專利名稱：替瑞拉得的助溶性胃腸外給藥的制劑的制作方法
發明所屬的領域本發明涉及一種拉齊若得(lazaroid)化合物的助溶性胃腸外給藥的藥物制劑。
相關現有技術的描述以國際專利申請PCT/US86/01706和美國專利US5,175,281為基礎的國際專利申請WO87/01706公開了被稱作替瑞拉得(tirilazad)的21-[4-[2，6-雙(1-吡咯烷基)-4-嘧啶基]-1-哌嗪基]-16α-甲基孕甾-1，4，9(11)-三烯-3，20-二酮(實施例83)及其被稱作替瑞拉得甲磺酸鹽的甲磺酸鹽(實施例109)用作神經劑。
The Journal of Pharmacology and Experimental Therapeutics，269，145-50(1994)，International Journal of Clinical Pharmacology andTherapeutics，32，223-230(1994)和Pharmaceutical Research，11(2)341(1994)公開了21-[4-[2，6-雙(1-吡咯烷基)-4-嘧啶基]-1-哌嗪基]-16α-甲基-5α-孕甾-1，9(11)-二烯-3，20-二酮(5α-替瑞拉得)。
美國專利申請08/278,633公開了21-[4-[2，6-雙(1-吡咯烷基)-4-嘧啶基]-1-哌嗪基]-16α-甲基-5α-孕甾-1，9(11)-二烯-3，20-二酮(5α-替瑞拉得)和5β-異構體(5β-替瑞拉得)及其藥學上可接受的鹽。
美國專利申請08/361,818公開了6α-羥基-21-[4-[2，6-雙(1-吡咯烷基)-4-嘧啶基]-1-哌嗪基]-16α-甲基-孕甾-1，4，9(11)-三烯-3，20-二酮(6α-羥基替瑞拉得)和6β-羥基-21-[4-[2，6-雙(1-吡咯烷基)-4-嘧啶基]-1-哌嗪基]-16α-甲基-孕甾-1，4，9(11)-三烯-3，20-二酮(6β-羥基替瑞拉得)及其藥學上可接受的鹽。
美國專利US4,968,675公開了一種在檸檬酸鹽緩沖液中的替瑞拉得甲磺酸鹽的胃腸外給藥的制劑。本發明與它不同的是使用了一種助溶劑， 當有意(稀釋)使用該助溶劑時，它能引起更少的刺激和疼痛。
在非胃腸外和胃腸外(IV和IM二者)給藥時使用助溶劑來溶解藥物的方法已經很普遍了。對溶劑(水)和助溶劑而言，作用主要取決于藥物的極性。對具體助溶劑來說增加藥物溶解度的程度取決于藥物的非極性和助溶劑的非極性。最常用的助溶劑是丙二醇、乙醇、丙三醇和聚乙二醇。我們已經知道許多藥學上重要的溶質在助溶劑系統中的溶解曲線，見由S.H.YalkoWsky，Marcel Dekker編寫的Techniques of Solubilization ofDrugs，INC 1981，更更具體的參見Solubilization of Drugs by Cosolvents，第91-134頁。
美國專利4,794,117和國際專利公開說明書WO85/04106中公開了用丙二醇溶液并加入控制pH和緩沖的含水溶液可以實現親水藥物如甾類的溶解。
用于胃腸外給藥制劑的緩沖劑是已知的。
Journal of Pharmaceutical Science and Technology，48，86-91(1994)公開了對那些特殊的藥物來說低濃度的醋酸鹽緩沖液比高濃度的醋酸鹽產生的刺激作用更小。它還公開了對特殊藥物來說濃度為0.01M的檸檬酸鹽緩沖液比濃度為0.005M的醋酸鹽緩沖液產生的刺激作用更小。
