專利名稱：為長期治療方案確立基礎(tonic)卵巢雌激素分泌的制作方法
背景技術：
本申請是1994年7月22日提交的專利申請第08/279593號的后續部分。
子宮內膜異位癥是子宮內膜型腺體和基質在子宮外的位置上異位地出現。這些異位發生的子宮內膜組織經常形成含有經改變的血液的囊腫。這種疾病導致全世界數百萬婦女的使人衰弱的疼痛并且特別與每月的子宮內膜組織增殖相關聯。這常是終身疾病，有時與不育相關。
子宮內膜增生癥可通過許多醫療方法治療，但這些方法中沒有一種在6個月或更長時間的長期治療中足夠安全，或有效。可能已證實有效的最老的治療方法是通過注射或口服施用孕激素或與口服避孕藥聯合應用。然而，長期施用孕激素可產生一些不希望的副作用，并且有效性不確定，因而在美國尚未被通過。
一種衍生于羥脫水孕酮的合成類固醇，即17-α-孕甾-2，4-二烯-20炔并(yno)[2，3-d]-三異噁唑-17-醇，又稱為炔羥雄烯異噁唑，商品名為Danocrine，已顯示為治療子宮內膜異位癥產生低雌激素環境的一種有效藥物。不幸的是，該藥也具有很多雄激素性的副作用。除了喪失雌激素引起的血管舒縮性面色潮紅外，它還引起體重增加，肌肉痛性痙攣，乳房萎縮，熱潮紅，情緒波動，油性皮膚，抑郁，水腫，痤瘡，疲勞，多毛，性欲改變，頭痛，皮疹和聲音變粗。
子宮內膜異位癥最有效治療之一是施用一種促性腺激素釋放激素(GnRH)促效劑以抑制垂體促性腺激素分泌并從而誘導一些可逆性假絕經狀態，即，施用一種降調節劑量。雖然個體反應不同，但與子宮內膜異位相關的子宮內膜異位性病損通常在開始治療后僅3個月內迅速消退和變小。撤除治療后，常在正常月經周期恢復后幾個月內又出現疼痛并且子宮內膜異位再次出現。該藥物也可用于治療纖維瘤(平滑肌瘤)。
這種療法不能長期應用是由于嚴重雌激素喪失引起的長期嚴重低雌激素癥或假絕經狀態產生的許多副作用，即熱潮紅，骨丟失和喪失雌激素的心血管保護作用。雖然個體反應仍然是不同的，但通常在治療約3個月后可測到骨丟失而在最易受損的病人中有時在治療約6個月后變得非常顯著。從危險-利益角度看，這種骨丟失副作用是根本不能接受的-因為絕經后婦女由于骨質疏松發生髖部骨折后的預期壽命只有約3.2年。由于這一副作用，美國食品和藥物管理局(FDA)禁止在施用促性腺激素釋放激素類似物總計6個月后再施用此藥。即，按照FDA標記的要求，該藥物在休息一段時間后不能再施用。
因此，對GnRH促效劑的關注是基于認識到在育齡婦女中長期的低雌激素狀態可導致蓄積的雌激素缺乏副作用，特別是骨密度丟失加速，骨質疏松和骨折的高危險潛在累積。接受GnRH促效劑的“降調節劑量”的病人具有可與絕經后狀態相比的顯著缺乏的雌激素水平。這些考慮促使開展了基于“雌激素閾值假說”的“加回”方案的臨床研究，即對表現為臨床顯著的子宮纖維瘤病人使用與低劑量雌激素-孕激素替代治療聯合的GnRH促效劑治療，這種替代治療類似于熟知的絕經后治療方案。目的是通過聯合使用促效劑和小劑量外源性雌激素-孕激素補充而獲得內源性卵巢雌激素分泌的充分減少，以使臨床療效不因“加回”激素替代治療方案而喪失。
