專利名稱：降低膽固醇、抗動脈粥樣硬化和降低甘油三酯的巰基乙酰胺二硫化物衍生物的制作方法
背景技術：
冠心病(CHD)仍然是工業化國家中的主要死因。盡管近來CHD的死亡率有所降低，但是在美國每年仍有逾500,000人死于CHD。據估計，CHD每年直接及間接耗費美國1000億美元。CHD的主要原因是動脈粥樣硬化，該疾病的特征是脂類(膽固醇和甘油三酯)沉積在動脈血管壁上，導致動脈管腔變窄，最后使動脈硬化。
動脈粥樣硬化的主要臨床并發癥-冠心病(CHD)或缺血性心臟病仍是工業化國家中的主要死因。現已公認，動脈粥樣硬化可以從動脈內皮的局部損傷開始，接著循環單核細胞穿透到動脈壁內膜，在此單核細胞可裝載脂蛋白衍生的脂類。幾乎在同時，動脈平滑肌細胞從中層遷移到內層，它們在內層增殖，同時在損傷處脂類沉積并且有泡沫細胞的蓄積。隨著動脈粥樣硬化斑的成長，其進行性阻塞越來越多的受損血管，最終可導致局部缺血、血栓形成或梗塞。因此，需要提供可抑制所需患者動脈粥樣硬化進展的方法。
National Institute of Health Consensus Develepment ConferencePanel得到的結論是降低血漿膽固醇水平(特別是低密度脂蛋白膽固醇的血液水平)定會減少由于CHD的心臟病發作危險。血清脂蛋白是循環中脂類的載體。根據密度將其分類，即乳糜微粒，極低密度脂蛋白(VLDL)、中等密度脂蛋白(IDL)、低密度脂蛋白(LDL)和高密度脂蛋白(HDL)。在血液中循環的約50％至70％的膽固醇以LDL形式運載。相比之下，在HDL中發現了約25％的總膽固醇，而VLDL運載大多數血漿甘油三酯，其僅運載約10％至15％的總膽固醇。
脂類消化的產物-乳糜微粒聚集在腸壁上，然后經胸腹淋巴系統運送到外周循環。在此循環中，乳糜微粒被脂蛋白脂酶(LPL)分解成游離脂肪酸和甘油三酯，它們主要被肌肉用來供能或者儲存在脂肪組織中。其它血清脂蛋白參與內源合成脂類的轉運。當肝臟將甘油三酯和膽固醇以VLDL分泌到血漿中時即開始了內源性脂類的轉運。VLDL的甘油三酯在毛細管中被LPL分解成IDL，最后成LDL。肝臟通過受體介導的細胞攝粒作用將一些顆粒迅速清除。剩余顆粒主要以LDL循環。
當細胞死亡、細胞膜翻轉時，膽固醇就持續釋放到血漿中成為HDL。HDL促進膽固醇從外周細胞的清除并使其便于轉運回肝臟。
動脈壁膽固醇幾乎完全來自LDL[Brown and Goldstein，Ann.Rev.Biochem.52，223(1983)；Miller，Ann.Rev.Med.31，97(1980)]。Framingham研究者發現LDL水平越高，患CHD的危險性越大[Am.J.Med.80(Suppl.2A)23-32，1986]。具有低水平LDL的患者很少發展成動脈粥樣硬化[Patton et.al，Clin.Chem.29，1890(1983)]。因此，需要提供一種降低高膽固醇血癥患者或有發展為高膽固醇血癥危險患者的血漿膽固醇水平的方法。
高膽固醇水平也與許多疾病有關，包括冠狀動脈疾病、心絞痛、頸動脈病、中風、腦動脈硬化和黃瘤。需要提供一種降低高膽固醇患者或有發展為與高膽固醇相關疾病危險患者的血漿膽固醇水平的方法。
高甘油三酯血癥是一種血漿中含有過量甘油三酯(＞500mg/dl)的疾病。它在動脈粥樣化形成及冠心病發展中發揮作用[Vega and Grundy，AdV.Exp.Med.243，311(1989)]。此外，嚴重的高甘油三酯血癥(＞1000mg/dl)與乳糜微粒血癥有關并可引起急性胰腺炎{參見K.Soergel，ACUTE PANCREATITIS，in Gastrointestinal Disease 91，3rd ed.(Sleidenger，M.H.，and Fordtran，J.S.，eds.，)，W.B.Saunders Company，Philadelphia，Pa.，1983，pp.1462-1485；也可參見Brown，M.S.，andGoldstein，J.L.，DRUGS USED IN THE TREATMENT OFHYPERLIPOPROTEINEMIAS，in Goodman and Gillman’s，ThePharmaxological Basis of Therapeutics 34，7th edition，(MacmillanPubishing Co.，New York，1985，pp.827-845)}。乳糜微粒的急劇升高可直接誘發胰腺炎，其可通過降低甘油三酯而預防[U.S.Department of Healthand Human Services，NIH Publication No.89-2925，pp.74-77，January1989，“Report of the Expert Panel on Detection，Evaluation andTreatment of High Blood Cholesterol in Adult”]。因此，需要提供一種降低高甘油三酯血癥患者血漿甘油三酯水平的方法。
