將亞麻子油與水不溶性顆粒混合，直到形成用軟膏刀切割而不破壞或裂開的稠厚油灰狀糊劑為止。將所用油的體積換算為重量并以克油/100克水不溶性顆粒表示。ii)重量平均粒度在附聚之前，采用MalvernInstruments，Malvern，Worcestershire制造的帶有MS15樣品顯示裝置的X型Malvern標準粒度儀測定水不溶性顆粒的重量平均粒度。該儀器采用利用低功率He/Ne激光的米氏散射原理。先將水不溶性顆粒在水中超聲分散5分鐘以形成水懸浮液，用機械攪拌之后，再用檢測裝置中的45mm透鏡按該儀器使用手冊概述的方法進行測定。Malvern粒度儀可以測定水不溶性顆粒的重量粒度。重量平均粒度(d50)或50百分位數、10百分位數(d10)以及90百分位數(d90)很容易從儀器給出的數據得到。iii)粒狀組合物的強度粒狀組合物的重量平均粒度分布采用上述相同的Malvern儀器和一般方法測定，但有以下不同之處a)用檢測裝置中的300mm的透鏡測定顆粒。b)顆粒的初始粒度分布采用未經超聲分散的讀數(0超聲)，即僅用機械攪拌分散的樣品。c)采用超聲分散顆粒2分鐘，定位50，然后用常規的測定方法(50超聲)測定。d)采用超聲分散顆粒2分鐘，定位100，然后用常規的測定方法(100超聲)測定。然后可以根據儀器給出的粒度分布內推d10、d50和d90，暴露在超聲波中之后所得的值越高粒狀組合物的強度越強。iv)采用篩析法測定粒度分布采用篩析法更精確地測定粒狀組合物的真實粒度分布。將100克樣品放置在按45-600微米之間大約50微米間隔的BS篩系列的頂篩之上。這些篩按篩垛底層最細而頂層最粗的順序排列。將這些篩放置在機械振蕩器例如PascallEngineeringCoLtd.生產的InclynoMechanicalSieveShaker上，用罩蓋上，然后振蕩10分鐘。將每個篩分粒級精確稱重，并按下式計算出結果然后可根據所得數據繪制粒度分布圖。發明概述本發明的第一個目的是提供一種粒狀組合物，該粒狀組合物包含45-98％(w/w)水不溶性顆粒，其中水不溶性顆粒的10-75％由具有重量平均粒度小于20微米和吸油能力為60-180克/100克且選自無定形二氧化硅、氧化鋁、碳酸鈣、磷酸二鈣、磷酸三鈣、不溶性偏磷酸鈉、焦磷酸鈣、羥磷灰石、珍珠巖、沸石、碳酸鎂、浮石的水不溶性顆粒材料制成，而水不溶性顆粒的10-75％由具有重量平均粒度小于20微米和吸油量為200-350克/100克且選自無定形二氧化硅、低密度的氧化鋁和膨脹珍珠巖的水不溶性顆粒材料制成，通過篩析，該粒狀組合物具有95％的粒度小于600微米和95％的粒度大于40微米。該粒狀組合物基本上不含有機或無機的粘結劑。優選該粒狀組合物通過篩析測定具有的粒度分布應使95％的顆粒小于400微米和95％的顆粒大于100微米，最優選150微米。由于附聚物的多孔性，它們可以作為對美容有利的物質例如著色顏料、香味劑、香料或其他美容劑的傳遞媒介。該附聚物也可以包含其他美容劑和/或牙病治療劑和/或口服活性物，然后使其釋放到口腔中。上述物質可以含在材料的孔隙中。將對牙齦或牙齒或口腔具有治療或美容效果的物質包含在這些附聚物中，在附聚物磨碎或破裂時，治療劑/美容劑緩慢釋放，這樣，就可在較長的時間中將治療劑傳遞遍及口腔，從而可以提供更多的益處。這些治療劑的適宜實例是鋅鹽例如檸檬酸鋅；抗菌劑例如二氯苯氧氯酚；抗齲劑例如氟化鈉和一氟磷酸鈉；抗牙斑劑例如焦磷酸亞錫等。在這方面已意外地發現，將檸檬酸鋅加入附聚物中(按用量至多為附聚物的15wt％，優選至多為其12wt％)可顯著地降低澀味的水平，這是由經過訓練的專門小組成員對具有這類附聚物的牙膏的感覺特性測試時感覺到的。按1-5％(w/w)的含量加入TiO2作為抗牙斑劑(通常以水不溶性顆粒為代價)，保證顆粒具有白色外觀，因而在著色牙膏配方中非常醒目。如果需要著色的顆粒，可將適宜的食品級著色顏料例如顏料分散體(按商品名Cosmenyl或按商品名Hostaperm的顏料粉末或CosmeticPinkRC01(D&CRedNo30)，由Hoechst供應)加入顆粒的組合物中，而不會影響該顆粒的強度。如果在含有磨料和增稠二氧化硅的粒狀組合物中省去二氧化鈦和治療劑，那么在透明的凝膠配方中看不見粗顆粒。