科學文獻中還描述了在子宮內膜異位癥和子宮平滑肌瘤的臨床治療中有效地促性腺激素釋放激素拮抗劑的潛在用途。例如，Gordon等，Suppression of Ovarian Estradiol Secretion by a Single Injection of Antide inMonkeys Follicular PhaseIntermediate，Sustained and Reversible Actions，J.Clin.Endocrin.Metab.，731262(1991)，檢測了GnRH拮抗劑antide的效應，并且作者得出結論，當拮抗劑以足夠的單劑量施用時能引起垂體卵巢軸中間的和延長的抑制。所產生的低雌激素環境足以預期對病人的治療可提供對多種性腺類固醇依賴性疾病如子宮內膜異位癥，子宮平滑肌瘤的控制，而無延緩和潛在的后果如熟知的潮紅和開始GnRH促效劑治療的降調節反應。然而，作者也指出非常希望得到一種能更好地控制生物利用度從而反應較不個體化的配方。
本發明的拮抗劑方法的基礎是認識到，促效劑通過對GnRH受體系統的降調節達到完全抑制，而拮抗劑與促效劑產物不同，是通過競爭性占據而占有GnRH受體，從而達到不同程度的，具有劑量依賴性的抑制。因此，有可能采用GnRH拮抗劑的合適劑量維持基礎卵巢雌二醇分泌于不過高的水平，該水平低至足以控制雌激素依賴性婦科問題如子宮內膜異位癥但足夠高至避免完全缺乏雌激素的長期續發癥。
有必要提供可達到最佳雌激素血清濃度水平的GnRH拮抗劑劑量和/或方案。如Gordon等在上述文獻中指出，對特定GnRH拮抗劑的反應隨個體不同而不同。因此，必須在每個個體中調整GnRH拮抗劑給藥劑量以達到雌激素分泌的合適程度。因而，需要一種方便的方法以確定是否已建立適當的雌激素水平。
因此應認識到有許多治療方案需要維持基礎卵巢雌激素分泌。治療子宮內膜異位癥和平滑肌瘤是2個例子。存在這樣一種制劑水平，它適合既安全(即，避免絕經期副作用如骨密度丟失)又有效(即，疾病狀態的治療)的性腺類固醇依賴性疾病的長期治療。本發明提供這種水平以及確立此水平的方法。附圖簡述
圖1證明殘余卵巢雌激素分泌是GnRH拮抗劑劑量依賴的并且抑制程度在開始治療后7至10天內達到穩定。
圖2證明有月經的靈長類種群可被滴定至卵巢雌激素分泌部分抑制的希望水平。發明簡述本發明廣義地涉及性腺一類固醇依賴性疾病如子宮內膜異位癥，子宮平滑肌瘤，經前期綜合征和機能不良性子宮出血的治療。更特別地，本發明涉及通過施用GnRH拮抗劑的一種方案安全而有效地治療這些性腺類固醇依賴性疾病，它有效地基本抑制了行經期婦女子宮內膜組織的增生，但不足以基本停止雌激素產生，即，不足以基本引起內源性雌激素的閹割水平。本發明的其它優選實施方案針對GnRH拮抗劑的劑量，該劑量提供對月經期婦女中子宮內膜組織的增生的抑制的有效量但該劑量不足以基本停止內源性雌激素的產生。在本發明的特別優選實施方案中，所提供的方案和劑量允許產生足夠產量的內源性雌激素并維持血清雌激素濃度于約30至50的范圍內并優選約35至45pg/ml。
本發明還提供一種方法用于確定是否在一個個體哺乳類中低雌激素環境為雌激素濃度已被抑制至適合該個體中的性腺類固醇依賴性疾病的治療的最佳水平。方法為以通過滴定，如對該個體進行孕酮攻擊試驗，確定的給定劑量向該個體施用GnRH拮抗劑。發明詳述按照本發明，提供了一種GnRH拮抗劑方案或劑量，它可有效抑制月經期婦女子宮內膜組織的增生，但不足以基本停止內源性雌激素的產生。根據特定的受治療者該方案和劑量提供的GnRH拮抗劑的量可不同，通常調節該方案和劑量以達到24小時血清雌二醇在約30至50的范圍內并優選約35至45pg/ml。
