內皮素受體拮抗劑的制作方法

專利名稱：內皮素受體拮抗劑的制作方法
背景技術：
本發明涉及作為內皮素(ET)受體拮抗劑的新化合物，其制備方法，用途以及藥物組合物。
ETs是由21個氨基酸殘基和二個分子內二硫鍵所組成的具有血管活性的一種多肽族。包括最初從豬內皮細胞培養液中分離所得的ET-1，ET-2和ET-3。
ETS的生物合成可被許多生物學和病理學因素所強化。它廣泛分布于哺乳動物的外周和腦組織中。通過與至少兩種確定的ET受體亞型，包括ETA和ETB受體，相結合，它能引起多種生物學應答反應。
ET受體存在于心血管，腎，肝和神經組織中。在呼吸系統，腸胃系統，內分泌系統，中框神經系統和泌尿生殖系統，血液和血液形成器官，感覺器官以及身體中的其它組織中，也發現有ET受體存在。
ETS是目前發現的最強效和最長效內源性縮血管物質。EtS也能引起多種非血管平滑肌的收縮，包括氣道和心肌。此外，ETS還是致潰瘍和炎癥原性物質。ETS具有荷爾蒙或肽類分泌，神經傳遞，離子轉運和代謝的調節功能。
發明概述本發明提供由通式I所表示的新化合物 式中，Ar代表一個直鍵或亞芳基；m為0，1，2，或3；R1代表低級烷基，環烷基-低級烷基，芳基-低級烷基，環烷基，芳基，芳基-環烷基，低級烷氧基，或芳氧基；
R2代表氫，低級烷基，芳基-低級烷基，環烷基，或環烷基-低級烷基；如果Ar是一個直鍵，或代表亞芳基時，R3代表氫，羥基，氨基，硝基，低級烷基，環烷基，或芳基-低級烷基；R3’代表氫，低級烷基，環烷基，芳基-低級烷基，或芳基；或當Ar是一個直鍵時，R3和R3’一起形成了一種環狀結構；R3”是氫，低級烷基或芳基；或R2和R3”一起形成了低級亞烷基-(CH2)n-，式中n是整數1，2或3；或R2和R3”一起形成了分別由式-(CH2)o-Ar1-或-Ar1-(CH2)o-所表示的基團，式中o是零或整數1或2，Ar1是亞芳基；C(＝X)是C(＝O)，C(＝S)，C(＝NH)，C(＝N-低級烷基)；C＝NH-OH，或CH2；和Y是一個直鍵，-NH-，低級烷基-N＜，氧，或亞甲基；或C(＝X)是CHOH，而Y是一個直鍵或亞甲基；R4是低級烷基，低級烯基，環烷基，芳基-低級烷基，芳基-低級烯基，或芳基；R5是氫，低級烷基，芳基-低級烷基，環烷基，或環烷基-低級烷基；R6代表低級烷基，鹵素-低級烷基，羥基-低級烷基，酰氧基-低級烷基，低級烷氧基-低級烷基，芳氧基-低級烷基，芳基-低級烷基，低級烯基，至少由下列基團之一所取代的低級烯基羧基，低級烷氧羰基，羥基，低級烷氧基，氨基，低級烷氨基和雙-低級烷氨基，或R6代表芳基-低級烯基，芳基或用羧基，低級烷氧羰基，以及用氨基，低級烷氨基或雙-低級烷氨基取代的低級烯基；或R5和R6一起形成了低級亞烷基-(CH2)p-，式中p為3-5之間的一個整數，或R5和R6一起形成了由下式代表的基團-(CH2)q-Ar1-或-Ar1-(CH2)q-，式中q為零或整數1或2，Ar1為亞芳基；和Y1代表-SO2-，-O-，-NH-，-NH-CO-，-NH-CO-O-或-NH-SO2-；和其中“芳基”可以分別是單價或雙價的芳烴自由基或芳烴基團，在每種情況下，分別代表相應的碳環或雜環芳烴自由基或芳烴基團；其中還包括它的鹽類。
本發明還涉及化合物制備方法，藥物組合物以及式I中化合物及其鹽的用途。
本發明中的所有化合物具有二個或更多的手性中心，可能存在R(D)，S(L)，S，R和/或S，S構型。本發明包括所有最基本的純對映體和非對映體，以及由相應對映體和非對映體組成的適宜的混合物，如消旋體。
芳基分別代表相應的碳環或雜環芳基或芳基基團部分。
碳環芳基，若不明確指明，一般代表苯基，和萘基，如2-或3-萘基。碳環芳基可以是未取代的或多取代的，如二或三取代。
雜環芳基，若不明確指明，系具體指一個適宜的五或六元單環基團，其包含直至4個相同或不同的雜原子，例如氮，氧或硫原子，優選的是一個，二個，三個或四個氮原子，一個氧原子或一個硫原子，一個氮和一個氧或一個硫原子，二個氮原子和一個氧或一個硫原子。適宜的五元雜環芳基是，單氮雜，雙氮雜，三氮雜，四氮雜，單噁，單硫雜，氧氮雜，硫氮雜，氧二氮雜或硫二氮雜環狀芳基，例如噻吩基，包括2-和3-噻吩基，呋喃基，包括2-和3-呋喃基；吡咯基，包括2-或3-吡咯基；1-低級烷基吡咯基，例如1-甲基-3-吡咯基；吡唑基，包括1-吡唑基；噁唑基包括2-，4-，或5-噁唑基；異噁唑基，包括3-，4-或5-異噁唑基；噁二唑基，包括1，2，4-噁二唑-3-基；噻唑基，包括2-，4-或5-噻唑基；異噻唑基，包括3-，4-或5-異噻唑基；噻二唑基，包括1，2，3-噻二唑-4-基或1，2，4-噻二唑-2-基；咪唑基，包括2-，4-或5-咪唑基；1-低級烷基咪唑基，包括1-甲基-4-咪唑基；三唑基，包括1H-1，2，3-三唑-1-基，2H-1，2，3-三唑-2-基，1H-1，2，4-三唑-1-基，4H-1，2，4-三唑-3-基，或1H-1，3，4-三唑-1-基；四唑基，包括1H-四唑-5-基。而適宜的6元環，系具體指氮雜芳基或氧雜芳基，例如嘧啶基，包括2-嘧啶基，吡喃基，包括2-或3-吡喃基；或吡啶基，包括4-吡啶基。雜環芳基同樣代表雙環雜環芳基，特別是苯并稠合的5-或6-元雜芳基，例如引哚基，包括2-或特別是3-吲哚基；1-低級烷基吲哚基，例如1-甲基-3-吲哚基；苯并噻吩，例如2-或特別是3-苯并噻吩基；亞甲二氧基苯基，例如3，4-亞甲二氧基苯基；苯并呋喃基，例如2-或3-苯并呋喃基；喹啉基，例如2-，3-或特別是4-喹啉基，以及異喹啉基，例如1-，3-或4-異喹啉基。雜環芳基可以是未取代的，或單或多取代的，例如二或三取代的。
相應的碳環或雜環芳基，或芳基/亞芳基團上的取代基，分別選自下列基團鹵素，例如氟、氯、溴或碘；低級烷基，例如甲基或乙基；低級烷氧基，例如甲氧基或乙氧基，取代的低級烷基，例如鹵代低級烷基，包括三氟甲基，氰基，氨基，羥基；芳基取代的低級烷氧基，例如苯基低級烷氧基，包括芐氧基，羧基，低級烷氧羰基，以及硝基。其中芳基，例如苯基，是多取代的，取代基可以不同，也可以相同。
亞芳基分別是相應的碳環或雜環亞芳基，或亞芳基部分。
碳環亞芳基，可以是亞苯基，如1，2-亞苯基，1，3-亞苯基或1，4-亞苯基；甚至是亞萘基，例如1，2-亞萘基。
雜環亞芳基，可以是亞吡啶基，例如2，3-亞吡啶基，或2，6-亞吡啶基。
碳環或雜環亞芳基上的取代基，可以是上述芳基上的那些取代基。
對Ar，優選的碳亞芳基可以是1，4-亞苯基，而優選的雜環亞芳基，可以是2，5-亞吡啶基。對Ar1，優選的碳亞芳基可以是1，2-亞苯基，而優選的雜環亞芳基，可以是2，3-亞吡啶基。
在芳基-低級烷基上，芳基部分的含義與上述芳基相同；低級烷基的含義也與上述相同。在芳基-低級烷基上的芳基，其優選的芳基是未取代的或進一步取代的苯基。優選的是苯基-C1-C4-烷基。
在芳基-低級烷烯基上，芳基部分的含義與上述芳基相同；低級烷烯基的含義也與上述的低級烷烯基相同。在芳基-低級烷烯基上，優選的芳基是未取代的或進一步取代的苯基。優選的是苯基-C2-C7-烷烯基，特別是苯基-C2-C5-烷烯基。
在芳基-環烷基上，芳基部分的含義與上述芳基相同；環烷基的含義也與上述環烷基相同。例如，芳基-環烷基是苯基-C3-C8-環烷基，包括苯基-環烷基。在芳基-環烷基上，優選的芳基是未取代的或進一步取代的苯基。
在芳氧基-低級烷基上的芳基，其含義與上述的芳基相同。在芳氧基-低級烷基上的芳氧基，優選的是苯氧基。
由R3和R3’所形成的環狀結構，是芴基，例如9-芴基；蒽基，例如9-蒽基；或優選的二苯并環庚基，例如5-二苯并環庚基。
在酰氧基-低級烷基上，酰基部分代表低級烷酰基，苯基-低級烷酰基，苯甲酰基，低級烷基磺酰基，或苯磺酰基。
優選的Ar是1，4-亞苯基。
優選的R1是3，5-二低級烷基苯基，例如3，5-二甲基苯基。
優選的R2是低級烷基，例如甲基。
優選的R3是苯基或噻吩基，例如3-噻吩基或異噁唑基，例如5-異噁唑基。
優選的R3’是氫。
優選的R3”是氫。
優選的R4是1H吲哚-3-基，若m代表1時。
優選的R4是低級烷基，若m代表零時。
優選的R5是氫。
優選的R6是苯基，噻吩基，低級烷基或低級烷烯基。
優選的X是氧。
優選的Y是氮。
優選的Y1是-SO2-。
式(I)代表的化合物，能形成可作為藥用的酸加成鹽，和/或可作為藥用的堿加成鹽。化合物(I)的可作為藥用的酸加成鹽，包括下面列舉的酸的鹽無機酸，例如氫鹵酸，包括鹽酸，氫溴酸，或氫碘酸，硝酸，硫酸，磷酸；有機酸包括低級烷酸，例如甲酸，乙酸，丙酸，丁酸；羥基酸如乳酸，草酸或蘋果酸；二羧酸如馬來酸或丁二酸；磺酸如低級烷基磺酸，包括甲磺酸，或苯磺酸。
本化合物(I)與堿形成鹽，包括無機堿，例如氫氧化銨或金屬氫氧化物，如氫氧化鋰，堿金屬氫氧化物如氫氧化鈉，氫氧化鉀，堿土金屬氫氧化物如氫氧化鈣；或與有機堿形成鹽，例如胺，如單、雙或三-低級烷基胺，包括單，雙或三甲胺，或單，雙或三乙胺。
上下文中若不明確指明，一般的定義具有下面的含義“低級”的含義系指，在每種情況下，相應的基團和化合物在每種情況下具體地包含不超過7個，最好不超過4個碳原子。
“低級烷基”系指，一個烷基具有直至7個碳原子，最好是直至4個碳原子。例如，甲基，乙基，正丙基，異丙基，正丁基，異丁基，叔丁基，直鏈或支鍵戊基，直鏈或支鏈己基，或者為直鏈或支鏈庚基。
優選的環烷基具有3至8個碳原子，它們是環丙基，環丁基，環戊基，環己基，環庚基，或環辛基。優選的環烷基是C5-C6環烷基。環烷基可以是取代的。環己基上的取代基，例如是低級烷基，如甲基或乙基。
在環烷基-低級烷基上，環烷基的含義與上述相同；低級烷基的含義與上述低級烷基相同。
低級烷烯基是具體指C2-C7烷烯基，例如乙烯基，烯丙基，甲基烯丙基，優選的是C3-C5烷烯基，最好是烯丙基。
低級烷氧基系具體指C1-C7烷氧基，例如甲氧基，乙氧基，正丙氧基，異丙氧基，正丁氧基，異丁氧基，仲丁氧基，叔丁氧基和相應的戊氧基，己氧基和庚氧基團。優選的是C1-C4烷氧基。
低級的亞烷基是C1-C7亞烷基，為直鏈或支鏈取代，特別是亞甲基，亞乙基，亞丁基和1，2-亞丙基，2-甲基-1，3-亞丙基和2，2-二甲基-1，3-亞丙基。優選的是C1-C5亞烷基。
鹵素系具體指原子序數不越過35的鹵素，如氟，氯或溴，也包括碘。
鹵素-低級烷基，優選的是鹵素-C1-C4烷基，例如三氟甲基，1，1，2-三氟-2-氯乙基或氯甲基。
羥基-低級烷基系具體指羥基-C1-C7-烷基，如羥甲基，2-羥基乙基，2-或3-羥基丙基。優選的是羥基C1-C4-烷基。
低級烷氧基-低級烷基系具體指C1-C4-烷氧基-C1-C7烷基，如甲氧基甲基，2-甲氧基乙基，2-乙氧基乙基，2-甲氧基或3-甲氧基丙基。C1-C4-烷氧基-C1-C4-烷基是優選的。
苯基-低級烷氧基系具體指苯基-C1-C4-烷氧基，例如芐氧基，1-或2-苯基乙氧基，3-苯基丙氧基或4-苯基丁氧基。
低級烷氧基羰基系具體指C2-C8-烷氧基羰基，例如甲氧基，乙氧基，丙氧基，或三甲基乙酰氧基羰基。優選的是C2-C5-烷氧基羰基。
低級烷氨基系具體指C1-C7烷氨基，例如甲基-，乙基-，正丙基-和異丙基-氨基。C1-C4烷氨基是優選的。
二低級烷氨基系具體指二-C1-C4-烷氨基，例如二甲基-，二乙基-，二正丙基-，甲基丙基-，甲基乙基-，甲基丁基-氨基和二丁基-氨基。
低級烷酰基系具體指C1-C7烷酰基，例如甲酰基，乙酰基，丙酰基，丁酰基或三甲基乙酰基。優選的是C2-C5烷酰基。
苯基-低級烷酰基系具體指苯基-C2-C5烷酰基，例如苯乙酰或苯丙酰基。
低級烷磺酰基系具體指C1-C7烷磺酰基，例如甲、乙、丙或丁磺酰基。
苯氧-低級烷基系具體指苯氧-C1-C4烷基，例如苯氧甲基或2-苯氧乙基。
優選的取代苯基R1是，3-甲基苯基，4-甲基苯基，3，5-二甲基苯基，3，5-二氟代苯基，3，5-二氯代苯基，3，5-二溴代苯基，3，5-二-三氟甲基苯基，3，5-二羥基苯基，2，5-二羥基苯基，2-，3-，或4-甲氧基苯基，3，5-二甲氧基苯基，3，5-二硝基苯基。
R2，R3和R3’上的低級烷基，環烷基，環烷基-低級烷基，芳基和雜芳基的定義，與上述取代于R1上的相應基團是一樣的。
廣泛的藥理學試驗表明，化合物I及其可作為藥用的鹽，具有顯著的藥理學性質和有益的藥理學作用，例如內皮素受體拮抗劑。本發明中的化合物可與ETA和ETB受體相結合。與過去的內皮素受體拮抗劑相比較，本發明中的化合物包括最多二個肽鍵。此外，本發明中的化合物不同于過去的是，不僅是其意想不到的較好的穩定性，而且具有藥理學作用。
本發明中的ET受體拮抗劑，可用于各種由ETS引起的人類的疾病，不管是由ETS直接引起的，還是合并其它因素引起的。特別是它們可用于各種心血管疾病的治療，例如大腦和冠狀血管痙攣，大腦和冠狀血管局部缺血，蛛網膜下出血，各種類型的高血壓，肺高血壓，心臟衰竭，Raynand綜合征，糖尿病，良性前列腺增生，動脈粥樣硬化病或由于血管剝脫后再生引起的再狹窄病。
本發明的化合物還可為下列疾病的治療提供一種新的可能方法，如哮喘，腎衰，透析，腎小球損傷，肝衰竭，胃十二指腸潰瘍，小腿潰瘍，各種腦功能失調，如偏頭痛，良性前列腺增生和眼病，特別是青光眼。
該化合物也能用于克服由環孢菌素引起的副作用，可用于內毒素休克，或散布性血管內凝集。
因此，式I中的化合物及其可作為藥用的鹽，可用于藥物活性成份，如治療各種心血管疾病，如大腦和冠狀動脈血管痙攣，大腦和冠狀動脈局部缺血，蛛網膜下出血，各種類型的高血壓，肺高血壓，心臟衰竭，Raynand綜合征，糖尿病，良性前列腺增生，動脈粥樣硬化病或由于血管剝脫后再生引起的再狹窄病，也可用于治療哮喘，腎衰，透析，腎小球損傷，肝衰竭，胃十二指腸潰瘍，小腿潰瘍，各種腦功能失調如偏頭痛，良性前列腺增生，和眼病，特別是青光眼。因此，本發明涉及按發明中的化合物及可作為藥用的鹽，生產適宜的藥品，并涉及各種心血管疾病的治療，如大腦和冠狀動脈血管痙攣，大腦和冠狀動脈局部缺血，蛛網膜下出血，各型高血壓，肺高血壓，心衰，Raynand綜合征，糖尿病，良性前列腺增生，動脈粥樣硬化以及由于血管剝脫后再生引起的再狹窄病，也可用于治療哮喘，腎衰，透析，腎小球損傷，肝衰竭，胃十二指腸潰瘍，小腿潰瘍，各種腦功能失調，包括偏頭痛，良性前列腺增生，和眼病，特別是青光眼。工業上生產這類活性物質，也包括生產這些藥物。
本發明特別涉及式I化合物，其中，Ar代表一個直鍵或亞芳基；m是0，1，2或3；R1是低級烷基，C3-C8-環烷基-低級烷基，芳基-低級烷基，C3-C8-環烷基，芳基，芳基-C3-C8-環烷基，低級烷氧基，或芳氧基；R2是氫，低級烷基，芳基-低級烷基，C3-C8環烷基，或C3-C8-環烷基-低級烷基。R3代表氫，羥基，氨基，硝基，低級烷基，C3-C8環烷基，或芳基-低級烷基，此時若Ar為一個直鍵，或代表一個芳基；R3’代表氫，低級烷基，C3-C8-環烷基，芳基-低級烷基，或芳基；或當Ar是一個直鍵時，R3和R3’一起形成芴基，蒽基或二苯基環庚基；R3”是氫，低級烷基或芳基；或R2和R3”一起形成了低級亞烷基-(CH2)n-，其中n是整數1，2或3；或R2和R3”一起形成了分別由式-(CH2)o-Ar1-或-Ar1-(CH2)o-代表的基團，其中o是零或整數1或2，Ar1是亞芳基；C(＝X)是C(＝O)，C(＝S)，C(＝NH)，C(＝N-低級烷基)；C＝NH-OH，或CH2；Y是一個直鍵，-NH-，低級烷基-N＜，氧，或亞甲基；或C(＝X)是CHOH，而Y是一個直鍵或亞甲基；R4是低級烷基，低級烯基，C3-C8-環烷基，芳基-低級烷基，芳基-低級烯基，或芳基；以及R5是氫，低級烷基，芳基-低級烷基，C3-C8-環烷基，或C3-C8-環烷基-低級烷基；以及R6代表低級烷基，低級烷烯基，低級烯基其至少有一個取代基為羧基，低級烷氧羰基，羥基，低級烷氧基，氨基，低級烷氨基和二低級烷氨基，鹵素-低級烷基，羥基-低級烷基，低級烷酰基-低級烷基，苯基-低級烷酰基-低級烷基，苯甲酰基-低級烷基，低級烷磺基-低級烷基，苯磺酰基-低級烷基，低級烷氧基-低級烷基，芳氧基-低級烷基，芳基-低級烷基，芳基-低級烯基，芳基或低級烷基被羧基或低級烷氧羰基取代，以及被氨基，低級烷氨基或二低級烷氨基取代；或R5和R6一起形成了低級亞烷基-(CH2)p-，其中p是整數3-5，或一起形成了由式-(CH2)q-Ar1-或-Ar1-(CH2)q-所表示的基團，其中q是零或整數1或2，Ar1是亞芳基；以及Y1代表-SO2-，-O-，-NH-，-NH-CO-，-NH-CO-O-，或-NH-SO2-；其中亞芳基，在一種情況下，由亞苯基，亞萘基，或亞吡啶基所組成；芳基由苯基或萘基，噻吩基，呋喃基，吡咯基，1-低級烷基-吡咯基，吡唑基，噁唑基，異噁唑基，噁二唑基，噻唑基，異噻唑基，噻二唑基，咪唑基，1-低級烷基-咪唑基，三唑基，四唑基，嘧啶基，吡喃基，吡啶基，吲哚基，1-低級烷基-吲哚基，苯并噻吩基，亞甲二氧基-苯基，苯并呋喃基，喹啉基或異喹啉基；其中芳基/亞芳基基團，在各種情況下，分別為未取代的，或由下列取代基所取代鹵素，低級烷基，低級烷氧基，鹵素-低級烷基，氰基，氨基，羥基，苯基-低級烷氧基，羧基，低級烷氧羰基，和硝基；或其一種鹽，特別是一種可作為藥用的鹽。
本發明特別涉及式I中的一種化合物，其中Ar代表一個直鍵或亞芳基；m是0，1，2，或3；R1是低級烷基，C3-C8環烷基-低級烷基，芳基，芳基-C3-C8-環烷基，低級烷氧基，或芳氧基；R2是氫，低級烷基，芳基-低級烷基，C3-C8環烷基，或C3-C8-環烷基-低級烷基；R3代表氫，低級烷基，C3-C8-環烷基，或芳基-低級烷基，此時若Ar為一個直鍵，或代表芳基；R3’代表氫，低級烷基，C3-C8-環烷基，芳基-低級烷基，或芳基；若Ar是一個直鍵，R3和R3’一起形成芴基，蒽基或二苯并環庚基；R3”是氫，低級烷基或芳基；或R2和R3”一起形成低級亞烷基-(CH2)n-，其中n是整數1，2或3；或R2和R3”一起形成了分別由式-(CH2)o-Ar1-或-Ar1-(CH2)o-代表的基團，其中o是零或1或2的一個整數，Ar1是亞芳基；C(＝X)是C(＝O)，C(＝S)，C(＝NH)，C(＝N-低級烷基)；C＝NH-OH，或CH2；Y是一個直鍵，-NH-，低級烷基-N＜，氧，或亞甲基；或C(＝X)是CHOH，而Y是一個直鍵或亞甲基；R4是芳基；以及R5是氫，低級烷基，芳基-低級烷基，C3-C8-環烷基，或C3-C8-環烷基-低級烷基；以及R6代表低級烷基，鹵素-低級烷基，羥基-低級烷基，低級烷酰基-低級烷基，苯基-低級烷酰基-低級烷基，苯甲酰基-低級烷基，低級烷基磺酰基-低級烷基，苯磺酰基-低級烷基，低級烷氧基-低級烷基，芳氧基-低級烷基，芳基-低級烷基，芳基或低級烷基被羧基或低級烷氧羰基，或氨基，低級烷氨基或二低級烷氨基取代；或R5和R6一起形成低級烯基-(CH2)p-，其中p是3-5的一個整數，或一起形成由式-(CH2)q-Ar1-或-Ar1-(CH2)q-所代表的基團，其中q是零或一個整數1或2，Ar1是亞芳基；以及Y1代表-SO2-，-O-，-NH-，-NH-CO-，-NH-CO-O-，或-NH-SO2-；其中亞芳基，在每種情況下，包括苯基或萘基，噻吩基，呋喃基，吡咯基，1-低級烷基-吡咯基，噁唑基，異噁唑基，噁二唑基，噻唑基，噻二唑基，咪唑基，1-低級烷基-咪唑基，三唑基，嘧啶基，吡喃基，吡啶基，吲哚基，1-低級烷基-吲哚基，苯并噻吩基，苯并呋喃基，喹啉基或異喹啉基；其中芳基/亞芳基部分，在每種情況下，分別為未取代的或由下列基團所取代鹵素，低級烷基，低級烷氧基，鹵素-低級烷基，氨基，羥基，苯基-低級烷氧基，羧基，低級烷氧羰基，和硝基；或其一種鹽，該鹽特別是一種可作為藥用的鹽。