此外，通過改變水不溶性顆粒的結構，可使附聚物的強度在很大范圍內變化，即小粒結構的水不溶性顆粒會使強度降低，而大粒結構的水不溶性顆粒會使附聚物的強度增強。采用在牙膏配方中的作用已被認可的水不溶性顆粒，例如牙膏磨料二氧化硅作為小粒結構/中粒結構組分是一個增加的優點，因為這種二氧化硅(例如，SorbosilAC77，可從England的CrosfieldLimited得到)能使配方具有特別的清潔作用，且與配方具有良好的配伍性。實際上，特別優選的配制粒狀組合物的水不溶性顆粒是合成的、無定形增稠劑(例如SorbosilTC15，可從England的CrosfieldLimited得到)和磨料二氧化硅的混合物。附聚物在摻入牙膏組合物的介質中應是不溶性的。在這種情況下，“不溶性的”意指在室溫下缺乏溶解性，因為附聚物在該組合物中保持不溶解或基本上不溶解狀態，這樣，在組合物的使用條件下它們的脆性，以及它們施行其清潔/拋光作用的能力并未受到有害的影響。優選附聚物的不溶性水平延續到使用該組合物的口腔環境中，這是由于口腔中存在著唾液和經常用于刷牙的外加水，因此常含有高于例如牙膏的水含量。當將顆粒加入牙膏組合物中時，重要的是在較短時間中通過刷牙而產生的剪切力能使它們破碎，從而消除用戶感受到的沙粒質的感覺。這意味著附聚物應具有這樣的顆粒強度，以使它們會在刷牙時通常產生的剪切力和/或磨碎力的范圍內破裂，因為刷牙時在特定部位上產生顯著不同的力，能使至少一些附聚物長時間保持完好，足以使其施行的清潔作用達到令人滿意的程度。甚至可以設定附聚物破裂的時間，例如通過控制附聚物的平均磨刷強度，控制給定的持續磨刷該組合物的接觸時間，例如選擇顆粒材料來源的具體類型和/或它們在生產過程中的附聚方法。當附聚物在剪切力和/或磨碎力的作用下破碎時，形成的平均粒度(直徑)通常小于約40微米。這樣減小的粒度通常可以避免口腔中任何砂性的感覺，以及傳遞拋光牙齒的感覺。本發明的另一個目的是提供一種生產粒狀組合物的方法，其中將10-75份(重量)的具有重量平均粒度小于20微米和吸油能力為60-180克/100克，且選自無定形二氧化硅、氧化鋁、碳酸鈣、磷酸二鈣、磷酸三鈣、不溶性偏磷酸鈉、焦磷酸鈣、羥磷灰石、珍珠巖、沸石、碳酸鎂、浮石的水不溶性顆粒與10-75份(重量)的具有重量平均粒度小于20微米和吸油量為200-350克/100克，且選自無定形二氧化硅、低密度的氧化鋁和膨脹珍珠巖的水不溶性顆粒材料混合，然后用水附聚，并將生成的產物干燥。優選該水不溶性顆粒粉末是大粒結構和小粒到中粒結構的無定形二氧化硅顆粒，在附聚之前，將治療劑與它們混合。如果需要不透明的顆粒，那么可將TiO2添加到該粉末混合物中。如果需要著色的顆粒，可以添加適宜的食品級著色顏料分散體。附聚后通過干燥產物，可得到在牙膏組合物中穩定的粒狀組合物。可以采用例如盤式造粒、擠壓、噴霧造粒或轉盤式造粒的方法實現附聚。當水∶固體(即水不溶性顆粒與任選的TiO2/治療劑等的混合物)之比為1.1-1.35∶1時，優選在盤式造粒機中進行附聚。上述比例對于達到最適合強度的附聚物是重要的，因為低于該值時材料保持粉末狀，而高于該值時則形成膏狀。然后將附聚物干燥。干燥可以采用不同的方法實現，例如在烘箱中或在流化床中進行。在上述干燥的過程中可使附聚物達到所需的強度。還發現，可以采用將粉末混合物壓制成形的方法實現附聚，采用這種方法就不需要干燥工序。因此，本發明的另一個目的是提供一種生產粒狀組合物方法，其中將10-75份(重量)的具有重量平均粒度小于20微米和吸油能力為60-180克/100克，且選自無定形二氧化硅、氧化鋁、碳酸鈣、磷酸二鈣、磷酸三鈣、不溶性偏磷酸鈉、焦磷酸鈣、羥磷灰石、珍珠巖、沸石、碳酸鎂、浮石的水不溶性顆粒與10-75份(重量)的具有重量平均粒度小于20微米和吸油量為200-350克/100克，選自無定形二氧化硅、低密度的氧化鋁和膨脹珍珠巖的水不溶性顆粒材料混合，然后采用壓制成形的方法將生成的混合物附聚。重要的是，為了摻入牙膏中，所有的顆粒實際上均小于600微米，優選小于400微米，這是因為沙粒質的顆粒會產生令人不愉快的口感特性。因此，需要采用能量最低的磨細工序，以防止附聚物不必要的破裂。需要一次或多次的篩分步驟，以保證沒有超過尺寸的物料，同時提供篩下粒級為例如150微米。發明具體描述本發明將在下列實施例中作詳細說明。