已經提出，降低血清雌二醇水平具有期望的抑制月經期婦女子宮內膜組織增生的作用。然而，同時存在一個問題即可能不能提供足夠的雌激素以減輕避免，或防止與閹割樣雌激素水平相關的絕經樣綜合征。例如，當內源性雌激素水平降至約15pg/ml以下時，發生雌激素缺乏副反應。至今為止避免這些內源性雌激素缺乏后的副反應只是通過加回雌激素完成，即，所謂“加回療法”。只有本發明提供了對性腺類固醇依賴性疾病的治療的同時維持內源性血清雌二醇水平于至少約30pg/ml而不依賴于雌激素的“加回”。
對某些雌激素依賴的婦科疾病如子宮內膜異位癥的臨床處理遠比簡單的對病人進行雌激素剝奪復雜。實際上，使病人長期遭受嚴重的低雌激素血癥不僅引起病人要忍受中心雌激素缺乏綜合征的不適，而且有加速骨密度丟失和增加與長期雌激素剝奪相關的心血管危險因素的危險。
最理想的治療狀態可允許對這些疾病的長期臨床治療，限制卵巢雌激素分泌于治療學上有利的(即，由于異位子宮內膜病變導致的盆腔疼痛顯著降低或消除)，的水平，而同時，維持殘余的卵巢雌激素，分泌量高于閹割(絕經樣)最低點，從而保證健康利益。
這種方法優于雌激素孕激素加回治療，因為GnRH拮抗劑方案是根據個體需要滴定的，這種個體需要通過血中殘余雌激素水平和子宮內膜增生是否足夠允許在短期孕酮治療后撤退出血兩者揭示的。
總之，本技術為一種實際方法，可使雌激素水平低至足夠獲得得自降低雌激素供給的利益，但又高至足夠最小化或避免長期雌激素剝奪的后果。
在考慮適當劑量的確定時，認識到單純測定雌激素分泌水平可能不能提供足夠的信息這一點是重要的。現已認識到不僅給定劑量的GnRH拮抗劑導致的雌二醇分泌水平因人而異，足以引起個體表現停經的拮抗劑劑量也因人而異。因此已發現劑量確定應通過滴定GnRH拮抗劑劑量完成，例如通過孕激素攻擊試驗。
因此，按照本發明，對性腺類固醇依賴性疾病的處理的獲得是通過向個體施用GnRH拮抗劑并隨后滴定該拮抗劑以選擇劑量和/或方案以便獲得最佳的低雌激素性環境。
促性腺激素釋放激素(gonadotropin releasing hormone)為一小分子多肽，產生于下丘腦中并且有時也稱為促性腺激素釋放激素(gonadotropicreleasing hormone)，促黃體激素釋放激素，GnRH或LHRH。在本發明中，是拮抗劑的該肽的類似物或peptomimetics也被使用。
促性腺激素釋放激素拮抗劑的實例可被發現于，其中包括，美國專利4,409,208，4,547,370，4,565,804，4,569,927和4,619,914，5,198,533和WO 89/01944，其內容在此并入作為參考。這種拮抗劑的實例包括Azaline B，Antide(一種通式為D-Ac-D-2-Nal1-DpClPhe2-D-3-Pal3-Ser4-NiLys5-D-NicLys6-Leu7-ILys8-Pro9-D-Ala10的十肽菌素)，[Ac-D4ClDPhe1，D4ClDPhe2，DTrp3，DArg6，DAla10]GnRH，[Ac-4ClDPhe2，D3Pal3，Arg5，D2Nal6，DAla10]GnRH，[Ac-D2-Nal1，4ClDPhe2，DTrp3，DArg6，DAla10]GnRH，[Ac-D2Nal1，4FDPhe2，DTrp3，DArg6]GnRH，[Ac-D2Nal1，4ClDPhe2，DTrp3，DhArg(Et2)6，DAla10]GnRH，和[Ac-Nal1，DME 4ClPhe2，DPal3，Ser4，Tyr5，DArg6，Leu7，ILys8，Pro9，DAla10]GnRH。
