專利名稱：含有阿莫西林和棒酸鹽的聚合物包衣片的制作方法
技術領域：
本發明涉及治療細菌感染的口服藥物，該藥物包括阿莫西林和棒酸鹽。
阿莫西林及其衍生物，例如三水合阿莫西林是已知用于治療革蘭氏陰性和革蘭氏陽性細菌感染的抗菌藥(例如GB1241844)。棒酸及其衍生物，例如棒酸鉀是已知的β-內酰胺酶抑制劑(例如GB1508977)，其可抑制細菌產生的β-內酰胺酶的活性并且可通過破壞β-內酰胺類抗生素(如阿莫西林)而具有抗生素抗性。本文所用術語“阿莫西林”和“棒酸鹽”除非另外說明即包括二者的游離母體酸及衍生物如它們的鹽。將棒酸鹽與阿莫西林聯合使用即可增強阿莫西林的活性。
GB 2005538中描述了棒酸鉀和三水合阿莫西林的聯合使用，二者比例為阿莫西林∶棒酸為1∶1至6∶1(以母體化合物阿莫西林或棒酸的重量表示，該表示法除非另外說明即用于本說明書全文。棒酸鉀是一個極其難制備的物質，它極易吸濕并對潮濕敏感。在水及含水介質存在下易于發生降解。
阿莫西林和棒酸鹽的已知劑型為每日三次給藥(即“tid”劑量)。如果將這些劑型制成每日兩次給藥(即“bd”劑量)則合乎患者便利性和依從性的需要。同樣也非常需要這些制劑的活性成分-棒酸鹽和阿莫西林具有穩定的生物利用率。
已制備出可每日兩次給藥的阿莫西林/棒酸鹽制劑，而且其具有意想不到極穩定的生物利用率，特別是棒酸鹽的生物利用率。在某些情況下，該制劑也可顯示出提高的生物利用率。
因此，本發明提供了一種片劑，其為可口服給藥治療細菌感染的藥物，該片劑含有750-950毫克阿莫西林和一定數量棒酸鹽的致密混合物，阿莫西林與棒酸鹽的重量比為6∶1至8∶1(含端點)，并且其具有一層可通過含水薄膜包衣技術使用的聚合物包衣。
適當的阿莫西林衍生物有三水合阿莫西林、無水阿莫西林和阿莫西林的堿金屬鹽，例如阿莫西林鈉。適當的棒酸衍生物有棒酸的堿金屬鹽，例如棒酸鉀。優選使用三水合阿莫西林和棒酸鉀聯合用于本發明含有兩者的片劑，這種聯合使用已獲得標準許可并且其具有特別的優越性。
適當的片劑含有875毫克阿莫西林±10％和125毫克棒酸鹽±10％，即阿莫西林與棒酸鹽的比為7∶1。本發明的片劑可適當含有50重量％或更多，例如約65-75重量％的阿莫西林和棒酸鹽聯合，例如一般為70重量％±2重量％。
本發明的片劑可用于治療細菌感染，例如一種或多種上呼吸道感染、下呼吸道感染、生殖泌尿道感染及皮膚和軟組織感染。本發明的片劑通常適用于治療對β-內酰胺類抗生素敏感的微生物感染，也對一些耐青霉素微生物有效。
本發明的片劑可包括一種或多種另外的常規用于制劑的賦形劑等。例如片劑可包含一種或多種的常規稀釋劑，例如微晶纖維素(其也有利于壓片)，如每片含有約20-35重量％(如25-30重量％)；崩解劑如羥基乙酸淀粉鈉，例如每片含有0.5-3.5重量％(如1.75-2.25重量％)；潤滑劑如硬脂酸鎂，例如每片含有0.5-1.5重量％(如0.75-1.25重量％)；以及助流劑如膠態二氧化硅，例如每片含有0.25-1.0重量％(如0.5-0.9重量％)。盡管以上所列各組實例賦形劑與活性成分一起即可組成100％未包衣重量的片芯，但是片劑可另外含有常規用于制劑的矯味劑、著色劑、防腐劑、干燥劑等而組成100％未包衣重量的片芯。
本發明的片劑可通過常規的片劑生產方法而制備，例如混合各成分，然后干壓、制粒，接著擠壓顆粒形成致密的片芯。通過諸如騰涌或滾壓而制備適當的顆粒。