本發明特別涉及式I所示的一種化合物，其中Ar代表一個直鍵或亞苯基；R1是單或雙取代苯基 其中A1和A2之一是，或A1和A2各自獨立地是，鹵素，低級烷基，低級烷氧基，三氟甲基，羥基，苯基-低級烷氧基，或硝基；或A1和A2一起形成-O-CH2-O-；R2是氫或低級烷基；R3代表氫，羥基，氨基，硝基，苯基，噻吩基，呋喃基，吡咯基，吡喃基，噁唑基，異噁唑基，噻唑基，異噻唑基，噁二唑基，噻二唑基，咪唑基，三唑基，或吡啶基，每個基團均為未取代或由鹵素，低級烷基，低級烷氧基，三氟甲基，氰基，氨基，羥基或硝基所取代；R3’和R3”，各自獨立地代表氫或苯，苯未取代或由鹵素，低級烷基，低級烷氧基，三氟甲基，氰基，氨基，羥基，或硝基所取代；或如Ar是一直鍵，R3和R3’一起形成了芴基，蒽基，或二苯并環庚基；或R2和R3”一起形成低級亞烷基-(CH2)n-，其中n為一個整數1，2或3；C(＝X)是C(＝O)，C(＝NH)，C(＝N-低級烷基)；Y是一個直鍵，-NH-，低級烷基-N＜，氧或亞甲基；R4代表萘基，噻吩基，3，4-亞甲基二氧-苯基，吲哚基或1-低級烷基-吲哚基，每個均為未取代或由鹵素，低級烷基，低級烷氧基，三氟甲基，或羥基取代，m為1，2，或3；或R4是低級烷基，低級烯基，C3-C8-環烷基，苯基-低級烷基，苯基-低級烯基，或苯基；m為0；
R5為氫或低級烷基；以及R6代表低級烷基，鹵素-低級烷基，羥基-低級烷基，低級烷氧基-低級烷基，苯基-低級烷基，其中苯基為未取代的，或被鹵素，低級烷基，低級烷氧基，三氟甲基，或羥基所取代；低級烯基，低級烯基由下列至少一個取代基所取代羧基，低級烷氧羰基，羥基，低級烷氧基，氨基，低級烷氨基和二低級烷氨基，或代表苯基-低級烯基，苯基，噻吩基，呋喃基，噻二唑基，嘧啶基或吡啶基，每個均未被取代或由鹵素，低級烷基，低級烷氧基，三氟甲基，羥基，硝基，羧基，或低級烷氧羰基；或R5和R6一起形成了低級亞烷基-(CH2)p-，其中p是3-5間的一個整數；以及Y1是-SO2-，-O-，-NH-，-NHCO-，-NH-CO-O-，或-NH-SO2-；或其一種式I鹽，特別是一種可作為藥用的鹽。
本發明特別涉及式(I)所示的一種化合物，其中Ar代表一個直鍵或亞苯基；R1是單或雙取代的苯基 其中A1和A2之一或A1和A2各自獨立地，為鹵素，低級烷基，低級烷氧基，三氟甲基，羥基，苯基-低級烷氧基，或硝基；R2是氫或低級烷基；R3代表苯基，噻吩基，呋喃基，吡咯基，異噁唑基，噁二唑基，噻二唑基，咪唑基或吡啶基，每個均為未取代或由鹵素，低級烷基，低級烷氧基，三氟甲基，氰基，氨基，羥基或硝基所取代；R3’和R3”，各自獨立地，代表氫或苯，或由鹵素，低級烷基，低級烷氧基，三氟甲基，氰基，氨基，羥基，或硝基取代的苯基；或R3和R3’一起形成了芴基，蒽基，或二苯并環庚基，此時Ar是一個直鍵；或R2和R3”一起形成了低級亞烷基-(CH2)n-，其中n是整數1，2或3；C(＝X)是C(＝O)，C(＝NH)，C(＝N-低級烷基)；Y是一個直鍵，-NH-，低級烷基-N＜，氧或亞甲基；
R4代表吲哚基或1-低級烷基-吲哚基，每個均為未取代或由鹵素，低級烷基，低級烷氧基，三氟甲基，或羥基所取代，m是1，2，或3；R5是氫或低級烷基；以及R6代表低級烷基，鹵素-低級烷基，羥基-低級烷基，低級烷氧基-低級烷基，苯基-低級烷基，其中苯基是未取代的或被鹵素，低級烷基，低級烷氧基，三氟甲基，或羥基所取代；苯基，噻吩基，呋喃基，噻二唑基，嘧啶基或吡啶基，每個均為未取代的或者由鹵素，低級烷基，低級烷氧基，三氟甲基，羥基，羰基，或低級烷氧羰基所取代；或R5和R6一起形成了低級亞烷基-(CH2)p-，其中p是3-5之間的一個整數；以及Y1是-SO2-，-O-，-NH-，-NHCO-，-NH-CO-O-，或-NH-SO2-；或其一種鹽，特別是一種可作為藥用的鹽。
本發明特別涉及式(I)所示的一種化合物，其中Ar代表一個直鍵或亞苯基；R1是二取代苯基 其中A1和A2各自獨立地，代表鹵素，低級烷基，低級烷氧基，三氟甲基，羥基，苯基-低級烷氧基，或硝基；或A1和A2一起形成-O-CH2-O-；R2是低級烷基；R3代表氫，羥基，氨基，硝基，苯基，噻吩基，吡啶基，吡唑基，異噁唑基，噁二唑基，異噻唑基，三唑基，或噻二唑基，每個是未取代的或由鹵素，低級烷基，低級烷氧基，三氟甲基，氰基，氨基，羥基，或硝基所取代；R3’和R3”各自獨立地，代表氫或苯基，或由鹵素，低級烷基，低級烷氧基，三氟甲基，氰基，氨基，羥基，或硝基；C(＝X)是C(＝O)，C(＝NH)，C(＝N-低級烷基)；Y是一個直鍵，-NH-，低級烷基-N＜，氧，或亞甲基；R4代表萘基，噻吩基，3，4-亞甲基二氧苯基，吲哚基或1-低級烷基-吲哚基，每個均為未取代或由鹵素，低級烷基，三氟甲基，低級烷氧基，或羥基所取代，m是1或2，或R4是低級烷基，低級烯基，苯基-低級烷基，C5-C6-環烷基，或苯基，m是0；R5是氫；以及R6代表低級烷基，低級烯基，鹵素-低級烷基，低級烷氧基-低級烷基，苯基-低級烷基或苯基-低級烯基，其中苯基是未取代的或由鹵素，低級烷基，三氟甲基，低級烷氧基，或羥基所取代；低級烯基，苯基或噻吩基，每個是未取代的或由鹵素，低級烷基，低級烷氧基，三氟甲基，羥基，硝基，羧基，或低級烷氧羰基；以及Y1是-SO2-，-O-，-NH-，-NHCO-，或-NH-CO-O-；或其一種鹽，特別是一種可作為藥用的鹽。
本發明特別涉及式I所示的一種化合物，其中Ar代表一個直鍵或亞苯基；R1是二取代苯基 其中A1和A2各自獨立地，為鹵素，低級烷基，低級烷氧基，三氟甲基，羥基，苯基-低級烷氧基，或硝基；R2是低級烷基；R3代表苯基，噻吩基，異噁唑基，噁二唑基，或噻二唑基，每個均未取代或由鹵素，低級烷基，低級烷氧基，三氟甲基，氰基，氨基，羥基，或硝基所取代；R3’和R3”，各自獨立地，代表氫或苯，它是未取代的或由鹵素，低級烷基，低級烷氧基，三氟甲基，氰基，氨基，羥基，或硝基所取代；C(＝X)是C(＝O)，C(＝NH)，C(＝N-低級烷基)；Y是一個直鍵，-NH-，低級烷基-N＜，氧，或亞甲基；R4代表吲哚基或1-低級烷基-吲哚基，每個是未取代的或由鹵素，低級烷基，三氟甲基，低級烷氧基，或羥基所取代，m是1或2；R5是氫；以及R6代表低級烷基，鹵素-低級烷基，低級烷氧基-低級烷基，苯基-低級烷基，其中苯基是未取代的或由鹵素，低級烷基，三氟甲基，低級烷氧基，或羥基所取代；或代表苯基或噻吩基，每個是未取代的或由鹵素，低級烷基，低級烷氧基，三氟甲基，羥基，羧基，或低級烷氧羰基所取代；以及Y1是-SO2-，-O-，-NH-，-NH-CO-或-NH-CO-O-；或其一種鹽，特別是一種可作為藥用的鹽。
本發明特別涉及式(Ia)所示的一種化合物 式中環A是未取代的或由鹵素，低級烷基，低級烷氧基，三氟甲基，或羥基所取代；R1是二取代苯基 其中A1和A2各自獨立地為低級烷基，三氟甲基，低級烷氧基，羥基，苯基-低級烷氧基，或鹵素；R2是低級烷基；R3代表(i)氫，羥基，氨基或硝基或(ii)苯基，噻吩基，吡啶基，吡唑基，三唑基，異噁唑基，或異噻唑基，每個是未取代的或由鹵素，低級烷基，低級烷氧基，三氟甲基，氰基，氨基，羥基，或硝基所取代；C(＝X)是C(＝O)或C(＝NH)，Y是-NH-或亞甲基；R4代表萘基，噻吩基，3，4-亞甲基二氧-苯基，或吲哚基，每個是未取代的或由鹵素，低級烷基，低級烷氧基，三氟甲基，或羥基所取代，m是1或2；或R4是低級烷基，低級烯基，苯基-低級烯基，C5-C6-環烷基，或苯基，m為零；
R5是氫或低級烷基；R6代表低級烷基，鹵素-低級烷基，低級烷氧基-低級烷基，低級烯基，或苯基-低級烯基，或代表苯基，或噻吩基，每個是未取代的或由鹵素，低級烷基，低級烷氧基，三氟甲基，羥基，硝基，羧基或低級烷氧羰基；以及Y1為-SO2-，-O-，-NH-，或-NH-CO-；或其鹽，特別是一種可作為藥用的鹽。
本發明特別涉及式(Ia)所示的一種化合物，其中環A是未取代的或由鹵素，低級烷基，低級烷氧基，三氟甲基，或羥基所取代；R1是二取代苯基 其中A1和A2各自獨立地為低級烷基，三氟甲基，低級烷氧基，羥基，苯基-低級烷氧基，或鹵素；R2是低級烷基；R3代表苯基，噻吩基或異噁唑基，每個為未取代或由鹵素，低級烷基，低級烷氧基，三氟甲基，氰基，氨基，羥基，或硝基所取代；C(＝X)是C(＝O)或C(＝NH)，Y是-NH-或亞甲基；R4代表吲哚基，其未被取代或由鹵素，低級烷基，低級烷氧基，三氟甲基，或羥基所取代，m是1或2；或R5是氫或低級烷基；R6代表低級烷基，鹵素-低級烷基或低級烷氧基-低級烷基，或代表苯基或噻吩基，每個均未取代，或由鹵素，低級烷基，低級烷氧基，三氟甲基，羥基，羧基或低級烷氧羰基所取代；以及Y1是-SO2-，-O-或-NH-；或其一種鹽，特別是一種可作為藥用的鹽。
本發明特別涉及式(Ia)所示的一種化合物，其中環A是未取代的；R1是3，5-二低級烷基-苯基，優選的是3，5-二甲基苯基；R2是C1-C4-烷基；R3代表苯基，異噁唑基，優選的是5-異噁唑基，或噻唑基，優選的是3-噻吩基，可進一步為氫或羥基；
C(＝X)是C(＝O)；Y是-NH-；R4代表吲哚基，優選的是3-吲哚基，m為1；或R4代表C1-C4-烷基，優選的是甲基，2-丙基，2-甲基-1-丙基，或2-丁基，或C2-C4烯基，優選的是烯丙基或甲基烯丙基，m為零；R5是氫；R6代表C1-C4-烷基，鹵素-C1-C4-烷基，C1-C4-烷氧基-C1-C4-烷基，苯基-C1-C4-烷基，或苯基或噻吩基，優選的是2-噻吩基，每個是未取代的，或由鹵素，三氟甲基，C1-C4-烷基，C1-C4-烷氧基，羥基，羧基或C2-C5-烷氧羰基所取代，或代表C3-C5-烯基，優選的是烯丙基；Y1是-SO2-；或其一種鹽，特別是一種可作為藥用的鹽。
本發明特別涉及式(Ia)所示的一種化合物，其中環A是未取代的，或由鹵素，C1-C4烷基，C1-C4-烷氧基，三氟甲基，或羥基所取代；m是1；R1是3，5-二低級烷基苯基，優選的是3，5-二甲基苯基；R2是C1-C4-烷基；R3代表苯基，異噁唑基，優選的是5-異噁唑基，或噻吩基，優選3-噻吩基；C(＝X)是C(＝O)；Y是-NH-或亞甲基；R4代表吲哚基，優選3-吲哚基；R5是氫；R6代表C1-C4-烷基，C1-C4-烷氧基-C1-C4-烷基，或苯基或噻吩基，優選2-噻吩基，每個是未取代的或由鹵素，三氟甲基，C1-C4-烷基，C1-C4-烷氧基，羥基，羧基或C2-C5-烷氧羰基所取代；以及Y1是-SO2-；或其一種鹽，特別是一種可作為藥用的鹽。
本發明特別涉及式(Ia)所示的一種化合物，其中環A是未取代的；R1是3，5-二甲基苯基；R2是C1-C4-烷基，例如甲基或乙基；
R3代表5-異噁唑基，3-噻吩基或苯基；C(＝X)是C(＝O)；Y是-NH-；R4代表3-吲哚基，m是1；或者R4代表C1-C4-烷基，特別是2-丙基或2-丁基，或C2-C4-烯基，優選烯丙基或甲基烯丙基，m是0；R5是氫；R6是C1-C4-烷基，苯基或2-噻吩基，每個是未取代的或由C1-C4-烷基取代，或代表C3-C5-烯基，特別是烯丙基；以及Y1是-SO2-；或其一種鹽，特別是一種可作為藥用的鹽。
本發明特別涉及式(Ia)所示的一種化合物，其中環A是未取代的或由鹵素，C1-C4-烷基，C1-C4-烷氧基，三氟甲基，或羥基所取代；m是1；R1是3，5-二甲基苯基；R2是C1-C4-烷基，例如甲基或乙基；R3代表5-異噁唑基，3-噻吩基或苯基；C(＝X)是C(＝O)；Y是-NH-；R4代表3-吲哚基；R5是氫；R6代表C1-C4-烷基，C1-C4-烷氧基-C1-C4-烷基，或苯基或2-噻吩基，每個是未取代的或由C1-C4-烷基取代；以及Y1是-SO2-；或其一種鹽，特別是一種可作為藥用的鹽。
本發明特別涉及式(Ia)所示的一種化合物，其中環A是未取代的；R1是3，5-二甲基苯基；R2是甲基；R3代表5-異噁唑基或3-噻吩基，；C(＝X)是C(＝O)；Y是-NH-；R4代表2-丙基或2-丁基，m為零；R5是氫；R6代表C1-C4-烷基，優選正-丙基或正丁基，烯丙基，苯基或2-噻吩基；以及Y1為-SO2-；或其一種鹽，特別是一種可作為藥用的鹽。
本發明特別涉及式(Ia)所示的一種化合物，其中環A是未取代的；R1是3，5-二甲基-苯基；R2是甲基；R3代表5-異噁唑基或3-噻吩基；C(＝X)是C(＝O)；Y是-NH-；R4代表3-吲哚基，m為1；R5是氫；R6代表正丙基，正丁基，烯丙基，苯基或2-噻吩基；以及Y1為-SO2-；或其一種鹽，特別是一種可作為藥用的鹽。
本發明特別涉及實例中所示的新化合物以及下面描述的這些新化合物的制備方法。
優選的立體化學分別是
若Y不等于-CH2-，則為R/S構型；若Y為-CH2-，則為R/R構型。
本發明也涉及按本發明的化合物的制備方法。分別由式I或式Ia所示的化合物及其鹽的制備，包括a)將下式所示的一種化合物 或其鹽或其活化的酸的衍生物與HN(R5)-Y1-R6(IIb)所示的一種化合物或其鹽反應；或b)將下式所示的一種化合物 與式Z1-Y1-R6(IIIb)所示的一種化合物反應，其中Z1代表活潑酯化羥基；或者，c)為制備式I所示的一種化合物，其中C(＝X)不是亞甲基或CHOH，Y不是直鍵或亞甲基，將下式所示的一種化合物 或其鹽或其一個活潑酸衍生物，與下式所示的一種化合物 反應；或者d)將式R1-COOH(Va)所示的化合物或其鹽或其活潑酸衍生物，與式(Vb)所示的化合物反應， 若需要，每一方法中原料上的那些游離的官能團，除了參于反應的之外，可任選以保護的形式參加反應，再除去存在的所有保護基；并且如果需要，將按上述方法或其它形式獲得的游離的化合物Ia或其鹽，轉變成另一化合物I，按照方法分離所得的異構體混合物，和分出所需的異構體，和/或將所得的游離化合物I轉變成鹽，或將所得化合物I的鹽轉變成游離化合物I或轉變成另一種鹽。
上文及下文各方法中所描述的反應，可在無溶劑或常規地有一合適溶劑，或稀釋劑或其混合物中進行反應，按需要，可冷卻，室溫下或加熱進行反應。例如在反應介質中反應溫度范圍從-80℃直至沸點，優選-10℃至約+200℃，并且若需要，可在密閉容器中，加壓下，在一惰性氣體氛圍和/或在無水條件下反應。
分別由式IIa或IVa或Va所示化合物的活潑(activated)酸衍生物，系源于活潑酯或活潑酸酐，也可源于活潑的環狀酰胺。活潑酸的衍生物可原位形成。
式IIa或式IVa或式Va中的化合物活潑酯，含有一個羧基，系具體指在酯化基團相聯的碳原子上含有不飽和基團的酯，如乙烯類型的酯，包括乙烯酯(通過相應的酯與醋酸乙烯酯進行酯交換反應獲得；即活潑乙烯酯法)，氨基甲酸酯(通過將相應的酯用異噁唑試劑處理獲得；1，2-噁唑或伍德沃德法)，或1-低級烷氧乙烯酯(通過將相應的酯用低級烷氧乙炔基處理獲得；乙氧基乙炔法)，或脒基類型的酯，如N，N’-二取代脒酯(通過將相應的酸用一合適的N，N’-二取代碳二亞胺如N，N’-二環己基碳二亞胺處理獲得；碳二亞胺法)，或N，N’-二取代脒酯(通過將相應的酸用N，N’二取代氨基氰處理獲得，氨基氰法)，合適的芳酯，特別是由合適的吸電子取代基取代的苯酯(通過將相應的酸用一合適的取代苯酚處理獲得，如4-硝基苯酚，4-甲基磺酰苯酚，2，4，5-三氯苯酚，2，3，4，5，6-五氯苯酚或4-苯基二唑苯酚，并在一種縮合劑存在下進行反應，例如N，N’-二環己基碳二亞胺；活潑芳酯法)，腈甲酯(通過將相應的酸與氯乙腈在一種堿存在下處理獲得；腈甲酯法)，硫酯，特別是未取代或取代的硫酯，如硝基取代的苯硫酯(通過將相應的酸用未取代的，或取代的，如硝基取代硫酚，按照酸酐或碳二亞胺法獲取；活潑硫酯法)，或特別為氨基或酰氨酯(通過將相應的酸與一種N-羥胺或N-羥酰胺化合物處理獲得，如N-羥基丁二酰胺，N-羥基哌啶，N-羥基鄰苯二甲酰胺，N-羥基-5-降冰片烯-2，3-二羧酸酰亞胺，1-羥基苯并三唑或3-羥基-3，4-二氫-1，2，3-苯并三唑-4-酮，與酐或碳二亞胺法相似；活潑的N-羥基酯法)。內酯，如γ內酯，也可使用。
酸酐可以是對稱的，或優選混合酸酐，例如與無機酸形成的酸酐，如酰鹵，特別是酰氟(通過將相應的酸用合適的氟化劑如1，1二氟-3-三氟氧化丙烯，2-氟-1，3-二甲基-吡啶苯磺酸鹽，二甲基-二氟甲胺，苯甲酰氟，五氟-2-甲基戊烯，六氟丙烷，三氟甲苯/BF3以及特別是氰尿酰氟)，酰氯(通過將相應的酸用氯化亞砜，五氯化磷，光氣或草酰氯處理制備；酰氯法)，疊氮(通過將相應的酸酯經相應的酰肼，用硝酸處理獲得；疊氮法)，由碳酸半酯，如碳酸低級烷基半酯形成的酸酐(通過將相應的酸用氯甲酸低級烷酯處理制備，如氯甲酸異丙酯，或1-低級烷氧羰基-2-低級烷氧基-1，2-二氫喹啉；混合氧-烷基碳酸酐法)，或由二鹵化，特別是二氯化磷酸形成的酸酐(通過將相應的酸用三氯氧磷處理；三氯氧磷法)，由其它磷酸衍生物形成的酐(例如在磺酸酐存在下由烷基磷酰胺反應，或由苯基-N-苯基磷酰胺的氯化物制備，和/或通過消旋化-還原添加劑，如N-羥基苯并三唑，或在氰基磷酸二乙酯存在下制備)或與磷酸衍生物，或酐與有機酸，如混合酸酐與有機酸，混合酸酐與有機羧酸(通過將相應的酸與未取代或取代的低級烷基或苯基-低級烷基-羧酸酰鹵反應制備，酰鹵包括苯乙酸酰氯，三甲乙酰氯或三氟乙酰氯；混合羧酸酐法)或與有機磺酸(通過將一種鹽，如相應酸的堿金屬鹽，與合適的有機磺酰鹵反應，例如低級烷基或芳基，具體地為甲基或對甲苯磺酰氯，制備；混合磺酸酐法)和對稱酐(通過在碳二亞胺或二乙氨基丙炔存在下，使相應的羧酸縮合制備；對稱酐法)。
合適的酰胺系具體指含五元二氮雜的芳環特色的酰胺，如咪唑酰胺(通過將相應的酸用N，N’一羰基二咪唑處理制備；咪唑法)，或吡唑如3，5-二甲基吡唑(通過將酰肼用乙酰丙酮處理；吡唑法)。
活潑的酯化羥基(Z1)系具體指羥基以一種強無機酸或有機磺酸酯化，例如鹵素，如氯，溴或碘，磺酰氧基如羥基磺酰氧基，鹵代磺酰氧基，如氟代磺酰氧基，低級烷基磺酰氧基，其可以是未取代的，也可是取代的，如被鹵素所取代，包括甲烷或三氟甲烷磺酰氧基，C3-C7-環烷基磺酰氧基，如環己基磺酰氧基，或苯磺酰氧基，其可為未取代，也可為取代的，如由低級烷基或鹵素取代，包括p-溴苯或p-甲苯磺酰氧基。
方法a)，c)和d)形成酰胺鍵的縮合，可按已知的方式進行，如按下述文獻描述的方法“Houben-Weyl，Methoden der organischen Chemie”，4.ed.，Vol.15/II(1974)，Vol.IX(1955)，Vol.E11(1985)，Georg ThiemeVerlag，Stuttgart；“The Peptides”(E.Gross and J.Meienhofer，Ed.)Vol.1 and2，Academic Press，London and New York，1979/1980；或“Principles of Peptide Synthesis”，M.Bodansky，Springer-Verlag，Berlin，1984。