發明概述本發明提供了一種治療所需患者高膽固醇血癥、動脈粥樣硬化和高甘油血癥的方法，包括給予所述患者有效降低膽固醇、抗動脈粥樣硬化或降低甘油三酯量的通式(I)化合物或其立體異構體或其可藥用鹽 其中R1和R2各自獨立地為氫、羥基、-OR4(其中R4是C1-C4烷基或Ar-Y-基團，其中Ar是芳基，Y是C0-C4烷基)；或者，R1和R2都連接到相鄰的碳原子上，R1和R2與所述相鄰的碳形成苯環或亞甲二氧基；X是-(CH2)n-、O、S、NR5或NC(O)R6，其中n是整數0或1；R5是氫、C1-C4烷基或Ar-Y-基團；R6是-CF3、C1-C10烷基或Ar-Y-基團；A1和A2各自獨立地為氫或-COOR7，其中R7是氫、-CH2O-C(O)C(CH3)3、C1-C4烷基、Ar-Y-基團或二苯甲基；前提是X是-(CH2)n-且A1是氫時，A2是-COOR7，而X是-(CH2)n-且A1是-COOR7時，A2是氫；另外的前提是當X是O、S、NR5或NC(O)R6時，A2是氫；
R3是氫、C1-C8烷基、-CH2OCH2CH2OCH3或Ar-Y-基團；G是選自下述的基團 其中m是1到3的整數；R8是氫、C1-C6烷基、-CH2CH2S(O)pCH3或芳烷基，其中p是0到2的整數；R9是氫、羥基、氨基、C1-C6烷基、N-甲氨基、N，N-二甲氨基、-CO2R7-或-OC(O)R10，其中R10是氫、C1-C6烷基或苯基；R11是1或2個取代基，其獨立地選自氫、C1-C4烷基、C1-C4烷氧基或鹵素；R12是氫、C1-C6烷基或Ar-Y-基團；R13是氫或C1-C4烷基；V1是O、S或NH；V2是N或CH；V3是直接鍵或-C(O)-。發明詳述本申請中所用a)術語“C1-C6烷基”是指含有1到6個碳原子的飽和直鏈或支鏈烴基，包括甲基、乙基、丙基、異丙基、正丁基、異丁基、叔丁基、正戊基、環戊基、正己基、環己基等；b)術語“C1-C4烷基”是指含有1到4個碳原子的飽和直鏈或支鏈烴基，包括甲基、乙基、丙基、異丙基、正丁基、異丁基、叔丁基；c) 是指伸出紙平面的鍵；d) 是指伸進紙平面的鍵；e) 是指鍵的立體化學未定；f)術語“鹵素”是指氟原子、氨原子、溴原子或碘原子；g)術語“C1-C8烷基”和“C1-C10烷基”分別是指1到8個或者1到10個碳原子的飽和直鏈或支鏈烴基，包括甲基、乙基、丙基、異丙基、正丁基、異丁基、叔丁基、戊基、異戊基、己基、2，3-二甲基-2-丁基、庚基、2，2-二甲基-3-戊基、2-甲基-2-己基、辛基、4-己基-3-庚基等；h)術語“C1-C4烷氧基”是指含有1到4個碳原子的直鏈或支鏈烷氧基，例如甲氧基、乙氧基、正丙氧基、異丙氧基、正丁氧基、異丁氧基、叔丁氧基等；i)“-C(O)-”是指下式的羰基 j)術語“Ar-Y-”是指Ar是芳基、Y是C0-C4烷基的基團；k)術語“C0-C4烷基”是指0到4個碳原子的飽和直鏈或支鏈烴基，包括單鍵、甲基、乙基、丙基、異丙基、正丁基、異丁基、叔丁基等；l)術語“Ar”或“芳基”是指未取代的或被1至3個取代基取代的苯基或萘基，取代基選自亞甲二氧基、羥基、C1-C4烷氧基、氟和氯；術語“芳烷基”特別包括苯基、萘基、萘甲基、苯甲基或芐基、苯乙基、對甲氧基芐基、3，4-亞甲二氧芐基、對氟芐基和對氯芐基；m)術語“被保護的氨基”是指-NHPg1或-NPg2Pg3，其中Pg1、Pg2和Pg3是如本領域專業人員熟知的T.Greene的有機合成中的保護基團中所述的氨基保護基，它可使二硫化合物形成，然后脫去而得到通式(I)化合物，其中R9在氨基上；n)術語“可藥用鹽”是指酸加成鹽或堿加成鹽。
“可藥用酸加成鹽”意指通式(I)化合物或其任何中間體的任何無毒有機或無機酸加成鹽。可形成適當鹽的無機酸包括鹽酸、氫溴酸、硫酸或磷酸，以及酸的金屬鹽例如正磷酸一氫鈉和硫酸氫鉀。可形成適當鹽的有機酸包括單羧酸、二羧酸和三羧酸。這些酸例如乙酸、乙醇酸、乳酸、丙酮酸、丙二酸、琥珀酸、戊二酸、富馬酸、蘋果酸、酒石酸、檸檬酸、抗壞血酸、馬來酸、羥基馬來酸、苯甲酸、羥基苯甲酸、苯乙酸、肉桂酸、水楊酸、2-苯氧基-苯甲酸和磺酸如對甲苯磺酸、甲磺酸和2-羥基乙磺酸。這些鹽可以以水合或者基本上無水的形式存在。
“可藥用堿加成鹽”意指通式(I)化合物或其任何中間體的任何無毒有機或無機堿加成鹽。可形成適當鹽的堿包括堿金屬或堿土金屬的氫氧化物，例如氫氧化鈉、氫氧化鉀、氫氧化鈣、氫氧化鎂或氫氧化鋇；氨和脂族、環狀或芳香有機胺，例如甲胺、二甲胺、三甲胺、三乙胺、二乙胺、異丙基二乙胺、吡啶和甲基吡啶。
在本文中所用術語“患者”是指需要治療高甘油三酯血癥、動脈粥樣硬化或高膽固醇血癥的溫血動物或哺乳動物，包括兔、嚙齒動物、猴和人，例如患有家族高脂血癥的患者。當患者需要治療高甘油三酯血癥時，例如患有Fredrickson分類的IV型高脂蛋白血癥(指征為升高的VLDL)的患者[Fredrickson and Levy，FAMILIAL HYPERLIPOPROTEINEMIA，inThe Metabolic Basis of Inherited Disease，3rd ed.(Stanbury，J.B.；Wyngaarden，J.B.；and Fredrickson，D.S.；eds.)McGraw-Hill Book Co.，New York，1972，pp.545-614]。