發明的概述本發明公開了一種胃腸外給藥的無菌含水藥物組合物，它含有(1)大約0.9到大約90mg/ml的一種拉齊若得及其藥學上可接受的鹽，(2)大約0.002到大約2.0M的檸檬酸鹽，(3)選自下組中的高達約80％的一種助溶劑丙二醇、聚乙二醇、丙三醇、乙醇、DMSO、DMAC、DMI和MPYROL，(4)pH大約為2.4到大約3-5的水。
本發明還公開了一種胃腸外給藥的無菌含水藥物組合物，它含有(1)25mg/ml的21-[4-[2，6-雙(1-吡咯烷基)-4-嘧啶基]-1-哌嗪基]-16α-甲基孕甾-1，4，9(11)-三烯-3，20-二酮甲磺酸鹽，(2)0.25M的檸檬酸鹽，(3)40％的丙二醇，
(4)pH大約為2.7到大約3.1的水。
本發明的詳細說明本文把藥物替瑞拉得、5α-替瑞拉得、5β-替瑞拉得、6α-羥基替瑞拉得、6β-羥基替瑞拉得及其藥物可接受的鹽總稱為“拉齊若得”。優選拉齊若得為替瑞拉得；更優選拉齊若得為替瑞拉得的甲磺酸鹽。
拉齊若得可用于治療和/或預防脊柱的輕度和/或中度損傷以至于嚴重的頭部損傷、蛛網膜下的出血(SAH)和繼發性局部缺血的中風、哮喘和肺中粘液形成/分泌的下降、肌肉營養不良、阿霉素對心臟的毒性、帕金森神經機能障礙、其它變性的神經疾病、多發性硬化、移植后再灌注期間的器官損壞、通過處理供體以對移植器官的防腐、皮移植的排異反應、出血性、創傷性和膿毒性休克、以及象嚴重燒傷的癥狀、ARDS、化學氧化所誘發的腎損傷(如對比染料腎病的抑制和對環孢菌素毒性的抑制)、腎病癥狀(免疫性的)、系統性紅斑狼瘡、過敏反應、動脈粥樣硬化、炎癥(抗皮膚炎癥劑和治牛皮癬劑)、肺氣腫、癌癥(限制轉移、限制腫瘤生長)、(抑郁誘發的)潰瘍、潰瘍性結腸炎和節段性回腸炎。拉齊若得還可用于手術操作如髖部和頜部手術之前的預防性治療來減少浮腫。它們可在手術操作和神經操作中預防神經損傷從介治療心肌梗塞、在復蘇改善后、特別是神經末端復蘇后治療、藥物過敏反應和偏頭痛。該化合物現已用于眼科如治療糖尿病誘發的視網膜病、與年齡相關的散斑變性、白內障和青光眼、光誘發的視網膜損傷和在眼科手術中所用的刺激性混合物、預防成人和嬰兒氧過多的損傷、降低如口腔/面部手術操作后或意外事故的創傷的面部浮腫。由于拉齊若得是對多重耐藥的有效抑制劑，所以當腫瘤或細胞菌株變得耐藥時可以把它與抗癌藥如阿霉素、紫杉醇或長春堿共同給藥。拉齊若得也可以用來保護特別是大腦和內臟不受輻射的損傷。在內臟情況中，拉齊若得可局部給藥(如用栓劑)或者使用其它更常用的途徑。在前列腺照射過程中其特別有助于預防內臟損傷。
對人來說，拉齊若得可用于治療蛛網膜下出血和繼發性大腦的血管痙攣、復蘇后大腦局部缺血(CPR)來防止局部缺血后對大腦的損害、腦腫瘤(神經保護性的)、貝耳氏麻痹、其它變性的神經疾病、肝壞死(如在病毒性肝炎中)、一些形式的輻射損傷(如在輻射治療過程中或偶爾暴露于輻射)、在心肌局部缺血后的心肌損害、出生前嬰兒的窒息和嬰兒缺氧綜合癥、如葡萄膜炎和視神經炎的眼病以及局部缺血的腸部綜合癥。
對人來說，拉齊若得可用于預防下列傷害--心肺復蘇、神經或心血管手術和心肌梗塞形成、眼科手術(如白內障手術)后眼部損害。
拉齊若得優選用于治療手術或創傷如浮腫和神經損傷和腎損傷的綜合癥。一般把拉齊若得用作糖皮質激素類藥物來治療上述人類癥狀以及下文所列出的動物癥狀。雖然拉齊若得可用于治療人和動物的由糖皮質激素相同問題所引起的許多相同的癥狀并預防與糖皮質激素相同問題所引起的綜合癥和損傷，但拉齊若得也可用于治療許多不能使用糖皮質激素治療的癥狀和預防不能使用糖皮質激素的癥狀所引起的損傷。拉齊若得沒有糖皮質激素的活性，所以，它不象糖皮質激素能夠長期每天給藥且不會有與糖皮質激素相關的副作用。這是一個很明顯的優點。它們對血糖也沒有作用，這是另一個優點。
