使用混合粘合劑的含二硝酸異山梨醇酯的膏藥的制作方法

專利名稱：使用混合粘合劑的含二硝酸異山梨醇酯的膏藥的制作方法
技術領域：
本發明涉及含二硝酸異山梨醇酯(ISDN)的膏藥。更具體地說，本發明涉及這樣一種膏藥，其中在包含特定混合比的聚硅氧烷基粘合劑和聚醋酸乙烯酯基粘合劑的混合粘合劑中摻入硝酸異山梨醇酯的粘合劑組合物形成于柔韌支撐物上，該膏藥具有優良的緩釋性能和良好的經皮吸收性。
背景技術：
藥物如二硝酸異山梨醇酯公知是經皮吸收的，并且已研制出各種產品如含這些藥物的膏藥。例如，日本未審專利公開57-116011指出壓敏粘合劑如聚硅氧烷基、橡膠基和丙烯酸基壓敏粘合劑作為用于這些膏藥中的壓敏粘合劑是優選的。此外，在日本藥物協會(JapanPharmacology Association)第5次會議(1989年9月26-28日)上，Okuni等人報告，對于含ISDN的膏藥，比較丙烯酸基、聚硅氧烷基和橡膠基壓敏粘合劑，這三種粘合劑的經皮吸收性基本相等。
對于上述日本未審專利公開57-116011，在后來出版的該申請(日本已審專利公告4-74329)中，經審查后修改為丙烯酸基壓敏粘合劑是各種類型的壓敏粘合劑中特別優選的。
換言之，在含二硝酸異山梨醇酯的常規膏藥中，對于ISDN的經皮吸收與壓敏粘合劑之間的關系，人們認為丙烯酸基壓敏粘合劑是優選的，或上述丙烯酸基壓敏粘合劑與橡膠基壓敏粘合劑是同等優選的。
然而，這些膏藥的缺點是在皮膚上出現皮疹。已提出各種建議作為減少皮疹出現的方法。一種方法涉及減小制劑的尺寸，這樣出現皮疹的皮膚部分也會變小。然而，為實現此方法必須增加單位面積的經皮吸收量。雖然已提出了各種吸收促進劑以增加經皮吸收量，但部分由于事實上吸收促進劑通常具有低分子量，因此很多情況下觀察到它們對皮膚有刺激作用。此外，還存在很多問題，包括當往其中加入大量吸收促進劑時，降低了所得粘合劑組合物的粘合強度。因此，目前還沒有成功地提供能將皮疹的出現減至最小同時還具有優良的經皮透過性和粘合強度的膏藥。
因此，本發明的一個目的在于通過設計一種與二硝酸異山梨醇酯具有優異相容性的粘合劑來提供一種具有最小皮膚刺激性和良好經皮吸收性的膏藥。
本發明的又一目的在于提供一種具有最小皮膚刺激性和良好經皮吸收性的緩釋膏藥。
本發明的再一目的在于提供一種具有最小皮膚刺激性、甚至不用經皮吸收促進劑也具有良好的經皮吸收性和合適粘合強度的膏藥。
為解決上述問題，本發明的發明人通過不懈地研究，完成了本發明。本發明的公開更具體地說，本發明涉及一種含有二硝酸異山梨醇酯的膏藥，它包含一形成于一柔韌支撐物上的粘合劑層(A′)，其中所述層包括含粘合劑和二硝酸異山梨醇酯的粘合劑組合物，所述粘合劑由聚硅氧烷基粘合劑(A)和聚醋酸乙烯酯基粘合劑(B)組成，它們的重量比A∶B＝85∶15至15∶85，ISDN(C)與所述粘合劑(A+B)的重量比(A+B)∶C＝90∶10至60∶40。
此外，本發明涉及一種含二硝酸異山梨醇酯的膏藥的生產方法，包括將粘合劑層(A′)與柔韌支撐物層壓在一起，其中所述粘合劑層(A′)包括由重量比A∶B＝85∶15至15∶85的聚硅氧烷基粘合劑(A)和聚醋酸乙烯酯基粘合劑(B)組成的粘合劑組合物，它不含任何二硝酸異山梨醇酯(C)或不含足夠量的二硝酸異山梨醇酯；和將二硝酸異山梨醇酯(C)分散于所述粘合劑層(A′)上。
在本發明中，聚硅氧烷基粘合劑(A)的例子包括具有如下通式(I)所表示的二維結構的粘合劑，它們由具有端基硅烷醇官能基團的直鏈二甲基聚硅氧烷的縮合反應產物組成(例如在25℃下具有粘度約100,000至3,000,000cp的聚硅氧烷) 其中Me-CH3R-CH3，-O-Si(Me)3R′-OH，-CH3X50-50,000Y50-50,000。和具有三維結構的硅酸酯(Silicate)樹脂，該樹脂描述于PharmtechJapan7(7)，51-55(1991)中且作為經皮吸收制劑的粘合劑具有優異性能。當然，在上述通式中，R和/或R′的全部或部分可用其它烷基、乙烯基、烷氧基或芳基等取代，條件是它們對粘合劑性能幾乎無影響。