例如，一種游離的羧酸(分別為IIa，IVa或Va)與相應的胺縮合，可優選在常規的縮合試劑之一作用下進行，或用相應的活潑酸衍生物羧酸酐或酰鹵，如酰氯，或用活潑酸酯，如對硝基苯酯進行。常規的縮合劑為，碳二亞胺如二乙基，二丙基，1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳二亞胺或特別是二環己基碳二亞胺，或者為合適的羰基化合物，如羰基咪唑，1，2-噁唑化合物如2-乙基-5-苯基-1，2-噁唑-3’-磺酸鹽和2-叔丁基-5-甲基-異噁唑過氯酸鹽，或一種合適的酰氨化合物，例如2-乙氧基-1-乙氧基羰基-1，2-二氫喹啉，N，N，N’，N’-四烷基脲(tetraalkyluronium)化合物，如O-苯并三唑-1-基-N，N，N’，N’-四甲基脲六氟磷酸酯，亦可為活潑磷酸衍生物，如二苯基磷酰疊氮，二乙基磷酰腈，苯基-N-苯基磷酰胺氯化物，雙-(2-氧-3-噁唑啉基)磷酰氯，或1-苯并三唑氧基-三-(二甲氨基)鏻六氟磷酸鹽。
如需要，可加入有機堿，優選叔胺，例如三低級烷胺，其含一個大的基團。包括乙基二異丙胺或三乙胺，和/或一雜環堿，如4-二甲氨基吡啶，或最好為N-甲基嗎啉或吡啶。
活潑酯，活潑酸酐或活潑環酰胺與相應胺的縮合，在有機堿存在下常規地進行。例如簡單的三-低級烷胺，包括三乙胺或三丁胺，或上述提及的有機堿之一。如需要，可象游離有機酸描述的那樣，另外使用一種縮合試劑。
酸酐與胺的縮合，可在無機碳酸鹽存在下有效地進行，如銨或堿金屬碳酸鹽或碳酸氫鹽，包括碳酸或碳酸氫鈉或鉀(如需要，可加入硫酸鹽)。
酰氯，如氯甲酸衍生物，分別從式IIa，IVa或Va中的酸所衍生。游離羧酸與相應胺的縮合可優選在常規縮合劑之一存在下進行，或者用酸酐或酰鹵，如酰氯，或用活潑酸酯，如對硝基苯酯。常規的縮合劑包括，碳亞二胺，例如二乙基，二丙基，1-(3-二甲基氨基丙基)-3-乙基碳二亞胺，或特別為二環己基碳二亞胺，或為合適的羰基化合物，如羰基咪唑，1，2-噁唑化合物，包括2-乙基-5-苯基-1，2-噁唑3’-磺酸鹽和2-叔丁基-5-甲基異噁唑過氯酸鹽，或合適的酰胺化合物，例如2-乙氧基-1-乙氧羰基-1，2-二氫喹啉，N，N，N’，N’-四烷基脲化合物如O-苯并三唑-1-N，N，N’，N’-四甲基脲六氟磷酸鹽，以及活潑磷酸衍生物如二苯磷酰疊氮，二乙基磷酰腈，苯基-N-苯基磷酰胺氯化物，雙-(2-氧-3-噁唑啉)次磷酸酰氯或1-苯并三唑氧基-三-(二甲胺基)鏻六氟磷酸鹽。
若需要，可加有機堿，優選叔胺，如三低級烷胺，其含大取代基，包括乙基二異丙胺或三乙胺，和/或雜環堿，如4-二甲胺基吡啶，或優選N-甲基嗎啉或吡啶。
當開始使用基本是純的酰氟異構體進行縮合反應，可意外地得到基本上是純的縮合產物的異構體，而沒有光學中心的轉變。
活潑酯，活潑酐或活潑環狀酰胺與相應胺的縮合，在有機堿的存在下常規地進行，例如簡單的三低級烷胺，包括三乙胺或三丁胺，或上述提及的有機堿之一。若需要，正如游離酸中所述的那樣，可另用一種縮合試劑。
酸酐與胺的縮合，系于無機碳酸鹽存在下進行。如銨或堿金屬碳酸鹽或碳酸氫鹽，包括碳酸或碳酸氫鈉或鉀(若需要，包括硫酸鹽)。
酰氯，如分別源于式IIa，IVa或Va中羧酸的氯羧酸衍生物，與相應的胺優選在有機胺的存在下進行，如上述提及的三低級烷胺或雜環胺，也可在合適的硫酸氫鹽的存在下進行。
縮合反應優選在惰性，非質子的，優選為無水的溶劑或溶劑混合物中進行。例如羧酸酰胺，包括甲酰胺或二甲基甲酰胺，鹵代烴，如二氯甲烷，四氯化碳或氯苯，酮，如丙酮，環醚，如四氫呋喃，酯，如醋酸乙酯，或腈，如乙腈，或在混合溶劑中進行。可在合適的降低或升高的溫度下進行，如溫度范圍約從-40℃至約100℃之間，優選在約-10℃至+50℃間進行。在使用芳基磺酸酯情況下，溫度大約從+100℃至+200℃之間，適宜在惰性氣體如氮氣或氬氣中進行。
可以使用含水的如醇水溶劑，包括乙醇，或芳香溶劑如苯或甲苯進行反應。當存在堿金屬氫氧化物作為堿時，可較合適地加入丙酮。
縮合反應可按照源于R.Merrifierd的固相合成技術進行，該技術見Angew.Chem.97；801-812(1985)，Naturwissenschaften 71，252-258，(1984)的例子；或在R A.Houghten，Proc.Natl.Acad.Sci.USA 82，5131-5135(1985)中的例子。
活潑羧酸衍生物也可于原位形成。方法a)按照式(IIb)原料中酸或堿的性質，利用其酸式鹽或堿式鹽。例如，如上提及的，即磺酰胺可用其堿式鹽如其鈉或鉀鹽，而如利用羥胺衍生物，則可用氫鹵酸例如鹽酸。
式IIa中的原料，特別是當Y是＝O，＝NH或＝N-低級烷基時，通過式IIc化合物的反應制備 式中-C(＝X)-YH優選為保護的基團，例如作為低級烷基酯保護基團，按上述描述的用式IId中R1-COOH化合物或其鹽或活潑酸衍生物如羧酸鹵化物制備，優選的是在一種堿的存在下和/或另在一種縮合劑如1-(3-二甲胺基丙基)-3-乙基碳二亞胺和N-羥基丁二酰亞胺存在下進行。所得化合物羧基保護基可按已知的方法除去，如用氫氧化鋰進行水解。所得化合物 按已知的方式，例如按方法a)，c)和d)中所述的方法，與下式 的化合物進行偶聯，其中羧基可以是保護的，例如作為低級烷基酯，然后再除去所得化合物中的保護基團，即用氫氧化鋰進行水解。
式IIc中的化合物，當R2為氫時，可按已知的方式任選地進行N-烷基化。如通過與化合物R2-Z1進行處理，其中Z1代表上述描述的活潑酯化羥基，優選為鹵素如溴，在堿的存在下進行反應，或者可與醛或酮反應進行N-烷基化，例如通過在環戊二烯存在下用福爾馬林處理，然后再用硅烷處理，如三乙基硅烷，在強酸如三氟乙酸的存在下進行N-甲基化反應。
特別是式IIa中相應的化合物可以制得，其中X和Y是氧。
式IIc中的化合物可以是已知的，也可以按已知的方式制造。例如，當R3代表一個雜環芳基時相應的化合物可通過與式(IIf)中的化合物反應來制備 甘氨酸中優選的氨基和羧基均可被保護進來，即在雙相體系和在相轉移催化劑如四丁基硫酸氫銨存在下反應，然后再除去保護基團。
另一個制備式IIa中化合物的方法，包括將式IIc化合物 與磷酸甲酯反應，其中式IIc中Y優選＝O，＝NH或＝N-低級烷基，而磷酸酯為磷酸二低級烷基甲基酯，反應在強堿試劑如1，8-二氮雜雙環[5.4.0]十-烷-7-烯(DBU)存在下進行，所得化合物(IIg) 其中烷基代表低級烷基。將式(IIg)化合物與式(IIe)化合物反應， 其中羧基優選為保護的基團，如低級烷基酯，在Homer-Emmons反應條件下反應，得到化合物(IIh) 其中羧基優選為保護的。催化氫化，即利用鈀或鉑作為氫化催化劑，然后再除去保護基即得相應的化合物式(IIa)。
式(IIb)的原料可以是已知的，也可以按已知的方法來制造。方法b)反應優選在堿的存在下進行。
合適的堿，例如堿金屬氫氧化物，氫化物，酰胺，烷醇鹽，碳酸鹽，三苯甲基化物，二低級烷基酰胺，氨基烷基酰胺或低級烷硅基酰胺，亞萘基胺，低級烷胺，堿性雜環，氫氧化銨，和碳環胺。具體的例子為氫氧化鈉，氫化鈉，氨基鈉，甲氧基鈉，乙氧基鈉，叔丁醇鉀，碳酸鉀，三苯甲基鋰，二異丙酰胺鋰，3-(氨丙基)氨基鉀，雙三甲硅氨基鉀，二甲氨基萘，二或三乙胺，或乙基二異丙胺，N-甲基哌啶，吡啶，芐基三甲基氫氧化銨，1，5-二氮雜雙環[4.3.0]壬-5-烯(DBN)和1，8-二氮雜雙環[5.4.0]十一烷-7-烯(DBU)。
通過從下式(IIa)化合物 或其鹽或活潑酸衍生物，與氨反應形成的酰胺，可以方便地獲得式(IIIa)的原料。
式(IIIb)的原料可以是已知的，也可以按已知的方法制造。方法c)式(IVa)的原料可按方法a)中所描述的方式獲得。式(IVb)的原料可通過將下式(IVc)化合物 或其鹽或活潑酸衍生物，按方法a)中所描述的方式，與式(IIb)HN(R5)-Y1-R6化合物，即按a)中所述方法進行反應制備。在化合物(IVc)中的-YH基團，若Y是氮或氧，可按已知的方式進行保護和再脫保護。
式(IVb)中的原料，當Y代表-NH-時，特別是當以純異構體形式出現時，可通過將式(IVc)中的N-保護的相應化合物，轉變成相應的酰氟制備。例如，通過用腈尿酰氟處理，再與式(Z2)(Z3)(Z4)N(R5)-Y1-R6(IIb)中N-硅烷化的化合物縮合，其中Z2，Z3和Z4各自獨立地代表低級烷基，如甲基或乙基。N-保護基按常規方法(BOC基用酸處理)除去，得相應的式(IVb)化合物。方法d)式(Va)的原料可以是已知的，也可以按已知的方式制造。
通過將式(Vb)化合物 或其鹽與式(IIc)化合物反應， 即按a)中所描述的方法制備式(Vb)的原料；式(IIc)中化合物氨基可以是保護的，然后再按已知的方式除去。
原料中的官能團在反應中不參予反應，特別是羧基，可通過肽化合物合成中所常用的合適的保護基團(常用保護基)來保護。
那些保護基可以是已經存在于前體中的，希望通過保護相關的官能基團以免受不希望的第二次反應，例如酰化反應，酯化反應或溶劑解反應，等等。在某些情況下，保護基團可另引起選擇性反應，例如立體選擇性反應。保護基的特點是易于除去，即沒有不需要的二次反應，例如溶劑解，還原，光解或在生理條件下的酶促反應。但是，類似于保護基的基團，也可以在終產物中存在。在上文和下文中，如果有關的保護基在終產物中不存在，那么這些保護基系意味著范圍較窄。
通過這些保護基團進行官能團的保護，保護本身以及除去保護基的反應，均載于標準著作中，如J.F.W.McOmie，“Protective Groups inOrganic Chemistry”，Plenum Press，London and New York 1973，in Th.W.Greene“Protective Groups in Organic Synthesis”，Wiley，New York 1981，in“The Peptides”；Volume 3(E.Gross and J.Meienhofer，eds.)，Academic Press，London and New York 1981，in“Methoden der organischen Chemie”，Houben-Weyl，4th edition，Volwme 15/I，Georg Thieme Verlag，Stuttgart 1974，in H.-D.Jakubke and H.Jescheit，“Aminosauren，Peptide，Proteine”(“Aminoacids，peptides，proteins”)，Verlag Chemie，Weinheim，Deerfield Beachand Basel 1982；and in Jochen Lehmann，“Chemie derKohlenhydrateMonosaccharide und Derivate”(“The Chemistry ofCarbohydratesmonosaccharides and derivatives”)，Georg ThiemeVerlag，Stuttgart 1974。
例如，羧基以酯的形成被保護，在溫和的條件下選擇性地再除去酯。以酯化的形式保護的羧基，特別可以用低級烷基酯化，優選的是在低級烷基的1-位有支鏈，或合適的取代基取代于低級烷基的1-或2-位上。
通過低級烷基酯化以保護羧基的基團，是甲氧羰基或乙氧羰基。
通過低級烷基酯化以保護羧基的基團，是叔-低級烷氧羰基，如叔丁氧羰基，低級烷基是在低級烷基的1-位有支鏈的取代基。
由1-位或2-位被合適的取代基所取代的低級烷基酯化，形成的保護羧基是，具有一個或二個芳基的芳基甲氧羰基，其中芳基是未取代的或單，雙或三取代的苯基，取代基為低級烷基如叔低級烷基，包括叔丁基，為低級烷氧基包括甲氧基，羥基，為鹵素，包括氯，以及/或為硝基；由上述提及的取代基所取代的芐氧羰基，如4-硝基芐氧羰基，或4-甲氧基芐氧羰基，二苯基甲氧羰基或由上述提及的取代基所取代的二苯基甲氧羰基，如二(4-甲氧苯基)甲氧羰基，以及由在1-或2-位有合適取代基取代的低級烷基所酯化的羧基，如1-低級烷氧基-低級烷氧羰基，包括甲氧基甲氧羰基，1-甲氧基乙氧羰基或1-乙氧基乙氧羰基；1-位低級烷硫基-低級烷氧羰基，如1-甲基硫基甲氧羰基或1-乙硫基乙氧羰基；芳酰基甲氧羰基，其中芳酰基是未取代的或取代的苯甲酰基，如鹵素取代，包括溴，例如苯甲酰甲氧羰基；2-鹵代低級烷氧羰基，如2，2，2-三氯乙氧羰基，2-溴乙氧羰基或2-碘乙氧羰基；以及2-(三取代硅烷)-低級烷氧羰基，其中取代基各自獨立地為脂肪族，芳基脂肪，環狀脂肪或未取代或取代的芳基，例如由低級烷基，低級烷氧基，芳基，鹵素以及/或硝基所取代；低級烷基，苯基-低級烷基，環烷基或未取代或由上述取代基所取代的苯基；2-(三-低級烷硅基)-低級烷氧羰基，如2-三低級烷基硅基乙氧羰基，包括2-三甲基硅基乙氧羰基或2-(二-正丁基-甲基-硅基)-乙氧羰基；或2-三芳基硅基乙氧羰基，如三苯基硅基乙氧羰基。
羧基也可用有機硅氧羰基的形式保護。有機硅氧羰基是，三低級烷基硅氧羰基，如三甲基硅氧羰基。硅氧羰基中的硅原子可被二個低級烷基所取代，如甲基。利用二甲基氯硅烷作為硅烷化試劑，可以制備式I中第二個分子，其含有被這些保護基所保護的氨基或羧基基團。
保護的羧基優選為低級烷氧羰基，如甲氧基，乙氧基或叔丁氧羰基，芐氧羰基，4-硝基芐氧羰基，9-芴基甲氧羰基或二甲苯基甲氧羰基。
除去那些不構成所期望的終產物式I的保護基，例如羧基保護基，系按已知的方法進行。例如通過溶劑解反應，特別是水解，醇解或酸解反應；或通過還原反應，特別是氫解或化學還原反應；或光解反應；作為適宜的分步或同時反應，利用酶法也是可能的。除去保護基的反應，可按上述“保護基團”一節中涉及的標準方法進行。
例如保護的羧基，包括低級烷氧羰基，叔-低級烷氧羰基，2位為三取代硅烷基或1位為低級烷氧基或低級烷硫基取代的低級烷氧羰基，或未取代的，或取代的二苯基甲氧羰基，可以用一合適的酸處理，而轉變為游離羧基。合適的酸系指甲酸，鹽酸或三氟乙酸，也可以加入一種親核化合物，如苯酚或苯甲醚。也可以用堿處理，使羧基從低級烷氧羰基中游離出來，例如氫氧化物，包括堿金屬氫氧化物，如氫氧化鋰，氫氧化鈉或氫氧化鉀。可以通過氫解使取代或未取代的芐氧羰基游離出來，例如在一種金屬氫化催化劑的存在下，如鈀催化劑，用氫處理。此外，合適的取代芐基羰基如4-硝基芐氧羰基，也可通過還原轉化成游離羧基，例如通過用連二硫酸堿金屬化合物處理，包括連二硫酸鈉，或用金屬還原，如鋅；或一種金屬鹽還原，如二價鉻鹽，包括二價氯化鉻。在給予氫的試劑存在下，加上金屬，能常規地生成初生態的氫，這些試劑包括一種酸，特別是一種合適的羧酸，包括取代的或未取代的酸，如羥基取代的低級羧酸，具體如乙酸，甲酸，乙醇酸，二苯基乙醇酸，乳酸，扁桃酸，4-氯扁桃酸或酒石酸，或者一種醇或硫醇，此時最好加入水。通過用上述還原金屬或其鹽處理，2-鹵代-低級烷氧羰基(若合適，2-溴代低級烷氧羰基可轉變成相應的2-碘代-低級烷氧羰基)，或芳酰基甲氧基羰基，可轉變成游離羧基。通過以親核試劑處理，芳酰甲氧羰基可被裂解。親核試劑最好是形成鹽的試劑，如硫酚鈉或碘化鈉。2-(三取代硅基)-低級烷氧羰基，例如2-三低級烷硅基-低級烷氧羰基，也可以通過用能形成氟負離子的氫氟酸鹽處理，轉變成游離羧基，如堿金屬氟化物，包括氟化鈉或氟化鉀，如合適，可在大環多醚(冠醚)存在下，或用有機季堿的氟化物，如四低級烷基氟化銨，或三-低級烷基芳基-低級烷基氟化銨，包括四乙基氟化銨或四丁基氟化銨，以及在非質子極性溶劑，如二甲亞砜或N，N-二甲基乙酰胺的存在下進行反應。以有機硅氧羰基保護的羧基，如三-低級烷硅氧基羰基，包括三甲基硅氧羰基，可以按常規方法，水解后游離出來，例如用水，醇或酸，或進一步地用上述的氟化物處理。酯化的羧基也可以通過酶促反應游離出來，例如通過脂酶或合適的肽酶來酶解，包括用胰蛋白酶使酯化的精氨酸或賴氨酸如賴氨酸甲酯游離出來。
本發明特別涉及在實例中描述的那些方法。
按照本方法所得的本發明的一個化合物可以按已知的方式，轉變成另一化合物。
含羥基的本發明化合物可以按已知的方法進行酯化。酯化反應可利用一種醇進行，例如取代或未取代的低級烷醇，或一種活潑酯。所要合成的適宜的醇的活潑酯，包括用強的無機或有機酸獲得的酯，包括相應的鹵代酸，硫酸，低級烷基磺酸，或為未取代或取代的苯磺酸，如氯代，溴代，碘代，甲烷-，苯-或對甲苯磺酸。酯化反應可以在堿的存在下進行，如堿金屬氫化物，氫氧化物或碳酸鹽，或一種胺。相反，相應的醚，例如低級烷氧基化合物，可以用強酸裂解，如礦物酸，包括氫鹵酸，如氫溴酸或氫碘酸，其也適于以吡啶鹽鹵化物的形式存在或用路易斯酸裂解，如第III主族的鹵化物或相應的副族元素。如需要，這些反應可以在冷卻或加熱下進行，如溫度的范圍為約-20℃至約100℃，在有溶劑或無溶劑中進行，或稀釋，以及在惰性氣體和/或，如適宜，在一密閉容器中加壓進行。
若反應物之一含氨基，相應的式I化合物，其異構體或鹽，可按已知的方法N-烷基化；同樣地，氨基甲酰基或含有它們的基團，也可被N-烷基化。(芳基)烷基化反應，可用一個(芳基)C1-C7-鹵代烷的活潑酯進行，如其溴化物或碘化物；(芳基)C1-C7烷基磺酸，如甲磺酸，或對甲苯磺酸酯；或一種二C1-C7烷基硫酸酯，如硫酸二甲酯，優選在堿性條件下進行，如氫氧化鈉溶液，或氫氧化鉀溶液，在相轉移催化劑的存在下進行也是較好的，如四丁基溴化銨，或三甲基芐基氯化銨，但此時強堿縮合劑是必須的，如氨基堿金屬，氫化堿金屬或烷氧化堿金屬，包括氨基鈉，氫化鈉或乙醇鈉。氨基也可按已知的方式乙酰化，例如按類似于方法a)進行。
在式I所示的化合物中，含有一個酯化的羧酸取代基，這類基團可轉變成游離的羧基，例如，通過在堿性試劑存在下進行水解，或酸性試劑，如礦物酸存在下進行水解。例如，叔丁氧基羰基可進一步轉化為羧基，這可在已知的條件下進行，如用三鹵乙酸，包括用三氟乙酸進行處理。而芐氧羰基，可按下面描述的方法，在氫化試劑的存在下催化氫化，轉變為羧基。
式I中化合物的鹽，可按已知的方法制備。例如，用合適的離子交換試劑或酸，可獲得式I化合物的酸加成鹽。鹽可按常規的方式轉變成游離的化合物，而用合適的堿試劑處理，酸加成鹽也可轉變。
依照反應方法及條件，本發明中具有成鹽能力的，特別是具有堿性的化合物，可以游離的形式或最好以鹽的形式制得。
按照新化合物以游離形式或以鹽形式的密切的關系，在前文和下文中，游離的化合物或其鹽，可相應地以及較好地理解為相應的鹽或游離的化合物。
新化合物包括其鹽，可按其水合物的形式獲取，這也包括用來重結晶的其它溶劑。
按照所選擇的原料和步驟，新化合物可以其可能存在的異構體之一的形式，或混合物的形式存在。例如，純光學異構體，包括對映體；異構體混合物，如按照不對稱碳原子數的不同，包括消旋體，非對映體混合物或外消旋體混合物。