我們應當理解為拉齊若得對治療這些癥狀中的一些在不同程度上比其它藥物更有用。
一般癥狀的治療是把拉齊若得口服或胃腸外給藥的，例如IV(注射、輸液或滴注)或IM，一般劑量是大約5到20mg/kg/天IV最多到20天(對某些癥狀10天足以)或大約5到大約30mg/kg/天；每天口服一到四次。雌性平均要比雄性使用更高的劑量，這是因為一般它們比雄性代謝拉齊若得更迅速。對雌性來說，一般劑量是從大約7到大約30mg/kg/天IV或大約7到大約50mg/kg/天，每天口服一到四次。例如，在治療SAH時，男性可以10mg/kg/天的劑量給藥而婦女以15mg/kg/天的劑量給藥。給藥劑量能夠是單一注射或更常用的是分成多次劑量(一般每天三到四次)。
在治療SAH時，應當以大約6mg/kg/天到大約20mg/kg/天優選大約10到大約15mg/kg/天的劑量治療患者。
在治療輕度和中度到嚴重的頭部損傷時，應當以大約10mg/kg/天到大約20mg/kg/天優選大約10到大約15mg/kg/天的劑量治療患者。
在治療局部缺血性(血栓栓塞性)中風時，應當以第一天大約10mg/kg/天到大約25mg/kg/天優選大約12.5mg(雄性)和15(雌性)mg到大約20mg/kg/天的初劑量，接著大約三天服用大約10mg(雄性)和12.5(雌性)mg到大約20mg/kg/天的劑量來治療患者。
在治療脊髓損傷時，應當在頭幾天以大約5到大約20mg/kg/天的劑量治療患者。優選以大約10到大約20mg/kg/天的劑量對脊髓損傷患者治療一天。在治療脊髓損傷時，也優選在服用拉齊若得之前給患者一次大劑量的一種甾體化合物如甲基去氫化可的松的琥珀酸鈉。
對于治療下列心肺復蘇的損傷、心臟梗塞、移植后再灌注過程中的器官損傷、出血性、創傷性和膿毒性痙攣、嚴重燒傷、 ARDS和神經癥以及預防皮移植的排異反應，使用一般的方法。一般的療法可以包括一個初劑量，如0.05mg到4mg/kg的IV劑量接著根據患者的具體狀況和所用的具體藥物通過一天四次的IV藥團輸注來維持給藥一到十天。這可以用IM或口服補償幾天、幾周或幾月。
在治療肺炎病如哮喘時，拉齊若得可以標準劑量口服、 IV和吸入給藥。在治療粘液分泌過多時，拉齊若得的口服劑量是大約5到大約30mg/kg/天。給藥次數是每天一到四次。口服拉齊若得治療粘液分泌過多可以持續幾月或甚至幾年。敏感的個體可以在出現問題之前幾小時預處理。IV的劑量是大約5到大約20mg/kg/天。使用含有大約0.01到大約1.0％的拉齊若得的氣霧劑或按需要每天給藥四次。在治療肌肉營養不良、帕金森神經機能障礙和其它變性神經疾病(肌萎縮外側硬化；多發性硬化)時，拉齊若得以大約5到大約30mg/kg/天的劑量口服給藥或一天一到四次口服給藥。這種療法可以持續幾年。
在治療阿霉素誘發的心臟毒性時，使用大約1.0到大約50mg/kg/天優選大約5到大約20mg/kg/天的劑量把拉齊若得口服或IV給藥。拉齊若得最好伴隨阿霉素IV給藥或用拉齊若得對個體進行預先治療。
對神經或心血管手術之前的預防和防治神經或心血管手術之后的損傷，可按照標準條件使用拉齊若得。可在手術之前和之后用單一的IV或IM給藥或者在手術之前和之后口服給藥來對患者進行預先的治療。