用上述通式(I)表示的本發明的聚硅氧烷基粘合劑(A)的具體例子包括例如由Dow-Corning生產的Bio-PSA(注冊商標)355、Bio-PSA(注冊商標)Q7-2920、Bio-PSA(注冊商標)Q7-4501，和Toshiba Silicone的PSA6574。
在本發明的聚硅氧烷基粘合劑(A)中，即使上述通式(I)中的骨架化學結構和取代基團部分變化為公知的基團如羧基、烷基、乙烯基和苯基，實際上也不影響經皮吸收性和所述聚硅氧烷基粘合劑(A)的粘合性能。因此這種聚硅氧烷基粘合劑可在例如普通藥物應用中使用。此外，所述聚硅氧烷基粘合劑可單獨使用或以2種或多種的混合物使用。
本發明中聚硅氧烷基粘合劑(A)的例子優選包括上述通式(I)表示的粘合劑，例如Bio-PSA355、Bio-PSAQ7-2920、Bio-PSAQ7-4501和PSA6574，更優選Bio-PSAQ7-4501和PSAQ7-2920，因為它們耐剝離、除去時疼痛感較小并具有合適的粘合性。
此外，本發明中聚醋酸乙烯酯基粘合劑(B)是指例如醋酸乙烯酯均聚物、醋酸乙烯酯與(甲基)丙烯酸烷基酯和/或(甲基)丙烯酸的共聚物、及醋酸乙烯酯與乙烯基醚如乙烯基丁基醚的共聚物。例如，雖然可摻入其它組分如月桂酸乙烯酯，但醋酸乙烯酯的共聚物比例必須為該聚合物的至少50％(重量)。
這里，(甲基)丙烯酸烷基酯優選為平均碳原子數為3至14的(甲基)丙烯酸的烷基酯，其實例包括(甲基)丙烯酸丁酯、(甲基)丙烯酸戊酯、(甲基)丙烯酸己酯、(甲基)丙烯酸庚酯、(甲基)丙烯酸辛酯、(甲基)丙烯酸壬酯、(甲基)丙烯酸癸酯和(甲基)丙烯酸2-乙基己酯。
本發明的聚醋酸乙烯酯粘合劑(B)的例子優選包括醋酸乙烯酯與(甲基)丙烯酸烷基酯和/或(甲基)丙烯酸的共聚物，特別優選醋酸乙烯酯與平均碳原子數為3至14的(甲基)丙烯酸烷基酯的共聚物，尤其是例如與(甲基)丙烯酸2-乙基己酯和(甲基)丙烯酸的共聚物。在此情況下聚合物的共聚比例應使醋酸乙烯酯的比例至少為50％(重量)，其優選例子包括其中醋酸乙烯酯與(甲基)丙烯酸烷基酯和/或(甲基)丙烯酸的共聚比為50∶50至90∶10，優選60∶40至80∶20的那些聚合物。共聚比約70∶30是特別優選的。
在本發明中，使用此聚硅氧烷基粘合劑(A)和聚醋酸乙烯酯基粘合劑(B)的混合物體系。這種組合的優點包括特別高的ISDN經皮吸收性和較小的皮膚刺激作用。
如上所述，已經知道聚硅氧烷基粘合劑用于含ISDN的膏藥中。然而，對于非均相型粘合劑的混合物體系，混合實際上幾乎不能進行，橡膠基粘合劑的情況除外，其中它的性能本身不能顯示，除非將其混合。特別地，還不知道通過混合聚硅氧烷基粘合劑和聚醋酸乙烯酯基粘合劑制得的膏藥。這是考慮到由于用于兩種粘合劑的溶劑不同，而且兩種粘合劑的化學結構完全不同，因此沒有必要將這兩種粘合劑混合。
使用聚硅氧烷基粘合劑(A)與聚醋酸乙烯酯(B)的混合粘合劑的本發明膏藥顯示良好的經皮吸收性能，此性能等于或好于通過使用其它優選粘合劑如丙烯酸基粘合劑獲得的膏藥的性能。此外，對皮膚的粘合強度也是合適的。對此，認為通過混合不同類型的粘合劑獲得的混合粘合劑形成所謂的基質-島結構，導致在與皮膚粘合和ISDN的釋放中出現特殊性能。
