專利名稱：小劑量雷尼替丁組合物的制作方法
技術領域：
本發明涉及含有組胺H2-受體拮抗劑雷尼替丁的小劑量制劑及其用于治療胃病(如急性發作性胃灼熱)的用途。
在英國專利說明書1565966號中描述并請求保護了雷尼替丁-N-[2-[[[5-(二甲氨基)甲基-2-呋喃基]甲基]硫基]乙基]-N’-甲基-2-硝基-1，1-乙二胺，及其生理上可接受的鹽，并且在英國專利說明書2084580號中描述并請求保護了雷尼替丁鹽酸鹽的特殊晶型。在兩份說明中均提及用于口服給藥的制劑，可采用例如片劑、膠囊劑、顆粒劑、粉劑、溶液劑、糖漿劑、混懸液劑等劑型，或者采用片劑或錠劑用于含服給藥。口服給藥是施用雷尼替丁的優選途徑。
美國專利5229137中描述了將雷尼替丁與抗酸藥結合治療急性發作性胃灼熱的用途。根據美國專利5229137，當單獨施用H2-拮抗劑如雷尼替丁時，直到服藥經過一段時間后，才會感到急性發作性胃灼熱的減輕。特別是向兩名患有急性發作性胃灼熱的患者施用150mg雷尼替丁時，服藥后45和60分鐘時胃灼熱才減輕。因此，根據US5229137，需采用抗酸藥與H2-拮抗劑一同施用以便迅速減輕胃灼熱。當H2-拮抗劑是雷尼替丁時，其在合劑中所采用的劑量在100至150mg。
EP0193400和WO93/12779中描述了含有減低劑量的H2-拮抗劑的組合物。EP0193400中描述了用于治療胃炎或胃-十二指腸潰瘍的H2-拮抗劑(如雷尼替尼丁)和聚丙烯酸鈉的合劑。根據EP0193400，H2-拮抗劑和聚丙烯酸鹽的協同作用使采用小劑量的H2-拮抗劑成為可能。
WO93/12779中描述了將H2-拮抗劑(包括雷尼替丁)和抗酸藥的合劑用于治療胃病，其中合劑緩沖至pH值與H2-拮抗劑的pKa值基本相等，并且其中每單元劑型中H2-拮抗劑的劑量少于25mg。小劑量認為是有效的，因為活性成份的合劑提高了H2-拮抗劑在局部胃壁受點的生物利用度。
EP0492247中也描述了用于胃灼熱等治療的具有減低劑量的H2-拮抗劑的組合物。此處該組合物采用的是水溶性H2-拮抗劑和泡騰釋放系統(如堿金屬碳酸氫鹽和檸檬酸)相結合。采用該泡騰釋放系統認為可以縮短H2-拮抗劑起作用的時間，并且能增加其效力，所以該制劑需要目前用于治療發作的十二指腸潰瘍的H2-拮抗劑處方劑量的大約25％。對于雷尼替丁，該泡騰釋放系統可將其劑量從150mg減至低于37.5mg。
當雷尼替丁單獨施用時，一般認為其劑量水平在50-600mg(如150-300mg)是有療效的。
令人意外的是目前發現在治療與過量胃酸分泌有關的輕度胃腸疾病(例如急性發作性胃灼熱)中，單獨施用很小劑量的雷尼替丁是有效的，并且在施用后30-45分鐘內癥狀開始減輕。并且本發明的劑量還同時有利于控制胃酸分泌的持續時間。
本發明提供一種口服藥物組合物(如片劑)，其中含有雷尼替丁或其生理上可接受的鹽作為唯一的活性成份，該組合物的特征在于每劑型單元中含有劑量為10-30mg(如25mg)的雷尼替丁(以其游離堿的重量計)。
本發明的另一方面是提供一種含有雷尼替丁或其生理上可接受的鹽作為唯一的活性成分的吞服片劑，其特征在于每劑型單元中含有劑量為10-30mg(如25mg)的雷尼替丁(以其游離堿的重量計)。