在治療藥物過敏反應時，以大約5到大約20mg/kg/天的劑量一天一到四次把拉齊若得IV給藥和以大約5到大約30mg/kg/天的劑量口服給藥。一般的治療應當是先用IV劑量接著是幾天或更長時間的口服劑量。
在治療動脈粥樣硬化和肺氣腫時，以大約5到大約30mg/kg/天的劑量一天一到四次把拉齊若得口服給藥幾個月或幾年。拉齊若得可用于治療保持在高氧環境下的早產嬰兒。拉齊若得能夠改善特別容易顱內出血和支氣管肺營養不良情況下的發病率和死亡率。在這種情況中一般的治療是IV或者口服給藥。
在治療包括牛皮癬的皮膚炎癥時，以大約5到大約30mg/kg/天的劑量把拉齊若得口服給藥或者以分劑量的方式每天兩到四次給上述劑量或者按需要將濃度大約為0.05到大約5％的霜劑、膏劑或洗液或等同制劑局部使用。在治療這些癥狀時拉齊若得可與甾體藥物一起使用。
拉齊若得可用于預防和治療緊張性潰瘍和由藥物如非甾類抗炎化合物(NOSAC)引起的胃不適。緊張性潰瘍是在暴露在惡劣狀態如創傷、燒傷、膿毒病、廣泛的手術、急性病等下發展成的潰瘍。加強護理的患者特別容易發展為緊張性潰瘍。緊張性潰瘍也包括能夠導致上消化道出血的損傷；這種出血可被這些化合物所預防。
NOSAC包括的藥物有布洛芬、阿斯匹林、消炎痛、萘普生、吡羅昔康等，它們通常是為止痛而使用的，并常與以疼痛為特征的消化道不適和可導致出血的損傷有關。拉齊若得優選以片劑、膠囊或液體的口服途徑給藥，以大約25到大約500mg的劑量每天兩到四次口服給藥。這種治療可以是預防即在有發展為這種損傷風險的患者潰瘍形成之前開始，或者治療，即一旦潰瘍形成。對那些臨床癥狀不能吞咽口服制劑的患者，通過鼻胃管或者胃腸外即IV或IM給予拉齊若得。胃腸外給藥的劑量在大約5到大約100mg的范圍內變化并每天給藥一到四次或IV給藥。
對狗來說，拉齊若得可用于治療創傷、椎間疾病(脫臼的椎盤)、創傷性休克、蚤咬和其它過敏反應。
對馬來說，拉齊若得可用于治療絞痛之后的內毒性或膿毒性休克、在絞痛手術之前的預處理和Founder(板炎)的治療。拉齊若得能夠減少在需要馬在手術中伏臥長時間的手術操作過程中經常發生的肌肉損傷。
對牛來說，拉齊若得可用于治療急性篩狀乳腺炎、牛乳腺炎、飼喂一批疫苗造成的急性過敏反應和斑疹傷寒。
對豬來說，拉齊若得可用于治療豬的緊張癥狀和熱緊張癥狀。
本文中所用的術語療法和治療是廣泛使用的，它們包括對存在癥狀的治療以及預防本技術人員熟知的可能發生的同樣癥狀。例如，拉齊若得可用于治療存在的水腫和預防未來可能發生的水腫。例如拉齊若得可治療脊柱創傷和預防皮移植的排異反應。
在治療上述所列的疾病時，拉齊若得可相互使用和/或與本領域普通技術人員所熟知的其它藥劑使用。
在許多例子中，優選在用拉齊若得之前或用拉齊若得給藥同時服用拉齊若得代謝的抑制劑如酮康唑或TAO(三乙酰夾竹桃霉素)來提高拉齊若得和/或其某種代謝產物的血藥濃度。因為雌性能比雄性更快地代謝拉齊若得，所以服用拉齊若得的代謝抑制劑能夠在雌性體內提高的血藥濃度高于雄性體內的。例如，酮康唑應當以大約50到大約300mg/天的用量優選大約200mg/天的用量給藥，對緊急使用時大約1到大約2小時間隔給藥和大約1到大約3小時給藥。
因為象苯巴比妥和苯妥英藥劑能夠降低拉齊若得的血藥濃度，所以優選給已服用或將要服用能夠降低拉齊若得的血藥濃度的任何藥劑的個體增加所給的拉齊若得的劑量。