本發明中采用的促性腺激素釋放激素拮抗劑可以藥物學上可接受的非毒性鹽或復合物形式施用。這些鹽包括酸加成鹽如鹽酸，氫溴酸，硫酸，磷酸，硝酸，草酸鹽，富馬酸鹽，葡萄糖酸鹽，單寧酸鹽，馬來酸鹽，乙酸鹽，苯甲酸鹽，琥珀酸鹽，藻朊酸鹽，蘋果酸鹽，抗壞血酸鹽，酒石酸鹽等。復合物可為與金屬復合，如鋅，鋇，鈣，鎂，鉛等。
可使用任何已知的GnRH拮抗劑。在此以前類似治療，即GnRH促效劑采用的用藥模式也可用于本發明的實踐，將拮抗劑替代先前使用的藥物。因此，用藥途徑可為任何保證類似物活性的常規途徑，例如口服，靜脈內，皮下，肌肉內，舌下，經皮，經直腸，經鼻或經陰道。類似地，施用形式可為片劑，糖衣藥丸，膠囊，片，鼻噴霧劑，氣霧劑等。
根據單憑經驗的估計，施用的促性腺激素釋放激素拮抗劑起始劑量是足以調節循環雌激素至約25-50pg/ml的目標范圍內值的量。根據所使用的特定拮抗劑，當肌肉內用藥時，起始劑量通常為約0.001至0.5mg/kg/日，但它可因用藥方式和所使用的特定化合物而具很大的變化性。用藥可為間歇性的，如按周或月使用或連續使用如每日用藥。優選每日用藥，因為患者更易執行治療方案而不會忘記或忽略周期用藥計劃。使用一種倉庫用藥(depot administration)可以是方便的并增加病人的依從性。
施用的拮抗劑量是否足夠控制性腺類固醇依賴性疾病可簡單地通過觀察疾病的外部癥狀而很容易地明確。例如，疼痛消失表明GnRH拮抗劑的劑量已足以控制子宮內膜異位癥。為確定是否劑量適當以使基礎雌激素濃度最理想，進行孕酮攻擊試驗。試驗本身及進行該試驗的方式是公知的，見，例如，Abbasi et al，“Predicting the Predisposition toOsteoporosis”，JAMA，2551600(1986)and Kletzky et al，“Clinicalcategorization of patients with secondary ammenorrhea using progesterone-induced uterine bleeding and measurement of serum gonadotropin levels”，Am.J.Obstet.Gynecol.，121695(1975)。概而言之，施用一劑孕酮或合成孕激素達一段不長的時間如7至14天，并且當撤除孕激素時記錄存在或不存在所導致的撤退出血。撤退出血的發生表明雌二醇濃度維持足以刺激子宮內膜，并因而尚未充分減少。在此情況下，GnRH拮抗劑的劑量應增加。相反地，沒有撤退出血表明已達到一種停經狀態并且雌二醇水平適當或太低。在后一種情況中，可降低GnRH拮抗劑總量并重復攻擊試驗。可重復進行拮抗劑給藥和攻擊試驗的循環直至確定了施用拮抗劑的適當濃度。