本領域的普通專業人員了解通式(I)化合物可以以立體異構體形式存在。本申請中提到的任何通式(I)化合物意在包括特定的立體異構體或者立體異構體的混合物。特定的立體異構體可以通過立體特異性合成而制備或者通過本領域已知技術如色譜法、手性固定相上的色譜法、如Enantiomers，Racemates，and Resolutions，J.Jacques，A.Collet and S.H.Wilen，Wiley(1981)中所述的分級重結晶加成鹽(由用于該目的的試劑所形成)而分離和回收。
本發明的化合物的實例有[4S-[4α，7α(R*)，12Bβ]]-7-[(1-氧-2(S)-硫代-3-苯丙基)氨基]-1，2，3，4，6，7，8，12b-八氫-6-氧-吡啶并[2，1-a][2]苯氮雜卓-4-羧酸，乙硫基，二硫化物；[4S-[4α，7α(R*)，12Bβ]]-7-[(1-氧-2(S)-硫代-3-苯丙基)氨基]-1，2，3，4，6，7，8，12b-八氫-6-氧-吡啶并[2，1-a][2]苯氮雜卓-4-羧酸，2-羥基乙硫基，二硫化物；[4S-[4α，7α(R*)，12Bβ]]-7-[(1-氧-2(S)-硫代-3-苯丙基)氨基]-1，2，3，4，6，7，8，12b-八氫-6-氧-吡啶并[2，1-a][2]苯氮雜卓-4-羧酸，2-二甲氨基乙硫基，二硫化物；[4S-[4α，7α(R*)，12Bβ]]-7-[(1-氧-2(S)-硫代-3-苯丙基)氨基]-1，2，3，4，6，7，8，12b-八氫-6-氧-吡啶并[2，1-a][2]苯氮雜卓-4-羧酸，芐硫基，二硫化物；[4S-[4α，7α(R*)，12Bβ]]-7-[(1-氧-2(S)-硫代-3-苯丙基)氨基]-1，2，3，4，6，7，8，12b-八氫-6-氧-吡啶并[2，1-a][2]苯氮雜卓-4-羧酸，2-吡啶基甲硫基，二硫化物；[4S-[4α，7α(R*)，12Bβ]]-7-[(1-氧-2(S)-硫代-3-苯丙基)氨基]-1，2，3，4，6，7，8，12b-八氫-6-氧-吡啶并[2，1-a][2]苯氮雜卓-4-羧酸，2-硫代乙酸嗎啉甲酰胺，二硫化物；[4S-[4α，7α(R*)，12Bβ]]-7-[(1-氧-2(S)-硫代-3-苯丙基)氨基]-1，2，3，4，6，7，8，12b-八氫-6-氧-吡啶并[2，1-a][2]苯氮雜卓-4-羧酸，L-半胱氨酸，二硫化物；[4S-[4α，7α(R*)，12Bβ]]-7-[(1-氧-2(S)-硫代-3-苯丙基)氨基]-1，2，3，4，6，7，8，12b-八氫-6-氧-吡啶并[2，1-a][2]苯氮雜卓-4-羧酸，N-乙酰基-L-半胱氨酸，二硫化物；[4S-[4α，7α(R*)，12Bβ]]-7-[(1-氧-2(S)-硫代-3-苯丙基)氨基]-1，2，3，4，6，7，8，12b-八氫-6-氧-吡啶并[2，1-a][2]苯氮雜卓-4-羧酸，L-半胱氨酸乙酯，二硫化物；[4S-[4α，7α(R*)，12Bβ]]-7-[(1-氧-2(S)-硫代-3-苯丙基)氨基]-1，2，3，4，6，7，8，12b-八氫-6-氧-吡啶并[2，1-a][2]苯氮雜卓-4-羧酸，2-硫代吡啶，二硫化物；[4S-[4α，7α(R*)，12Bβ]]-7-[(1-氧-2(S)-硫代-3-苯丙基)氨基]-1，2，3，4，6，7，8，12b-八氫-6-氧-吡啶并[2，1-a][2]苯氮雜卓-4-羧酸，(S)-1-(2-甲基丙基)-2-硫代-乙胺，二硫化物；[4S-[4α，7α(R*)，12Bβ]]-7-[(1-氧-2(S)-硫代-3-苯丙基)氨基]-1，2，3，4，6，7，8，12b-八氫-6-氧-吡啶并[2，1-a][2]苯氮雜卓-4-羧酸，(R)-1-(2-甲基丙基)-2-硫代-乙胺，二硫化物；[4S-[4α，7α(R*)，12Bβ]]-7-[(1-氧-2(S)-硫代-3-苯丙基)氨基]-1，2，3，4，6，7，8，12b-八氫-6-氧-吡啶并[2，1-a][2]苯氮雜卓-4-羧酸，(S)-1-(2-甲硫乙基)-2-硫代-乙胺，二硫化物；[4S-[4α，7α(R*)，12Bβ]]-7-[(1-氧-2(S)-硫代-3-苯丙基)氨基]-1，2，3，4，6，7，8，12b-八氫-6-氧-吡啶并[2，1-a][2]苯氮雜卓-4-羧酸，(R)-1-(2-甲硫乙基)-2-硫代-乙胺，二硫化物；[4S-[4α，7α(R*)，12Bβ]]-7-[(1-氧-2(R)-硫代-3-苯丙基)氨基]-1，2，3，4，6，7，8，12b-八氫-6-氧-吡啶并[2，1-a][2]苯氮雜卓-4-羧酸，乙硫基，二硫化物；[4S-[4α，7α(R*)，12Bβ]]-7-[(1-氧-2(R)-硫代-3-苯丙基)氨基]-1，2，3，4，6，7，8，12b-八氫-6-氧-吡啶并[2，1-a][2]苯氮雜卓-4-羧酸，2-羥基乙硫基，二硫化物；[4S-[4α，7α(R*)，12Bβ]]-7-[(1-氧-2(R)