可以用酸，或酸性離子交換樹脂，通過中和式(I)中具有一個堿性基團的化合物，制備酸加成鹽。
用堿性化合物，通過中和式(I)中具有一個酸性基團的化合物，制備堿加成鹽。
按照理化性質的不同，所獲得的消旋體和非對映體混合物，可被分成純的異構體或消旋體，例如，用分步結晶法。所獲得的消旋體，可按已知的方法，進一步拆分成光學對映體，例如從光學活性溶劑中重結晶，用含手性吸附劑的色譜法，借助合適的微生物，通過特異性固定化酶的裂解，形成包結化合物。例如用手性冠醚，僅一種對映體可被絡合，或者通過轉變成非對映體的鹽，例如通過使堿性終產物與光活性酸反應，包括羧酸如酒石酸或蘋果酸，或磺酸，如樟腦磺酸，以這種方法獲得使非對映混合物達到分離。例如按溶解度的不同，從非對映體中，用一種適宜的試劑，使期望的對映體釋放出來。更為活性的對映體，可較好地分離。
本發明也涉及方法的一些具體實施，按照這種方法所獲得的中間體化合物，在方法的任一步，可用為原料，來進行下步反應，或者原料以衍生物或鹽和/或以其消旋體，或對映體的形式用于反應，或特別地按反應條件來制備。
在本發明的方法中，能生成特別是前面所用的化合物的原料，是優選使用的。同樣，本發明涉及那些特別是用來制備本發明化合物的新的原料，其用途以及制備方法。本發明特別涉及式IIa，IIb，IIIa，IIIb，IVa，IVb，Va和Vb所示的新的原料，其中的變量含義同前所述，也涉及它們的制備方法及使用，如作為原料的用途。
本發明也涉及含按本發明所制備的化合物或其可作為藥用的鹽作為活性組分的藥物制劑，以及涉及它們的制備方法。
按照本發明，含本發明的化合物或可作為藥用的鹽的藥物制劑，是指給溫血動物內服的，如口服的，或進一步直腸給藥，以及腸胃外給藥，其藥理活性組分存在于藥物制劑中，或連同可作為藥用的載體存在于藥物制劑中。活性成分的日用量，依年齡，個體條件以及服藥方式而不同。例如新的藥物制劑，含約10％至約80％，優選約20％至約60％的活性成分。
本發明中藥理學活性化合物，可用來制備藥物組合物，其包含活性化合物的有效量，或適于內服及腸胃外服用的賦形劑或載體的混和物。優選的是片劑膠囊，其包括活性成分以及a)稀釋劑，如乳糖，右旋糖，蔗糖，甘露糖醇，山梨糖醇，纖維素，以及/或甘氨酸，b)光滑劑，如硅膠，滑石粉，硬酯酸，鎂鹽或鈣鹽，以及/或聚乙烯乙二醇用于片劑，c)粘合劑，如硅酸鎂鋁，淀粉糊，膠，黃蓍膠，甲基纖維素，羧甲基纖維素鈉鹽，以及/或聚乙烯吡咯烷酮，以及若需要d)分散劑，或離散劑，如淀粉，瓊脂，藻酸或鹽，或發泡混合物，和/或e)吸附劑，著色劑，加香及甜味劑。注射劑優選為水合等滲溶液或懸浮液，栓劑最好從脂肪乳液或懸浮液產生。這些組合物可消毒，以及/或含佐劑，如防腐劑，穩定劑，濕潤劑或乳化劑，溶解劑以及用來調節滲透壓的鹽和/或緩沖劑。此外，其中還含其它有治療價值的物質。這些制劑按常規的混合，制粒或包膜方法制備，含活性成分約從0.1至100％，優選的約從1至50％，對重約50至70kg的哺乳動物，單位劑量約含0.2至2000mg，優選的約為1至200mg的活性成分。
下面的實例具體地描述了上述發明；但是，并不限于以任一方式所述。溫度系以攝氏表示。實例例1N-苯磺酰基-〔N-(3，5-二甲基苯甲酰基)-N-甲基-3-(雙苯-4-基)-(D)-丙氨酰〕-(D，L)-色氨酸酰胺
〔N-(3，5-二甲基苯甲酰)-N-甲基-3-(雙苯-4-基)-(D)-丙氨酰〕-(L)-色氨酸(115mg，0.20mmol)和N-羥基丁二酰亞胺(28mg；0.24mmol)在干的N，N-二甲基甲酰胺(2ml)中的溶液，用1-(3-二甲基氨基丙基)-3-乙基碳二亞胺鹽酸鹽(46mg，0.24mmol)處理，于室溫攪拌過夜。均相混合物以醋酸乙酯(100ml)稀釋，用水(70ml)洗滌三次。有機層以硫酸鎂干燥，過濾，真空濃縮得白色沫狀活潑酯。該物于零度溶于N，N-二甲基甲酰胺(2ml)中，用苯磺酰鉀(50mg，0.25mmol)在二甲亞砜(1ml)的溶液處理。于零度攪拌1小時，將反應物以乙酸乙酯(100ml)稀釋，用水(70ml)洗滌三次。有機層用硫酸鎂干燥，過濾，真空濃縮。用乙酸乙酯/己烷(1∶1)(加入+0.1％乙酸)進行硅膠色譜分離，得白色沫狀的N-苯磺酰基-〔N-(3，5-二甲苯甲酰基)-N-甲基-3-O(雙苯-4-基)-(D)-丙氨酰〕-(D，L)-色氨酸酰胺；FAB-MS m/e 71 1(M-H)-；NMR(DMSO-d6，400MHz)d[ppm]7.90(m)，7.58(m)，7.46(m)，7.34(m)，7.20(m)，7.07(t，J＝7Hz)，6.98(m)，6.50(m)，4.8(s，br)，3.4-2.4(m)，2.19(s)。 原料可按下面的方法制備將氯化亞砜(6.5ml)在干的甲醇(280ml)中的溶液，于-20℃用(D)-3-(雙苯-4-基)-丙氨酸(3.7g，13.3mmol)處理(Y.Yabe等，Chem.Pharm.Bull.24(12)，3149(1976))。反應混合物回流過夜，真空濃縮。用甲醇/乙醚重結晶，得(D)-3-(雙苯-4-基)-丙氨酸甲酯鹽酸鹽；[a]D＝+13°(C＝1.025，甲醇)。
將(D)-3-(雙苯-4-基)丙氨酸甲酯鹽酸鹽(315mg，0.94mmol)在干的四氫呋喃(0.4ml)中的溶液，于室溫用水(0.4ml)，福爾馬林(0.15ml，1.88mmol)和新蒸餾的環戊二烯(0.3ml，3.63mmol)處理，微黃溶液于室溫攪拌2小時，用己烷(100ml)洗滌，用4％碳酸氫鈉溶液(100ml)稀釋，用氯仿(200ml)提取。有機層于硫酸鎂中干燥，過濾，真空濃縮得雙環中間體。在氮氣流下，將該物于室溫溶于氯仿(4.7ml)中，用三氟乙酸(4.7ml)和三乙基硅烷(0.45ml)處理。將溶液攪拌20小時，真空濃縮。粗品溶于乙酸乙酯(200ml)，用1M鹽酸(100ml)洗滌，和飽和碳酸氫鈉溶液(100ml)洗滌。有機層于硫酸鎂干燥，過濾，真空濃縮得N-甲基-(D)-3-(雙苯-4-基)丙氨酸甲酯，為白色沫狀物。
N-甲基-(D)-3-(雙苯-4-基)丙氨酸甲酯在氯仿(5ml)中的溶液，用碳酸鈉(0.6ml)和3，5-二甲基苯甲酰氯(0.3ml，1.4mmol)處理，將反應混合物于室溫攪拌2.5小時，用乙酸乙酯(200ml)稀釋，用4％碳酸氫鈉(100ml)洗滌以及水(100ml)，1M鹽酸(100ml)和水(100ml)洗滌。有機層用硫酸鎂干燥，過濾，真空濃縮。用乙酸乙酯/己烷4∶1，以硅膠色譜分離，得N-(3，5-二甲基苯甲酰)-N-甲基-(D)-3-(雙苯-4-基)-丙氨酸甲酯；[a]D＝+48°(C＝0.685，甲醇)；ee＞98％(HPLC手性纖維素OF)。
N-(3，5-二甲基苯甲酰基)-N-甲基-(D)-3-(雙苯-4-基)-丙氨酸甲酯(110mg，0.27mmol)，用氫氧化鋰(13mg，0.31mmol)在甲醇(0.8ml)，水(0.4ml)和四氫呋喃(0.4ml)的溶液中，于零度水解。2小時后，反應混合物以乙醚(200ml)稀釋，用水(100ml)洗滌三次。將水層合并，用1M鹽酸酸化至pH為2，用乙酸乙酯(200ml)提取二次。將乙酸乙酯提取物用硫酸鎂干燥，過濾，真空濃縮得白色沫狀的〔N-(3，5-二甲基苯甲酰)-N-甲基-(D)-3-(雙苯-4-基)丙氨酸；[a]D＝+7.5°(C＝1.0，甲醇)。
N-(3，5-二甲基苯甲酰基)-N-甲基-(D)-3-(雙苯-4-基)-丙氨酸(103mg，0.27mmol)，(L)-色氨酸甲酯鹽酸鹽(100mg，0.39mmol)以及羥基苯并三唑(70mg，0.52mmol)在干的N，N’-二甲基甲酰胺(3ml)的溶液中，用1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳二亞胺(0.07ml，0.38mmol)處理。將反應混合物慢慢溫熱至室溫，并攪拌過夜。將均相溶液以乙酸乙酯(100ml)稀釋，并用水(70ml)洗滌三次。有機層于硫酸鎂中干燥，過濾，真空濃縮。以乙酸乙酯/己烷1∶1硅膠層析，得白色沫狀〔N-(3，5-二甲基苯甲酰基)-N-甲基-(D)-3-(雙苯-4-基)-(L)-色氨酸甲酯；de大于98％(HPLC；手性纖維素OD)。
〔N-(3，5-二甲基苯甲酰基)-N-甲基-(D)-3-(雙苯-4-基)-丙氨酰〕-(L)-色氨酸甲酯，于0℃以氫氧化鋰(10mg，0.23mmol)，在甲醇(2ml)，四氫呋喃(1ml)以及水(1ml)中水解。三小時后，混合物以乙醚(100ml)稀釋，用水(60ml)洗滌三次。水層合并，用1M鹽酸酸化至pH等于2，用乙酸乙酯(100ml)提取二次。乙酸乙酯提取層用硫酸鎂干燥，過濾，真空濃縮得〔N-(3，5-二甲基苯甲酰基)-N-甲基-(D)-3-(雙苯-4-基)-丙氨酰〕-(L)-色氨酸，為白色沫狀物；FAB-MS m/e 574(M+H)+；[a]D＝+2.5°(C＝1.0，乙醇)；NMR(CDCl3，400MHz)d[ppm]8.32(s)，8.22(s)，7.6-6.8(m)，6.93(s)，6.8(m)，6.51(s)，5.97(s)，5.46(t，J＝8Hz)，4.85(q，J＝6Hz)，4.36(m)，3.4-2.8(m)，2.73(s)，2.15(s)，1.85(s).例2N-(2-噻吩基)磺酰基-〔N-(3，5-二甲基苯甲酰基)-N-甲基-(D)-3-〔4-(3-噻吩基)苯基〕丙氨酰〕-(D，L)-色氨酰胺按例1的步驟，將〔N-(3，5-二甲基苯甲酰)-N-甲基-(D)-3-〔4-(3-噻吩基)苯基〕丙氨酰〕-(L)-色氨酸(61mg，0.11mmol)與N-羥基丁二酰亞胺(61mg，0.14mmol)偶聯，得白色沫狀活潑酯。在二甲亞砜/N，N-二甲基甲酰胺中及DBU(45mg，0.25mmol)的存在下，將上述產物用2-噻吩基磺酰胺(36mg，0.22mmol)處理，接著將粗產品以硅膠色譜分離，用乙酸乙酯/己烷1∶1(加0.1％乙酸)為分離溶劑，得白色沫狀的N-(2-噻吩基)磺酰基-〔N-(3，5-二甲基苯甲酰)-N-甲基-(D)-3-〔4-(3-噻吩基)-苯基〕丙氨酰〕-(D，L)-色氨酰胺，FAB-MSm/e 723(M-H)-。
原料可按下面的方法獲得按例1所示，將N-(3，5-二甲基苯甲酰)-N-甲基-(D，L)-3-〔4-(3-噻吩基)苯基〕-丙氨酸，與(L)-色氨酸甲酯鹽酸鹽偶合，合成〔N-(3，5-二甲基苯甲酰)-N-甲基-(D)-3-〔4-(3-噻吩基)苯基〕-丙氨酰〕-(L)-色氨酸。用HPLC(硅膠；己烷/異丙醇20∶1)制備性分離二個非對映體，再進行酯水解得到〔N-(3，5-二甲基苯甲酰)-N-甲基-(D)-3-〔4-(3-噻吩基)苯基〕-丙氨酰〕-(L)-色氨酸，以及〔N-(3，5-二甲基苯甲酰)-N-甲基-(L)-3-〔4-(3-噻吩基)苯基〕丙氨酰〕-(L)-色氨酸。
從(D，L)-3-〔4-(3-噻吩基)苯基〕-丙氨酸乙酯，通過與3，5-二甲基苯甲酸偶合，再進行甲基化(NaH，MeI，N，N-二甲基甲酰胺)，來合成N-(3，5-二甲基苯甲酰)-N-甲基-(D，L)-3-〔4-(3-噻吩基)-苯基〕-丙氨酸。
通過在-雙相系統中(水合氫氧化鈉/二氯甲烷)和在相轉移催化劑(四丁銨基硫氫酸鹽)存在下，將N-(二苯亞甲基)-甘氨酸乙酯與4-(3-噻吩基)溴芐進行烷基化，然后除去保護基團(對甲苯磺酸，水，乙腈)，合成(D，L)-3-〔4-(3-噻吩基)苯基〕丙氨酸乙酯。例3N-苯氧基-〔N-(3，5-二甲基苯甲酰)-N-甲基-(D)-3-〔4-(3-噻吩基)苯基〕丙氨酰〕-(L)-色氨酸酰胺〔N-(3，5-二甲基苯甲酰)-N-甲基-(D)-3-〔4-(3-噻吩基)苯基〕-丙氨酰〕-(L)-色氨酸(50mg，0.09mmol)和O-苯基羥胺鹽酸鹽(17mg，0.11mmol)在干的N，N-二甲基甲酰胺(0.5ml)的溶液，用1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳二亞胺(21ml，0.11mmol)處理，于室溫攪拌過夜。該均相混合物以乙酸乙酯(70ml)稀釋，以1M鹽酸(40ml)洗滌三次。有機層在硫酸鎂干燥后，過濾，真空濃縮。硅膠制備性TLC(60％乙酸乙酯在石油醚中)分離，得白色沫狀的N-苯氧基-〔N-(3，5-二甲基苯甲酰基)-N-甲基-(D)-3-〔4-(3-噻吩基)苯基〕-丙氨酰〕-(L)-色氨酰胺；FAB-MS m/e 669(M-H)-。 例4N’-苯基-〔N-(3，5-二甲基苯甲酰)-N-甲基-(D)-3-〔4-(3-噻吩基)苯基〕-丙氨酰〕-(L)-色氨酰肼按例3的步驟，將〔N-(3，5-二甲基苯甲酰)-N-甲基-(D)-3-〔4-(3-噻吩基)苯基〕-丙氨酰〕-(L)-色氨酸(50mg，0.09mmol)與苯肼(12mg，0.12mmol)偶合，得白色沫狀的N’-苯基-〔N-(3，5-二甲基苯甲酰)-N-甲基-(D)-3-〔4-(3-噻吩基)苯基〕-丙氨酰〕-(L)-色氨酰肼；FAB-MS m/e 668(M-H)-。 例5N-苯磺酰-(R)-5-〔N-(3，5-二甲基苯甲酰)-N-甲氨〕-2-〔(3-吲哚基)甲基〕-4-氧-6-(雙苯-4-基)-己酰胺按照前面的例子，將5-(R)-〔N-(3，5-二甲基苯甲酰)-N-甲氨基〕-2(R)-〔(3-吲哚基)甲基〕-4-氧-6-(雙苯-4-基)-己酸(50mg，0.08mmol)，與N-羥基丁二酰亞胺(15mg，0.13mmol)偶合，得82mg白色沫狀活潑酯。將該物在二甲亞砜/N，N-二甲基甲酰胺中，用苯磺酰胺鉀鹽(15mg，0.16mmol)處理，再將粗品以硅膠層析，乙酸乙酯/己烷1∶1(加0.1％乙酸)，得白色沫狀的N-苯磺酰基-(R)-5-〔N-(3，5-二甲基苯甲酰)-N-甲氨基〕-2-(R)-〔(3-吲哚基)甲基〕-4-氧-6-(雙苯-4-基)己酰胺(19mg，34％)；FAB-MSm/e710(M-H)-。 原料可按下面的方法獲取5-(R)-〔N-(3，5-二甲基苯甲酰基)-N-甲氨基〕-2-(R)-〔(3-吲哚基)-4-氧-6-(雙苯-4-基)-己酸可按下面的方法合成在氮氣中，二甲基甲基磷酸酯(800mg，6.4mmol)的冷溶液(-70℃)溶于干的四氫呋喃(15ml)中，用1.5M丁基鋰在己烷(4.2ml，6.3mmol)的溶液處理。于-70℃攪拌30分鐘。滴加N-(3，5-二甲基苯甲酰)-N-甲基-(D)-3-(雙苯-4-基)-丙氨酸甲酯(1.04g，2.6mmol)在干的四氫呋喃(5ml)溶液。將無色的反應混合物于-70℃再攪拌2小時。加入1ml乙酸終止反應，用乙酸乙酯(400ml)稀釋，用水(300ml)洗滌三次。用硫酸鎂干燥有機層，過濾，真空濃縮。粗品用硅膠及乙酸乙酯色譜層析，得無色油狀的二甲基-3-(R)-〔N-(3，5-二甲基苯甲酰)-N-甲氨〕-2-氧-4-(雙苯-4-基)-1-磷酸丁酯。
在氮氣中，將二甲基3-(R)-〔N-(3，5-二甲基苯甲酰基)-N-甲氨〕-2-氧-4-(雙苯-4-基)-磷酸丁酯(250mg，0.5mmol)在干的四氫呋喃(0.5ml)中，滴入至冷至0℃的氫化鈉(20mg，在油中含量60％，0.5mmol)在干的四氫呋喃(1ml)的懸浮液之中，攪拌30分鐘，再逐滴加入吲哚-3-丙酮酸芐酯(140mg，0.5mmol；由市售吲哚-3-丙酮酸與溴芐反應制備)在0.5ml干的四氫呋喃中的溶液。將反應混合物慢慢溫熱至室溫，并攪拌過夜。將黃色的反應物用乙酸乙酯(100ml)稀釋，用水(70ml)洗滌三次。有機層用硫酸鎂干燥，過濾，真空濃縮。將粗品用乙酸乙酯在硅膠上色譜層析，得E/Z混合物。
將所得物質在乙醇中，用Wilkinson催化劑〔三(三苯基膦)-氯化釕(I)〕于50-60℃進行氫化反應，氫壓為5個大氣壓。用乙酸乙酯/己烷1∶2進行硅膠色譜層析，得5-(R)-〔N-(3，5-二甲基苯甲酰)-N-甲基氨基〕-2(R，S)-〔(3-吲哚基)甲基〕-4-氧-6-(雙苯-4-基)己酸芐酯，為2∶3非對映體混合物。用制備性HPLC(硅膠，己烷/異丙醇30∶1)分離非對映體，再氫解(Pd/C，1個大氣壓氫)除去芐酯，得5-(R)-〔N-(3，5-二甲基苯甲酰)-N-甲氨〕-2(R)-〔(3-吲哚基)甲基〕-4-氧-6-(雙苯-4-基)己酸，和5-(R)-〔N-(3，5-二甲基苯甲酰)-N-甲氨〕-2(S)-〔(3-吲哚基)甲基〕-4-氧-6-(雙苯-4-基)己酸。例6N-苯磺酰-〔N-(3，5-二甲基苯甲酰)-3-〔4-(5-異噁唑基)-苯基〕-(D)-丙氨酰〕-(D，L)-色氨酸酰胺在氮氣中，將〔N-(3，5-二甲基苯甲酰)-N-甲基-3-〔4-(5-異噁唑基)-苯基〕-(D)-丙氨酰〕-(L)-色氨酸(340mg)在乙酸乙酯(3.5ml)的溶液，用三乙胺(0.096ml)和氯甲酸異丙酯(0.077ml)于室溫處理1小時。將溶液于氮氣下過濾，將濾液加至苯磺酰胺鉀(153mg)在二甲亞砜(7ml)的溶液之中。于室溫攪拌6小時后，將混合物以乙酸乙酯和水提取，將有機相用食鹽水洗滌后，干燥，濃縮。用制備性的硅膠薄層色譜(己烷/乙酸乙酯1∶2加0.1％乙酸)分離，得純的N-苯磺酰基-〔N-(3，5-二甲基苯甲酰基)-3-〔4-(5-異噁唑基)-苯基〕-(D)-丙氨酰〕-(D，L)-色氨酰胺；FAB-MS m/e 702(M-H)-。 可按下面的方法制備原料4-甲基苯乙酮(100g)和N，N-二甲基甲酰胺(200ml)，二乙基縮醛，在氮氣中加熱回流20小時，蒸發后得粗品3-二甲氨基-1-對甲苯-丙烯-2-酮-1，見J.Org.Chem.，45，4857-4860(1980)。
于0℃時將羥胺-O-磺酸(93g)在甲醇(700ml)中的溶液，于2分鐘內加至含粗的3-二甲氨基-1-對甲苯丙烯-2-酮-1(148g)在干的甲醇(1L)的溶液之中。將該混合物于室溫攪拌20分鐘，然后小心地倒入含碳酸氫鈉(150g)在水(11L)的溶液之中，于室溫放置過夜(方便的話)，收集沉淀，干燥得粗的5-(4-甲基苯基)-異噁唑。為獲得更純的產品，可用己烷/乙酸乙酯(4∶1)作為流動相，在硅膠上以閃式層析分離。
在氮氣下，將雙苯甲酰過氧化物(0.43g)加至5-(4-甲基苯基)-異噁唑(17g)和N-溴代丁二酰亞胺(19g)在四氯化碳(500ml)的溶液之中，將混合物加熱回流過夜，將溶劑蒸發后，用閃式色譜(硅膠，己烷/乙酸乙酯4∶1)純化殘留物，得純的5-(4-溴甲基苯基)-異噁唑。
將5-(4-溴甲基苯基)-異噁唑(700mg)溶于二氯甲烷(20ml)中，與四丁基硫酸氫銨在2.5摩爾的水合氫氧化鈉溶液中，于室溫激烈攪拌過夜。然后將有機層蒸發，濃縮。將殘渣由乙醚和水分配提取，將醚相用水和食鹽水洗滌，用硫酸鎂干燥，蒸發，得粗品N-二苯亞甲基-3-〔4-(5-異噁唑基)-苯基〕丙氨酸乙酯。
將(±)-N-二苯亞甲基-3-〔4-(5-異噁唑基)-苯基〕-丙氨酸乙酯粗品(280mg)，于室溫在乙腈(35ml)和水(3.5ml)中用對甲苯磺酸單水合物(100mg)處理3.5小時。濃縮后，將殘留物用乙醚和1N氫氧化鈉提取，用鹽水洗滌，干燥，濃縮得到粗品的3-〔4-(5-異噁唑基)-苯基〕-丙氨酸乙酯。