對比例1采用實驗室規模的SirmanCV6混合器(MetcalfeCateringEquipmentLtd，BlaenauFfestiniog，Wales供應)，按批量規模為200克粉末，將兩種大粒結構(SorbosilTC15，可從England的CrosfieldLimited得到)和中粒(近似于小粒)結構(SorbosilAC77，可從England的CrosfieldLimited得到)的二氧化硅各自地用去離子水(水∶固體之比為1.33∶1)附聚。然后將所得的濕附聚物在烘箱中于150℃下干燥4小時，緩和地使其通過420微米的篩子，然后在150微米下篩分，以調節粒度分布。該二氧化硅具有以下特性從England的CrosfieldLimited得到附聚后的粒狀二氧化硅具有下列特性超聲d10d50d90SorbosilTC1502684155495024941055310070265469SorbosilAC77016187346503.21037.41002.98.521.2大粒結構的二氧化硅TC15(可從England的CrosfieldLimited得到)形成太強的附聚物而不會在用牙膏組合物刷牙所需的時間中破碎，而中粒/小粒結構的二氧化硅AC77(可從Enlgand的CrosfieldLimited得到)產生強度太低的附聚物以致不能在牙膏生產的正常操作中保持完好。實施例1將對比例1中所用的二氧化硅與下列基質中的二氧化鈦混合在一起，該基質包括各別的二氧化硅以及TiO2組合物1(重量份數)組合物2(重量份數)組合物3(重量份數)組合物4(重量份數)組合物5(重量份數)SORBOSILTC15(*)97.072.7548.524.250SORBOSILAC77(*)024.2548.572.7597.0TiO23.03.03.03.03.0</table>從England的JosephCrosfield&Sons得到將去離子水加入粉末混合物中，產生水∶固體之比為1.33∶1，采用實驗室規模的SirmanCV6混合器(MetcalfeCateringEquipmentLtd，BlaenauFfestiniog，Wales供應)將所得的200克混合物附聚。所得的濕附聚物在烘箱中于150℃下干燥4小時，緩和地使其通過420微米的篩子，然后在150微米下篩分，以調節粒度分布。所得的附聚物具有以下特性超聲d10d50d90組合物1025840455550254389547100128309500組合物2022837054250201355530100118277474組合物30207351534501673205091005.373220組合物4017632450650415.6711003.41129.8組合物508.8186332502.89.431.61002.68.321.1組合物1和5表明添加TiO2對附聚物的顆粒強度沒有不利的影響。可以看出，顆粒強度根據附聚物中存在的大粒和中粒/小粒結構的相對量而變化。對于最佳強度的顆粒而言，組合物1和2被認為強度太強，而組合物4和5的強度太低。組合物3雖然不是最佳的，但是被認為在所需的強度范圍內。實施例2將下列粉末混合在一起產生緊密混合物12(重量份數)(重量份數)SorbosilAC77(*)43.1548.5SorbosilTC15(*)43.1548.5二氧化鈦3.03.0檸檬酸鋅三水合物10.70(*)-從England的CrosfieldLimited得到將水加入上述混合物中產生水∶固體之比為1.33∶1，在100升CMG混合器/造粒機(EuroventLtd，Fenton，Stoke-on-Trent制造，每批裝料量為6kg)中將所得的混合物造粒。然后，將所得的濕附聚物在流化床干燥器中部分干燥30分鐘，在烘箱中于120℃下干燥2小時后結束。通過在150和400微米下篩分調節粒度分布。粒狀組合物的特性歸納如下。超聲d10d50d90組合物10193334502501122894751003.314.341.5組合物20268391539502243655261003.31239顯然，檸檬酸鋅的存在對粒狀組合物的強度幾乎沒有影響，且上述強度的顆粒已顯示出在牙膏生產中所采用的正常操作條件下可以保持完好，在牙膏組合物中是穩定的且具有良好的感覺特性。