-硫代-3-苯丙基)氨基]-1，2，3，4，6，7，8，12b-八氫-6-氧-吡啶并[2，1-a][2]苯氮雜卓-4-羧酸，2-二甲氨基乙硫基，二硫化物；[4S-[4α，7α(R*)，12Bβ]]-7-[(1-氧-2(R)-硫代-3-苯丙基)氨基]-1，2，3，4，6，7，8，12b-八氫-6-氧-吡啶并[2，1-a][2]苯氮雜卓-4-羧酸，芐硫基，二硫化物；[4S-[4α，7α(R*)，12Bβ]]-7-[(1-氧-2(R)-硫代-3-苯丙基)氨基]-1，2，3，4，6，7，8，12b-八氫-6-氧-吡啶并[2，1-a][2]苯氮雜卓-4-羧酸，2-吡啶基甲硫基，二硫化物；[4S-[4α，7α(R*)，12Bβ]]-7-[(1-氧-2(R)-硫代-3-苯丙基)氨基]-1，2，3，4，6，7，8，12b-八氫-6-氧-吡啶并[2，1-a][2]苯氮雜卓-4-羧酸，2-硫代乙酸嗎啉甲酰胺，二硫化物；[4S-[4α，7α(R*)，12Bβ]]-7-[(1-氧-2(R)-硫代-3-苯丙基)氨基]-1，2，3，4，6，7，8，12b-八氫-6-氧-吡啶并[2，1-a][2]苯氮雜卓-4-羧酸，L-半胱氨酸，二硫化物；[4S-[4α，7α(R*)，12Bβ]]-7-[(1-氧-2(R)-硫代-3-苯丙基)氨基]-1，2，3，4，6，7，8，12b-八氫-6-氧-吡啶并[2，1-a][2]苯氮雜卓-4-羧酸，N-乙酰基-L-半胱氨酸，二硫化物；[4S-[4α，7α(R*)，12Bβ]]-7-[(1-氧-2(R)-硫代-3-苯丙基)氨基]-1，2，3，4，6，7，8，12b-八氫-6-氧-吡啶并[2，1-a][2]苯氮雜卓-4-羧酸，L-半胱氨酸乙酯，二硫化物；[4S-[4α，7α(R*)，12Bβ]]-7-[(1-氧-2(R)-硫代-3-苯丙基)氨基]-1，2，3，4，6，7，8，12b-八氫-6-氧-吡啶并[2，1-a[[2]苯氮雜卓-4-羧酸，2-硫代吡啶，二硫化物；[4S-[4α，7α(R*)，12Bβ]]-7-[(1-氧-2(R)-硫代-3-苯丙基)氨基]-1，2，3，4，6，7，8，12b-八氫-6-氧-吡啶并[2，1-a][2]苯氮雜卓-4-羧酸，(S)-1-(2-甲基丙基)-2-硫代-乙胺，二硫化物；[4S-[4α，7α(R*)，12Bβ]]-7-[(1-氧-2(R)-硫代-3-苯丙基)氨基]-1，2，3，4，6，7，8，12b-八氫-6-氧-吡啶并[2，1-a][2]苯氮雜卓-4-羧酸，(R)-1-(2-甲基丙基)-2-硫代-乙胺，二硫化物；[4S-[4α，7α(R*)，12Bβ]]-7-[(1-氧-2(R)-硫代-3-苯丙基)氨基]-1，2，3，4，6，7，8，12b-八氫-6-氧-吡啶并[2，1-a][2]苯氮雜卓-4-羧酸，(S)-1-(2-甲硫乙基)-2-硫代-乙胺，二硫化物；[7α(R*)，12Bβ]-7-[(1-氧-2(R)-硫代-3-苯丙基)氨基]-1，2，3，4，6，7，8，12b-八氫-6-氧-吡啶并[2，1-a][2]苯氮雜卓，(R)-1-(2-甲硫乙基)-2-硫代-乙胺，二硫化物；[7α(R*)，12Bβ]-7-[(1-氧-2(S)-硫代-3-苯丙基)氨基]-1，2，3，4，6，7，8，12b-八氫-6-氧-吡啶并[2，1-a][2]苯氮雜卓，乙硫基，二硫化物；[7α(R*)，12Bβ]-7-[(1-氧-2(S)-硫代-3-苯丙基)氨基]-1，2，3，4，6，7，8，12b-八氫-6-氧-吡啶并[2，1-a][2]苯氮雜卓，2-羥基乙硫基，二硫化物；[7α(R*)，12Bβ]-7-[(1-氧-2(S)-硫代-3-苯丙基)氨基]-1，2，3，4，6，7，8，12b-八氫-6-氧-吡啶并[2，1-a][2]苯氮雜卓，2-二甲氨基乙硫基，二硫化物；[7α(R*)，12Bβ]-7-[(1-氧-2(S)-硫代-3-苯丙基)氨基]-1，2，3，4，6，7，8，12b-八氫-6-氧-吡啶并[2，1-a][2]苯氮雜卓，芐硫基，二硫化物；[7α(R*)，12Bβ]-7-[(1-氧-2(S)-硫代-3-苯丙基)氨基]-1，2，3，4，6，7，8，12b-八氫-6-氧-吡啶并[2，1-a][2]苯氮雜卓，2-吡啶基甲硫基，二硫化物；[7α(R*)，12Bβ]-7-[(1-氧-2(S)-硫代-3-苯丙基)氨基]-1，2，3，4，6，7，8，12b-八氫-6-氧-吡啶并[2，1-a][2]苯氮雜卓，2-硫代乙酸嗎啉甲酰胺，二硫化物；[7α(R*)，12Bβ]-7-[(1-氧-2(S)-硫代-3-苯丙基)氨基]-1，2，3，4，6，7，8，12b-八氫-6-氧-吡啶并[2，1-a][2]苯氮雜卓-4-羧酸，L-半胱氨酸，二硫化物；[7α(R*)，12Bβ]-7-[(1-氧-2(S)-硫代-3-苯丙基)氨基]-1，2，3，4，6，7，8，12b-八氫-6-氧-吡啶并[2，1-a][2]苯氮雜卓-4-羧酸，N-乙酰基-L-半胱氨酸，二硫化物；[7α(R*)，12Bβ]-7-[(1-氧-2(S)-硫代-3-苯丙基)氨基]-1，2，3，4，6，7，8，12b