特別地，當ISDN加入聚硅氧烷基粘合劑(A)和聚醋酸乙烯酯基粘合劑(B)的混合物中時，經皮吸收性發生特殊變化，當A和B的混合比(重量比)在約30∶70附近時，具有最大的經皮吸收值。同時，顯示的令人吃驚的效果在于混合物的經皮吸收值幾乎大于單獨任一種粘合劑的3倍。即使未顯示最大值，經皮吸收性增加到仍能充分體現混合效果的程度，甚至當A∶B混合比在85∶15至15∶85范圍內時。
若A的比例增加到超過A∶B的比例85∶15，藥物的經皮吸收量就會降低，同時若B的比例增加到超過A∶B的比例15∶85時，膏藥的粘合強度就會有所降低，從而影響長時間的穩定粘合。
換言之，在本發明中雖然A∶B重量比＝85∶15至15∶85，但比例A∶B＝20∶80至40∶60是優選的，而比例A∶B為約30∶70是特別優選的。
在這種類型的聚硅氧烷基粘合劑(A)與聚醋酸乙烯酯基粘合劑(B)的混合粘合劑中，粘合劑(A)和(B)的優選組合的例子包括這樣一些組合其中聚硅氧烷基粘合劑(A)為上述通式(I)表示的粘合劑，具體為Dow-Corning生產的Bio-PSA(注冊商標)355、Bio-PSA(注冊商標)Q7-2920或Bio-PSA(注冊商標)Q7-4501，或由Toshiba Silicone生產的PSA6574，和其中聚醋酸乙烯酯基粘合劑(B)為醋酸乙烯酯均聚物、醋酸乙烯酯與(甲基)丙烯酸烷基酯和/或(甲基)丙烯酸的共聚物、或醋酸乙烯酯與乙烯基醚如乙烯基丁基醚的共聚物，且醋酸乙烯酯的共聚比至少為50％(重量)，特別是醋酸乙烯酯與(甲基)丙烯酸烷基酯和/或(甲基)丙烯酸的共聚物(其中醋酸乙烯酯的共聚比至少為50％)，及更特別地是醋酸乙烯酯與平均碳原子為3至14的(甲基)丙烯酸烷基酯和(甲基)丙烯酸的共聚物，更具體地，與(甲基)丙烯酸2-乙基己酯和(甲基)丙烯酸的共聚物(其中醋酸乙烯酯的共聚比至少為50％，更特別地，共聚比為60∶40至80∶20)。
在本發明膏藥的粘合劑組合物中，ISDN(C)與上述混合粘合劑的比例應使混入或所含的ISDN滿足如下關系ISDN(C)的重量與聚硅氧烷基粘合劑(A)和聚醋酸乙烯酯基粘合劑(B)的總重量之比〔(A+B)C〕為90∶10至60∶40。若ISDN(C)的比例低于10，則藥效不足，若超過40，則粘合劑中結晶ISDN的量增加，導致所得粘合劑的粘合強度降低以及膏藥的柔韌性相應降低。同時，即使ISDN的量增加至超過40，但由于單位面積的ISDN的經皮吸收量不會增加，因此也降低了ISDN的利用率。
在本發明中，將聚硅氧烷基粘合劑(A)和聚醋酸乙烯酯基粘合劑(B)溶于或分散于單一溶劑或溶劑混合物中，所述溶劑的例子如醋酸乙酯、己烷、氯仿、二甲苯、甲苯、己烷、丙酮或甲醇，將ISDN(C)混入所得粘合劑溶液或分散體中或將所得粘合劑溶液或分散體不與ISDN(C)混合或不與足夠量的ISDN(C)混合而是涂于一張隔離紙或隔離薄膜上以使干燥后將具有規定的厚度，即5-100μm，干燥所得紙或薄膜，并通過蒸發充分除去溶劑以獲得含ISDN(C)的粘合劑層(A′)或不含或不含足量ISDN(C)的粘合劑層(A′)。
對于通過將ISDN(C)混入粘合劑溶液中、接著通過在溫和條件下涂布和干燥制得含ISDN(C)的粘合劑層(A′)的情況，可通過將所述含ISDN(C)的粘合劑層(A′)(相當于下述粘合劑層(d))與包含薄膜層(a)、粘合劑層(B′)(b)和織物(c)的層壓制品層壓制備膏藥，其中必要時使用下面描述的方法預先將ISDN滴加入所述織物(c)中以確保足夠的ISDN含量，接著將粘合劑層(A′)(d)粘結到柔韌支撐物上，然后切割為所需的尺寸。
在涂布和干燥其中未混入ISDN或未混入足夠量的ISDN的粘合劑溶液的情況下，制得本發明特別優選的膏藥。足夠量是指顯示藥效的量。