實施例3-7制備了以下均勻的粉末混合物將去離子水加入粉末混合物(200克)中，產生水∶固體之比為1.33∶1(對實施例3、4和7)和0.72∶1(對實施例5和6)。采用實驗室規模的SirmanCV6混合器(MetcalfeCateringEquipmentLtd，BlaenauFfestiniog，Wales供應)將所得的混合物附聚。所得的濕附聚物在烘箱中于150℃下干燥12小時，緩和地使其通過420微米的篩子，然后在150微米下篩分，以調節粒度分布。所得的附聚物具有以下特性超聲d10d50d90實施例3018630648850142224251003.82362實施例40223385530509.415142310041641實施例503223346050111283761003.91745實施例6019938655450818041210031341實施例70190346532503028651010041646實施例8-10制備了以下均勻的粉末混合物</tables>將粉末混合物輸送穿過輥式壓實機FitzpatrickChilsonatormodelL83(FitzpatrickCompany，Elmhurst，Illinois，USA制造)，該壓實機根據PowderandBulkEngineeringDecember1987中引用的CalvinE.Johnson(TheFitzpatrickCompany)所著“Preconditioningprocesspowderswithdrygranulation”一文的圖1構形。上層篩孔尺寸為425微米，下層篩孔尺寸為250微米。附聚后所得的產品具有以下特性超聲d10d50d90實施例80150326526501716238310042969實施例9017633153050742925161006.972314實施例1001603004975012028849510031569實施例11-14制備了以下均勻的粉末混合物將去離子水加入粉末混合物(200克)中，產生水∶固體之比為1.33∶1(對實施例11、12和14)和0.72∶1(對實施例13)。采用實驗室規模的SirmanCV6混合器(MetcalfeCateringEquipmentLtd，BlaenauFfestiniog，Wales供應)將所得的混合物附聚。然后，將所得的濕附聚物在烘箱中于150℃下干燥12小時，緩和地使其通過420微米的篩子，然后在150微米下篩分，以調節粒度分布。所得的附聚物具有以下特性超聲d10d50d90實施例11019735452650102134651003.31550實施例1201873114985016250471100534297實施例130190333518501421045510042469實施例1401963265145096282476100429104實施例15-16制備了以下均勻的粉末混合物將去離子水加入粉末混合物(200克)中，產生水∶固體之比為1.33∶1。采用實驗室規模的SirmanCV6混合器(MetcalfeCateringEquipmentLtd，BlaenauFfestiniog，Wales供應)將所得的混合物附聚。然后，將所得的濕附聚物在烘箱中于150℃下干燥12小時，緩和地使其通過420微米的篩子，然后在150微米下篩分，以調節粒度分布。所得的附聚物具有以下特性超聲d10d50d90實施例150219379536501943555241006.743186實施例1602153735345017733951710033795實施例17-19制備了以下混合物</tables>將去離子水加入粉末混合物(200克)中，產生水∶固體之比為1.33∶1。對實施例17和19而言，將Cosmenyl顏料分散體添加到去離子的混合水中，然后將其加入粉末混合物中。采用實驗室規模的SirmanCV6混合器(MetcalfeCateringEquipmentLtd，BlaenauFfestiniog，Wales供應)將所得的混合物附聚。然后，將所得的濕附聚物在烘箱中于150℃下干燥12小時，緩和地使其通過420微米的篩子，然后在150微米下篩分，以調節粒度分布。