將粗品的3-〔4-(5-異噁唑基)苯基〕-丙氨酸乙酯(600mg)溶于氯仿(6.6ml)中，加2N碳酸鈉水溶液(1.4ml)，激烈攪拌，冷卻至10℃，加入3，5-二甲基苯甲酰氯(0.7ml)。于10℃攪拌1小時，再于室溫攪拌2小時，然后用二氯甲烷和水提取，用10％檸檬酸水溶液洗滌，再用鹽水洗滌，蒸發后得純產品。在己烷/乙酸乙酯(4∶1)以硅膠進行閃式色譜層析，得純的N-(3，5-二甲基苯甲酰)-3-〔4-(5-異噁唑基)-苯基〕-丙氨酸乙酯。
將N-(3，5-二甲基苯甲酰)-3-〔4-(5-異噁唑基)-苯基〕-丙氨酸乙酯(3.8g)和碘甲烷(1.8ml)溶于干的二甲基甲酰胺(40ml)，于冰浴冷卻，將氫化鈉(60％，在油中，390mg)分次加入。在5小時內將混合物溫熱至室溫，倒入水中，用乙酸乙酯提取，有機層用水和鹽水洗滌，干燥，蒸發。將殘留物在硅膠上以閃式層析(己烷/乙酸乙酯3∶1)分離，得純的N-(3，5-二甲基苯甲酰)-N-甲基-3-〔4-(5-異噁唑基)-苯基〕丙氨酸乙酯。
將N-(3，5-二甲基苯甲酰)-N-甲基-3-〔4-(5-異噁唑基)-苯基〕丙氨酸乙酯(44mg)，用氫氧化鋰單水合物(5mg)在甲醇(0.5ml)，四氫呋喃(0.25ml)和水(0.25ml)的溶液處理，于室溫反應3小時。將混合物于水和乙醚中分配，將水相用1N鹽酸酸化，然后用乙酸乙酯提取。將乙酸乙酯相用鹽水洗滌，干燥，蒸發，得N-(3，5-二甲基苯甲酰)-N-甲基-3-〔4-(5-異噁唑基)-苯基〕-丙氨酸。
在N，N-二甲基甲酰胺(24ml)中，將N-(3，5-二甲基苯甲酰基)-N-甲基-3-〔4-(5-異噁唑基)-苯基〕-丙氨酸(445mg)，與(L)-色氨酸甲酯鹽酸鹽(400mg)，羥基苯并三唑(330mg)，和1-(3-二甲氨丙基)-3-乙基碳二亞胺(0.32ml)混合，于0℃攪拌1小時，再于室溫攪拌過夜。用乙酸乙酯和10％檸檬酸水溶液提取，將有機相用4％碳酸鈉水溶液和鹽水洗滌，干燥，蒸發。硅膠閃式層析(己烷/乙酸乙酯2∶1)，得非對映體混合產物。用硅膠中壓層析，以乙醚/二氯甲烷(1∶1)作為溶劑，得〔N-(3，5-二甲基苯甲酰)-N-甲基-3-〔4-(5-異噁唑基)-苯基〕-(D)-丙氨酰〕-(L)-色氨酸甲酯，和〔N-(3，5-二甲基苯甲酰)-N-甲基-3-〔4-(5-異噁唑基)-苯基〕-(L)-丙氨酰〕-(L)-色氨酸甲酯。
將〔N-(3，5-二甲基苯甲酰)-N-甲基-3-〔4-(5-異噁唑基)-苯基〕-(D)-丙氨酰〕-(L)-色氨酸甲酯(50mg)，用氫氧化鋰單水合物(3.8mg)，甲醇(1ml)，四氫呋喃(0.5ml)，和水(0.5ml)于0℃處理1小時，再于室溫2小時，然后將混合物分配于水和乙醚之中，將水相用1N鹽酸酸化，再用乙酸乙酯提取。用鹽水洗滌乙酸乙酯相，干燥，蒸發得〔N-(3，5-二甲基苯甲酰)-N-甲基-3-〔4-(5-異噁唑基)-苯基〕-(D)-丙氨酰-(L)-色氨酸。例7按上述的類似方法可制備下列化合物(1)N-苯磺酰基-〔N-(3，5-二甲基苯甲酰)-N-甲基-3-(雙苯-4-基)-(D)-丙氨酰〕-(D，L)-色氨酰胺；FAB-MS m/e 711(M-H)-；(2)N-丙磺酰基-〔N-(3，5-二甲基苯甲酰)-N-甲基-3-(雙苯-4-基)-(D)-丙氨酰〕-(D，L)-色氨酰胺；FAB-MS m/e677(M-H)-；(3)N-芐基磺酰基-〔N-(3，5-二甲基苯甲酰)-N-甲基-3-(雙苯-4-基)-(D)-丙氨酰〕-(D，L)-色氨酰胺；FAB-MS m/e 725(M-H)-；(4)N-異丙基磺酰基-〔N-(3，5-二甲基苯甲酰)-N-甲基-3-(雙苯-4-基)-(D)-丙氨酰〕-(D，L)-色氨酰胺；FAB-MS m/e 677(M-H)-；(5)N-(4-甲基苯基)磺酰基-〔N-(3，5-二甲基苯甲酰)-N-甲基-3-(雙苯-4-基)-(D)-丙氨酰〕-(D，L)-色氨酰胺；FAB-MS m/e725(M-H)-；(6)N-甲磺酰基-〔N-(3，5-二甲基苯甲酰)-N-甲基-(D)-3-(雙苯-4-基)-丙氨酰〕-(D，L)-色氨酰胺；FAB-MS m/e 649(M-H)-；(7)N-(4-氯苯基)磺酰基-〔N-(3，5-二甲基苯甲酰)-N-甲基-(D)-3-(雙苯-4-基)-丙氨酰〕-(D，L)-色氨酰胺；FAB-MS m/e 745(M-H)-；(8)N-苯磺酰基-〔N-(3，5-二甲基苯甲酰)-N-甲基-3-苯基-(D)-丙氨酰〕-(D，L)-色氨酰胺；FAB-MS m/e635(M-H)-；(9)N-苯磺酰基-〔N-(3，5-二甲基苯甲酰)-N-甲基-3-(4-羥基苯基)-(D)-丙氨酰〕-(D，L)-色氨酰胺；FAB-MS m/e 653(M-H)-；(10)N-苯磺酰基-〔N-(3，5-二甲基苯甲酰)-N-甲基-3-(2-氯苯基)-(D)-丙氨酰〕-(D，L)-色氨酰胺；FAB-MS m/e 669(M-H)-；(11)N-甲磺酰基-〔N-(3，5-二甲基苯甲酰)-N-甲基-3-苯基-(D)-丙氨酰〕-(D，L)-色氨酰胺；FAB-MS m/e 573(M-H)-；(12)N-(2-噻吩基)磺酰基-〔N-(3，5-二甲基苯甲酰)-N-甲基-3-〔4-(3-噻吩基)苯基〕-(D)-丙氨酰〕-(D，L)-色氨酰胺；FAB-MS m/e723(M-H)-；(13)N-丙基磺酰基-〔N-(3，5-二甲基苯甲酰)-N-甲基-3-〔4-(3-噻吩基)苯基〕-(D)-丙氨酰〕-(D，L)-色氨酰胺；FAB-MS m/e683(M-H)-；(14)N-苯磺酰基-〔N-(3，5-二甲基苯甲酰)-N-甲基-3-〔4-(3-噻吩基)苯基〕-(D)-丙氨酰〕-(D，L)-色氨酰胺；FAB-MS m/e 717(M-H)-；(15)N-丁磺酰基-〔N-(3，5-二甲基苯甲酰)-N-甲基-3-〔4-(3-噻吩基)苯基〕-(D)-丙氨酰〕-(D，L)-色氨酰胺；FAB-MS m/e 697(M-H)-；(16)N-(2-甲苯基)磺酰基-〔N-(3，5-二甲基苯甲酰基)-N-甲基-3-〔4-(3-噻吩基)苯基〕-(D)-丙氨酰〕-(D，L)-色氨酰胺；FAB-MS m/e 731(M-H)-；(17)N-乙基磺酰基-〔N-(3，5-二甲基苯甲酰基)-N-甲基-3-〔4-(3-噻吩基)苯基〕-(D)-丙氨酰〕-(D，L)-色氨酰胺；FAB-MS m/e 669(M-H)-；(18)N-(2-乙氧基乙烷)磺酰基-〔N-(3，5-二甲基苯甲酰基)-N-甲基-3-〔4-(3-噻吩基)苯基〕-(D，L)-丙氨酰〕-(D，L)-色氨酰胺；FAB-MS m/e 713(M-H)-；(19)N-(2-三氟乙烷)磺酰基-〔N-(3，5-二甲基苯甲酰基)-N-甲基-3-〔4-(3-噻吩基)苯基〕-(D)-丙氨酰〕-(D，L)-色氨酰胺；FAB-MS m/e 723(M-H)-；(20)N-(4-甲氧苯基)磺酰基-〔N-(3，5-二甲基苯甲酰)-N-甲基-3-〔4-(3-噻吩基)苯基〕-(D)-丙氨酰〕-(D，L)-色氨酰胺；FAB-MS m/e 747(M-H)-；(21)N-(4-羰基苯基)磺酰基-〔N-(3，5-二甲基苯甲酰)-N-甲基-3-〔4-(3-噻吩基)-苯基〕-(D)-丙氨酰〕-(D，L)-色氨酰胺；FAB-MS m/e 761(M-H)-；(22)N-(4-乙氧羰基苯基)磺酰基-〔N-(3，5-二甲基苯甲酰基)-N-甲基-3-〔4-(3-噻吩基)苯基〕-(D)-丙氨酰〕-(D，L)-色氨酰胺；FAB-MS m/e 789(M-H)-；(23)N-(4-氟苯基)磺酰基-〔N-(3，5-二甲基苯甲酰)-N-甲基-3-〔4-(3-噻吩基)苯基〕-(D)-丙氨酰〕-(D，L)-色氨酰胺；FAB-MS m/e 735(M-H)-；(24)N-苯磺酰基-〔N-(3，5-二甲基苯甲酰)-N-甲基-3-〔4-(5-異噁唑基)苯基〕-(D)-丙氨酰〕-(D，L)-色氨酰胺；FAB-MS m/e 702(M-H)-；(25)N-(4H-1，2，4-三唑-3-磺酰基-〔N-(3，5-二甲基苯甲酰)-N-甲基-3-〔4-(3-噻吩基)-苯基〕-(D)-丙氨酰〕-(D，L)-色氨酰胺；(26)N-苯磺酰基-〔N-(3，5-二甲基苯甲酰)-N-甲基-3-(4-硝基苯基)-(D)-丙氨酰〕-(D，L)-色氨酰胺；(27)N-苯磺酰基-〔N-(3，5-二甲基苯甲酰基)-N-甲基-3-〔4-苯氧基苯基〕-(D)-丙氨酰〕-(D，L)-色氨酰胺；(28)N-苯磺酰基-〔N-(3，5-二甲基苯甲酰)-N-甲基-3-〔4-(3-吡啶基)-苯基〕-(D)-丙氨酰〕-(D，L)-色氨酰胺；(29)N-(2-羥基乙磺酰)-〔N-(3，5-二甲基苯甲酰)-N-甲基-3-〔4-(5-異噁唑基)-苯基〕-(D)-丙氨酰〕-(D，L)-色氨酰胺；(30)N-(2-芐氧乙磺酰基)-〔N-(3，5-二甲基苯甲酰基)-N-甲基-3-〔4-(5-異噁唑基)苯基〕-(D)-丙氨酰〕-(D，L)-色氨酰胺；(31)N-(2-吡啶磺酰基)-〔N-(3，5-二甲基苯甲酰基)-N-甲基-3-〔4-(5-異噁唑基)苯基〕-(D)-丙氨酰〕-(D，L)-色氨酰胺；(32)N-苯磺酰基-〔N-(3，5-二甲基苯甲酰基)-N-甲基-3-〔4-(3-咪唑基)-苯基〕-(D)-丙氨酰〕-(D，L)-色氨酰胺；(33)N-苯磺酰基-〔N-(3，5-二甲基苯甲酰基)-N-甲基-3-〔4-(1，2，3-噻二唑基-4-)-苯基〕-(D)-丙氨酰〕-(D，L)-色氨酰胺；(34)N-(3-羧基苯磺酰基)-〔N-(3，5-二甲基苯甲酰)-N-甲基-3-〔4-(5-異噁唑基)-苯基〕-(D)-丙氨酰〕-(D，L)-色氨酰胺；(35)N-(3-乙氧羰基苯磺酰基)-〔N-(3，5-二甲基苯甲酰基)-N-甲基-3-〔4-(5-異噁唑基)-苯基〕-(D)-丙氨酰〕-(D，L)-色氨酰胺；(36)N-(2-羧基苯磺酰基)-〔N-(3，5-二甲基苯甲酰基)-N-甲基-3-〔4-(5-異噁唑基)-苯基〕-(D)-丙氨酰〕-(D，L)-色氨酰胺；(37)N-(2-乙氧羰基苯磺酰基)-〔N-(3，5-二甲基苯甲酰基)-N-甲基-3-〔4-(5-異噁唑基)-苯基〕-(D)-丙氨酰〕-(D，L)-色氨酰胺；(38)N-(2，6-二甲基苯磺酰基)-〔N-(3，5-二甲基苯甲酰)-N-甲基-3-〔4-(5-異噁唑基)-苯基〕-(D)-丙氨酰〕-(D，L)-色氨酰胺；(39)N-(2，6-二乙基苯磺酰基)-〔N-(3，5-二甲基苯甲酰)-N-甲基-3-〔4-(5-異噁唑基)苯基〕-(D)-丙氨酰〕-(D，L)-色氨酰胺；(40)N-(2，6-二異丙基苯磺酰)-〔N-(3，5-二甲基苯甲酰)-N-甲基-3-〔4-(5-異噁唑基)-苯基〕-(D)-丙氨酰〕-(D，L)-色氨酰胺；(41)N-(3-羰基-3-氨基丙磺酰)-〔N-(3，5-二甲基苯甲酰)-N-甲基-3-〔4-(5-異噁唑基)-苯基〕-(D)-丙氨酰〕-(D，L)-色氨酰胺；(42)N-(2-羧基-2-氨基乙磺酰基)-〔N-(3，5-二甲基苯甲酰)-N-甲基-3-〔4-(5-異噁唑基)-苯基〕-(D)-丙氨酰〕-(D，L)-色氨酰胺；(43)N-苯磺酰基-〔N-(3，5-二甲基苯甲酰)-N-甲基-3-〔4-(1，2，4-噁二唑-3-基)-苯基〕-(D)-丙氨酰〕-(D，L)-色氨酰胺；(44)N-苯磺酰基-〔N-(3，5-二甲基苯甲酰)-N-甲基-3-〔4-(3-異噁唑基)-苯基〕-(D)-丙氨酰〕-(D，L)-色氨酰胺；(45)N-苯磺酰基-〔N-(3，5-二甲基苯甲酰)-N-甲基-3-〔4-(5-四唑基)-苯基〕-(D)-丙氨酰〕-(D，L)-色氨酰胺；(46)N-苯磺酰基-〔N-(3，5-二甲基苯甲酰)-N-甲基-3-〔4-(1H-吡咯-3-基)-苯基〕-(D)-丙氨酰〕-(D，L)-色氨酰胺；(47)N-苯磺酰基-〔N-(3，5-二甲基苯甲酰)-N-甲基-3-〔4-(3-呋喃基)-苯基〕-(D)-丙氨酰〕-(D，L)-色氨酰胺；(48)N’-(4-羧基-5-三氟甲基嘧啶-2-基)-〔N-(3，5-二甲基苯甲酰)-N-甲基-(D)-3-〔4-(3-噻吩基)苯基〕丙氨酰〕-(L)-色氨酰肼；(49)N’-(4-甲氧羰基-5-三氟甲基嘧啶-2-基)-〔N-(3，5-二甲基苯甲酰)-N-甲基-(D)-3-〔4-(3-噻吩基)苯基〕-丙氨酰〕-(L)-色氨酰肼；(50)N’-(2-氯-5-羧苯基)-〔N-(3，5-二甲基苯甲酰)-N-甲基-(D)-3-〔4-(3-噻吩基)苯基〕-丙氨酰〕-(L)-色氨酰肼；(51)N’-苯甲酰基-〔N-(3，5-二甲基苯甲酰基)-N-甲基-(D)-3-〔4-(3-噻吩基)苯基〕-丙氨酰〕-(L)-色氨酰肼；(52)N-苯磺酰基-N-甲基-〔N-(3，5-二甲基苯甲酰)-N-甲基-3-〔4-(3-噻吩基)-苯基〕-(D)-丙氨酰〕-(D，L)-色氨酰胺；(53)N’-苯磺酰基-〔N-(3，5-二甲基苯甲酰)-N-甲基-(D)-3-〔4-(3-噻吩基)苯基〕丙氨酰〕-(L)-色氨酰肼；(54)N-苯磺酰基-〔N-(3，5-二甲基苯甲酰)-N-甲基-3-(4-氨基苯基)-(D)-丙氨酰〕-(D，L)-色氨酰胺；(55)N-苯磺酰基-〔N-(3，5-二甲基苯甲酰)-N-甲基-3-(4-氰基苯基)-(D)-丙氨酰〕-(D，L)-色氨酰胺；(56)N’-丁氧羰基-〔N-(3，5-二甲基苯甲酰)-N-甲基-(D)-3-〔4-(3-噻吩基)苯基〕丙氨酰〕-(L)-色氨酰肼；(57)N’-羧甲氧羰基-〔N-(3，5-二甲基苯甲酰)-N-甲基-(D)-3-〔4-(3-噻吩基)苯基〕-丙氨酰〕-(L)-色氨酰肼；(58)N’-羧乙酰基-〔N-(3，5-二甲基苯甲酰)-N-甲基-(D)-3-〔4-(3-噻吩基)苯基〕-丙氨酰〕-(L)-色氨酰肼；(59)N-苯磺酰基-〔N-(3，5-二甲基苯甲酰)-3-〔4-(5-異噁唑基)-苯基〕-(D)-丙氨酰〕-(D，L)-色氨酰胺；FAB-MS m/e 702(M-H)-；(60)N-苯磺酰基-〔N-(3，5-二甲基苯甲酰基)-N-甲基-2-甲基丙氨酰〕-(L)-色氨酰胺；FAB-MS m/e573(M-H)-；(61)N-苯磺酰基-〔N-(3，5-二甲基苯甲酰)-N-甲基-3-〔4-(2-噻吩基)-苯基〕-(D)-丙氨酰〕-(D，L)-色氨酰胺；FAB-MS m/e(M+H)+；(62)N-(1，3，4-噻二唑基-2-磺酰基)-〔N-(3，5-二甲基苯甲酰基)-N-甲基-3-〔4-(3-噻吩基)-苯基〕-(D)-丙氨酰〕-(D，L)-色氨酰胺；FAB-MS m/e 725(M-H)-；(63)N’-乙酰基-〔N-(3，5-二甲基苯甲酰)-N-甲基-(D)-3-〔4-(3-噻吩基)苯基〕丙氨酰〕-(L)-色氨酰肼；FAB-MS m/e 636(M+H)+；(64)N’-乙氧羰基-〔N-(3，5-二甲基苯甲酰)-N-甲基-(D)-3-〔4-(3-噻吩基)-苯基〕-丙氨酰〕-(L)-色氨酰肼；FAB-MS m/e 666(M+H)+；(65)N’-(2-氯-5-甲氧羰基苯基)-〔N-(3，5-二甲基苯甲酰)-N-甲基-(D)-3-〔4-(3-噻吩基)苯基〕丙氨酰〕-色氨酰肼；FAB-MS m/e760(M-H)-。例8N-丁基磺酰基-(N-3，5-二甲基苯甲酰)-N-甲基-3-〔4-(5-異噁唑基)-苯基〕-(D，L)-丙氨酰〕-(L)-色氨酰胺在氮氣下，將1-羥基苯并三唑(0.31g，2.29mmol)和1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳二亞胺(0.32ml，1.75mmol)于室溫加到N-丁基磺酰基色氨酰胺鹽酸鹽(0.56g，1.55mmol)和N-(3，5-二甲基苯甲酰)-N-甲基-3-〔4-(5-異噁唑基)苯基〕-(D，L)-丙氨酸(按實例6描述的方法制備)的N，N’-二甲基甲酰胺(20ml)溶液中，攪拌18小時。將反應混合物用10％檸檬酸稀釋，用乙酸乙酯提取。將有機層用4％碳酸氫鈉和食鹽水洗滌，用硫酸鎂干燥，真空濃縮。將粗品以乙酸乙酯/己烷(2∶3)和痕量乙酸，用硅膠色譜層析，得N-丁基磺酰基-〔N-(3，5-二甲基苯甲酰基)-N-甲基-3-〔4-(5-異噁唑基)-苯基〕-(D，L)-丙氨酰〕-(L)-色氨酰胺。 原料可按下面的方法制取于室溫，將氨氣通入1-丁基磺酰氯(2g，12.8mmol)在乙腈(20ml)中的溶液之中，半小時。將混合物過濾，將濾液于真空濃縮。殘留物用水(20ml)稀釋，用乙酸乙酯提取。有機層用硫酸鎂干燥，真空濃縮得無色油狀1-丁基磺酰胺。
將上述獲得的1-丁基磺酰胺，三乙胺(1.84ml，13.2mmol)和三甲基氯硅烷(1.6ml，12.6mmol)在甲苯(30ml)中的溶液，于通氮氣下回流4小時，過濾，濃縮得棕色油狀N-丁基磺酰基-N-三甲基硅酰胺。
于-15℃將氰脲酰氟(0.72ml，36mmol)滴入至叔丁氧羰基色氨酸(1.2g，4mmol)和吡啶(0.35ml，4mmol)在二氯甲烷(10ml)冷卻溶液中，將混合物于-15℃攪拌1小時。將反應混合物用二氯甲烷和冰稀釋，用硅藻土過濾。將濾液用冰水稀釋，用二氯甲烷提取。有機層用硫酸鎂干燥，真空濃縮得叔丁氧基羰基色氨酰氟。
將N-丁基磺酰基-N-三甲基硅酰胺(0.75g，3.6mmol)，叔丁氧羰基色氨酰氟(0.92g，3.01mmol)和二甲氨基吡啶(37mg，0.3mmol)于四氫呋喃(10ml)中室溫攪拌2小時。混合物用檸檬酸10％稀釋，用乙酸乙酯提取。有機層用水和鹽水洗滌，用硫酸鎂干燥，真空濃縮。以乙酸乙酯/己烷(1∶1)和痕量乙酸，硅膠色譜分離粗品，得N-丁基磺酰基-(叔丁氧羰基)色氨酰胺。
在氮氣下，于室溫將4N HCl/1，4-二噁烷(20ml)加至N-丁基磺酰基-(叔丁氧羰基)色氨酰胺(0.71g，1.68mmol)和二硫代蘇糖醇(47mg，0.3mmol)在1，4-二氧噁烷(4ml)的溶液中，將混合物攪拌18小時。反應混合物真空濃縮，將固體殘留物用乙醚洗滌，干燥得N-丁基磺酰基-色氨酰胺鹽酸鹽。例9N-(2-丙烯)磺酰基-〔N-(3，5-二甲基苯甲酰基)-N-甲基-3-〔4-(5-異噁唑基)苯基〕-(D，L)-丙氨酰-(L)-色氨酰胺將1-羥基苯并三唑(71mg，0.524mmol)和1-(3-二甲氨丙基)-3-乙基碳二亞胺(58μl，0.31mmol)于室溫通氮下加至N-(2-丙烯)磺酰基-色氨酰胺鹽酸鹽(103mg，0.3mmol)和N-(3，5-二甲苯甲酰)-N-甲基-3-〔4-(5-異噁唑基)-苯基〕-(D，L)-丙氨酸(按例6中的步驟制備)在N，N-二甲基甲酰胺(10ml)的溶液中，攪拌18小時。將反應混合物用10％檸檬酸稀釋，用乙酸乙酯提取，有機層用4％碳酸氫鈉和食鹽水洗滌，用硫酸鎂干燥，真空濃縮。用乙酸乙酯/己烷(2∶3)和痕量乙酸，以硅膠色譜分離純品，得N-(2-丙烯)磺酰基-〔N-(3，5-二甲基苯甲酰)-N-甲基-3-〔4-(5-異噁唑基)-苯基〕-(D，L)丙氨酰〕-色氨酰胺。 原料按下面的方法制取(2-丙烯)磺酰胺(按文獻J.F.King，D.R K.Harding，J.Am.Chem.Soc.，1976，98，3312方法制備)(1.1g，9.1mmol)，三甲基氯硅烷(1.3ml，10.2mmol)和三乙胺(1.4ml，10mmol)在甲苯(50ml)中的溶液，于通氮下回流4小時。將混合物過濾，真空濃縮得棕色油狀N-(2-丙烯)-N-三甲基硅酰胺。