本發明的又一方面是提供一種治療與過量胃酸分泌有關的輕度胃腸疾病的方法，其中包括向需要所述治療的患者施用主要含有雷尼替丁或其生理上可接受的鹽作為唯一活性成分的口服藥物組合物，該組合物的特征在于每劑型單元中含有劑量為10-30mg(如25mg)的雷尼替丁(以其游離堿的重量計)。
應理解本發明的組合物基本不含抗酸藥、聚丙烯酸鹽或泡騰釋放系統。
用于本發明片劑的雷尼替丁的形式可為其游離堿或其生理上可接受的鹽。這些鹽包括無機酸鹽或有機酸鹽如鹽酸鹽、氫溴酸鹽、硫酸鹽、乙酸鹽、馬來酸鹽、琥珀酸鹽、檸檬酸鹽、酒石酸鹽、富馬酸鹽和抗壞血酸鹽。雷尼替丁特別優選的鹽為鹽酸鹽。
用于本發明片劑的雷尼替丁可為常規形式，或者也可采用包衣或包囊形式。在例如EP538034，EP523847，WO92/21328，EP473431，EP459695，EP349103，CA2068636和US5084278中描述了適用的包衣或包囊形式。在UK2218333中描述了雷尼替丁樹脂吸附物也可用于本發明的片劑。
優選采用常規形式的雷尼替丁及其鹽。
雷尼替丁(優選其生理上可接受的鹽的形式，特別是雷尼替丁的鹽酸鹽)在本發明組合物中的量優選是每劑量單元(例如每片)含10-30mg，例如25mg(以其游離堿重量計)。
根據所需治療病癥的性質和嚴重程度以及患者的年齡和體重，可每日施用單元劑量(例如本發明片劑所含的劑量)最多12次。這樣，對于治療與過量胃酸分泌有關的輕度胃腸疾病如胃酸過多性消化不良、暴飲(例如酒類飲料)暴食、acid stomach，sour stomach，waterbrash/反胃、胃灼熱如急性發作性胃灼熱、夜發性胃灼熱和食物誘發的胃灼熱、胃炎和消化不良時，可根據需要每日施用10-30mg例如25mg劑量的雷尼替丁(以游離堿重量計)最多12次，例如每日6次。
本發明的藥物組合物中還可含有其它本領域常用的賦形劑如填充劑、粘合劑、崩解劑、潤滑劑和干燥劑。適用的賦形劑均是本領域技術人員所熟知的。
適用的粘合劑包括甲基纖維素、羧甲基纖維素鈉、羥丙基甲基纖維素、藻酸、乙基纖維素、阿拉伯膠、明膠、預膠化淀粉、蔗糖漿、聚乙烯吡咯烷酮和瓜耳膠。
適用的潤滑劑包括硬脂酸鎂、硬脂酸鋅、硬脂酸鈣、硬脂酸、硬脂酰基富馬酸鈉、氫化植物油、棕櫚油硬脂甘油酯、山萮酸甘油酯、苯甲酸鈉、月桂基硫酸鈉、月桂基硫酸鎂、礦物油、滑石粉及其混合物。
優選的潤滑劑為硬脂酸鎂。
適用的干燥劑包括硅膠。
適用的填充劑包括微晶纖維素。適用的崩解劑包括交聯羧甲基纖維素鈉。
在我們的共同未決PCT申請PCT/EP93/02763中描述了適用的咀嚼片。在該共同未決申請中所特別公開的咀嚼片不包括在本發明的范圍內。
這些含有雷尼替丁或其生理上可接受的鹽的咀嚼片，其咀嚼基質選自蔗糖、葡萄糖、乳糖、麥芽糖或其混合物，調味劑，并可任選地含有強甜味劑。
該咀嚼片可通過常規步驟制備，包括混溶制粒、干燥、混合、壓片和包裝。
適用的吞服片芯可通過常規方法制備，例如可用與并入本文作為參考的英國專利說明書2084580中所述的相同方法。因此可以將例如所需量的雷尼替丁或其鹽、潤滑劑(如硬脂酸鎂)以及任選地加入的生理上可接受的崩解劑(如交聯羧甲基纖維素鈉)相混合并壓制成片芯。