本發明的含水無菌胃腸外給藥制劑包括一種或多種拉齊若得及其藥學上可接受的鹽、檸檬酸鹽(緩沖液)、助溶劑和水。實用的藥學上可接受的酸加成鹽包括鹽酸鹽、氫溴酸鹽、氫碘酸鹽、硫酸鹽、磷酸鹽、醋酸鹽、乳酸鹽、檸檬酸鹽、琥珀酸鹽、苯甲酸鹽、水楊酸鹽、pamoate、環己烷氨基磺酸鹽(cyclohe-xansulfanate)、甲磺酸鹽、萘磺酸鹽、對甲苯磺酸鹽、馬來酸鹽、富馬酸鹽和草酸鹽，優選甲磺酸鹽(單甲烷磺酸鹽)。拉齊若得的必需用量是從大約0.9到大約90mg/ml的游離堿或“游離堿的等同物”。如果使用鹽的形式，等摩爾用量是必需的，這正如本領域普通技術人員所熟知的。
檸檬酸鹽的存在是起緩沖的作用。加入緩沖劑組成緩沖體系(檸檬酸加檸檬酸鹽)或通過加入酸或該酸的鹽就地產生，然后調節pH。適當的檸檬酸鹽包括鈉、鉀和銨及其等同物。優選加入提前制備的緩沖體系而不是當時產生的。檸檬酸鹽的實用用量是大約0.002到大約2.0M。
實用的助溶劑有例如醇類、丙二醇、聚乙二醇、丙三醇和乙醇以及DMSO、DMAC、DMI和MPYROL或其等同物；優選的助溶劑是選自于下組的一種醇丙二醇、聚乙二醇、丙三醇和乙醇，更優選的助溶劑是丙二醇。該助溶劑的必需用量是不高于大約80％，取決于使用具體的助溶劑。助溶劑的存在優選用量是大約1到大約80％，更優選大約20到大約60％。當所溶解的拉齊若得的用量是25mg/ml時，優選大約40％的丙二醇。
水以使該混合物到刻度體積的量加入。
本發明的含水無菌胃腸外給藥制劑是本領域普通技術人員可制備的。更特別和最好是把檸檬酸鹽緩沖液溶于大約50到大約70％的所用水中。然后加入助溶劑并混合。在加入助溶劑后，再加入藥物、調節pH和并把足量的水加到一定體積。實用的是把等滲性調節到生理水平，如果需要的話，在加入檸檬酸鹽時加入等滲性調節劑。最后，把該混合物按本領域普通技術人員所熟知的方法進行滅菌。
含水無菌胃腸外給藥的藥物組合物是濃縮形式并在給藥于患者前被稀釋到(拉齊若得所需的濃度)。可用生理鹽水(正常或0.9％)或5％右旋糖的水或其混合物，或用除了乳酸化的格林溶液之外胃腸外給藥所用的其它載體進行稀釋。嚴格要求的是pH，如果它太高或緩沖的太高(超過5)拉齊若得將會沉淀。
另一方面，含水無菌胃腸外給藥的藥物組合物可以濃縮形式給藥。在沒有足夠時間稀釋的緊急情況下這是最可行的。以濃縮制劑形式給藥的唯一問題是對血管的刺激和損害。但是，一些緊急情況下可以為這種用法為加以辯護。如果這樣作了，建議不接著靜脈給藥。
本發明胃腸外給藥的含水無菌藥物組合物應當冷凍，但不用貯藏在-5℃下。
胃腸外給藥的含有拉齊若得的含水無菌藥物組合物可用于治療在US5,175,281中所提到的癥狀和/或疾病，它能用US5,175,281中提到的方式以胃腸外劑型進行治療。對含有拉齊若得的胃腸外給藥的藥物組合物來說，它可以用US4,968,675中的藥物組合物的相同方式來使用。給藥的精確量和次數取決于治療的具體疾病治療的癥狀程度、年齡、體重、具體病人的全身身體狀況、其它可給個體服用的本領域普通技術人員所熟知的藥劑，并且它們能夠通過測定患者血液內的拉齊若得的血藥水平或濃度和/或患者對被治療的具體癥狀的反應來更準確地決定。
定義和規定以下的定義和解釋是包括說明書和權利要求書的全部文件中所使用的術語。
定 義所有的溫度都是攝氏度。
替瑞拉得是指21-[4-[2，6-雙(1-吡咯烷基)-4-嘧啶基]-1-哌嗪基]-16α-甲基孕甾-1，4，9(11)-三烯-3，20-二酮。
5α-替瑞拉得是指21-[4-[2，6-雙(1-吡咯烷基)-4-嘧啶基]-1-哌嗪基]-16α-甲基-5α-孕甾-1，9(11)-二烯-3，20-二酮。