-八氫-6-氧-吡啶并[2，1-a][2]苯氮雜卓-4-羧酸，L-半胱氨酸乙酯，二硫化物；[7α(R*)，12Bβ]-7-[(1-氧-2(S)-硫代-3-苯丙基)氨基]-1，2，3，4，6，7，8，12b-八氫-6-氧-吡啶并[2，1-a][2]苯氮雜卓-4-羧酸，2-硫代吡啶，二硫化物；[7α(R*)，12Bβ]-7-[(1-氧-2(S)-硫代-3-苯丙基)氨基]-1，2，3，4，6，7，8，12b-八氫-6-氧-吡啶并[2，1-a][2]苯氮雜卓-4-羧酸，(S)-1-(2-甲基丙基)-2-硫代-乙胺，二硫化物；[7α(R*)，12Bβ]-7-[(1-氧-2(S)-硫代-3-苯丙基)氨基]-1，2，3，4，6，7，8，12b-八氫-6-氧-吡啶并[2，1-a][2]苯氮雜卓-4-羧酸，(R)-1-(2-甲基丙基)-2-硫代-乙胺，二硫化物；[7α(R*)，12Bβ]-7-[(1-氧-2(S)-硫代-3-苯丙基)氨基]-1，2，3，4，6，7，8，12b-八氫-6-氧-吡啶并[2，1-a][2]苯氮雜卓-4-羧酸，(S)-1-(2-甲硫乙基)-2-硫代-乙胺，二硫化物；[7α(R*)，12Bβ]-7-[(1-氧-2(S)-硫代-3-苯丙基)氨基]-1，2，3，4，6，7，8，12b-八氫-6-氧-吡啶并[2，1-a][2]苯氮雜卓-4-羧酸，(R)-1-(2-甲硫乙基)-2-硫代-乙胺，二硫化物；[7α(R*)，12Bβ]-7-[(1-氧-2(R)-硫代-3-苯丙基)氨基]-1，2，3，4，6，7，8，12b-八氫-6-氧-吡啶并[2，1-a][2]苯氮雜卓-4-羧酸，乙硫基，二硫化物；[7α(R*)，12Bβ]-7-[(1-氧-2(R)-硫代-3-苯丙基)氨基]-1，2，3，4，6，7，8，12b-八氫-6-氧-吡啶并[2，1-a][2]苯氮雜卓-4-羧酸，2-羥基乙硫基，二硫化物；[7α(R*)，12Bβ]-7-[(1-氧-2(R)-硫代-3-苯丙基)氨基]-1，2，3，4，6，7，8，12b-八氫-6-氧-吡啶并[2，1-a][2]苯氮雜卓-4-羧酸，2-二甲氨基乙硫基，二硫化物；[7α(R*)，12Bβ]-7-[(1-氧-2(R)-硫代-3-苯丙基)氨基]-1，2，3，4，6，7，8，12b-八氫-6-氧-吡啶并[2，1-a][2]苯氮雜卓-4-羧酸，芐硫基，二硫化物；[7α(R*)，12Bβ]-7-[(1-氧-2(R)-硫代-3-苯丙基)氨基]-1，2，3，4，6，7，8，12b-八氫-6-氧-吡啶并[2，1-a][2]苯氮雜卓-4-羧酸，2-吡啶基甲硫基，二硫化物；[7α(R*)，12Bβ]-7-[(1-氧-2(R)-硫代-3-苯丙基)氨基]-1，2，3，4，6，7，8，12b-八氫-6-氧-吡啶并[2，1-a][2]苯氮雜卓-4-羧酸，2-硫代乙酸嗎啉甲酰胺，二硫化物；[7α(R*)，12Bβ]-7-[(1-氧-2(R)-硫代-3-苯丙基)氨基]-1，2，3，4，6，7，8，12b-八氫-6-氧-吡啶并[2，1-a][2]苯氮雜卓-4-羧酸，L-半胱氨酸，二硫化物；[7α(R*)，12Bβ]-7-[(1-氧-2(R)-硫代-3-苯丙基)氨基]-1，2，3，4，6，7，8，12b-八氫-6-氧-吡啶并[2，1-a][2]苯氮雜卓-4-羧酸，N-乙酰基-L-半胱氨酸，二硫化物；[7α(R*)，12Bβ]-7-[(1-氧-2(R)-硫代-3-苯丙基)氨基]-1，2，3，4，6，7，8，12b-八氫-6-氧-吡啶并[2，1-a][2]苯氮雜卓-4-羧酸，L-半胱氨酸乙酯，二硫化物；[7α(R*)，12Bβ]-7-[(1-氧-2(R)-硫代-3-苯丙基)氨基]-1，2，3，4，6，7，8，12b-八氫-6-氧-吡啶并[2，1-a][2]苯氮雜卓-4-羧酸，2-硫代吡啶，二硫化物；[7α(R*)，12Bβ]-7-[(1-氧-2(R)-硫代-3-苯丙基)氨基]-1，2，3，4，6，7，8，12b-八氫-6-氧-吡啶并[2，1-a][2]苯氮雜卓-4-羧酸，(S)-1-(2-甲基丙基)-2-硫代-乙胺，二硫化物；[7α(R*)，12Bβ]-7-[(1-氧-2(R)-硫代-3-苯丙基)氨基]-1，2，3，4，6，7，8，12b-八氫-6-氧-吡啶并[2，1-a][2]苯氮雜卓-4-羧酸，(R)-1-(2-甲基丙基)-2-硫代-乙胺，二硫化物；[7α(R*)，12Bβ]-7-[(1-氧-2(R)-硫代-3-苯丙基)氨基]-1，2，3，4，6，7，8，12b-八氫-6-氧-吡啶并[2，1-a][2]苯氮雜卓-4-羧酸，(S)-1-(2-甲硫乙基)-2-硫代-乙胺，二硫化物；[7α(R*)，12Bβ]-7-[(1-氧-2(R)-硫代-3-苯丙基)氨基]-1，2，3，4，6，7，8，12b-八氫-6-氧-吡啶并[2，1-a][2]苯氮雜卓-4-羧酸，(R)-1-(2-甲硫乙基)-2-硫代-乙胺，二硫化物。