滾壓通常包括過篩步驟，該步驟可使粒度分布較均勻，幾乎沒有極限兩端的顆粒。滾壓也可適用于大規模及連續生產形成本發明片劑的顆粒，因為盡管在藥學上一般認為騰涌和滾壓是完全等效的，但是對本發明的片劑而言，發現滾壓可意外增加生物利用率的穩定性，因此優選滾壓。滾壓適當的方法是通過使用已知的“Chilsonator”滾壓機。這種滾壓機的說明包括在如 “The Theory and Practice of IndustrialPharmacy” Lachan等，第3版，Lea&Febiger(1986)，第318-320頁。同樣優選在低濕度環境下制備本發明制劑，例如低于30％RH，更適合在低于20％RH，理論上濕度盡可能低以保護對濕度高度敏感的棒酸鹽，特別是棒酸鉀。
可用含水薄膜包衣的聚合物可有利于通過含水薄膜包衣技術包衣薄膜，從而避免使用有機溶劑。適當的聚合物包括羥丙基纖維素、羥丙基甲基纖維素、乙基纖維素(例如膠乳組合物中的乙基纖維素，由FMC公司提供，商標名為“Aqua-Coat”)、甲基羥乙基纖維素、聚乙烯吡咯烷酮( PVP”，例如以商標名Povidone提供)、羧甲基纖維素鈉和丙烯酸聚合物(例如已知的丙烯酸酯，以商標名“Eudragit”提供)。
優選的聚合物是羥丙基甲基纖維素(“HPMC”)與聚乙二醇(“PEG”)的適當結合。低分子量(200至600系列)的PEG在室溫下是液體，可用作增塑劑。高分子量(900至8000)的PEG在室溫下是蠟狀固體，與低分子量的PEG及其它聚合物如HPMC聯合使用可改善薄膜的性質及片劑光澤。
可用于含水薄膜包衣技術的優選聚合物是與一種或多種PEG結合的一種或多種羥丙基甲基纖維素。HPMC聚合物具有溶于生理液及水，不干擾片劑的崩解、溶解度或藥物的利用度，可形成韌性薄膜，無不良味道或氣味，對熱、光、空氣、濕度穩定，與穩定劑、著色劑、不透光劑等配伍以及具有光澤等優越性。該羥丙基甲基纖維素用作薄膜形成劑，及聚乙二醇官能用作增塑劑。薄膜包衣中羥丙基甲基纖維素與聚乙二醇的比適合在7.5∶1至5.5∶1至，例如約6.5∶1±10％。適宜羥丙基甲基纖維素以羥丙基甲基纖維素6cps和15cps的混合物形式使用，比例為約2∶1至4∶1，如約3∶1±10％。適宜聚乙二醇以聚乙二醇4000*和6000*的混合物形式使用，比例為約1∶2至2∶1，如約1∶1(*在美國這些物質是分別以聚乙二醇3350和6000*供給的)。薄膜衣也可適當包括一種不透光劑，例如二氧化鈦(白色)。薄膜衣中不透光劑與羥丙基甲基纖維素的比適宜為1∶1±10％。
薄膜衣材料優選通過含水薄膜包衣方法施用，因為按此法施用可形成自然薄膜，認為這樣也有利于改善生物利用率的穩定性。含水薄膜衣中的適當固體約為10-30％w/v，一般為10-20％，如15％±2％。
所用薄膜衣適宜為干燥薄膜材料的重量相當是總包衣片重的1.0-4.0重量％。
優選本發明藥物的劑型包裝在一種可防止大氣潮氣進入的容器中，例如本領域常規的泡囊或密閉瓶等。優選藥瓶還含有保護棒酸鹽的干燥劑材料。
本發明藥物的單位劑量可適宜為口服給藥，例如6小時或更長的給藥間隔，例如8或更長的給藥間隔，如達約12小時的給藥間隔。盡管本發明的片劑特別適用每日兩次給藥，但是根據適當說明并在允許的劑量范圍內其也可以較多的頻率給藥，例如每日三次給藥。