換言之，正如眾所周知的，隨著膏藥中殘余溶劑量降低，更具體而言隨著殘余溶劑量接近100ppm或更低，優選50ppm或更低，膏藥對皮膚的刺激性也隨之降低。因此，為了獲得殘余溶劑含量低的膏藥，優選在隔離膜等上涂布和干燥粘合劑溶液或分散體時施加足夠的熱和/或干燥足夠的時間，或加熱所得粘合劑層(A′)或將其放入真空中以降低殘余溶劑的量。由于ISDN為升華性藥物，若預先含有ISDN，接著加熱，則ISDN升華并導致含量降低。然而對于不含ISDN或不含足夠量的ISDN的粘合劑層(A′)，完全不必考慮ISDN的升華，這樣可易于生產殘余溶劑量足夠低的粘合劑層(A′)。
因此，在本發明優選膏藥的生產方法中，首先通過涂布其中未混入ISDN或未混入足夠量ISDN的粘合劑溶液或分散體生產不含ISDN或不含足夠量ISDN的粘合劑層(A′)。接著直接或間接借助于薄膜、針織物、機織織物、非織造織物或這些材料的復合材料，通過滴加、噴霧、涂布或浸入ISDN溶液中將所需的ISDN粘結到粘合劑層(A′)上，其中將ISDN以高濃度溶于高揮發性溶劑如丙酮、甲醇、乙醇或醋酸乙酯中。然后，通過長時間靜置或加熱等將所述ISDN分散于所述粘合劑層(A′)中，得到膏藥。
雖然用于通過涂布和干燥生產粘合劑層(A′)的溶劑與用于溶解ISDN的溶劑相同，但使用用于溶解ISDN的溶劑通過前述方法獲得膏藥可更容易地降低膏藥中的殘余溶劑。
在本發明中，除了上述組分A至C外，可使用其它添加劑，包括單獨使用或以混合物形式使用的橡膠基粘合劑和乙烯基醚基粘合劑，必要時已知的吸收促進劑、溶解助劑、分散助劑、填料等也可單獨或作為混合物含于粘合劑組合物中，只要它們對組合物的性能無實質性影響。
當使用吸收促進劑時，肉豆蔻酸異丙酯作為吸收促進劑是特別優選的。當使用肉豆蔻酸異丙酯時，其用量對于1重量份ISDN應為0.01至5重量份。
此外，可以使用的其它吸收促進劑和分散助劑的例子包括表面活性劑如十二烷基硫酸鈉、十二烷基苯磺酸鈉、烷基二苯基醚二磺酸鈉、硫代琥珀酸二辛酯和聚氧烷基苯基醚硫酸銨鹽，醇類如甘油、二甘醇、丙二醇、聚乙二醇和高級脂族醇；二甲亞砜和烷基甲基衍生物；水楊酸、脲、二甲基乙酰胺、二甲基甲酰胺、羊毛脂、尿囊素、角鯊烯、Carbopore、己二酸二異丙酯、焦谷氨酸月桂酯、月桂酸乙酯、煙酸甲酯、山梨醇和吡咯烷酮(pyrolidone)衍生物如十二烷基吡咯烷酮、橄欖油、蓖麻油、液體石蠟、凡士林、明膠、氨基酸、乳酸、乳酸乙酯、煙酸芐酯、L-薄荷醇、樟腦和十二烷基氮雜環庚烷-2-酮。所述添加劑的用量對于每1重量份ISDN應為0.05至5重量份。
在本發明的膏藥中，包含含有聚硅氧烷基粘合劑(A)、聚醋酸乙烯酯基粘合劑(B)和ISDN(C)的粘合劑組合物的粘合劑層(A′)形成于柔韌支撐物上。薄膜、織物如針織物、機織織物或非織造織物或薄膜與織物的復合材料可用作所述柔韌支撐物。
可用作所述薄膜或織物的材料的例子包括聚酯如聚對苯二甲酸乙二醇酯、聚烯烴如聚乙烯和聚丙烯、聚酰胺如尼龍6和乙烯與醋酸乙烯酯的共聚物。考慮到穩定性和安全性聚酯是優選的。
特別是對于在膏藥外表面上用薄膜作為防止ISDN從膏藥中滲出并且高度穩定的柔韌支撐物，當采用的方式是其中織物如針織物、機織織物或非織造織物通過粘合劑粘結于所述薄膜的內側或外側以改進膏藥的操作方便性時，所得膏藥具有高度穩定性并且操作便利。如上所述，為獲得高的穩定性和操作便利性，薄膜的厚度為0.5至10μm及織物具有8至100g/m2單位面積重量是優選的，而具有厚度0.5至4.9μm的聚酯薄膜和具有5至60g/m2單位面積重量的聚酯織物是特別優選的。本發明的最佳方式下面描述本發明膏藥的特別優選的方式。
即，所述膏藥包括(a)薄膜層，(b)粘合劑層(B′)，(c)織物，(d)粘合劑層(A′)，和(e)隔離薄膜層，其中最外層為(a)，其余層按(a)、(b)、(c)、(d)和(e)順序層壓于該層上，使用時將(e)層撕去。