所得的附聚物具有以下特性超聲d10d50d90實施例170182301487504125144710042262實施例180191344532501633475341005.639210實施例190192345537507728551110041949實施例20生產了具有以下組成的牙膏。成分％(重量)山梨糖醇45水22.12SorbosilAC7710.0本發明的二氧化硅7.0SorbosilTC156.0PEG15005.0SLS1.5TiO21.0留蘭香香味劑DP50170.5SMPF0.8SCMC0.8糖精0.2苯甲酸鈉0.08上述制劑是在Lang混合器中采用常規的制備方法在真空下制得的。在制備例1中，將香味組分越過容器的壁向下加到靠近制劑的底部。進行了另一個相同的制備例2，不同之處是，在將香味劑引入牙膏混合器之前，用移液管將其添加到本發明的二氧化硅顆粒上。將含有香味劑的本發明的顆粒與其他兩種二氧化硅干混合，然后，在密閉真空下將所得的粉末混合物按份數在40分鐘內加入。然后，邀請6位評定味道特性的人員對兩種牙膏進行“盲”檢。所有6人均指出牙膏2顯著地比牙膏1的留蘭香味更濃，這表明本發明的顆粒比分別地將其徑直添加到牙膏混合物中能更有效地攜帶和傳遞香味。權利要求1.一種粒狀組合物，該粒狀組合物包含45-98％(w/w)水不溶性顆粒，其中水不溶性顆粒的10-75％由具有重量平均粒度小于20微米和吸油能力為60-180克/100克且選自無定形二氧化硅、氧化鋁、碳酸鈣、磷酸二鈣、磷酸三鈣、不溶性偏磷酸鈉、焦磷酸鈣、羥磷灰石、珍珠巖、沸石、碳酸鎂、浮石的水不溶性顆粒材料制成，而水不溶性顆粒的10-75％由具有重量平均粒度小于20微米和吸油量為200-350克/100克且選自無定形二氧化硅、低密度的氧化鋁和膨脹珍珠巖的水不溶性顆粒材料制成，通過篩析，該粒狀組合物具有95％的粒度小于600微米和95％的粒度大于40微米。2.根據權利要求1的粒狀組合物，該組合物包含1-5％(w/w)的TiO2。3.根據權利要求1和2的粒狀組合物，該組合物包含至多15％的檸檬酸鋅。4.根據權利要求1-3的粒狀組合物，其特征在于該附聚物包含具有香味或對治療牙病有利的材料。5.根據權利要求1-3的粒狀組合物，其中具有香味或對治療牙病有利的材料是一種香味化合物。6.根據權利要求1-3的粒狀組合物，該組合物包含大粒結構的二氧化硅增稠劑和小粒結構的二氧化硅磨料。7.一種生產權利要求1的粒狀組合物的方法，其中將10-75份(重量)的具有重量平均粒度小于20微米和吸油能力為60-180克/100克且選自無定形二氧化硅、氧化鋁、碳酸鈣、磷酸二鈣、磷酸三鈣、不溶性偏磷酸鈉、焦磷酸鈣、羥磷灰石、珍珠巖、沸石、碳酸鎂、浮石的水不溶性顆粒與10-75份(重量)的具有重量平均粒度小于20微米和吸油量為200-350克/100克且選自無定形二氧化硅、低密度的氧化鋁和膨脹珍珠巖的水不溶性顆粒材料混合，然后用水附聚，并將生成的產物干燥。8.一種生產粒狀組合物的方法，其中將10-75份(重量)的具有重量平均粒度小于20微米和吸油能力為60-180克/100克且選自無定形二氧化硅、氧化鋁、碳酸鈣、磷酸二鈣、磷酸三鈣、不溶性偏磷酸鈉、焦磷酸鈣、羥磷灰石、珍珠巖、沸石、碳酸鎂、浮石的水不溶性顆粒與10-75份(重量)的具有重量平均粒度小于20微米和吸油量為200-350克/100克選自無定形二氧化硅、低密度的氧化鋁和膨脹珍珠巖的水不溶性顆粒材料混合，然后采用壓制成形的方法將生成的混合物附聚。9.根據權利要求7或8的方法，其中在附聚之前將TiO2和檸檬酸鋅添加到無定形的二氧化硅顆粒上。10.根據權利要求7的方法，其中采用水在水∶固體之比為1.1∶1-1.35∶1的情況下進行附聚。全文摘要一種粒狀組合物，該粒狀組合物包含45-98％(w/w)水不溶性顆粒，其中水不溶性顆粒的10-75％由具有重量平均粒度小于20微米和吸油能力為60-180克/100克的水不溶性顆粒材料制成，而水不溶性顆粒的10-75％由具有重量平均粒度小于20微米和吸油量為200-350克/100克的水不溶性顆粒材料制成，通過篩析，該粒狀組合物具有95％的粒度小于600微米和95％的粒度大于40微米。文檔編號A61K8/24GK1158562SQ95195194公開日1997年9月3日申請日期1995年9月9日優先權日1994年9月21日發明者P·W·斯坦尼爾申請人:克羅斯菲爾德有限公司