將N-(2-丙烯)-N-三甲基硅酰胺(280mg，1.39mmol)，叔丁氧羰基色氨酰氟(按例8中的步驟制備)，和二甲氨基吡啶(45mg，0.37mmol)在四氫呋喃(20ml)中的溶液，于室溫攪拌3小時。將混合物用10％檸檬酸稀釋，用乙酸乙酯提取。將有機層用水和鹽水洗滌，硫酸鎂干燥，真空濃縮。將純品以乙酸乙酯/己烷(2∶1)和痕量乙酸，以硅膠色譜分離，得N-(2-丙烯基)磺酰基-(叔丁氧羰基)-色氨酰胺。
將4N HCl/1，4-二噁烷(16ml)加入到N-(2-丙烯)磺酰基-(叔丁氧羰基)色氨酰胺(214mg，0.525mmol)和二硫代蘇糖醇(32mg，0.21mmol)在1，4-二噁烷(4ml)的溶液中并于室溫通入氮氣，將混合物攪拌4小時。真空濃縮，固體殘留物用乙酸乙酯洗滌，干燥得N-(2-丙烯基)磺酰基-色氨酰胺鹽酸鹽。例10N-丁基磺酰基-〔N-(3，5-二甲基苯甲酰基)-N-甲基-3-〔4-(5-異噁唑基)-苯基〕-(D，L)-丙氨酰〕-(L)-異亮酰胺將1-羥基苯并三唑(90mg，0.67mmol)和1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基-碳二亞胺(90μl，0.49mmol)于室溫通氮下，加至N-丁基磺酰基-異亮氨酰胺鹽酸鹽(0.124g，0.43mmol)和N-(3，5-二甲基苯甲酰)-N-甲基-3-〔4-(5-異噁唑基)-苯基〕-(D，L)-丙氨酸(按例6步驟制備)(0.178g，0.47mmol)在N，N’-二甲基甲酰胺(5ml)的溶液中，將混合物攪拌1 8小時。將反應混合物用10％檸檬酸稀釋，用乙酸乙酯提取。有機層用4％碳酸氫鈉和鹽水洗滌，硫酸鎂干燥，真空濃縮。以乙酸乙酯/己烷(1∶1)和痕量乙酸用硅膠色譜分離粗品，得N-丁基磺酰基-〔N-(3，5-二甲基苯甲酰)-N-甲基-3-〔4-(5-異噁唑基)-苯基〕-(D，L)-丙氨酰〕-(L)異亮氨酰胺。 原料按下面方法制取將氰脲酰氟(0.9ml)滴至冷卻的(-15℃)叔丁氧羰基異亮氨酸(0.482g，2mmol)和吡啶(0.16ml)在二氯甲烷(5ml)的溶液中，于-15℃攪拌1小時。將反應混合物用二氯甲烷和冰稀釋，用硅藻土過濾。濾液用冰水稀釋，用二氯甲烷提取。有機層用硫酸鎂干燥，真空濃縮得叔丁氧羰基異亮氨酰氟。
將N-丁基磺酰基-N-三甲基硅酰胺(按例8描述的方法制取)，叔丁氧羰基異亮氨酰氟(0.475g，2.04mmol)和二甲基氨基吡啶(110mg，0.9mmol)在四氫呋喃(7ml)中的溶液，于室溫攪拌2小時。混合物用10％檸檬酸稀釋，用乙酸乙酯提取。有機層用水和鹽水洗滌，硫酸鎂干燥，真空濃縮。粗品以乙酸乙酯/己烷(4∶1)硅膠色譜分離，得N-丁基磺酰基-(叔丁氧羰基)異亮氨酰胺。
將4N HCl/1，4-二噁烷(20ml)于室溫通氮下加至N-丁基磺酰基-(叔丁氧羰基)異亮氨酰胺(0.43g，1.23mmol)和二硫代蘇糖醇(47mg，0.3mmol)在1，4-二噁烷(4ml)的溶液中，攪拌1 8小時。真空濃縮，固體殘留物以乙醚洗滌，干燥得N-丁基磺酰基-異亮氨酰胺鹽酸鹽。例11N-丁基磺酰基-〔N-(3，5-二甲基苯甲酰基)-N-甲基-3-〔4-(5-異噁唑基)-苯基〕-(D，L)-丙氨酰-(L)-纈氨酸酰胺將1-羥基苯并三唑(0.469g，3.47mmol)和1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基-碳二亞胺(0324g，2.08mmol)于室溫通氮下加至N-丁基磺酰基-纈氨酰胺鹽酸鹽(0.52g，1.91mmol)和N-(3，5-二甲基苯甲酰)-N-甲基-3-〔4-(5-異噁唑基)苯基〕-(D，L)丙氨酸(按例6方法制取)(0.66g，1.74mmol)在N，N’-二甲基甲酰胺(17ml)的溶液中，攪拌20小時。反應混合物以10％檸檬酸稀釋，以乙酸乙酯提取。有機層以4％碳酸氫鈉和鹽水洗滌，用硫酸鎂干燥，真空濃縮。粗品以乙酸乙酯/己烷(1∶1)硅膠色譜分得，N-丁基磺酰基-〔N-(3，5-二甲基苯甲酰)-N-甲基-3-〔4-(5-異噁唑基)-苯基〕-(D，L)-丙氨酰-(L)-纈氨酰胺。
原料按下面方法制取將氰脲酰氟(1.87g，13.8mmol)滴至冷卻的(-15℃)叔丁氧羰基纈氨酸(1.0g，4.6mmol)和吡啶(0.39ml)在二氯甲烷(11ml)的溶液中，于-15℃攪拌1小時。反應混合物以二氯甲烷和冰稀釋，用硅藻土過濾。濾液用冰水稀釋，用二氯甲烷提取。有機層以硫酸鎂干燥，真空濃縮得叔丁氧羰基纈氨酰氟。
將N-丁烷基磺酰基-N-三甲基硅酰胺(按例8步驟制備)(1.72g，8.28mmol)，叔丁氧羰基纈氨酰氟(1.01g，4.6mmol)和二甲氨基吡啶(220mg，1.84mmol)在四氫呋喃(25ml)中的溶液，于室溫攪拌1小時。用10％檸檬酸稀釋，用乙酸乙酯提取。將有機層用水和鹽水洗滌，硫酸鎂干燥，真空濃縮。將粗品以乙酸乙酯/己烷(3∶1)用硅膠色譜分離，得N-丁基磺酰基-(叔丁氧羰基)-纈氨酰胺。
將4N HCl/1，4-二噁烷(30ml)于室溫通氮下加至N-丁基磺酰基-叔丁氧羰基纈氨酰胺(0.70g，2.08mmol)在1，4-二噁烷(25ml)中的溶液中，攪拌8小時。真空濃縮，將固體殘留物以乙醚洗滌，干燥得N-丁基磺酰基-異亮氨酰胺鹽酸鹽。
片劑，每片含50mg活性組分，例如〔N-(3，5-二甲基苯甲酰基)-N-甲基-3-〔4-(5-異噁唑基)苯基〕-(D)-丙氨酰〕-(D，L)-色氨酸，可按下列方法制取例12N-丁基磺酰基-〔N-(3，5-二甲基苯甲酰)-N-甲基-3-〔4-(1，2，4-三唑-1-基)苯基〕-(D，L)-丙氨酰〕-(L)-色氨酰胺于通氮氣，攪拌下將N-丁基磺酰基色氨酰胺鹽酸鹽(93mg，0.21mmol)和1-羥基苯并三唑(47mg，0.35mmol)，加N-(3，5-二甲基苯甲酰基)-N-甲基-3-〔4-(1，2，4-三唑-1-基)苯基〕-(D，L)-丙氨酸(60mg，0.16mmol)在N，N’-二甲基甲酰胺的溶液中。將混合物冷至0℃，滴加1-(3-二甲氨丙基)-3-乙基碳二亞胺(0.047ml，0.26mmol)。2小時后，將反應混合物慢慢溫熱至室溫，攪拌過夜。用乙酸乙酯稀釋，用水和鹽水洗滌二次。有機層用硫酸鈉干燥，真空濃縮。將粗品用制備性薄層色譜純化，展開劑為二氯甲烷/甲醇/冰乙酸(180∶20∶0.5)，得N-丁基磺酰基-〔N-(3，5-二甲基苯甲酰基)-N-甲基-3-〔4-(1，2，4-三唑-1-基)苯基〕-(D，L)-丙氨酰〕-(L)-色氨酰胺。 原料按下面方法制取通氮氣下，將3，5-二甲基苯甲酰胺(22.6g，0.15mmol)和乙醇酸單水合物(15.3g，0.17mmol)在丙酮(120ml)中的溶液回流6小時。真空蒸去溶劑，得2-羥基-N-(3，5-二甲基苯甲酰)甘氨酸。將濃硫酸(4.6ml)于室溫加至2-羥基-N-(3，5-二甲基苯甲酰基)甘氨酸在甲醇(350ml)中的溶液之中，攪拌2天，然后真空濃縮。殘留物以乙酸乙酯稀釋，用飽和碳酸氫鈉溶液和鹽水分別洗滌二次。用硫酸鎂干燥有機層，真空濃縮得2-甲氧基-N-(3，5-二甲苯甲酰)甘氨酸甲酯。
于通氮下室溫將三氯化磷(6.0ml，68.7mmol)加至2-甲氧基-N-(3，5-二甲苯甲酰)甘氨酸甲酯(16.7g，66.5mmol)在甲苯(70ml)的溶液中，加熱至70℃共16小時。然后于70℃將亞磷酸三甲酯(8.1ml，68.7mmol)滴加至上述攪拌液中，再于70℃攪拌2小時。真空蒸發，殘留物用己烷稀釋，過濾，用乙酸乙酯洗滌。合并濾液，真空濃縮。將粗品以乙酸乙酯，硅膠柱色譜分離，得三甲基2-(3，5-二甲基苯甲酰)氨基膦酰基乙酸酯。
于通氮下將1，2，4-三唑(4.06g，58.7mmol)，碳酸鉀(9.05g，65.5mmol)，4-氟苯甲醛(6.3ml，58.7mmol)和氧化亞銅(0.26g，1.82mmol)于吡啶(30ml)的溶液，加熱回流過夜。蒸除吡啶后，將殘留物以氯仿稀釋，過濾，用氯仿洗滌。合并濾液，用水洗滌，用硫酸鎂干燥，真空濃縮。粗品以己烷/乙酸乙酯(1∶2)進行硅膠柱層析純化，得4-(1，2，4-三唑-1-基)苯甲醛，以乙酸乙酯/甲醇(19∶1)層析，得4-(1，3，4-三唑-1-基)苯甲醛。
在通氮下將1，8-二氮雜雙環[5.4.0]-一烷-7-烯(0.24ml，1.60mmol)加至三甲基2-(3，5-二甲基苯甲酰)氨基膦酰基乙酸酯(0.51g，1.54mmol)在二氯甲烷(3.0ml)的溶液中。10分鐘后，加入4-(1，2，4-三唑-1-基)苯甲醛(0.27g，1.57mmol)，攪拌3小時。將反應混合物以乙醚稀釋，將沉淀過濾，用乙醚和水不斷洗滌，真空干燥得甲基-2-(3，5-二甲基苯甲酰)氨基-3-〔4-(1，2，4-三唑-1-基)苯基]丙烯酸酯。
于通氮下將氫化鈉(0.045g，60％在油中，1.12mmol)加至甲基2-(3，5-二甲基苯甲酰)氨基-·3-〔4-(1，2，4-三唑-1-基)苯基]丙烯酸酯(0.35g，0.94mmol)和碘甲烷(0.20ml，3.21mmol)在N，N’-二甲基甲酰胺(3.0ml)的溶液。1小時后，將混合物溫熱至室溫，攪拌1小時，用乙醚稀釋，用水和鹽水洗滌。有機層用硫酸鎂干燥，真空濃縮得2-〔N-(3，5-二甲基苯甲酰)-N-甲基]氨基-3-〔4-(1，2，4-三唑-1-基)苯基]丙烯酸酯。
將2-〔N-(3，5-二甲基苯甲酰)-N-甲基]氨基-3-〔4-(1，2，4-三唑-1-基)苯基]丙烯酸酯(1.5g，4.5mmol)溶于甲醇(50ml)，用氧化鉑于3大氣壓氫壓下催化氫化過夜。濾除催化劑，真空濃縮。將粗品用己烷/乙酸乙酯(1∶5)進行硅膠柱層析純化，得N-(3，5-二甲基苯甲酰)-N-甲基-3-〔4-(1，2，4-三唑-1-基)苯基]-(D，L)-丙氨酸甲酯。
在甲醇/四氫呋喃/水(1∶1∶1)(30ml)中，于0℃將N-(3，5-二甲基苯甲酰)-N-甲基-3-〔4-(1，2，4-三唑-1-基)苯基]-(D，L)-丙氨酸甲酯(1.24g，3.15mmol)用氫氧化鋰(0.16g，3.77mmol)處理。2小時后，將混合物慢慢溫熱至室溫，攪拌過夜。用1N鹽酸(3.8ml)酸化反應物，用水稀釋，氯仿提取。有機層以硫酸鈉干燥，真空濃縮得N-(3，5-二甲基苯甲酰)-N-甲基-3-〔4-(1，2，4-三唑-1-基)苯基]-(D，L)-丙氨酸。例13N-丁基磺酰基-〔N-(3，5-二甲基苯甲酰)-N-甲基-3-〔4-(1，2，3-三唑-1-基)苯基〕-(D，L)-丙氨酰〕-(L)-色氨酰胺通氮下將N-丁基磺酰基色氨酰胺鹽酸鹽(109mg，0.3mmol)和1-羥基苯并三唑(75ml，0.56mmol)加至N-(3，5-二甲基苯甲酰)-N-甲基-3-〔4-(1，2，3-三唑-1-基)苯基〕-(D，L)丙氨酸(115mg，0.30mmol)在N，N’-二甲基甲酰胺的攪拌液中。冷卻0℃，滴加1-(3-二甲氨丙基)-3-乙基碳二亞胺(0.067ml，0.37mmol)。2小時后，將反應物慢慢溫熱至室溫，攪拌過夜。用乙酸乙酯稀釋，用水和鹽水洗滌。將有機層用硫酸鎂干燥，真空濃縮。用二氯甲烷/甲醇(17∶3)將粗品以制備性薄層色譜純化，得N-丁基磺酰基-〔N-(3，5-二甲基苯甲酰)-N-甲基-3-〔4-(1，2，3-三唑-1-基)苯基〕-(D，L)-丙氨酰〕-(L)-色氨酰胺。 原料按下列方法制備將1，2，3-三唑(3.4ml，58.7mmol)，碳酸鉀(9.03g，65.4mmol)和4-氟苯甲醛(6.3ml，58.7mmol)在吡啶(30ml)的溶液，在氮氣下加熱回流過夜。蒸除吡啶后，用二氯甲烷稀釋，過濾，用氯仿洗滌。合并濾液，用水洗滌，用硫酸鎂干燥，真空濃縮。將粗品以硅膠柱層析純化，用己烷/乙酸乙酯(5∶1)得4-(1，2，3-三唑-1-基)-苯甲醛，用己烷/乙酸乙酯(1∶2)得4-(1，2，3-三唑-1-基)苯甲醛。
于通氮下將1，8-二氮雜雙環[5.4.0]十-烷-7-烯(0.25ml，1.67mmol)加至三甲基2-(3，5-二甲基苯甲酰)-氨基-膦酰基乙酸酯(按例12步驟制備)(0.53g，1.62mmol)在二氯甲烷(3.0ml)的溶液中。10分鐘后，加入4-(1，2，3-三唑-1-基)苯甲醛(0.287g，1.66mmol)，攪拌過夜。反應物用二氯甲烷稀釋，水洗，硫酸鎂干燥，真空濃縮得甲基2-(3，5-二甲基苯甲酰)-氨基-3-〔4-(1，2，3-三唑-1-基)苯基〕丙烯酸酯。
通氮下，將氫化鈉(0.04g，60％在油中，1.0mmol)加至甲基2-(3，5-二甲基苯甲酰)氨基-3-〔4-(1，2，3-三唑-1-基)苯基〕丙烯酸酯(0.351g，0.89mmol)和碘甲烷(0.18ml，2.89mmol)在N，N’-二甲基甲酰胺(3.0ml)的冷卻液(0℃)中。攪拌1.5小時，將反應液用乙醚稀釋，用水和鹽水洗滌。將有機層用硫酸鎂干燥，真空濃縮，將殘渣用己烷/乙酸乙酯(1∶1)，硅膠柱層析，得甲基-2-〔N-(3，5-二甲基苯甲酰)-N-甲基〕氨基-3-〔4-(1，2，3-三唑-1-基)苯基〕丙烯酸酯。
于3個大氣壓氫壓下將甲基2-〔N-(3，5-二甲基苯甲酰基)-N-甲基〕氨基-3-〔4-(1，2，3-三唑-1-基)苯基丙烯酸酯(0.275g，0.704mmol)和三氟乙酸(1.0ml)在甲醇(30ml)的溶液中，用鈀炭(10％，80mg)氫化。4天后，濾除催化劑，將濾液真空濃縮。殘留物以飽和碳酸氫鈉稀釋，用乙酸乙酯提取。有機層用水和鹽水洗滌，硫酸鎂干燥，真空濃縮得N-(3，5-二甲基苯甲酰)-N-甲基-3-〔4-(1，2，3-三唑-1-基)苯基〕-(D，L)丙氨酸甲酯。
在甲醇/四氫呋喃/水(2∶1∶2)(5ml)中，于室溫將N-(3，5-二甲基苯甲酰)-N-甲基-3-〔4-(1，2，3-三唑-1-基)苯基〕-(D，L)丙氨酸甲酯(0.248g，0.632mmol)用氫氧化鋰(0.037g，0.88mmol)處理，1.5小時后，將反應物用lN鹽酸(0.9ml)酸化，用水稀釋，乙酸乙酯提取。有機層用鹽水洗滌，硫酸鎂干燥，真空濃縮得N-(3，5-二甲基苯甲酰)-N-甲基-3-〔4-(1，2，3-三唑-1-基)苯基〕-(D，L)丙氨酸。例14按上述方法可制備如下化合物(1)N-甲基-N-苯磺酰基-〔N-(3，5-二甲苯甲酰)-N-甲基-3-〔4-(5-異噁唑基)-苯基〕-(D，L)-丙氨酰〕-(D，L)-色氨酰胺；(2)N-異丙基磺酰基-〔N-(3，5-二甲基苯甲酰基)-N-甲基-3-〔4-(5-異噁唑基)-苯基〕-(D，L)-丙氨酰〕-(D，L)-色氨酰胺；(3)N-(4-羥基苯)-磺酰基-〔N-(3，5-二甲基苯甲酰基)-N-甲基-3-〔4-(5-異噁唑基)苯基〕-(D，L)-丙氨酰〕-(D，L)-色氨酰胺；(4)N-(2-乙氧基乙烷)-磺酰基-〔N-(3，5-二甲基苯甲酰基)-N-甲基-3-〔4-(5-異噁唑基)-苯基〕-(D，L)-丙氨酰〕-(L)-色氨酰胺；(5)N-(2-硝基苯)磺酰基-〔N-(3，5-二甲基苯甲酰)-N-甲基-3-〔4-(5-異噁唑基)-苯基〕-(D，L)-丙氨酰〕-(D，L)-色氨酰胺；(6)N-(3-硝基苯)磺酰基-〔N-(3，5-二甲基苯甲酰)-N-甲基-3-〔4-(5-異噁唑基)-苯基〕-(D，L)-丙氨酰〕-(D，L)-色氨酰胺；(7)N-芐磺酰基-〔N-(3，5-二甲基苯甲酰)-N-甲基-3-〔4-(5-異噁唑基)-苯基〕-(L)-丙氨酰〕-(L)-色氨酰胺；(8)N-正丁磺酰基-〔N-(3，5-二甲基苯甲酰)-N-甲基-3-〔4-(5-異噁唑基)-苯基〕-(L)-丙氨酰〕-(L)-色氨酰胺；(9)N-正丁磺酰基-〔N-(3，5-二甲氧基苯甲酰)-N-甲基-3-〔4-(5-異噁唑基)-苯基〕-(D，L)-丙氨酰〕-(L)-色氨酰胺；(10)N-正丁磺酰基-〔N-(3，5-二甲基苯甲酰)-N-甲基-3-〔4-(5-異噁唑基)苯基〕-(D，L)-丙氨酰〕-(L)-色氨酰胺；(11)N-正丁磺酰基-〔N-(3-甲基-5-甲氧苯甲酰)-N-甲基-3-〔4-(5-異噁唑基)-苯基〕-(D，L)-丙氨酰〕-(L)-色氨酰胺；(12)N-正丁磺酰基-〔N-(3，5-二甲基苯甲酰)-N-甲基-3-〔4-(5-異噁唑基)-苯基〕-(D，L)丙氨酰〕-(L)-3-(2-萘基)-丙氨酰胺；(13)N-正丁磺酰基-〔N-(3，5-二甲基苯甲酰)-N-甲基-3-〔4-(5-異噁唑基)-苯基〕-(D，L)-丙氨酰〕-(L)-3-(3-萘基)-丙氨酰胺；(14)N-(2-丙烯)磺酰基-〔N-(3，5-二甲基苯甲酰)-N-甲基-3-〔4-(5-異噁唑基)-苯基〕-(D，L)-丙氨酰〕-(L)-色氨酰胺；(15)N-乙烯基磺酰基-〔N-(3，5-二甲基苯甲酰)-N-甲基-3-〔4-(5-異噁唑基)-苯基〕-(D，L)-丙氨酰〕-(L)-色氨酰胺；(16)N-(3-苯基-2-丙烯)-磺酰基-〔N-(3，5-二甲基苯甲酰)-N-甲基-3-〔4-(5-異噁唑基)-苯基〕-(D，L)-丙氨酰〕-(L)-色氨酰胺；(17)N-(3-丁烯)-磺酰基-〔N-(3，5-二甲基苯甲酰)-N-甲基-3-〔4-(5-異噁唑基)-苯基〕-(D，L)-丙氨酰〕-(L)-色氨酰胺；(18)N-(3-硝基-苯基)-磺酰基-〔N-(3，5-二甲基苯甲酰)-N-甲基-3-〔4-(5-異噁唑基)-苯基〕-(L)-丙氨酰〕-(L)-色氨酰胺；(19)N-丁基磺酰基-〔N-(3，5-二甲基苯甲酰)-N-甲基-3-〔4-(5-異噁唑基)-苯基〕-(D，L)-丙氨酰〕-(L)-亮氨酰胺；(20)N-丁基磺酰基-〔N-(3，5-二甲基苯甲酰)-N-甲基-3-〔4-(5-異噁唑基)-苯基〕-(D，L)-丙氨酰〕-(L)-苯基甘氨酰胺；(21)N-甲基丙烯磺酰基-〔N-(3，5-二甲基苯甲酰)-N-甲基-3-〔4-(5-異噁唑基)苯基〕-(D，L)-丙氨酰〕-(L)-異亮氨酰胺；(22)N-正丁基磺酰基-〔N-(3，5-二甲基苯甲酰)-N-甲基-3-〔4-(5-異噁唑基)-苯基〕-(D，L)-丙氨酰〕-(D，L)-3-(3，4-亞甲基二氧苯基)-丙氨酰胺；(23)N-正丁基磺酰基-〔N-(3，5-二甲基苯甲酰)-N-甲基-3-〔4-(5-異噁唑基)-苯基〕-(D，L)-丙氨酰〕-(D，L)-3-(3-噻吩基)-丙氨酰胺；(24)N-正丁基磺酰基-〔N-(3，5-二甲基苯甲酰)-N-甲基-3-〔4-(5-異噁唑基)-苯基〕-(D，L)-丙氨酰〕-(L)-環己基甘氨酰胺；(25)N-正丁基磺酰基-〔N-(3，5-二甲基苯甲酰)-N-甲基-3-〔4-(5-異噁唑基)-苯基〕-(D，L)-丙氨酰〕-(D，L)-(2-氨基-5-苯基)戊烯-4-酸酰胺；(26)N-正丁基磺酰基-〔N-(3，5-二甲基苯甲酰)-N-甲基-3-〔4-(1，2，3-三唑-1-基)苯基〕-(D，L)-丙氨酰〕-(L)-色氨酰胺；(27)N-正丁基磺酰基-〔N-(3，5-二甲基苯甲酰)-N-甲基-3-〔4-(1，2，3-三唑-2-基)苯基〕-(D，L)-丙氨酰〕-(L)-色氨酰胺；(28)N-苯磺酰基-〔N-(3，5-二甲基苯甲酰)-N-甲基-3-〔4-(5-異噁唑基)-苯基〕-(D，L)-丙氨酰〕-(L)-異亮氨酰胺；(29)N-正丁磺酰基-〔N-(3，5-二甲基苯甲酰)-N-甲基-3-〔4-(5-異噁唑基)苯基〕-(D，L)-丙氨酰〕-(L)-丙氨酰胺；(30)N-正丁磺酰基-〔N-(3，5-二甲基苯甲酰)-N-甲基-3-〔4-(5-異噁唑基)苯基〕-(D，L)-丙氨酰〕-(L)-(2-氨基)戊烯-4-酸酰胺；(31)N-苯甲酰-〔N-(3，5-二甲基苯甲酰)-N-甲基-3-〔4-(3-噻吩基)-苯基〕-(D，L)-丙氨酰〕-(L)-色氨酰胺；(32)N-丁磺酰基-〔N-(3，4-亞甲基二氧苯甲酰)-N-甲基-3-〔4-(5-異噁唑基)-苯基〕-(D，L)-丙氨酰〕-(L)-色氨酰胺；(33)N-正丁磺酰基-〔N-(3，5-二甲基苯甲酰)-N-甲基-3-〔4-(1-吡唑基)-苯基〕-(D，L)-丙氨酰〕-(L)-色氨酰胺。