制備通式(I)化合物總的合成步驟如方案A。在方案A中，所有的取代基如果不另外指示都如前所定義。方案A中的起始物、試劑、技術和步驟都為本領域的普通專業人員所熟知。方案A 結構(1)的二硫化物可以通過本領域的已知方法獲得或者通過類似于本領域的已知方法-B.P.Roques等在J.Med.Chem.33，2473-2481(1992)中的方法獲得。結構(2)的硫醇在歐洲專利申請0481522 A1(1992年4月22日出版)已知。
在方案A的步驟a中，將結構(1)的適當二硫化物與結構(2)的適當硫醇接觸即得通式(I)的二硫化物或通式(I)被保護的二硫化物。結構(1)適當二硫化物中的G在通式(I)終產物的所需位置上或者該二硫化物可脫保護成G在通式(I)終產物的所需位置。結構(2)適當硫醇中的R1、R2、R3、A1、A2和X在通式(I)終產物的所需位置或者該硫醇可脫保護成R1、R2、R3、A1、A2和X在通式(I)終產物的所需位置。
例如，將結構(1)的適當二硫化物與結構(2)的適當硫醇接觸。該反應在適當的溶劑中進行，例如乙醇、甲醇、二氯甲烷和或者乙醇或甲醇和二氯甲烷的混合物。反應前將氮氣流通過溶劑15分鐘而使之脫氣。用1.0至4.0摩爾當量的結構(1)適當化合物進行反應。反應在0℃至回流溫度的溶劑中進行，優選10℃至30℃的溫度。反應一般需要1到48小時。可以通過本領域熟知的技術分離產物，例如萃取、蒸發和沉淀。產物可以通過色譜法和重結晶進行純化。
在方案A的選擇性含有的步驟b中，將被保護的通式(I)二硫化物脫保護即得通式(I)二硫化物。
選擇、使用和除去保護基以及用如T.Greene的有機合成中的保護基等適當保護基順序除去保護基是本領域的專業人員熟知的。保護基的去除或者按需要順序除去保護基即得通式(I)二硫化物。
以下實施例是方案A所述的代表性合成。這些實施例應理解為僅是說明而并非以任何方式限定本發明的范圍。下述實施例中所用術語的含義為“g”表示克，“mmol”表示毫摩爾數，“mL”表示毫升、“℃”表示攝氏溫度、“Rf”表示保留因子、“mp”表示熔點、“dec”表示分解、“M”表示摩爾數及“TLC”表示薄層色譜。實施例1[7α(R*)，12Bβ]-7-[(1-氧-2(S)-硫代-3-苯丙基)氨基]-1，2，3，4，6，7，8，12b-八氫-6-氧-吡啶并[2，1-a][2]苯氮雜卓，(S)-N-(叔丁氧羰基)-1-(2-二甲基丙基)-2-硫代-乙胺，二硫化物；方案A，步驟a
將[7α(R*)，12Bβ]-7-[(1-氧-2(S)-硫代-3-苯丙基)氨基]-1，2，3，4，6，7，8，12b-八氫-6-氧-吡啶并[2，1-a][2]苯氮雜卓(0.284g，0.72mmol)和(S)-N-(叔丁氧羰基)-1-(2-二甲基丙基)-2-硫代-乙胺，2-硫代吡啶的二硫化物(0.297g，0.867mmol)在脫氣乙醇(7mL)中混合。攪拌18小時。真空中蒸發。在硅膠上進行色譜，用20％乙酸乙酯/己烷和33％乙酸乙酯/己烷順序洗脫即得泡沫狀標題化合物。實施例2[7α(R*)，12Bβ]-7-[(1-氧-2(R)-硫代-3-苯丙基)氨基]-1，2，3，4，6，7，8，12b-八氫-6-氧-吡啶并[2，1-a][2]苯氮雜卓，(S)-N-(叔丁氧羰基)-1-(2-二甲基丙基)-2-硫代-乙胺，二硫化物；方案A，步驟a將[7α(R*)，12Bβ]-7-[(1-氧-2(R)-硫代-3-苯丙基)氨基]-1，2，3，4，6，7，8，12b-八氫-6-氧-吡啶并[2，1-a][2]苯氮雜卓(0.480g，1.20mmol)和(S)-N-(叔丁氧羰基)-1-(2-二甲基丙基)-2-硫代-乙胺，2-硫代吡啶的二硫化物(0.500g，1.46mmol)在脫氣乙醇(10mL)中混合。攪拌20小時。真空中蒸發。在硅膠上進行色譜，用20％乙酸乙酯/己烷和33％乙酸乙酯/己烷順序洗脫即得泡沫狀標題化合物。實施例3[4S-[4α，7α(R*)，12Bβ]-7-[(1-氧-2(R)-硫代-3-苯丙基)氨基]-1，2，3，4，6，7，8，12b-八氫-6-氧-吡啶并[2，1-a][2]苯氮雜卓-4-羧酸，(S)-N-(叔丁氧羰基)-1-(2-二甲基丙基)-2-硫代-乙胺，二硫化物方案A，步驟a將[4S-[4α，7α(R*)，12Bβ]-7-[(1-氧-2(R)-硫代-3-苯丙基)氨基]-1，2，3，4，6，7，8，12b-八氫-6-氧-吡啶并[2，1-a][2]苯氮雜卓-4-羧酸(0.531g，1.21mmol)和(S)-N-(叔丁氧羰基)-1-(2-二甲基丙基)-2-硫代-乙胺，2-硫代吡啶的二硫化物(0.415g，1.21mmol)在脫氣乙醇(10mL)中混合。攪拌18小時。真空中蒸發。在硅膠上進行色譜，用25％乙酸乙酯/己烷洗脫即得標題化合物。實施例4[4S-[4α，7α(R*)，12Bβ]-7-[(1-氧-2(S)-硫代-3-苯丙基)氨基]-1，2，3，4，6，7，8，12b-八氫-6-氧-吡啶并[2，1-a][2]苯氮雜卓-4-羧酸二苯甲酯，(S)-N-(叔丁氧羰基)-1-(2-二甲基丙基)-2-硫代-乙胺，二硫化物；方案A，步驟a將[4S-[4α，7α(R*)，12Bβ]-7-[(1-氧-2(S)-硫代-3-苯丙基)氨基]-1，2，3，4，6，7，8，12b-八氫-6-氧-吡啶并[2，1-a][2]苯氮雜卓-4-羧酸二苯甲酯(0.500g，0.827mmol)和(S)-N-(叔丁氧羰基)-1-(2-二甲基丙基)-2-硫代-乙胺，2-硫代吡啶的二硫化物(0.340g，0.992mmol)在脫氣乙醇(10mL)中混合。