專利名稱：：(S)-腺苷基-L-甲硫氨酸(SAMe)及其生理上耐受的鹽治療暫時局部缺血病灶引起的再灌...的制作方法(S)-腺苷基-L-甲硫氨酸(SAMe)及其鹽已被公開，參見EP-PS162323。SAMe的抗局部缺血效應原則上也已被描述過(歐洲藥理雜志(Eur.J.Pharmacol.)，144(1987)211；日本藥理雜志(Jpn.J.Pharmacol.)，46(1988)225；歐洲藥理雜志，166(1989)231；日本藥理雜志，52(1990)141)。根據JP8312642，SAMe可用于各種與中樞損傷有關的病癥。然而，SAMe的抗局部缺血效應僅在整個大腦缺血的治療中顯示。整個大腦缺血起因于例如心動停止期間發生的大腦血液供應的穩底失敗。已知一種物質對整體缺血的治療效應并不能應用于其他類型的局部缺血腦疾病，尤其不能應用于由顱內血管堵塞引起的局部缺血病灶(腦血管腦代謝綜述(Cerebrovasc.BrainMetab.Rev.)2(1990)1)。此外已知血液供應在暫時局部缺血病灶情況下的恢復誘發了次級生化過程，后者導致再灌注損傷(神經學雜志(Arch.Neurol.)47(1990)1245)。假設再灌注損傷主要是由氧游離基(超氧化物和羥基游離基)的釋放而調節(神經外科學(Neurosurgery)27(1990)1)。盡管再灌注對于防止不可逆損傷是必不可少的，但它也引起再灌注損傷。因此若藥物能使再灌注損傷降至最小或得以防止，則可進一步降低由其造成的組織損傷程度。這些過程已在腦和心臟中得到證實(生理學綜述年鑒(Ann.Rev.Physiol.)52(1990)487)。可發生這種次級損傷的暫時局部缺血病灶的主要類型如下(1)急性血栓栓塞局部缺血，其中再灌注由溶解血栓的物質(如尿激酶，鏈激酶或t-PA)的給予誘發或由外科手術誘發，(2)在施予血管舒張物質的同時或之后誘發的血管痙攣，(3)其中動脈的暫時堵塞因外科原因誘發的外科干預，以及(4)病因不明的暫時局部缺血發作。對于以暫時局部缺血病灶的伴發現象發生的再灌注損傷的治療，目前尚無可接受的療法。本發明涉及SAMe及其生理上耐受的鹽在治療由暫時局部缺血病灶誘發的再灌注損傷中的用途。SAMe優選以與生理上耐受的酸形成的鹽形式使用。優選的酸是鹽酸，硫酸，磷酸，甲酸，乙酸，檸檬酸，酒石酸，甲磺酸，對甲苯磺酸和丁烷二磺酸。SAMe和其鹽對于這些病癥來說以10-1000mg/kg體重的量給藥。SAMe可經腸胃外(靜脈內，動脈內或肌內)以常規方式給藥，靜脈內輸注是優選的給藥方式。上述量通常在1-24小時內一次輸注給患者。SAMe可以常規的液體藥物形式使用，例如以溶液使用。該給藥形式通常含有1-50％，優選5-20％的活性成分。與其他療法相比，使用SAMe的特殊優點在于用SAMe治療還顯示出優異的保護效應，即使它僅在再灌注階段引發。SAMe對于再灌注損傷的有效性由以腦為例的下列試驗顯示SAMe對由暫時大腦局部缺血病灶誘發的大腦梗塞的尺寸的效果通過Chen等人的方法的改型(休克(Stroke)17(1986)738)而在鼠中進行研究。為此，在氟烷麻醉(halothaneanasthesia)下，暴露右中部腦動脈和兩根普通頸動脈并堵塞90分鐘。大腦梗塞的尺寸在用氯化三苯基四唑鎓染色24小時后定量測定。在該物質組中的試驗動物用40mg/kg+100mg/kg/hSAMe進行靜脈內治療。丸劑在90分鐘堵塞結束時給予或在30分鐘后給予；輸注連續維持6小時。正如從表1中所看到的，暫時血管堵塞在用SAMe治療時比用對照劑治療(0.9％NaCl溶液)明顯導致較小的大腦梗塞。這些發現清楚地表明SAMe對再灌注過程的特殊效應盡管用SAMe治療直到局部缺血后的再灌注階段才開始，但它使所產生的大腦梗塞顯著降低。表1<tablesid="table1"num="001"><tablewidth="877">局部缺血后的潛伏期，分鐘030梗塞量，對照的％(平均值±標準誤差〔試驗次數〕)對照劑100±6[7]100±8[11]SAMe57±6[8]66±8[10]p(雙側t檢驗)＜0.001＜0.01</table></tables>權利要求4.(S)-腺苷基-L-甲硫氨酸(SAMe)及其生理上耐受的鹽在治療暫時局部缺血病灶引起的再灌注損傷中的用途。5.(S)-腺苷基-L-甲硫氨酸(SAMe)及其生理上耐受的鹽在生產用于治療暫時局部缺血病灶引起的再灌注損傷的藥物中的用途。6.一種治療患有暫時局部缺血病灶引起的再灌注損傷的患者的方法，包括向他們施予有效量的(S)-腺苷基-L-甲硫氨酸(SAMe)。全文摘要本發明涉及SAMe和其生理上可相容的鹽在治療由暫時局部缺血病灶引起的再灌注損傷中的用途。文檔編號A61K31/505GK1156408SQ95194669公開日1997年8月6日申請日期1995年7月5日優先權日1995年7月5日發明者L·薩博申請人:諾爾股份公司