孕酮可以任何方便的藥物學配方形式施用。例如，這種配方可含有孕激素和一種適當的載體，比如固體劑量形式，它包括片劑，膠囊，扁膠囊，小丸，藥片，粉劑或顆粒；局部劑量形式，它包括溶液，粉劑，流體乳劑，流體懸液，半固體，軟膏，糊狀物，霜劑，凝膠或膠狀物和沫泡；和胃腸外劑量形式，它包括溶液，懸液，乳劑或干粉，這些劑量形式都包含有效量的孕酮。本領域中公知該活性成分孕酮可包含在加有下述物質的配方中，這些物質包括藥物學上可接受的稀釋劑，填充劑，崩解劑，混合劑，潤滑劑，表面活性劑，疏水性載體，水溶性載體，乳化劑，緩沖劑，保濕劑，濕潤劑，增溶劑，防腐劑和其它增加藥物實體的方法。這些手段和方法在本領域中是公知的，技術人員可參考各種藥物學參考文獻供指導。例如，“Modern Pharmaceutics”，Banker & Rhodes，Marcel Dekker，Inc.1979；“Goodman & Gilman′s The PharmaceuticalBasis of Therapeutics”，6th Edition，MacMillan Publishing Co.，New York1980可供參閱。類似地，模仿孕酮本身的生物活性的孕激素(類似物)可類似地用于檢測停經的撤退試驗。
本文中描述的為醫學和/或藥物學用途應用本發明的成分，組合物和方法可通過任何本領域中技術人員目前已知或預期可知的臨床，醫學或藥物學方法和技術完成。
本發明首次在完成性腺類固醇依賴性疾病的治療同時維持足夠的內源性雌激素產生以減輕雌激素缺乏副作用。本發明提供一種非閹割劑量的GnRH拮抗劑，該GnRH拮抗劑被滴定以提供內源性雌激素的足夠下降而抑制月經期雌性子宮內膜組織增生，但該下降不足以基本停止內源性雌激素的產生。這種劑量可有效地使血清中雌激素處于約30至50的目標范圍內并優選約35至45pg/ml，這種劑量可減輕絕經期綜合征如骨丟失，熱潮紅等。這種對GnRH拮抗劑的劑量的滴定第一次通過上述孕激素撤退出血試驗的方法完成。在孕激素撤退后沒有出血向醫生提示已提供了足以抑制內源性雌激素產生至低至足夠抑制子宮內膜組織增生的水平的GnRH拮抗劑。循環雌激素水平和病人對殘留(基礎)卵巢雌激素產量的反應兩者將表明內源性雌激素的足夠供給。
為進一步闡明本發明，按下述進行一項研究。但應認識到，此研究目的僅在闡明而并不意在限制本發明的范圍。
11只具有規律的因而可推測為卵巢性月經周期的成年雌性cynomolgus猴進行本研究。每月測定體重。月經出血和少量沾污(spotting)分別通過觀察外生殖器和插入使用鹽水潤濕的棉頭取樣器的陰道拭子進行每日記錄。從股血管收集血樣并貯存血清供以后通過RIA方法測定雌激素和孕激素。這些測定的批內和批間變異系數分別為7.4或11.1；和7.0和10.9％。使用的GnRH拮抗劑(GnRHant)為Nal-Glu[Ac-D2NAL，4ClDPhe2，D3Pal3，Arg5，DGlu6(AA)，DAla10]-GnRH在研究的第一部分，目的是進行一項簡單的尋找劑量研究，該研究能表明在以前證實有規律月經月經的未受損靈長類中的殘余血清雌二醇水平。特別尋求的是足以抑制循環雌二醇水平至目標范圍小于45pg/ml但大于35pg/ml，的Nal-Glu肌肉內用藥每日最小劑量的近似值。將懸溶于芝麻油的Nal-Glu GnRHant從月經周期的第2天開始在9和10am間以0.1(n＝5)和0.3mg/kg(n＝6)的劑量給藥14天。在氯胺酮麻醉下每日從股部血管取血。血清雌二醇的放免測定表明0.1mg/kg劑量通產生接近目標范圍(35至45pg/ml)的循環雌二醇濃度，而0.3mg/kg的劑量則過高；即血清雌二醇水平顯著低于30pg/ml。因而，在研究部分II中Nal-GluGnRHant劑量范圍減小了。