5β-替瑞拉得是指21-[4-[2，6-雙(1-吡咯烷基)-4-嘧啶基]-1-哌嗪基]-16α-甲基-5β-孕甾-1，9(11)-二烯-3，20-二酮。
6α-羥基替瑞拉得是指6α-羥基-21-[4-[2，6-雙(1-吡咯烷基)-4-嘧啶基]-1-哌嗪基]-16α-甲基-孕甾-1，4，9(11)-三烯-3，20-二酮。
6β-羥基替瑞拉得是指6β-羥基-21-[4-[2，6-雙(1-吡咯烷基)-4-嘧啶基]-1-哌嗪基]-16α-甲基-孕甾-1，4，9(11)-三烯-3，20-二酮。
“拉齊若得”是指包括替瑞拉得、5α-替瑞拉得、5β-替瑞拉得、6α-羥基替瑞拉得和6β-羥基替瑞拉得及其藥學上可接受的鹽的雙吡咯烷基嘧啶基哌嗪基甾體化合物的組。
替瑞拉得的甲磺酸鹽是指21-[4-[2，6-雙(1-吡咯烷基)-4-嘧啶基]-1-哌嗪基]-16α-甲基孕甾-1，4，9(11)-三烯-3，20-二酮的單甲烷磺酸鹽。
TAO是指三乙酰夾竹桃霉素。
藥學上可接受的是指與組合物、制劑、穩定性、患者的可接受性和生物利用度有關的從藥理學/毒理學的角度看患者可接受的和從物理/化學角度看生產的藥物化學劑是可接受的那些特性和/或物質。
當使用在溶劑中固體的溶解度時， 固體對溶劑的比是重量/體積(wt/v)。
qs是指加入足量的物質使最終的組合物達到特定的體積。
DMSO是指二甲基亞砜(CH3-SO-CH3)。
DMAC是指二甲基乙酰胺(CH3-CO-N(CH3)2)。
DMI是指異山梨酸二甲酯。
M-PYROL是指N-甲基-2-吡咯烷酮。
實施例不用進一步詳細闡述，我們相信本領域普通技術人員使用上述描述能夠詳盡地實施本發明。以下的具體實施例描述了怎樣制備各種化合物和/或操作各種本發明的步驟并應當看作僅僅是詳細說明而不是以任何方式限定上述的說明書。本領域普通技術人員將會就反應劑和反應條件和技術方面馬上想到對步驟的適當的變化。實施例1優選制劑21-[4-[2，6-雙(1-吡咯烷基)-4-嘧啶基]-1-哌嗪基]-16α-甲基孕甾-1，4，9(11)-三烯-3，20-二酮的單甲烷磺酸鹽 2.5kg無水檸檬酸 4.42kg無水檸檬酸鈉 588.0g丙二醇 40.0l用酸/堿把pH調到2.9用注射用水加到適量 100.0l把檸檬酸和檸檬酸鈉溶于大約251的注射用水中。向檸檬酸鹽的混合物中加入丙二醇并完全混合。把pH調到2.9。加入21-[4-[2，6-雙(1-吡咯烷基)-4-嘧啶基]-1-哌嗪基]-16α-甲基孕甾-1，4，9(11)-三烯-3，20-二酮的單甲烷磺酸鹽并將其溶解。檢查pH，如果需要的話進行調節。最后用注射用水加到適量。然后把最終混合物滅菌。實施例2高劑量的21-[4-[2，6-雙(1-吡咯烷基)-4-嘧啶基]-1-哌嗪基-16α-甲基孕甾-1，4，9(11)-三烯-3，20-二酮的單甲烷磺酸鹽和低比率的緩沖劑21-[4-[2，6-雙(1-吡咯烷基)-4-嘧啶基]-1-哌嗪基]-16α-甲基孕甾-1，4，9(11)-三烯-3，20-二酮的單甲烷磺酸鹽 10.0kg無水檸檬酸 10.8kg無水檸檬酸鈉 1.18kg丙二醇 60.0l用酸/堿把pH調到2.9用注射用水加到適量 100.0l按照實施例1的全部步驟并除了使用上述組分外不作關鍵性改變，制備該胃腸外給藥的組合物。實施例3高比率緩沖劑，還有助溶劑21-[4-[2，6-雙(1-吡咯烷基)-4-嘧啶基]-1-哌嗪基]-16α-甲基孕甾-1，4，9(11)-三烯-3，20-二酮的單甲烷磺酸鹽 1.0kg無水檸檬酸 3.46kg無水檸檬酸鈉 588.0g氯化鈉 300.0g乙醇 10.0l用酸/堿把pH調到2.9用注射用水加到適量 100.0l按照實施例1的全部步驟并除了使用上述組分外不作關鍵性改變，制備該胃腸外給藥的藥物組合物。