例15組成(共10,000片)活性成分500.0g乳糖500.0g馬鈴薯淀粉 352.0g膠質8.0g滑石粉 60.0g硬脂酸鎂10.0g硅粉(高度分散的)20.0g乙醇適量將活性成分與乳糖和292g馬鈴薯淀粉混合，將混合物以膠質的醇溶液濕潤，用篩網制成顆粒。干燥后，將剩下的馬鈴薯溶液，滑石粉，硬脂酸鎂和高度分散的硅粉混合，并壓制成每片重145.0mg，含活性成分50.0mg的片劑。若需要，可切割微調至所需劑量。例16包衣片劑，每片含100mg活性成分，例如N-(3，5-二甲基苯甲酰)-N-甲基-3-〔4-(5-異噁唑基)-苯基〕-(D，L)-丙氨酰〕-(D，L)-色氨酸，可按下述方法制備組成(共1000片)活性成分100.00g乳糖100.00g玉米淀粉70.00g滑石粉 8.50g硬酯酸鈣1.50g羥丙甲基纖維素 2.36g蟲膠0.64g水 適量二氯甲烷適量將活性成分，乳糖和40g米淀粉混合，濕潤，并與由15g玉米淀粉和水(溫熱)制成的糊制成粒，干燥后將剩下的玉米淀粉，滑石粉和硬酯酸鈣加入，并混合。將混合物壓制成片劑(重280mg)，將片劑用羥丙甲基纖維素和蟲膠溶于二氯甲烷的溶液包衣(包衣片劑的最終重量為283mg)。例17片劑和包衣片劑，其含式I中的另一化合物或其可作為藥用的鹽，如例1至14中所示的一種，也可按例15和16描述的類似方式制備。藥理學實驗內皮素(ET)受體結合試驗本發明中化合物對ET受體的親合力，按下列方法測定(發表于Takai等(1992)Biochem.Biophys.Res.Commun.184，953-959)。ET-1和ET-3購自于Peptide Institute Inc.(Osaka，Japan)，[125I]ET-1和[125I]ET-3(每樣品約為74 TBq/mmol)系購自AmershamInternational(Bucks，UK)。
將豬肺血漿膜(含2mg蛋白)與30pM[125I]ET-1或10pM[125I]ET-3于37℃孵育1小時，孵育時不含或含不同量的非標記配基，總量為1ml含20mM HEPES(pH7.4)，并含有145mM NaCl，45mMKCl，3mM MgCl2，1mM EGTA 1mg/ml小牛血清白蛋白和0.2mg/ml桿菌肽。孵育后，于4℃離心20000×g共20分鐘，以分離未結合的[125I]ETs，再吸去上清液。用Wallac-1470 Wizard自動伽瑪計數儀(Pharmacia)測量膜片的放射活性。在存在飽和濃度的ETs(100nM)時，非特異性的結合確定為與膜相關的放射活性。從總結合中減去非特異性結合，其差值確定為特異性結合。總結合總是比加入的總放射活性小15％。
在存在1nM非標記ET-3時，用[125I]ET-1測定對ETA受體的結合，而單用[125I]ET-3測定對ETB受體的結合。通過Scatchard分析得出，ETA受體顯示出表觀解離常數(kd)為44pM，最大結合位點(Bmax)為每mg蛋白342fmol，而ETB受體kd為8pM，Bmax為每mg蛋白362fmol。從結合的[125I]ETS抑制曲線得出，測試化合物之一的表觀親合常數，計算后可作為ETA和ETB受體親合力的參數，如下表所示例對ETA受體的ki值 對ETB受體的ki值1 21.0 0.92 5.30.36 2.30.347(9) 51.0 2.38 2.90.249 0.89 0.2310(a) 6.93.5111.81.2123.20.16133.50.2權利要求
1.式(I)所示化合物或其鹽 Ar代表一個直鍵或亞芳基；m是0，1，2或3；R1是低級烷基，環烷基-低級烷基，芳基-低級烷基，環烷基，芳基，芳基-環烷基，低級烷氧基，或芳氧基；R2是氫，低級烷基，芳基-低級烷基，環烷基，或環烷基-低級烷基；如果Ar是一個直鍵或代表芳基，那么R3代表氫，羥基，氨基，硝基，低級烷基，環烷基，或芳基-低級烷基；R3’代表氫，低級烷基，環烷基，芳基-低級烷基，或芳基；或如果Ar是一個直鍵，那么R3和R3’一起形成一環狀結構；R3”是氫，低級烷基或芳基；或R2和R3”是一起形成了低級亞烷基-(CH2)n-，其中n是整數1，2或3；或R2和R3”一起形成分別由式-(CH2)o-Ar1-或-Ar1-(CH2)o-代表的基團，其中o是零或整數1或2，Ar1是亞芳基；C(＝X)是C(＝O)，C(＝S)，C(＝NH)，C(＝N-低級烷基)；C＝NHOH，或CH2；和Y是一個直鍵，-NH-，低級烷基-N＜，氧，或亞甲基；或C(＝X)是CHOH，而Y是一個直鍵或亞甲基；R4為低級烷基，低級烯基，環烷基，芳基-低級烷基，芳基-低級烯基，或芳基；R5是氫，低級烷基，芳基-低級烷基，環烷基，或環烷基-低級烷基；R6代表低級烷基，鹵素-低級烷基，羥基-低級烷基，酰氧基-低級烷基，低級烷氧基-低級烷基，芳氧基-低級烷基，芳基-低級烷基，低級烯基，低級烯基其上至少由下述基團之一所取代羧基，低級烷氧羰基，羥基，低級烷氧基，氨基，低級烷氨基和二低級烷氨基，或R6代表芳基-低級烯基，芳基或低級烷基，其上由羧基或低級烷氧羰基所取代，以及由氨基，低級烷氨基或二低級烷氨基所取代；或R5和R6一起形成低級亞烷基-(CH)p-，其中p是3-5間的一個整數，或一起形成由式-(CH2)q-Ar1-或-Ar1-(CH2)q-所代表的基團，其中q是零或整數1或2，而Ar1是亞芳基；以及Y1代表-SO2-，-O-，-NH-，-NH-CO-，-NH-CO-O-或-NH-SO2-；以及這里的“芳基”，分別為單或雙價芳基或芳基部分，在每種情況下，分別代表相應的碳環或雜環芳基或芳基部分。
2.如權利要求1的式(I)所示化合物或其鹽，特別是其藥用的鹽，其中Ar代表一個直鍵或亞苯基；R1為單或雙取代苯基 式中A1和A2或其之一，各自獨立地代表氫，低級烷基，低級烷氧基，三氟甲基，羥基，苯基-低級烷氧基，或硝基；或A1和A2一起形成-O-CH2-O-；R2是氫或低級烷基；R3代表氫，羥基，氨基，硝基，苯基，噻吩基，呋喃基，吡咯基，吡唑基，噁唑基，異噁唑基，噻唑基，異噻唑基，噁二唑基，噻二唑基，咪唑基，三唑基，或吡啶基，每一基團為未取代或由鹵素，低級烷基，低級烷氧基，三氟甲基，氰基，氨基，羥基或硝基取代；R3和R3”，各自獨立地代表氫或苯基，其為未取代或由鹵素，低級烷基，低級烷氧基，三氟甲基，氰基，氨基，羥基，或硝基所取代；或R3和R3’，當Ar為直鍵時，一起形成了芴基，蒽基或二苯并環庚基；或R2和R3”一起形成了低級亞烷基-(CH2)n-，其中n是整數1，2或3；C(＝X)為C(＝O)，C(＝NH)，C(＝N-低級烷基)；Y為一個直鍵，-NH-，低級烷基-N＜，氧，或亞甲基；R4代表萘基，噻吩基，3，4-亞甲基二氧苯基，吲哚基或1-低級烷基-吲哚基，每個為未取代，或由鹵素，低級烷基，低級烷氧基，三氟甲基，或羥基所取代，而m為1，2，或3；或R4為低級烷基，低級烯基，C3-C8-環烷基，苯基-低級烷基，苯基-低級烯基，或苯基；m為零；R5是氫或低級烷基；以及R6代表低級烷基，鹵素-低級烷基，羥基-低級烷基，低級烷氧基-低級烷基，苯基-低級烷基，其中苯基為未取代或由鹵素，低級烷基，或低級烷氧基，三氟甲基，或羥基所取代；低級烯基，由下述至少一個基團取代的低級烯基羧基，低級烷氧羰基，羥基，低級烷氧基，氨基，低級烷氨基和二低級烷氨基，或代表苯基-低級烯基，苯基，噻吩基，呋喃基，噻二唑基，嘧啶基或吡啶基，每個為未取代或由鹵素，低級烷基，低級烷氧基，三氟甲基，羥基，硝基，羧基，或低級烷氧羰基所取代；或R5和R6一起形成亞烷基-(CH2)p-，其中p是3-5間的一個整數；以及Y1為-SO2-，-O-，-NH-，-NHCO-，-NH-CO-O-，或-NH-SO2-。
3.如權利要求1的式(I)所示化合物或其鹽，特別是其藥用鹽，其中Ar代表一個直鍵或亞苯基；R1是單或雙取代的苯基 其中A1和A2或其中之一，各自獨立地代表鹵素，低級烷基，低級烷氧基，三氟甲基，羥基，苯基-低級烷氧基，或硝基；R2為氫或低級烷基；R3代表苯基，噻吩基，呋喃基，吡咯基，異噁唑基，噁二唑基，噻二唑基，咪唑基，或吡啶基，每個為未取代或由鹵素，低級烷基，低級烷氧基，三氟甲基，氰基，氨基，羥基或硝基所取代；R3和R3”，各自獨立地代表氫或苯基，其為未取代或由鹵素，低級烷基，低級烷氧基，三氟甲基，氰基，氨基，羥基，或硝基所取代；或如Ar是一個直鍵，R3和R3’一起形成芴基，蒽基，或二苯并環庚基；或R2和R3”一起形成低級亞烷基-(CH2)n-，其中n是整數1，2或3；C(＝X)是C(＝O)，C(＝NH)，C(＝N-低級烷基)；和Y是一個直鍵，-NH-，低級烷基-N＜，氧，或亞甲基；R4代表吲哚基或1-低級烷基-吲哚基，每個為未取代或由鹵素，低級烷基，低級烷氧基，三氟甲基，或羥基所取代，m是1，2，或3；R5是氫或低級烷基；以及R6代表低級烷基，鹵素-低級烷基，羥基-低級烷基，苯基-低級烷基，其中苯基為未取代或由鹵素，低級烷基，低級烷氧基，三氟甲基，或羥基所取代；苯基，噻吩基，呋喃基，噻二唑基，嘧啶基或吡啶基，每個為未取代或由鹵素，低級烷基，低級烷氧基，三氟甲基，羥基，羧基，或低級烷氧羰基所取代；或R5和R6一起形成低級亞烷基-(CH2)p-，其中p是3-5間的一個整數；以及Y1是-SO2-，-O-，-NH-，-NH-CO-，-NH-CO-O-，或-NH-SO2-。
4.如權利要求1的式(I)所示一種化合物或其鹽，特別是其藥用的鹽，其中Ar代表一個直鍵或亞苯基；R1是二取代苯基 其中A1和A2，各自獨立地代表鹵素，低級烷基，低級烷氧基，三氟甲基，羥基，苯基-低級烷氧基，或硝基；或A1和A2一起形成-O-CH2-O-；R2為低級烷基；R3代表氫，羥基，氨基，硝基，苯基，噻吩基，吡啶基，吡唑基，異噁唑基，噁二唑基，異噻唑基，三唑基，或噻二唑基，每個為未取代或由鹵素，低級烷基，低級烷氧基，三氟甲基，氰基，氨基，羥基或硝基所取代；R3’和R3”，各自獨立地代表氫或苯基，其為未取代或由氫，低級烷基，低級烷氧基，三氟甲基，氰基，氨基，羥基，或硝基所取代；C(＝X)為C(＝O)，C(＝NH)，C(＝N-低級烷基)；而Y為一個直鍵，-NH-，低級烷基-N＜，氧，或亞甲基；R4代表萘基，噻吩基，3，4-亞甲基二氧-苯基，吲哚基或1-低級烷基-吲哚基，其每個為未取代或由鹵素，低級烷基，三氟甲基，低級烷氧基，或羥基所取代，以及m為1或2，或R4為低級烷基，低級烯基，苯基-低級烷基，C5-C6-環烷基，或苯基，以及m為零；R5為氫；以及R6代表低級烷基，低級烯基，鹵素-低級烷基，低級烷氧基-低級烷基，苯基-低級烷基或苯基-低級烯基，其中苯基為未取代，或由鹵素，低級烷基，三氟甲基，低級烷氧基，或羥基所取代；低級烯基，苯基或噻吩基，每個為未取代或由鹵素，低級烷基，低級烷氧基，三氟甲基，羥基，硝基，羧基，或低級烷氧羰基所取代；以及Y1為-SO2-，-O-，-NH-，-NHCO-，-NH-CO-O-。
5.如權利要求1的式(Ia)所示化合物或其鹽，特別是其藥用的鹽， 式中環A為未取代，或由鹵素，低級烷基，低級烷氧基，三氟甲基，或羥基所取代；R1為雙取代苯基 其中A1和A2各自獨立地代表低級烷基，三氟甲基，低級烷氧基，羥基，苯基-低級烷氧基，或鹵素；R2為低級烷基；R3代表(i)氫，羥基，氨基或硝基或(ii)苯基，噻吩基，吡啶基，吡唑基，三唑基，異噁唑基，或異噻唑基，每個為未取代的或由鹵素，低級烷基，低級烷氧基，三氟甲基，氰基，氨基，羥基，或硝基；C(＝X)為C(＝O)或C(＝NH)，和Y為-NH-或亞甲基；R4代表萘基，噻吩基，3，4-亞甲基二氧-苯基，或吲哚基，每個為未取代，或由鹵素，低級烷基，低級烷氧基，三氟甲基，或羥基所取代，m為1或2，或R4為低級烷基，低級烯基，苯基-低級烯基，C5-C6-環烷基，或苯基，而m為零；R5是氫或低級烷基；R6代表低級烷基，鹵素-低級烷基，低級烷氧基-低級烷基，低級烯基，或苯基-低級烯基，或代表苯基，或噻吩基，每個為未取代或由鹵素，低級烷基，低級烷氧基，三氟甲基，羥基，硝基，羧基或低級烷氧羰基所取代；以及Y1是-SO2-，-O-，-NH-，或-NH-CO-。
6.如權利要求5的式(Ia)所示化合物或其鹽，特別是其藥用的鹽，式中環A為未取代或由鹵素，低級烷基，低級烷氧基，三氟甲基，或羥基所取代；R1是二取代苯基 式中A1和A2，各自獨立地為低級烷基，三氟甲基，低級烷氧基，羥基，苯基-低級烷氧基，或鹵素；R2是低級烷基；R3代表苯基，噻吩基，或異噁唑基，每個為未取代或由鹵素，低級烷基，低級烷氧基，三氟甲基，氰基，氨基，羥基，或硝基所取代；C(＝X)為C(＝O)或C(＝NH)，以及Y為-NH-或亞甲基；R4代表吲哚基，其為未取代或由鹵素，低級烷基，低級烷氧基，三氟甲基或羥基所取代，m為1或2；或R5為氫或低級烷基；R6代表低級烷基，鹵素-低級烷基或低級烷氧基-低級烷基，或代表苯基或噻吩基，每個為未取代或由鹵素，低級烷基，低級烷氧基，三氟甲基，羥基，羧基或低級烷氧羰基所取代；以及Y1為-SO2-，-O-或-NH-。
7.如權利要求5的式(Ia)所示化合物或其鹽，特別是其藥用的鹽，其中環A是未取代的；R1是3，5-二低級烷基苯基，優選的是3，5-二甲基苯基；R2為C1-C4烷基；R3代表苯基，異噁唑基，優選的是5-異噁唑基，或噻吩基，優選的是3-噻吩基，或進一步為氫或羥基；C(＝X)是C(＝O)；以及Y為-NH-；R4代表吲哚基，優選3-吲哚基，m為1；或R4代表C1-C4烷基，優選甲基，2-丙基，2-甲基-1-丙基，或2-丁基，或C2-C4烯基，優選烯丙基或甲基烯丙基，以及m為0；R5是氫；R6代表C1-C4烷基，鹵素-C1-C4-烷基，C1-C4-烷氧基-C1-C4-烷基，苯基-C1-C4-烷基，或苯基或噻吩基，優選2-噻吩基，每個是未取代或由鹵素，三氟甲基，C1-C4-烷基，C1-C4-烷氧基，羥基，羧基或C2-C5-烷氧羰基，或代表C3-C5-烯基，優選烯丙基；Y1是-SO2-。
8.如權利要求5的式(Ia)所示化合物或其鹽，特別是其藥用鹽，其中環A為未取代或由鹵素，C1-C4-烷基，C1-C4-烷氧基，三氟甲基，或羥基所取代；m為1；R1是3，5-二低級烷基-苯基，優選3，5-二甲基苯基；R2是C1-C4-烷基；R3代表苯基，異噁唑基，優選5-異噁唑基，或噻吩基，優選3-噻吩基；C(＝X)是C(＝O)；Y是-NH-或亞甲基；R4代表吲哚基，優選3-吲哚基；R5是氫；R6代表C1-C4-烷基，C1-C4-烷氧基-C1-C4-烷基，或苯基或噻吩基，優選2-噻吩基，每個是未取代或由鹵素，三氟甲基，C1-C4-烷基，C1-C4-烷氧基，羥基，羧基或C2-C5-烷氧羰基，以及Y1是-SO2-。
9.如權利要求5的式(Ia)所示一種化合物或其鹽，特別是其藥用鹽，其中環A是未取代的；R1是3，5-二甲基苯基；R2是C1-C4-烷基，例如甲基或乙基；R3代表5-異噁唑基，3-噻吩基或苯基；C(＝X)是C(＝O)；而Y是-NH-；R4代表3-吲哚基，m為1；或R4代表C1-C4-烷基，特別為2-丙基或2-丁基，或C2-C4-烯基，優選烯丙基或甲基烯丙基，m為零；R5為氫；R6代表C1-C4-烷基，苯基或2-噻吩基，每個為未取代或由C1-C4-烷基取代，或代替C3-C5-烯基，特別是烯丙基；以及Y1為-SO2-。
10.如權利要求5的式(Ia)所示化合物或其鹽，特別是其藥用鹽，其中環A為未取代或由鹵素，C1-C4-烷基，C1-C4-烷氧基，三氟甲基，或羥基所取代；m為1；R1是3，5-二甲基苯基；R2是C1-C4-烷基，如甲基或乙基；R3代表5-異噁唑基，3-噻吩基或苯基；C(＝X)是C(＝O)；Y是-NH-；R4代表3-吲哚基；R5是氫；R6代表C1-C4-烷基，C1-C4-烷氧基-C1-C4-烷基，或苯基或2-噻吩基，每個為未取代，或由C1-C4-烷基所取代；以及Y1為-SO2-。
11.如權利要求5的式(Ia)所示一種化合物或其鹽，特別是其藥用鹽，其中環A為未取代的；R1是3，5-二甲基苯基；R2是甲基；R3代表5-異噁唑基或3-噻吩基，；C(＝X)為C(＝O)；Y為-NH-；R4代表3-吲哚基，m為1；R5是氫；R6代表正-丙基，正-丁基，烯丙基，苯基或2-噻吩基；以及Y1是-SO2-。
12.如權利要求1-11的式(I)或式(Ia)分別所示的任一種化合物，分別具有下列所示的式(I’)或(Ia’) 其中如Y不為-CH2-，則上述立體化學為R/S；否則，當Y為-CH2-時，則為R/R構型。