在60天的清除期后，部分II實驗的設計具有下列兩個目的1)試嘗對每只猴進行GnRHant劑量滴定。以便使盡可能多的血樣本中殘余卵巢雌激素分泌總在目標范圍(雌二醇在35至45pg/ml)內；和2)進行周期性的孕酮攻擊試驗，其中撤退出血表明顯著的雌激素誘導的子宮內膜增生(即，過分的雌激素影響)，而無月經(缺乏孕酮撤退出血)則是GnRHant劑量的指標，也即意謂著基礎卵巢雌激素產量是雌激素環境被控制的指標。
該設計這樣進行，即，所有11只猴在月經周期第2天開始接受0.05mg/kg的Nal-Glu GnRHant，并繼續每天用藥，直至孕酮攻擊試驗和循環雌二醇水平表明需要增加劑量。同時，一副裝有孕酮的硅橡膠植入物在GnRHant治療20～30天期間埋入皮下，然后去除。如果在第一周發生撤退性月經，則該猴的Nal-Glu劑量加至每日0.1mg/kg在GnRHant治療50天時，對所有猴重復孕酮攻擊試驗。那些無月經的靈長類繼續此劑量的Nal-Glu；任何“出血者”則改變為更高的每日0.2mg/kg GnRHant劑量直至治療第90天，并且在第80至90天對所有猴給予最后的孕酮攻擊試驗。再次，記錄無月經或撤退性月經。
作為定義，當孕酮撤退后1周內連續2或更多天外生殖器上有血記為撤退性出血。當將拭子插入陰道通過棉球染色才證實有血時，記為沾污。
每隔10天收集股部血樣本直至進行雌二醇和孕酮的放射免疫測定。
圖1中的數據說明了在月經期第2天開始的兩種劑量的Nal-GluGnRHant治療14天對猴中循環雌二醇水平的影響。注意每日肌肉內注射0.1mg/kg的劑量導致近乎所有平均值均落在基礎雌二醇35至45pg/ml的目標區域內。雖然這種Nal-Glu劑量似乎接近理想，但平均值掩蓋了重要的個體差異，其中一些數據表明這種0.1mg/kg im的GnRHant對一些靈長類來說過多，他們的血清雌二醇水平顯著＜25pg/ml。另外，其它猴需要更高的GnRHant劑量以達到雌二醇水平持續低于45pg/ml。而且，這種尋找劑量的研究清楚表明每日0.3mg/kg im Nal-Glu GnRHant是過多的。事實上，血清雌二醇水平被立即抑制到目標區域以下(甚至＜20pg/ml)并在14天治療中還持續變低。
從這些初步結果設計出個體化的漸進性的GnRHant治療方案以便滴定每只猴至最佳每日Nal-Glu劑量。從0.05mg/kg im開始，只有兩只靈長動物在第1次孕酮攻擊試驗后出現撤退后無月經(見下面表1)。圖2顯示它們的平均血清雌二醇水平在目標區域內或附近徘徊。其余9只猴表現明顯的撤退性月經。這些結果證實通過皮下硅橡膠植入物進行的10天孕酮治療是適當的。在3次治療過程中最后一天的血清孕酮為6.4±0.6ng/ml。在第31天，其它9只雌猴的Nal-Glu劑量提高至每日肌肉內注射0.1mg/kg。第2次孕酮攻擊試驗導致9只猴中8只達到撤退無月經；一只顯示明顯的月經出血。兩只繼續5mg/kg GnRHant的猴在孕酮撤退情況下仍無月經。圖2顯示增加這8只猴的Nal-Glu劑量使它們的平均血清雌二醇濃度降至約40pg/ml。
那只抵抗的猴改變為每日Nal-Glu劑量0.2mg/kg im(見圖2)。結果是過分的雌二醇抑制，最終至20pg/ml以下。第3次孕期攻擊試驗導致所有11只猴達到或維持無月經，并且除一只給予每日0.2mg/kg im的以外，所有母猴中平均循環雌二醇水平在目標區域中或附近。