實施例4低劑量的21-[4-[2，6-雙(1-吡咯烷基)-4-嘧啶基]-1-哌嗪基]-16α-甲基孕甾-1，4，9(11)-三烯-3，20-二酮的單甲烷磺酸鹽，低濃度丙二醇，本身緩沖液并幾乎生理等滲21-[4-[2，6-雙(1-吡咯烷基)-4-嘧啶基]-1-哌嗪基]-16α-甲基孕甾-1，4，9(11)-三烯-3，20-二酮的單甲烷磺酸鹽 100.0g無水檸檬酸 115.3g
氯化鈉 850.0g丙二醇 1.01用酸/堿把pH調到2.9用注射用水加到適量 100.01按照實施例1的全部步驟并除了使用上述組分外不作關鍵性改變，制備該胃腸外給藥的藥物組合物。
權利要求
1.一種胃腸外給藥的含水無菌藥物組合物，它含有(1)大約0.9到大約90mg/ml的拉齊若得及其藥學上可接受的鹽，(2)大約0.002到大約2.0M的檸檬酸鹽，(3)選自下組中的高達約80％的助溶劑丙二醇、聚乙二醇、丙三醇、乙醇、DMSO、DMAC、DMI和MPYROL，(4)pH位于大約2.4到大約3.5的水。
2.根據權利要求1的藥物組合物，其中的拉齊若得選自下組替瑞拉得、5α-替瑞拉得、5β-替瑞拉得、6α-羥基替瑞拉得、6β-羥基替瑞拉得。
3.根據權利要求2的藥物組合物，其中的拉齊若得是替瑞拉得。
4.根據權利要求1的藥物組合物，其中藥學上可接受的酸加成鹽選自下組鹽酸鹽、氫溴酸鹽、氫碘酸鹽、硫酸鹽、磷酸鹽、醋酸鹽、乳酸鹽、檸檬酸鹽、琥珀酸鹽、苯甲酸鹽、水楊酸鹽、pamoate、環己烷氨基磺酸鹽、甲磺酸鹽、萘烷磺酸鹽、對甲苯磺酸鹽、馬來酸鹽、富馬酸鹽和草酸鹽。
5.根據權利要求4的藥物組合物，其中的藥學上可接受的酸加成鹽是甲磺酸鹽。
6.根據權利要求2的藥物組合物，其中的拉齊若得是替瑞拉得甲磺酸鹽。
7.根據權利要求1的藥物組合物，其中的拉齊若得的量大約是20到40mg/ml。
8.根據權利要求1的藥物組合物，其中的檸檬酸鹽的量大約是0.25到0.4M。
9.根據權利要求1的藥物組合物，其中的助溶劑選自下組丙二醇、聚乙二醇、丙三醇和乙醇。
10.根據權利要求9的藥物組合物，其中的助溶劑是丙二醇。
11.根據權利要求1的藥物組合物，其中助溶劑的量大約是1到大約80％。
12.根據權利要求11的藥物組合物，其中助溶劑的量大約是20到大約60％。
13.根據權利要求1的藥物組合物，其中的pH大約是2.7到3.1。
14.根據權利要求1的藥物組合物，它幾乎是等滲的。
15.根據權利要求14的藥物組合物，它是等滲的。
16.根據權利要求1的藥物組合物，其中總的檸檬酸鹽緩沖液與拉齊若得的摩爾比是4.3∶1到14.5∶1。
17.一種胃腸外給藥的含水無菌藥物組合物，它含有(1)25mg/ml的21-[4-[2，6-雙(1-吡咯烷基)-4-嘧啶基]-1-哌嗪基]-16α-甲基孕甾-1，4，9(11)-三烯-3，20-二酮的甲磺酸鹽，(2)0.25M的檸檬酸鹽，(3)40％的丙二醇，(4)pH位于大約2.7到大約3.1的水。
全文摘要
本發明涉及含有拉齊若得及其藥學上可接受的鹽的助溶性胃腸外給藥的藥物制劑。
文檔編號A61K31/58GK1156962SQ95194876
公開日1997年8月13日 申請日期1995年8月29日 優先權日1994年9月1日
發明者蘇清江, D·S·巴克, S·M·馬克科維奇 申請人:法瑪西雅厄普約翰公司