吞服片是通過常規步驟(水或有機溶劑的方法)進行常規薄膜包衣的。并入本文作為參考的英國專利說明書2218336中描述了優選的薄膜包衣。
以下是本發明的藥物組合物的并非限定性實施例的舉例說明。Opaspray white K-1-7000是二氧化鈦和羥丙基纖維素在工業甲基化酒精中的混懸液。Opadry Yellow Y S-1-12606是羥丙基甲基纖維素2910、二氧化鈦、甘油三乙酸酯和三氧化二鐵黃的混合物。Opaspray和Opadry均為Colorcon Inc.，(West Point，Philadelphia，USA)的商品名。參考實施例1咀嚼片成份mg/片雷尼替丁鹽酸鹽 28.0蔗糖2268.0天冬酰苯丙氨酸甲酯 37.5聚乙烯吡咯烷酮 50.0椒樣薄荷香精41.5硅膠50.0硬脂酸鎂25.0異丙醇+ 適量+在最終產物中不存在實施例2吞服片片芯mg/片雷尼替丁鹽酸鹽 28.0微晶纖維素 263.75A型交聯羧甲基纖維素鈉 6.00硬脂酸鎂2.25目的片重300mg
薄膜包衣 ％重量 單元量(mg/片)*甲基羥丙基纖維素4.0 11.3Opaspray White K-1-7000 3.3 4.7異丙醇**26.3適量二氯甲烷**66.4適量*根據方法的效率，每片所采用的薄膜包衣可少于所述量。
**在最終產物中不存在實施例3吞服片片芯 單元量(mg/片)雷尼替丁鹽酸鹽 28.000微晶纖維素 120.875硬脂酸鎂 1.125總片重 150.00薄膜包衣Opadry Yellow YS-1-12606 6.75純水**42.34**在步驟中除去臨床研究在測定25mg雷尼替丁(以鹽酸鹽形式給藥)治療普通人群的急性發作性胃灼熱的有效性的雙盲安慰劑對照試驗中，實施例1的咀嚼片和實施例2的吞服片均能在給藥30-45分鐘內起效。
權利要求
1.一種口服的藥物組合物，其中含有雷尼替丁或其生理上可接受的鹽作為唯一的活性成份，該組合物的特征在于每單元劑型含有以游離堿重量計的劑量為10-30mg的雷尼替丁。
2.權利要求1的口服藥物組合物，其中每劑量單元含有以游離堿重量計的劑量為25mg的雷尼替丁。
3.權利要求1或2的口服藥物組合物，其中雷尼替丁是其鹽酸鹽的形式。
4.權利要求1-3中任一權項的口服藥物組合物，其是片劑的形式。
5.權利要求4的口服藥物組合物，其是吞服片劑的形式。
6.一種治療與過量胃酸分泌有關的輕度胃腸疾病的方法，該方法包括向需要所述治療的患者施用權利要求1-5中任一權項的口服藥物組合物。
7.權利要求1-5中任一權項的口服藥物組合物在制備用于治療與過量胃酸分泌有關的輕度胃腸疾病的藥物中的應用。
全文摘要
本發明涉及含有組胺H
文檔編號A61K31/341GK1146150SQ95192537
公開日1997年3月26日 申請日期1995年4月10日 優先權日1994年4月12日
發明者A·拜, J·艾文斯, D·P·哈克爾, L·F·雷斯, J·P·盧 申請人:葛蘭素集團有限公司