層(a)是厚度為0.5至4.9μm的聚酯薄膜，由Teijin Ltd.開發并銷售的用于電容器的超薄聚酯薄膜(商品名Teijin Tetoron Film Type F)作為此薄膜是特別優選的。層(b)是厚度為約5至40μm的粘合劑層，它由例如單一或混合物形式的聚硅氧烷基粘合劑、丙烯酸基粘合劑、橡膠基粘合劑、聚醋酸乙烯酯基粘合劑或乙烯-醋酸乙烯酯共聚物基粘合劑等構成。尤其，(b)是厚度為約10至25μm的粘合劑層，該粘合劑為橡膠基粘合劑。(c)是單位面積重量為5至60g/m2的聚酯織物。(d)是上述本發明的粘合劑層(A′)，它由聚硅氧烷基粘合劑(A)與聚醋酸乙烯酯基粘合劑(B)的混合物組成，其中A與B的重量比為85∶15至15∶85，厚度為10至60μm。(e)是用氟樹脂涂布的聚酯薄膜基隔離膜，其厚度為30至100μm。雖然ISDN(C)主要存在于粘合劑層(A′)(d)中，但它也可以存在于粘合劑層(B′)(b)和織物層(c)中。
在這種特別優選的膏藥中，考慮到強度、便于操作、皮疹和密封性，薄膜層(a)的聚酯薄膜的厚度優選在0.5至4.9μm范圍內。若厚度低于0.5μm，則存在強度、操作便利性等不夠的情況，若厚度超過4.9μm，則存在涉及皮膚潴留和皮疹問題的情況。考慮到強度，便于操作、潴留和皮疹，厚度約1.0至3.5μm是特別優選的。
此外，雖然從皮疹和便于操作出發，具有5至60g/m2單位面積重量、特別是具有10至40g/m2單位面積重量的聚酯用于織物(c)是優選的，但具有10至25g/m2單位面積重量的聚酯是更優選的，原因是其對藥物的分散性和吸收性優異。雖然在此情況下對纖維的厚度無特殊限制，只要能制得具有上述單位面積重量的織物即可，但例如對于構成類似下述聚酯中空纖維織物的厚度來說，在約20至75旦的纖維情況下，具有上述單位面積重量的織物是優選的，其例子包括用約20旦的纖維制得的具有約12至16g/m2單位面積重量的織物，用約50旦的纖維制得的具有約17至24g/m2單位面積重量的織物和用約75旦的纖維制得的具有25至30g/m2單位面積重量的織物。此外，雖然在此情況下織物形式的例子包括針織物、機織織物和非織造織物，但針織物是特別優選的。
這些組分(a)至(d)的組合的優選例子包括如下這些組合其中(a)是厚度為約1.0至3.5μm的聚酯薄膜，(b)是由橡膠基粘合劑組成的厚度為約10至25μm的粘合劑層，(c)是具有10至40g/m2單位面積重量、特別是具有10至25g/m2單位面積重量的聚酯織物，尤其是由20旦的聚酯纖維構成的具有約12至16g/m2單位面積重量的機織織物，以及(d)是厚度為約25至45μm的上述混合粘合劑層(A′)。
在生產所述優選方式的本發明膏藥中，生產未含足夠量ISDN的粘合劑層(B′)(b)和粘合劑層(A′)(d)，通過粘合劑層(B′)(b)使薄膜層(a)與織物(c)粘結生產層壓制品，將溶于溶劑如丙酮中的ISDN通過滴加、噴灑或浸漬加入所述層壓制品的織物部分中，隨后經蒸發除去ISDN的溶劑，接著壓制粘合劑層A′(d)。按此方式獲得的膏藥設有隔離薄膜層(e)。
可通過將按上述方式制得的膏藥長時間靜置或加熱使ISDN充分分散于粘合劑層(A′)(d)中。雖然含ISDN的膏藥通常在切割為10-100cm2大小后使用，但所述切割可以在加熱前或加熱后進行。
實施例下面通過實施例更詳細地解釋本發明，實施例中份數、百分數和比例都按重量計。
用于實施例中的測量血液中ISDN濃度的方法及聚醋酸乙烯酯基粘合劑和織物樣品的制備如下(1)血液中ISDN濃度的測量方法從1ml完整樣品血液中分離出血漿后，用4ml正己烷萃取ISDN，接著濃縮之并將100μl醋酸乙酯加入濃縮物中得到樣品。通過GC-ECD分析樣品中的ISDN的量。