阿莫西林每日適當的總劑量為每日900-1800毫克，優選每日1000-1750毫克(含端點)。棒酸每日適當的總劑量為每日200-300毫克，優選每日250±10毫克。在上述每日總劑量的范圍內，對于每日兩次口服給藥而言，本發明片劑可以約8-12小時的間隔口服給藥。
本發明另外提供了一種治療人或動物細菌感染的方法，包括每日最多兩次口服給予所需治療的人或動物上述藥物。
本發明還提供了一種制備用于口服給藥治療細菌感染的藥物片劑的方法，包括將750-950毫克阿莫西林和一定量的棒酸鹽混合物壓片，阿莫西林和棒酸鹽的重量比為6∶1至8∶1(含端點)，然后用含有羥丙基甲基纖維素和聚乙二醇的薄膜衣包衣。
該方法適當的及優選的方式如上所述，參照片劑mutatesmutandis。
本發明還提供了上述用作活性治療物質的片劑。
本發明還提供了上述用于治療細菌感染的片劑。
本發明還提供了上述片劑在生產用于治療細菌感染藥物中的應用。
本發明還提供了一種治療患者被細菌感染的方法，包括給予有效量的阿莫西林和棒酸鹽(包含在上述片劑中)給藥步驟。
本發明僅通過實施例方式描述。實施例1制備含有下列組分的片劑
1所有重量都取決于所用活性成分的強度，以86％的阿莫西林和82％的棒酸鉀(41％的棒酸鉀與微晶纖維素1∶1混合)為基礎。根據活性成分的強度調節微晶纖維素的含量而維持恒定片重。2薄膜衣各成分可以用干粉混合器施用，如美國的Colorcon，OpadryWhite YS-1-7700或歐洲的Opadry White OY-S-7300。薄膜衣各組分的重量％以Opadry薄膜的重量百分比表示。3聚乙二醇3350和8000在歐洲分別以聚乙二醇4000和6000供給。4純水在操作過程中除去。薄膜衣用于100％的片芯重量。
通過將阿莫西林、棒酸鉀和一些微晶纖維素和硬脂酸鎂混合，滾壓此混合物，然后在常規壓片機上壓片及包衣前再與其它組分混合而制備片劑。具體方法如下所述。
將所有組分通過裝備有4目篩的振動喂料器或通過14目混合篩及磨(除非另外說明)篩到或裝入混合器中。在1500rpm操作磨，刀向前，帶有0.093英寸的多孔板。
將大約2/3的微晶纖維素裝入適當混合器中。將約1/5的三水合阿莫西林裝入該混合器中。通過14目篩將一半硬脂酸鎂裝入該混合器中。混合2分鐘。將另外2/5三水合阿莫西林和1/2棒酸鉀和微晶纖維素的混合物裝入該混合器中。混合3分鐘。然后將剩余的三水合阿莫西林和棒酸鉀及微晶纖維素混合物裝入該混合器中。混合5分鐘。
將混合后的組分通過適當容積的Chilsonator，壓力為1000psi，然后通過Fitzmill(在1800rpm操作，刀向前，帶有0.079”-0.109”的多孔板)，然后經搖擺篩(裝備有一個14目的上部篩和一個18目的下部篩)過篩，重復并將過大及過小的顆粒反復擠壓直至98％的顆粒都能過適當的篩。
將大約10％的顆粒裝入混合器中，過磨。將膠態二氧化硅、羥基乙酸淀粉鈉和剩余部分的硬脂酸鎂及微晶纖維素裝入該混合器中，混合5分鐘。將剩余的顆粒裝入混合器中，過磨，混合15分鐘。
用適當壓片機(裝備有0.3937”× 0.8465”膠囊形狀的沖頭)擠壓混合物形成重量為1.450克的片劑，其硬度和厚度值都達到了生成藥用片劑的指標。