攪拌18小時。真空中蒸發。在硅膠上進行色譜，用25％乙酸乙酯/己烷和33％乙酸乙酯/己烷順序洗脫即得標題化合物。實施例5[7α(R*)，12Bβ]-7-[(S)-(1-氧-2(S)-硫代-3-苯丙基)氨基]-1，2，3，4，6，7，8，12b-八氫-6-氧-吡啶并[2，1-a][2]苯氮雜卓，(S)-1-(2-甲基丙基)-2-硫代-乙胺，二硫化物的三氟乙酸鹽方案A，選擇性步驟h
將[7α(R*)，12Bβ]-7-[(S)-(1-氧-2(S)-硫代-3-苯丙基)氨基]-1，2，3，4，6，7，8，12b-八氫-6-氧-吡啶并[2，1-a][2]苯氮雜卓、(S)-N-(叔丁氧羰基)-1-(2-二甲基丙基)-2-硫代-乙胺的二硫化物和三氟乙酸(1mL)在二氯甲烷(5mL)中混合。攪拌3小時并在真空中蒸發除去殘余的三氟乙酸。真空中從己烷/二氯甲烷蒸發即得固體狀標題化合物。實施例6[7α(R*)，12Bβ]-7-[(S)-(1-氧-2(R)-硫代-3-苯丙基)氨基]-1，2，3，4，6，7，8，12b-八氫-6-氧-吡啶并[2，1-a][2]苯氮雜卓，(S)-1-(2-甲基丙基)-2-硫代-乙胺，二硫化物的三氟乙酸鹽方案A，選擇性步驟b 將[7α(R*)，12Bβ]-7-[(S)-(1-氧-2(R)-硫代-3-苯丙基)氨基]-1，2，3，4，6，7，8，12b-八氫-6-氧-吡啶并[2，1-a][2]苯氮雜卓、(S)-N-(叔丁氧羰基)-1-(2-二甲基丙基)-2-硫代-乙胺的二硫化物(0.61g，0.975mmol)和三氟乙酸(2mL)在二氯甲烷(10mL)中混合。攪拌3小時并在真空中蒸發。如上重復，加入四氯化碳并在真空中蒸發除去殘余的三氟乙酸。真空中從己烷/二氯甲烷蒸發即得固體標題化合物。質譜CI/CH4[M＋H]+526。實施例7[4S-[4α，7α(R*)，12Bβ]-7-[(1-氧-2(R)-硫代-3-苯丙基)氨基]-1，2，3，4，6，7，8，12b-八氫-6-氧-吡啶并[2，1-a][2]苯氮雜卓-4-羧酸，(S)-1-(2-二甲基丙基)-2-硫代-乙胺，二硫化物三氟乙酸鹽方案A，選擇性步驟b 將[4S-[4α，7α(R*)，12Bβ]-7-[(1-氧-2(R)-硫代-3-苯丙基)氨基]-1，2，3，4，6，7，8，12b-八氫-6-氧-吡啶并[2，1-a][2]苯氮雜卓-4-羧酸，(S)-N-(叔丁氧羰基)-1-(2-二甲基丙基)-2-硫代-乙胺的二硫化物(0.730g，1.09mmol)和三氟乙酸(2mL)在二氯甲烷(5mL)中混合。攪拌4小時并在真空中蒸發。于40℃真空干燥即得泡沫狀標題化合物。質譜CI/CH4[M＋H]+570。實施例8[4S-[4α，7α(R*)，12Bβ]-7-[(1-氧-2(S)-硫代-3-苯丙基)氨基]-1，2，3，4，6，7，8，12b-八氫-6-氧-吡啶并[2，1-a][2]苯氮雜卓-4-羧酸，(S)-1-(2-二甲基丙基)-2-硫代-乙胺，二硫化物三氟乙酸鹽 將[4S-[4α，7α(R*)，12Bβ]-7-[(1-氧-2(S)-硫代-3-苯丙基)氨基]-1，2，3，4，6，7，8，12b-八氫-6-氧-吡啶并[2，1-a][2]苯氮雜卓-4-羧酸二苯甲酯，(S)-N-(叔丁氧羰基)-1-(2-二甲基丙基)-2-硫代-乙胺的二硫化物(0.486g，0.77mmol)茴香醚(7.7mmol)和三氟乙酸(1.4mL)在二氯甲烷(7mL)中混合。攪拌3小時并在真空中蒸發得殘余物。用己烷研制殘余物即得一固體，過濾并在真空中干燥而得固體標題化合物。質譜CI/CH4[M＋H]+570。
另外一種制備通式(I)化合物的合成方法如方案B。在方案B中，所有的取代基如果不另外指示都如前所定義。方案B中的起始物、試劑、技術和步驟都為本領域的普通專業人員所熟知。方案B 在方案B的步驟a中，按照方案A步驟a的方法將結構(3)的適當硫醇與結構(4)的適當二硫化物接觸即得通式(I)的二硫化物或通式(I)被保護的二硫化物。結構(3)適當硫醇中的G在通式(I)終產物的所需位置上或者該硫醇可脫保護成G在通式(I)終產物的所需位置。結構(6)適當二硫化物中的R1、R2、R3、A1、A2和X在通式(I)終產物的所需位置或者該二硫化物可脫保護成R1、R2、R3、A1、A2和X在通式(I)終產物的所需位置。結構(6)的適當化合物可以通過本領域的已知方法獲得或者通過類似于本領域的已知方法-B.P.Roques等在J.Med.Chem.33，2473-2481(1992)中的方法從結構(2)化合物(公開在1992年4月22日出版的歐洲專利申請0481522 A1)獲得。
在方案B的選擇性含有的步驟b中，將被保護的通式(I)二硫化物按照如上方案A的選擇性b步驟中脫保護即得通式(I)二硫化物。