(2)制備聚醋酸乙烯酯基粘合劑除醋酸乙烯酯外使用由丙烯酸2-乙基己酯等構成的共聚物(Wako Pure Chemical Industries Ltd.)。按如下方法合成此聚合物將70份醋酸乙烯酯、27份丙烯酸2-乙基己酯、3份丙烯酸、1份過氧化苯甲酰和150份醋酸乙酯加入裝有回流冷凝器和攪拌器的反應器中。在60℃下在氮氣氣氛中在慢慢攪拌下連續聚合12小時。聚合轉化率為99.9％。將250份醋酸乙酯加入所得聚合物溶液中，接著將固體濃度調節至約20％以獲得聚醋酸乙烯酯基粘合劑溶液。
(3)制備織物樣品將297份對苯二甲酸二甲酯、265份乙二醇、53份3，5-二(甲酯基)苯磺酸鈉(相當于對苯二甲酸二甲酯的11.7mol％)、0.084份四水合醋酸錳和1.22份三水合醋酸鈉加入帶有分餾柱的玻璃燒瓶中。按常規方法進行酯基轉移反應并蒸出理論量的甲醇后，將反應產物放入用于縮聚的裝有分餾柱的燒瓶中，接著加入0.090份56％正磷酸水溶液形式的穩定劑和0.135份三氧化銻形式的縮聚催化劑。在275℃和常壓下反應20分鐘接著在30mmHg減壓下反應15分鐘后，將反應在高真空下繼續進行100分鐘。最后內部壓力為0.39mmHg。所得共聚物的特性粘度為0.402，軟化點為200℃左右。反應完成后，按常規方法將該共聚物制成切片。
在Nauta混煉機(Hosokawa Ivonworks)中將15份這種聚合物切片與85份特性粘度為0.640的聚對苯二甲酸乙二醇酯切片混煉5分鐘后，將此混合物在氮氣氣氛下于110℃干燥2小時，然后在150℃下干燥7小時，接著用雙螺桿擠出機在285℃下捏合和混煉將該混合物制成切片。這些切片的特性粘度為0.535，軟化點為261℃。
按常規方法將這些切片干燥，然后按常規方法用具有弧形開口的噴絲板紡絲，其中將寬度為0.05mm、直徑為0.6mm的兩個環形縫隙閉合以生產出外徑與內徑之比為2∶1的中空纖維(中空率25％)。所得中空纖維在中空纖維的整個橫截面上分散有細孔，這些細孔沿纖維方向排列。所述細孔的至少一部分與纖維的中空部分連接。這種紗線為300旦/24根纖維，并可按常規方法拉長至4.2倍得到71旦/24根纖維的復絲紗線。這種復絲紗線的單根纖維的直徑為11μm。
將這種復絲紗線制成Merrius針織物，并在按常規方法洗滌和干燥后，將該織物用1％的苛性蘇打水溶液在沸騰溫度下處理2小時，制得堿損失率為20％的針織物。將所得針織物縱向拉伸1.5倍并通過在100℃下施加熱1分鐘進行熱變定，制得17g/m2單位面積重量的針織物，即織物樣品。
實施例1，3和4及比較例2和3將Dow-Corning生產的Bio-PSA(注冊商標)355(固體部分18.5％)用作聚硅氧烷基粘合劑(A)、將上面(2)中制得的溶液用作聚醋酸乙烯酯基粘合劑(B)。
按照表1中所示改變聚硅氧烷基粘合劑(A)與聚醋酸乙烯酯基粘合劑(B)的混合比，并將兩種組分充分混合制得混合涂布漆。這樣對于各種含量經干燥后在氟基隔離膜上獲得厚度為15μm(粘合劑層(B′)(b))和40μm(粘合劑層(A′)(d))的兩種粘合劑層。
使用2.5μm厚的聚對苯二甲酸乙二醇酯薄膜(Teijin Tetoron FilmType F)作為薄膜(a)，首先將粘合劑層(b)壓到薄膜(a)上，并將織物樣品(c)壓到粘合劑層(B′)(b)的游離面上。接著將ISDN(C)的丙酮溶液連續滴加至織物樣品的游離表面上，使ISDN(C)的量為8g/1m2織物樣品。經風干蒸去丙酮后，將粘合劑層(A′)(d)壓至所述織物的游離表面上制得層壓制品。此時，將涂有白色氟基隔離劑的厚度為50μm的隔離薄膜粘合到粘合劑層(A′)(d)未壓至織物上的一面上。將所得層壓制品切割為約7cm×7cm(7.1cm×7.1cm)大小后，在65℃下加熱。