13.按權利要求1-11的式I或Ia所示任-化合物，分別由下列所組成N-苯磺酰基-〔N-(3，5-二甲基苯甲酰)-N-甲基-3-(雙苯-4-基)-(D)-丙氨酰〕-(L)-色氨酰胺；N-(2-噻吩基)磺酰基-〔N-(3，5-二甲基苯甲酰)-N-甲基-(D)-3-〔4-(3-噻吩基)苯基〕-丙氨酰〕-(L)-色氨酰胺；N-苯氧基-〔N-(3，5-二甲基苯甲酰)-N-甲基-(D)-3-〔4-(3-噻吩基)苯基〕-丙氨酰〕-(L)-色氨酰胺；N-苯基-〔N-(3，5-二甲基苯甲酰)-N-甲基-(D)-3-〔4-(3-噻吩基)苯基〕-丙氨酰〕-(L)-色氨酰肼；N-苯磺酰基-(R)-5-〔N-(3，5-二甲基苯甲酰)-N-甲氨基〕-2-(R)-〔(3-吲哚基)-甲基〕-4-氧-6-(雙苯-4-基)-己酰胺；N-苯磺酰基-〔N-(3，5-二甲基苯甲酰)-3-〔4-(5-異噁唑基)-苯基〕-(D)-丙氨酰〕-(L)-色氨酰胺；N-苯磺酰基-〔N-(3，5-二甲基苯甲酰)-N-甲基-3-(雙苯-4-基)-(D)-丙氨酰〕-(L)-色氨酰胺；N-丙磺酰基-〔N-(3，5-二甲基苯甲酰)-N-甲基-3-(雙苯-4-基)-(D)-丙氨酰〕-(L)-色氨酰胺；N-芐磺酰基-〔N-(3，5-二甲基苯甲酰)-N-甲基-3-(雙苯-4-基)-(D)-丙氨酰〕-(L)-色氨酰胺；N-異丙基磺酰基-〔N-(3，5-二甲基苯甲酰)-N-甲基-3-(雙苯-4-基)-(D)-丙氨酰〕-(L)-色氨酰胺；N-(4-甲基苯基)磺酰基-〔N-(3，5-二甲基苯甲酰)-N-甲基-3-(雙苯-4-基)-(D)-丙氨酰〕-(L)-色氨酰胺；N-甲磺酰基-〔N-(3，5-二甲基苯甲酰)-N-甲基-(D)-3-(雙苯-4-基)丙氨酰〕-(L)-色氨酰胺；N-(4-氯苯基)磺酰基-〔N-(3，5-二甲基苯甲酰)-N-甲基-(D)-3-(雙苯-4-基)丙氨酰〕-(L)-色氨酰胺；N-苯磺酰基-〔N-(3，5-二甲基苯甲酰)-N-甲基-3-苯基-(D)-丙氨酰〕-(L)-色氨酰胺；N-苯磺酰基-〔N-(3，5-二甲基苯甲酰)-N-甲基-3-(4-羥基苯基)-(D)-丙氨酰〕-(L)-色氨酰胺；N-苯磺酰基-〔N-(3，5-二甲基苯甲酰)-N-甲基-3-(2-氯苯基)-(D)-丙氨酰〕-(L)-色氨酰胺；N-甲磺酰基-〔N-(3，5-二甲基苯甲酰)-N-甲基-3-苯基-(D)-丙氨酰〕-(L)-色氨酰胺；N-(2-噻吩基)磺酰基-〔N-(3，5-二甲基苯甲酰)-N-甲基-3-〔4-(3-噻吩基)苯基〕-(D)-丙氨酰〕-(L)-色氨酰胺；N-丙磺酰基-〔N-(3，5-二甲基苯甲酰)-N-甲基-3-〔4-(3-噻吩基)苯基〕-(D)-丙氨酰〕-(L)-色氨酰胺；N-苯磺酰基-〔N-(3，5-二甲基苯甲酰)-N-甲基-3-〔4-(3-噻吩基)苯基〕-(D)-丙氨酰〕-(L)-色氨酰胺；N-丁磺酰基-〔N-(3，5-二甲基苯甲酰)-N-甲基-3-〔4-(3-噻吩基)苯基〕-(D)-丙氨酰〕-(L)-色氨酰胺；N-(2-甲基苯基)磺酰基-〔N-(3，5-二甲基苯甲酰)-N-甲基-3-〔4-(3-噻吩基)苯基〕-(D)-丙氨酰〕-(L)-色氨酰胺；N-乙磺酰基-〔N-(3，5-二甲基苯甲酰)-N-甲基-3-〔4-(3-噻吩基)苯基〕-(D)-丙氨酰〕-(L)-色氨酰胺；N-(2-乙氧基-乙烷)磺酰基-〔N-(3，5-二甲基苯甲酰)-N-甲基-3-〔4-(3-噻吩基)苯基〕-(D)-丙氨酰〕-(L)-色氨酰胺；N-(2-三氟乙烷)-磺酰基-〔N-(3，5-二甲基苯甲酰)-N-甲基-3-〔4-(3-噻吩基)苯基〕-(D)-丙氨酰〕-(L)-色氨酰胺；N-(4-甲氧苯基)磺酰基-〔N-(3，5-二甲基苯甲酰)-N-甲基-3-〔4-(3-噻吩基)苯基〕-(D)-丙氨酰〕-(L)-色氨酰胺；N-(4-羧基苯基)磺酰基-〔N-(3，5-二甲基苯甲酰)-N-甲基-3-〔4-(3-噻吩基)苯基〕-(D)-丙氨酰〕-(L)-色氨酰胺；N-(4-乙氧羰基苯基)磺酰基-〔N-(3，5-二甲基苯甲酰)-N-甲基-3-〔4-(3-噻吩基)苯基〕-(D)-丙氨酰〕-(L)-色氨酰胺；N-(4-氟苯基)磺酰基-〔N-(3，5-二甲基苯甲酰)-N-甲基-3-〔4-(3-噻吩基)苯基〕-(D)-丙氨酰〕-(L)-色氨酰胺；N-苯磺酰基-〔N-(3，5-二甲基苯甲酰)-N-甲基-3-〔4-(5-異噁唑基)苯基〕-(D)-丙氨酰〕-(L)-色氨酰胺；N-(4H-1，2，4-三唑-3-磺酰基)-〔N-(3，5-二甲基苯甲酰)-N-甲基-3-〔4-(3-噻吩基)苯基〕-(D)-丙氨酰〕-(L)-色氨酰胺；N-苯磺酰基-〔N-(3，5-二甲基苯甲酰)-N-甲基-3-(4-硝基苯基)-(D)-丙氨酰〕-(L)-色氨酰胺；N-苯磺酰基-〔N-(3，5-二甲基苯甲酰)-N-甲基-3-〔4-苯氧基苯基〕-(D)-丙氨酰〕-(L)-色氨酰胺；N-苯磺酰基-〔N-(3，5-二甲基苯甲酰)-N-甲基-3-〔4-(3-吡啶基)-苯基〕-(D)-丙氨酰〕-(L)-色氨酰胺；N-(2-羥基乙磺酰基)-〔N-(3，5-二甲基苯甲酰)-N-甲基-3-〔4-(5-異噁唑基)-苯基〕-(D)-丙氨酰〕-(L)-色氨酰胺；N-(2-芐氧乙磺酰)-〔N-(3，5-二甲基苯甲酰)-N-甲基-3-〔4-(5-異噁唑基)-苯基〕-(D)-丙氨酰〕-(L)-色氨酰胺；N-(2-吡啶磺酰基)-〔N-(3，5-二甲基苯甲酰)-N-甲基-3-〔4-(5-異噁唑基)-苯基〕-(D)-丙氨酰〕-(L)-色氨酰胺；N-苯磺酰基-〔N-(3，5-二甲基苯甲酰)-N-甲基-3-〔4-(3-咪唑基)苯基〕-(D)-丙氨酰〕-(L)-色氨酰胺；N-苯磺酰基-〔N-(3，5-二甲基苯甲酰)-N-甲基-3-〔4-(1，2，3-噻二唑-4-基)苯基〕-(D)-丙氨酰〕-(L)-色氨酰胺；N-(3-羧基磺酰基)-〔N-(3，5-二甲基苯甲酰)-N-甲基-3-〔4-(5-異噁唑基)-苯基〕-(D)-丙氨酰〕-(L)-色氨酰胺；N-(3-乙氧羰基苯磺酰基)-〔N-(3，5-二甲基苯甲酰)-N-甲基-3-〔4-(5-異噁唑基)-苯基〕-(D)-丙氨酰〕-(L)-色氨酰胺；N-(2-羧基苯磺酰基)-〔N-(3，5-二甲基苯甲酰)-N-甲基-3-〔4-(5-異噁唑基)-苯基〕-(D)-丙氨酰〕-(L)-色氨酰胺；N-(2-乙氧羰基苯磺酰基)-〔N-(3，5-二甲基苯甲酰)-N-甲基-3-〔4-(5-異噁唑基)-苯基〕-(D)-丙氨酰〕-(L)-色氨酰胺；N-(2，6-二甲基苯磺酰基)-〔N-(3，5-二甲基苯甲酰)-N-甲基-3-〔4-(5-異噁唑基)-苯基〕-(D)-丙氨酰〕-(L)-色氨酰胺；N-(2，6-二乙基苯磺酰基)-〔N-(3，5-二甲基苯甲酰)-N-甲基-3-〔4-(5-異噁唑基)-苯基〕-(D)-丙氨酰〕-(L)-色氨酰胺；N-(2，6-二異丙基苯磺酰基)-〔N-(3，5-二甲基苯甲酰)-N-甲基-3-〔4-(5-異噁唑基)-苯基〕-(D)-丙氨酰〕-(L)-色氨酰胺；N-(3-羧基-3-氨基丙磺酰)-〔N-(3，5-二甲基苯甲酰)-N-甲基-3-〔4-(5-異噁唑基)-苯基〕-(D)-丙氨酰〕-(L)-色氨酰胺；N-(2-羧基-2-氨基乙磺酰)-〔N-(3，5-二甲基苯甲酰)-N-甲基-3-〔4-(5-異噁唑基)-苯基〕-(D)-丙氨酰〕-(L)-色氨酰胺；N-苯磺酰基-〔N-(3，5-二甲基苯甲酰)-N-甲基-3-〔4-(1，2，4-噁二唑-3-基)-苯基〕-(D)-丙氨酰〕-(L)-色氨酰胺；N-苯磺酰基-〔N-(3，5-二甲基苯甲酰)-N-甲基-3-〔4-(3-異噁唑基)苯基〕-(D)-丙氨酰〕-(L)-色氨酰胺；N-苯磺酰基-〔N-(3，5-二甲基苯甲酰)-N-甲基-3-〔4-(5-四唑基)-苯基〕-(D)-丙氨酰〕-(L)-色氨酰胺；N-苯磺酰基-〔N-(3，5-二甲基苯甲酰)-N-甲基-3-〔4-(1H-吡咯基-3-)苯基〕-(D)-丙氨酰〕-(L)-色氨酰胺；N-苯磺酰基-〔N-(3，5-二甲基苯甲酰)-N-甲基-3-〔4-(3-呋喃基)-苯基〕-(D)-丙氨酰〕-(L)-色氨酰胺；N’-(4-羧基-5-三氟甲基-嘧啶-2-基)-〔N-(3，5-二甲基苯甲酰)-N-甲基-(D)-3-〔4-(3-噻吩基)苯基〕-丙氨酰〕-(L)-色氨酰胺；N’-(4-甲氧羰基-5-三氟甲基-嘧啶-2-基)-〔N-(3，5-二甲基苯甲酰)-N-甲基-(D)-3-〔4-(3-噻吩基)苯基〕-丙氨酰〕-(L)-色氨酰肼；N’-(2-氯-5-羧基苯基)-〔N-(3，5-二甲基苯甲酰)-N-甲基-(D)-3-〔4-(3-噻吩基)-苯基〕-丙氨酰〕-(L)-色氨酰肼；N’-苯甲酰基-〔N-(3，5-二甲基苯甲酰)-N-甲基-(D)-3-〔4-(3-噻吩基)苯基〕-丙氨酰〕-(L)-色氨酰肼；N-苯磺酰基-N-甲基-〔N-(3，5-二甲基苯甲酰)-N-甲基-3-〔4-(3-噻吩基)-苯基〕-(D)-丙氨酰〕-(L)-色氨酰胺；N’-苯磺酰基-〔N-(3，5-二甲基苯甲酰)-N-甲基-(D)-3-〔4-(3-噻吩基)苯基〕-丙氨酰〕-(L)-色氨酰肼；N-苯磺酰基-〔N-(3，5-二甲基苯甲酰)-N-甲基-3-(4-氨基苯基)-(D)-丙氨酰〕-(L)-色氨酰胺；N-苯磺酰基-〔N-(3，5-二甲基苯甲酰)-N-甲基-3-(4-氰基苯基)-(D)-丙氨酰〕-(L)-色氨酰胺；N’-丁氧羰基-〔N-(3，5-二甲基苯甲酰)-N-甲基-(D)-3-〔4-(3-噻吩基)苯基〕-丙氨酰〕-(L)-色氨酰肼；N’-羧基甲氧羰基-〔N-(3，5-二甲基苯甲酰)-N-甲基-(D)-3-〔4-(3-噻吩基)苯基〕-丙氨酰〕-(L)-色氨酰肼；N’-羧基乙酰基-〔N-(3，5-二甲基苯甲酰)-N-甲基-(D)-3-〔4-(3-噻吩基)苯基〕-丙氨酰〕-(L)-色氨酰肼；N-苯磺酰基-〔N-(3，5-二甲基苯甲酰)-3-〔4-(5-異噁唑基)-苯基〕-(D)-丙氨酰〕-(L)-色氨酰胺；N-苯磺酰基-〔N-(3，5-二甲基苯甲酰)-N-甲基-2-甲基丙氨酰〕-(L)-色氨酰胺；N-苯磺酰基-〔N-(3，5-二甲基苯甲酰)-N-甲基-3-〔4-(2-噻吩基)苯基〕-(D)-丙氨酰〕-(L)-色氨酰胺；N-(1，3，4-噻二唑-2-磺酰基)-〔N-(3，5-二甲基苯甲酰)-N-甲基-3-〔4-(3-噻吩基)-苯基〕-(D)-丙氨酰〕-(L)-色氨酰胺；N’-乙酰基-〔N-(3，5-二甲基苯甲酰)-N-甲基-(D)-3-〔4-(3-噻吩基)苯基〕-丙氨酰〕-(L)-色氨酰肼；N’-乙氧羰基-〔N-(3，5-二甲基苯甲酰)-N-甲基-(D)-3-〔4-(3-噻吩基)苯基〕-丙氨酰〕-(L)-色氨酰肼；以及N’-(2-氯-5-甲氧羰基苯基)-〔N-(3，5-二甲基苯甲酰)-N-甲基-(D)-3-〔4-(3-噻吩基)苯基〕-丙氨酰〕-色氨酰肼。
14.按權利要求1-11的式I或Ia所示任-化合物，分別由下列組成N-丁磺酰基-〔N-(3，5-二甲基苯甲酰)-N-甲基-3-〔4-(5-異噁唑基)-苯基〕-(D，L)-丙氨酰〕-(L)-色氨酰胺；N-(2-丙烯)磺酰基〔N-(3，5-二甲基苯甲酰)-N-甲基-3-〔4-(5-異噁唑基)-苯基〕-(D，L)-丙氨酰〕-(L)-色氨酰胺；N-丁磺酰基-〔N-(3，5-二甲基苯甲酰)-N-甲基-3-〔4-(5-異噁唑基)-苯基〕-(D，L)-丙氨酰〕-(L)-異亮氨酰胺；N-丁磺酰基-〔N-(3，5-二甲基苯甲酰)-N-甲基-3-〔4-(5-異噁唑基)-苯基〕-(D，L)-丙氨酰〕-(L)-纈氨酰胺；N-丁磺酰基-〔N-(3，5-二甲基苯甲酰)-N-二甲基-3-〔4-(1，2，4-三唑-1-基)-苯基〕-(D，L)-丙氨酰〕-(L)-色氨酰胺；以及N-丁磺酰基-〔N-(3，5-二甲基苯甲酰)-N-甲基-3-〔4-(1，2，3-三唑-1-基)-苯基〕-(D，L)-丙氨酰〕-(L)-色氨酰胺。
15.按權利要求1-11的式I或Ia所示任一化合物，其分別由下列組成N-甲基-N-苯磺酰基-〔N-(3，5-二甲基苯甲酰)-N-甲基-3-〔4-(5-異噁唑基)-苯基〕-(D，L)-丙氨酰〕-(D，L)-色氨酰胺；N-異丙磺酰基-〔N-(3，5-二甲基苯甲酰)-N-甲基-3-〔4-(5-異噁唑基)-苯基〕-(D，L)-丙氨酰〕-(D，L)-色氨酰胺；N-(4-羥基苯)磺酰基-〔N-(3，5-二甲基苯甲酰)-N-甲基-3-〔4-(5-異噁唑基)-苯基〕-(D，L)-丙氨酰〕-(D，L)-色氨酰胺；N-(2-乙氧乙烷)-磺酰基-〔N-(3，5-二甲基苯甲酰)-N-甲基-3-〔4-(5-異噁唑基)-苯基〕-(D，L)-丙氨酰〕-(L)-色氨酰胺；N-(2-硝基苯)磺酰基-〔N-(3，5-二甲基苯甲酰)-N-甲基-3-〔4-(5-異噁唑基)苯基〕-(D，L)-丙氨酰〕-(D，L)-色氨酰胺；N-(3-硝基苯)磺酰基-〔N-(3，5-二甲基苯甲酰)-N-甲基-3-〔4-(5-異噁唑基)苯基〕-(D，L)-丙氨酰〕-(D，L)-色氨酰胺；N-苯磺酰基-〔N-(3，5-二甲基苯甲酰)-N-甲基-3-〔4-(5-異噁唑基)-苯基〕-(L)-丙氨酰〕-(L)-色氨酰胺；N-正丁磺酰基-〔N-(3，5-二甲基苯甲酰)-N-甲基-3-〔4-(5-異噁唑基)苯基〕-(L)-丙氨酰〕-(L)-色氨酰胺；N-正丁磺酰基-〔N-(3，5-二甲氧苯甲酰)-N-甲基-3-〔4-(5-異噁唑基)苯基〕-(D，L)-丙氨酰〕-(L)-色氨酰胺；N-正丁磺酰基-〔N-(3，5-二甲基苯甲酰)-N-甲基-3-〔4-(5-異噻吩基)苯基〕-(D，L)-丙氨酰〕-(L)-色氨酰胺；N-正丁磺酰基〔N-(3-甲基-5-甲氧基苯甲酰基)-N-甲基-3-〔4-(5-異噁唑基)-苯基〕-(D，L)-丙氨酰〕-(L)-色氨酰胺；N-正丁磺酰基-〔N-(3，5-二甲基苯甲酰)-N-甲基-3-〔4-(5-異噁唑基)-苯基〕-(D，L)-丙氨酰〕-(L)-3-(2-萘基)-丙氨酰胺；N-正丁磺酰基-〔N-(3，5-二甲基苯甲酰)-N-甲基-3-〔4-(5-異噁唑基)-苯基〕-(D，L)-丙氨酰〕-(L)-3-(3-萘基)-丙氨酰胺；N-(2-丙烯)-磺酰基-〔N-(3，5-二甲基苯甲酰)-N-甲基-3-〔4-(5-異噁唑基)-苯基〕-(D，L)-丙氨酰〕-(L)-色氨酰胺；N-乙烯磺酰基-〔N-(3，5-二甲基苯甲酰)-N-甲基-3-〔4-(5-異噁唑基)苯基〕-(D，L)-丙氨酰〕-(L)-色氨酰胺；N-(3-苯基-2-丙烯)-磺酰基-〔N-(3，5-二甲基苯甲酰)-N-甲基-3-〔4-(5-異噁唑基)苯基〕-(D，L)-丙氨酰〕-(L)-色氨酰胺；N-(3-丁烯)-磺酰基-〔N-(3，5-二甲基苯甲酰)-N-甲基-3-〔4-(5-異噁唑基)苯基〕-(D，L)-丙氨酰〕-(L)-色氨酰胺；N-(3-硝基苯)磺酰基-〔N-(3，5-二甲基苯甲酰)-N-甲基-3-〔4-(5-異噁唑基)-苯基〕-(L)-丙氨酰〕-(L)-色氨酰胺；N-丁磺酰基-〔N-(3，5-二甲基苯甲酰)-N-甲基-3-〔4-(5-異噁唑基)苯基〕-(D，L)-丙氨酰〕-(L)-亮氨酰胺；N-丁磺酰基-〔N-(3，5-二甲基苯甲酰)-N-甲基-3-〔4-(5-異噁唑基)苯基〕-(D，L)-丙氨酰〕-(L)-苯基甘氨酰胺；N-甲基烯丙磺酰基-〔N-(3，5-二甲基苯甲酰)-N-甲基-3-〔4-(5-異噁唑基)苯基〕-(D，L)-丙氨酰〕-(L)-異亮氨酰胺；N-正丁磺酰基-〔N-(3，5-二甲基苯甲酰)-N-甲基-3-〔4-(5-異噁唑基)苯基〕-(D，L)-丙氨酰〕-(D，L)-3-(3，4-亞甲基二氧苯基)-丙氨酰胺；N-正丁磺酰基-〔N-(3，5-二甲基苯甲酰)-N-甲基-3-〔4-(5-異噁唑基)苯基〕-(D，L)-丙氨酰〕-(D，L)-3-(3-噻吩基)-丙氨酰胺；N-正丁磺酰基-〔N-(3，5-二甲基苯甲酰)-N-甲基-3-〔4-(5-異噁唑基)苯基〕-(D，L)-丙氨酰〕-(L)-環己基甘氨酰胺；N-正丁基磺酰基-〔N-(3，5-二甲基苯甲酰)-N-甲基-3-〔4-(5-異噁唑基)苯基〕-(D，L)-丙氨酰〕-(D，L)-(2-氨基-5-苯基)戊烯-4-酸酰胺；N-正丁磺酰基-〔N-(3，5-二甲基苯甲酰)-N-甲基-3-〔4-(1，2，3-三唑-1-基)苯基〕-(D，L)-丙氨酰〕-(L)-色氨酰胺；N-正丁磺酰基-〔N-(3，5-二甲基苯甲酰)-N-甲基-3-〔4-(1，2，3-三唑-2-基)苯基〕-(D，L)-丙氨酰〕-(L)-色氨酰胺；N-丁磺酰基-〔N-(3，5-二甲基苯甲酰)-N-甲基-3-〔4-(5-異噁唑基)-苯基〕-(D，L)-丙氨酰〕-(L)-異亮氨酰胺；N-(正丁磺酰基)-〔N-(3，5-二甲基苯甲酰)-N-甲基-3-〔4-(5-異噁唑基)苯基〕-(D，L)-丙氨酰〕-(L)-丙氨酰胺；N-正丁磺酰基-〔N-(3，5-二甲基苯甲酰)-N-甲基-3-〔4-(5-異噁唑基)-苯基〕-(D，L)-丙氨酰〕-(L)-(2-氨基)戊烯-4-酸酰胺；N-苯甲酰基-〔N-(3，5-二甲基苯甲酰)-N-甲基-3-〔4-(3-噻吩基)苯基〕-(D，L)-丙氨酰〕-(L)-色氨酰胺；N-丁磺酰基-〔N-(3，4-亞甲基二氧苯甲酰)-N-甲基-3-〔4-(5-異噁唑基)-苯基〕-(D，L)-丙氨酰〕-(L)-色氨酰胺；以及N-正丁磺酰基-〔N-(3，5-二甲基苯甲酰)-N-甲基-3-〔4-(1-吡唑基)苯基〕-(D，L)-丙氨酰〕-(L)-色氨酰胺。
16.一種藥物制劑，其含有按權利要求1-15的有效量的任一化合物，該化合物可以是以游離的形式或以一種可作為藥用的鹽的形式，若適宜還可以加入常用的藥用輔料。
17.權利要求1-15的任一化合物，可以游離的形式，或以可作為藥用的鹽的形式，在制造用以治療大腦和冠狀血管痙攣，大腦和冠狀局部缺血，蛛網膜下出血，各種高血壓，肺高血壓，心臟衰竭，Raynand綜合征，糖尿病，良性前列腺增生，動脈粥樣硬化病或由于血管剝脫后再生引起的再狹窄病，哮喘，腎衰，透析，腎小球損傷，肝衰竭，胃和十二指腸潰瘍，小腿潰瘍，各種腦功能失調，偏頭痛，眼病，青光眼，內毒素休克或散布性血管內凝結的藥物組合物的應用。
18.一種治療下述疾病的方法大腦和冠狀血管痙攣，大腦和冠狀局部缺血，蛛網膜下出血，各型高血壓，肺高血壓，心臟衰竭，Raynand綜合征，糖尿病，良性前列腺增生，動脈粥樣硬化病或由于血管剝脫后再生引起的再狹窄病，哮喘，腎衰，透析，腎小球損傷，肝衰竭，胃和十二指腸潰瘍，小腿潰瘍，各種腦功能失調，偏頭痛，眼病，青光眼，內毒素休克或散布性血管內凝結，該治療方法包括服用按權利要求1-15中有效治療劑量的任一化合物，其系以游離的形式，或以可作為藥用的鹽的形式。
19.制備權利要求1-15的分別為式I或Ia化合物的方法，包括a)將具有下式化合物 或其鹽，或活潑酸衍生物，與式NH(R5)-Y1-R6(IIb)或其鹽反應；或b)將具有下式化合物 與式Z1-Y1-R6(IIIb)化合物反應，其中Z1代表活潑酯化羥基；或c)為了制備式I的化合物，其中C(＝X)不等于亞甲基或CHOH，Y不等于一個直鍵或亞甲基，將下式化合物 或鹽，或活潑酸衍生物與下式化合物反應； d)將式R1-COOH(Va)化合物或鹽，或活潑酸衍生物，與式(Vb)化合物反應， 和若需要，每一方法的原料中的游離官能團，除了參予反應的之外，可以選擇保護的形式，而任何存在的保護基也可以被除去；以及若需要，可將按本發明或其它方式獲得的，游離的或鹽形式的化合物I，轉變成另一化合物I，分離按照本方法得到的異構體混合物，分出所需的異構體以及/或將按本方法所獲得的化合物I游離形式轉變成鹽，或將按本方法所獲得的化合物I的鹽的形式轉變成游離形式，或轉變成另一種鹽。
全文摘要
本發明提供式I所示的具有藥物學活性的新化合物及其鹽，式I中Ar代表一個直鏈或亞芳基。本發明還提供制造此藥物組合物的方法和此化合物及其鹽的應用。
文檔編號A61P13/02GK1145075SQ95192388
公開日1997年3月12日 申請日期1995年3月17日 優先權日1994年3月28日
發明者T·弗呂, T·皮特納, T·村田, L·D·施文森, Y·湯本, J·坂木 申請人:賈帕特有限公司