表I孕酮撤退周每劑量的猴個數 達到無月經沾污發生(日)(每日mg/kg im)(猴個數) (日)0.05 0.1 0.231-37 11 -- 2/11 1361-67 2 8- 10/11 1291-97 2 81 11/11 0從這項靈長類研究提供的結果顯示了滴定個體化GnRHant劑量至無月經，而維持基礎卵巢雌二醇分泌于適合長期治療方案的環境的用途。例如，雌激素依賴性子宮內膜異位癥可通過維持血清雌二醇于不刺激子宮或異位子宮內膜細胞增生(致有絲分裂)的水平而控制。同時，循環中雌二醇水平的降低是非常有節制的并可以通過個體調節GnRHant劑量被滴定至接近或稍低于40pg/ml，這取決于是否孕酮攻擊試驗導致撤退無月經。這種方案有助于以最低劑量的GnRHant達到無月經，同時提供有節制的內源性雌激素水平并防止明顯的低雌激素癥。因此，可調節長期治療間期；實際上，滴定GnRHant劑量本身就可允許進行數年治療，而不象使用作為接近全或無的抑制劑的GnRH促效劑所發生的那樣由于嚴重的雌激素缺乏只能治療6個月。
這些數據明顯表明需要高度個體化的GuRHant方案。這種新治療方法優于單用GnRH促效劑或GuRH促效劑加“加回”HRT第一因為它避免了重疊兩種治療方案的復雜性和費用；第二，因為避免了外源性雌激素-孕激素治療方案對代謝的潛在副作用。注意到通過滴定每只靈長類至無月經，子宮內膜有絲分裂被遏制狀態使用孕激素治療以對抗過度的單一雌激素暴露的需要不再存在，也就是說，不需要再對相關的子宮內膜不典型增生或子宮內膜癌的危險。進而，一系列基本上雌激素依賴的婦科疾病可通過以最低需要量的GnRHant滴定病人至達到無月經的個體閾值而治療。這種治療方案保存了相當程度的內源性卵巢雌激素產生，它保持骨密度和心血管健康，并減輕熱潮紅。因此，滴定個體化的GnRHant劑量至無月經同時維持循環中的基礎雌二醇可允許進行長期治療，這種治療不必犧牲受控制的雌激素環境的治療效果或雌激素作用對整個婦女健康維持的積極的一面。
可在本發明中進行多種改變和修改而不離開其精神和范圍。上面描述和闡明的各種實施方案意在為代表性的而非限制性的。
權利要求
1.一種在哺乳類中治療性腺類固醇依賴性疾病的方案，該方案是通過施用有效量抑制子宮內膜組織增生而基本不停止內源性雌激素產生的量的GnRH拮抗劑的方法降低雌激素實現的。
2.權利要求1的方案，其中哺乳類為正在行經的雌性。
3.權利要求2的方案，其中的量通過以給定劑量水平向該雌性施用GnRH拮抗劑并對該雌性進行孕酮攻擊試驗而確定。
4.權利要求3的方案，其中施用的GnRH拮抗劑劑量在攻擊試驗后被改變，并對該雌性進行另一次孕酮攻擊試驗。
5.權利要求4的方案，其中劑量改變和再進行攻擊試驗的次序被實行1次以上。
6.權利要求1的方案，其中劑量被多次累加施用至足以抑制子宮內膜組織增生但不足以累加至引起閹割樣內源性雌激素水平的劑量。
7.權利要求6的方案，其中抑制子宮內膜組織增生的有效量是可有效地防止孕酮攻擊試驗導致的撤退出血。
8.一種方法，該方法降低月經期婦女子宮內膜組織的增生而不引起內源性雌激素的閹割樣水平，它包含以有效抑制月經期婦女子宮內膜組織增生但不足以基本停止內源性雌激素產生的量和預定計劃施用GnRH拮抗劑方案的步驟。