然后用含水薄膜衣在60”(150cm)包衣鍋中以300Kg批量的規模將片芯包衣。優選的包衣過程需要在足夠的溫度導入干燥空氣以使噴霧過程中的相對濕度低于12％。
在臨床試驗中，實施例1的片劑個體差異低。盡管實施例1的片劑為典型，但是這種效果也可在藥學上等同的片劑(組合物中各成分的比例在例如+10％范圍內變化，例如實施例1中的+5％)中觀察到。
權利要求
1.一種口服給藥治療細菌感染的藥物片劑，該片劑包括750-950毫克阿莫西林和一定量棒酸鹽的致密混合物，阿莫西林和棒酸鹽的重量比為6∶1至8∶1，并且該片劑具有可通過含水薄膜包衣技術使用的聚合物薄膜衣。
2.權利要求1的片劑，其特征在于阿莫西林是三水合阿莫西林的形式，棒酸鹽為棒酸鉀。
3.權利要求1或2的片劑，其特征在于該片劑含有875毫克±10％的阿莫西林及125毫克±10％的棒酸鹽，即阿莫西林和棒酸鹽的比為7∶1。
4.權利要求1、2或3的片劑，另外含有20-35重量％片劑的微晶纖維素；0.5-3.5重量％片劑的羥基乙酸淀粉鈉；0.5-1.5重量％片劑的硬脂酸鎂；0.25-1.0重量％片劑的膠態二氧化硅；以及一起組成100％未包衣片芯重量的活性成分。
5.權利要求1至4任一項權利要求的片劑，其特征在于該片劑是通過將滾壓制成的顆粒壓片而制備的。
6.權利要求1至5任一項權利要求的片劑，其特征在于薄膜衣包括羥丙基纖維素、羥丙基甲基纖維素、乙基纖維素、甲基羥乙基纖維素、聚乙烯吡咯烷酮、羧甲基纖維素鈉或丙烯酸聚合物。
7.權利要求6的片劑，其特征在于薄膜衣包括羥丙基甲基纖維素與聚乙二醇結合。
8.權利要求7的片劑，其特征在于薄膜衣中羥丙基甲基纖維素與聚乙二醇的比為7.5∶1至5.5∶1。
9.權利要求8的片劑，其特征在于聚乙二醇是以聚乙二醇4000*和6000*的混合物形式使用，比例為1∶2至2∶1，(*在美國這些物質是分別以聚乙二醇3350和6000*供給的)。
10.前述權利要求的任一項權利要求的片劑，其特征在于干燥薄膜的重量相當于總包衣片重的約1.0-4.0重量％。
11.前述權利要求的任一項權利要求的片劑，基本上如實施例1所述。
12.一種治療人或動物細菌感染的方法，包括每日最多兩次口服給予所需治療的人或動物權利要求1至11任一項權利要求的藥物。
13.一種片劑的制備方法，用于口服給藥治療細菌感染的藥物，包括將750-950毫克阿莫西林和一定量的棒酸鹽混合物壓片，阿莫西林和棒酸鹽的重量比為6∶1至8∶1，然后用含有羥丙基甲基纖維素和聚乙二醇的薄膜衣包衣。
14.權利要求1至11任一項權利要求的片劑用作活性治療物質。
15.權利要求1至11任一項權利要求的片劑用于治療細菌感染。
16.權利要求1至11任一項權利要求的片劑在生產用于治療細菌感染藥物中的應用。
17.一種治療患者細菌感染的方法，該方法包括給予有效量的阿莫西林和棒酸鹽在權利要求1至11任一項權利要求的片劑中給藥步驟。
全文摘要
一種口服給藥治療細菌感染的藥物片劑，該片劑包括750-950毫克阿莫西林和一定量棒酸鹽的致密混合物，阿莫西林和棒酸鹽的重量比為6∶1至8∶1，并且該片劑具有可通過含水薄膜包衣技術使用的聚合物薄膜衣。
文檔編號A61K9/30GK1149829SQ95193402
公開日1997年5月14日 申請日期1995年4月19日 優先權日1994年4月23日
發明者C·P·康尼, N·P·M·戴維森 申請人:史密絲克萊恩比徹姆公司