由按此方式獲得的制劑制備10cm2大小的用于動物試驗的制劑，并將其施于平均體重200g(n＝3)的無毛鼠的剃去毛的背上。施用前、施用5小時和施用24小時后采集血液樣品。測量各血液樣品中的ISDN濃度，并由所得血液濃度計算Cmax和AUC值。此外，還評估對皮膚的粘合性能。這些結果示于表1中。表中PVAc是指聚醋酸乙烯酯。
實施例2和5除用厚度15μm的橡膠基粘合劑層作為粘合劑層(B′)(b)外，按照與實施例1、3和4相同的方式進行試驗。這些結果也示于表1中。
比較例1除使用其中未混入PVAc基粘合劑的粘合劑作為粘合劑層(A′)(d)外，按與實施例1、3和4相同的方式進行試驗。這些結果也示于表1中。
比較例4除使用其中未混入聚硅氧烷基粘合劑的粘合劑作為粘合劑層(A′)(d)外，按與實施例1、3和4相同的方式進行試驗。這些結果也示于表1中。
比較例5除分別用厚15μm和40μm的丙烯酸基粘合劑層作為粘合劑層(B′)(b)和壓敏粘合劑層(A′)(d)外，按與實施例1、3和4相同的方式進行試驗。這些結果也示于表1中。
同時，按照下述方法合成丙烯酸基粘合劑。
將90份丙烯酸2-乙基己酯、7份甲基丙烯酸甲酯、3份丙烯酸、1份過氧化苯甲酰和100份醋酸乙酯加入裝有回流冷凝器和攪拌器的反應器中。在60℃下在氮氣氣氛中在慢慢攪拌下連續聚合12小時。聚合轉化率為99.9％。將300份醋酸乙酯加入所得聚合物溶液中，接著將固體濃度調至約20％。
表1

*橡膠基粘合劑層用作粘合劑層(B′)(b)。對于其他來說，同一類型粘合劑用作粘合劑層(B′)(b)和粘合劑層(A′)(d)。
從表1中可看出，對于使用本發明混合粘合劑的膏藥，特別是當聚硅氧烷基粘合劑(A)與聚醋酸乙烯酯基粘合劑(B)的混合比例為約50∶50至30∶70時，與皮膚的粘合性合適，未出現皮疹，并呈現優異的血液動力學。實施例6和7除使用厚度1.7μm的聚對苯二甲酸乙二醇酯薄膜(Teijin TetoronFilm Type F，等)作為薄膜(a)、橡膠基粘合劑作為粘合劑(b)(厚度為15μm)、聚硅氧烷基粘合劑(A)與聚醋酸乙烯酯基粘合劑(B)(將上述(2)中所述的聚醋酸乙烯酯基粘合劑溶液用作聚醋酸乙烯酯基粘合劑)的混合粘合劑作為粘合劑層(A′)(d)(實施例6中厚度為30μm、實施例7中厚度為25μm)，并用按照上面(3)中所述的相同方法由具有20旦纖維厚度和14g/m2單位面積重量的針織物制得的織物樣品作為織物(c)外，按與實施例1相同的方式制備表2中所述的7.1cm×7.1cm膏藥(實施例6和7)。
按與實施例1相同的方式測量這些膏藥的AUC值，并示于表2中。評價皮膚刺激性的結果也示于表2中。
表2

實施例8和9按與實施例1中相同的方式，用厚度為2.5μm的聚對苯二甲酸乙二醇酯薄膜(Teijin Tetoron Film Type F，等)作為薄膜(a)，厚度為30μm的橡膠基粘合劑層作為粘合劑層(b)，厚度為30μm的聚硅氧烷基粘合劑(A)與聚醋酸乙烯酯基粘合劑(B)的混合粘合劑層作為粘合劑層(d)(其中，聚醋酸乙烯酯基粘合劑由表3所述的組分組成)，并用由具有50旦纖維厚度和20g/m2單位面積重量的針織物制得的織物樣品作為織物(c)制備膏藥(實施例8和9)。
按與實施例1相同的方式測量這些膏藥的AUC值，并將這些結果示于表3中。
表3

2EHA丙烯酸2-乙基己酯VA醋酸乙烯酯A丙烯酸VL月桂酸乙烯酯
權利要求
1.一種含有二硝酸異山梨醇酯的膏藥，包括形成于柔韌支撐物上的粘合劑層(A′)，其中所述層包括含粘合劑和二硝酸異山梨醇酯的粘合劑組合物，所述粘合劑由聚硅氧烷基粘合劑(A)和聚醋酸乙烯酯基粘合劑(B)組成，其重量比A∶B＝85∶15至15∶85，且ISDN(C)與所述壓敏粘合劑(A+B)的重量比(A+B)∶C＝90∶10至60∶40。