9.權利要求8的方法，其中GnRH拮抗劑以有效提供平均24小時血清雌二醇約30～50pg/ml的量給藥。
10.權利要求9的方法，其中GnRH拮抗劑以有效提供平均24小時血清雌二醇約30～45pg/ml的量給藥。
11.一種方法，該方法降低月經期婦女子宮內膜組織的增生而不引起內源性雌激素的閹割樣水平，它包含以有效抑制月經期婦女子宮內膜組織增生但不足以基本停止內源性雌激素產生的量施用GnRH拮抗劑劑量的步驟。
12.權利要求11的方法，其中GnRH拮抗劑以有效提供平均24小時血清雌二醇約30～50pg/ml的量給藥。
13.權利要求12的方法，其中血清雌二醇水平為約35至45pg/ml。
14.一種在月經期婦女中減輕性腺類固醇依賴性疾病但不引起內源性雌激素的閹割水平的方法，它包含以有效抑制月經期婦女子宮內膜組織增生但不足以基本停止內源性雌激素產生的量和預定計劃施用GnRH拮抗劑方案的步驟。
15.權利要求14的方法，其中GnRH拮抗劑以有效提供平均24小時血清雌二醇約30～50pg/ml的量給藥。
16.權利要求15的方法，其中血清雌二醇水平為約35～45pg/ml。
17.一種在月經期婦女中減輕性腺類固醇依賴性疾病但不引起內源性雌激素的閹割水平的方法，它包含以有效抑制月經期婦女子宮內膜組織增生但不足以基本停止內源性雌激素產生的量施用GnRH拮抗劑劑量的步驟。
18.權利要求17的方法，其中GnRH拮抗劑以有效提供平均24小時血清雌二醇約30～50pg/ml的量給藥。
19.權利要求18的方法，其中血清雌二醇水平為約35～45pg/ml。
20.一種方法，該方法用于確定在一個個體哺乳動物中的降低的雌激素環境是否為雌二醇的濃度已被抑制至適合該個體中性腺類固醇依賴性疾病的治療處理的最佳水平，這種抑制是通過以給定劑量水平向該個體施用GnRH拮抗劑而實現的，這種方法包含滴定拮抗劑劑量。
21.權利要求20的方法，其中滴定包含對該個體進行孕酮攻擊試驗，通過它，無月經表明內源性雌激素產生的足夠抑制。
22.權利要求21的方案，其中施用的GnRH拮抗劑劑量在攻擊試驗后被改變并對該個體再次進行孕酮攻擊試驗。
23.權利要求21的方法，其中劑量水平是通過增加劑量改變的。
24.權利要求23的方法，其中水平是通過降低劑量改變的。
25.權利要求22的方法，其中劑量改變和再次攻擊試驗的次序被進行1次以上。
26.權利要求20的方法，其中性腺類固醇依賴性疾病為子宮內膜異位癥。
27.權利要求20的方法，其中性腺類固醇依賴性疾病為平滑肌瘤。
全文摘要
用于哺乳類中性腺類固醇依賴性疾病治療學處理的一種方案,它包含通過以足夠抑制子宮內膜組織增生而不基本停止內源性雌激素產生的量施用GnRH拮抗劑的方法降低其雌激素供給。一種檢測個體中降低的雌激素供給是否通過以給定劑量水平施用GnRH拮抗劑已達到某種程度的方法,這種程度即雌二醇水平已被抑制至適合性腺類固醇依賴性疾病如子宮內膜異位癥的治療學處理的理想水平,它包含如通過進行孕酮攻擊試驗滴定劑量以及最佳的GnRH拮抗劑給藥方案。
文檔編號A61K38/08GK1200674SQ95195169
公開日1998年12月2日 申請日期1995年7月18日 優先權日1994年7月22日
發明者G·D·霍根, A·菲利普斯 申請人:漢普頓路醫學院, 鄰位藥品公司