2.一種根據權利要求1的含二硝酸異山梨醇酯的膏藥，其中所述粘合劑的重量比A∶B＝20∶80至40∶60。
3.一種根據權利要求1的含二硝酸異山梨醇酯的膏藥，其中所述聚硅氧烷基粘合劑(A)為由下列通式(I)表示的粘合劑 其中Me-CH3R-CH3，-O-Si(Me)3R′-OH，-CH3X50-50,000Y50-50,000。
4.一種根據權利要求1的含二硝酸異山梨醇酯的膏藥，其中所述聚醋酸乙烯酯基粘合劑(B)是醋酸乙烯酯與(甲基)丙烯酸烷基酯和/或(甲基)丙烯酸的共聚物，且醋酸乙烯酯的共聚比至少為50％(重量)。
5.一種根據權利要求1至3中任一項的含二硝酸異山梨醇酯的膏藥，其中所述聚醋酸乙烯酯基粘合劑(B)是其中醋酸乙烯酯與(甲基)丙烯酸2-乙基己酯和(甲基)丙烯酸的共聚比為60∶40至80∶20的粘合劑。
6.一種根據權利要求1至5中任一項的含二硝酸異山梨醇酯的膏藥，其中所述柔韌支撐物由(a)薄膜層(b)粘合劑層(B′)，和(c)織物組成，其中最外層是(a)，且所述柔韌支撐物按(a)、(b)和(c)的順序層壓。
7.一種根據權利要求1至6中任一項的含二硝酸異山梨醇酯的膏藥，其中所述粘合劑層(A′)的厚度為10至60μm。
8.一種根據權利要求6的含二硝酸異山梨醇酯的膏藥，其中所述薄膜層的厚度為0.5至10μm，且由聚酯、聚烯烴、聚酰胺和/或乙烯-醋酸乙烯酯共聚物組成。
9.一種根據權利要求6的含二硝酸異山梨醇酯的膏藥，其中所述薄膜層是厚度為0.5至4.9μm的聚酯薄膜。
10.一種根據權利要求6的含二硝酸異山梨醇酯的膏藥，其中所述粘合劑層(B′)的厚度為5至40μm，且包括聚硅氧烷基粘合劑、丙烯酸基粘合劑、橡膠基粘合劑、聚醋酸乙烯酯基粘合劑、乙烯-醋酸乙烯酯基粘合劑和/或其混合物。
11.一種根據權利要求6的含二硝酸異山梨醇酯的膏藥，其中所述粘合劑層(B′)是厚度為10至25μm的橡膠基粘合劑。
12.一種根據權利要求6的含二硝酸異山梨醇酯的膏藥，其中所述織物層具有8至100g/m2的單位面積重量，且由聚酯、聚烯烴、聚酰胺和/或乙烯-醋酸乙烯酯共聚物組成。
13.一種根據權利要求6的含二硝酸異山梨醇酯的膏藥，其中所述織物層為5至60g/m2單位面積重量的聚酯。
14.一種根據權利要求6的含二硝酸異山梨醇酯的膏藥，其中所述粘合劑層(A′)的厚度為10至60μm，所述薄膜層是厚度為0.5至4.9μm的聚酯薄膜，所述粘合劑層(B′)是厚度為10至25μm的橡膠基粘合劑，所述織物層為具有5至60g/m2單位面積重量的聚酯。
15.一種含二硝酸異山梨醇酯的膏藥的生產方法，包括將粘合劑層(A′)與柔韌支撐物層壓，其中所述粘合劑層(A′)包括一種由聚硅氧烷基粘合劑(A)與聚醋酸乙烯酯基粘合劑(B)組成的粘合劑組合物，它們的重量比A∶B＝85∶15至15∶85，且不含任何二硝酸異山梨醇酯(C)或不含足夠量的二硝酸異山梨醇酯；和將二硝酸異山梨醇酯(C)分散于所述粘合劑層(A′)上。
全文摘要
一種含二硝酸異山梨醇酯的膏藥，它可降低皮疹的出現且具有優良的經皮吸收性和粘合強度。它通過在柔韌支撐物上形成包括含壓敏粘合劑和二硝酸異山梨醇酯的粘合劑組合物的粘合劑層而產生。壓敏粘合劑為聚硅氧烷粘合劑(A)與聚酯酸乙烯酯粘合劑(B)的混合物，其重量比(A/B)為85/15至15/85，混合物(A+B)與二硝酸酯的重量比為90/10至60/40。
文檔編號A61K31/34GK1144481SQ95192319
公開日1997年3月5日 申請日期1995年2月28日 優先權日1994年2月28日
發明者藤井隆雄, 古屋實, 巖田誠, 大江通介 申請人:帝人株式會社