以下實施例是方案B所述的代表性合成。這些實施例應理解為僅是說明而并非以任何方式限定本發明的范圍。下述實施例中所用術語的含義為“g”表示克，“mmol”表示毫摩爾數，“mL”表示毫升、“℃”表示攝氏溫度、“Rf”表示保留因子、“mp”表示熔點、“dec”表示分解、“M”表示摩爾數及“TLC”表示薄層色譜。實施例9[4S-[4α，7α(R*)，12Bβ]-7-[(1-氧-2(R)-硫代-3-苯丙基)氨基]-1，2，3，4，6，7，8，12b-八氫-6-氧-吡啶并[2，1-a][2]苯氮雜卓-4-羧酸二苯甲酯，2-硫代吡啶，二硫化物；方案B，步驟a
將[4S-[4α，7α(R*)，12Bβ]-7-[(1-氧-2(R)-硫代-3-苯丙基)氨基]-1，2，3，4，6，7，8，12b-八氫-6-氧-吡啶并[2，1-a][2]苯氮雜卓-4-羧酸二苯甲酯(0.424g，4.0mmol)和2，2′-二硫代二吡啶(3.5g，16.0mmol)在脫氣乙醇(24mL)和二氯甲烷(6mL)中混合。在惰性氣體下于環境溫度攪拌20小時。真空中蒸發而得殘余物。將殘余物在硅膠上進行色譜，用25％乙酸乙酯/己烷和40％乙酸乙酯/己烷洗脫即得標題化合物。實施例10[4S-[4α，7α(R*)，12Bβ]-7-[(1-氧-2(R)-硫代-3-苯丙基)氨基]-1，2，3，4，6，7，8，12b-八氫-6-氧-吡啶并[2，1-a][2]苯氮雜卓-4-羧酸二苯甲酯，N-(叔丁氧羰基)-L-半胱氨酸乙酯，二硫化物；方案B，步驟a將[4S-[4α，7α(R*)，12Bβ]-7-[(1-氧-2(R)-硫代-3-苯丙基)氨基]-1，2，3，4，6，7，8，12b-八氫-6-氧-吡啶并[2，1-a][2]苯氮雜卓-4-羧酸二苯甲酯，2-硫代吡啶的二硫化物(1.00g，1.4mmol)和N-(叔丁氧羰基)-L-半胱氨酸乙酯(0.49g，2.0mmol)在脫氣乙醇/二氯甲烷(10mL)/(2mL)中混合。攪拌18小時。真空中蒸發而得殘余物。將殘余物在硅膠上進行色譜，用28％乙酸乙酯/己烷和40％乙酸乙酯/己烷洗脫即得標題化合物。實施例11[4S-[4α，7α(R*)，12Bβ]-7-[(1-氧-2(S)-硫代-3-苯丙基)氨基]-1，2，3，4，6，7，8，12b-八氫-6-氧-吡啶并[2，1-a][2]苯氮雜卓-4-羧酸二苯甲酯，芐硫基，二硫化物；方案B，步驟a將[4S-[4α，7α(R*)，12Bβ]-7-[(1-氧-2(S)-硫代-3-苯丙基)氨基]-1，2，3，4，6，7，8，12b-八氫-6-氧-吡啶并[2，1-a][2]苯氮雜卓-4-羧酸二苯甲酯，2-硫代吡啶的二硫化物(1.00g，1.4mmol)和芐硫醇(0.2mL，1.7mmol)在脫氣乙醇/二氯甲烷(15mL)/(3mL)中混合。攪拌18小時。加入芐硫醇(0.15mL，1.35mmol)并攪拌2小時。真空中蒸發而得殘余物。將殘余物在硅膠上進行色譜，用25％乙酸乙酯/己烷和30％乙酸乙酯/己烷洗脫即得固體標題化合物。實施例12[4S-[4α，7α(R*)，12Bβ]-7-[(1-氧-2(S)-硫代-3-苯丙基)氨基]-1，2，3，4，6，7，8，12b-八氫-6-氧-吡啶并[2，1-a][2]苯氮雜卓-4-羧酸二苯甲酯，乙硫基，二硫化物；方案B，步驟a將[4S-[4α，7α(R*)，12Bβ]-7-[(1-氧-2(S)-硫代-3-苯丙基)氨基]-1，2，3，4，6，7，8，12b-八氫-6-氧-吡啶并[2，1-a][2]苯氮雜卓-4-羧酸二苯甲酯，2-硫代吡啶的二硫化物(1.20g，1.68mmol)和乙硫醇(0.2mL，2.7mmol)在脫氣乙醇/二氯甲烷(15mL)/(3mL)中混合。攪拌18小時。加入乙硫醇(0.20mL，2.7mmol)并攪拌2小時。真空中蒸發而得殘余物。將殘余物在硅膠上進行色譜，用30％乙酸乙酯/己烷洗脫即得固體標題化合物。實施例13[4S-[4α，7α(R*)，12Bβ]-7-[(1-氧-2(S)-硫代-3-苯丙基)氨基]-1，2，3，4，6，7，8，12b-八氫-6-氧-吡啶并[2，1-a][2]苯氮雜卓-4-羧酸二苯甲酯，2-羥基乙硫基，二硫化物；方案B，步驟a將[4S-[4α，7α(R*)，12Bβ]-7-[(1-氧-2(S)-硫代-3-苯丙基)氨基]-1，2，3，4，6，7，8，12b-八氫-6-氧-吡啶并[2，1-a][2]苯氮雜卓-4-羧酸二苯甲酯，2-硫代吡啶的二硫化物(1.10g，1.54mmol)和2-羥基乙硫醇(0.2mL，2.85mmol)在脫氣乙醇/二氯甲烷(15mL)/(3mL)中混合。攪拌18小時。用二氯甲烷稀釋并用飽和氯化鈉溶液萃取。用硫酸鎂干燥有機層，過濾，真空中濃縮而得殘余物。將殘余物在硅膠上進行色譜，用30％乙酸乙酯/己烷和50％乙酸乙酯/己烷順序洗脫即得標題化合物。實施例14[4S-[4α，7α(R*)，12Bβ]-7-[(1-氧-2(S)-硫代-3-苯丙基)氨基]-1，2，3，4，6，7，8，12b-八氫-6-氧-吡啶并[2，1-a][2]苯氮雜卓-4-羧酸二苯甲酯，2-吡啶基甲硫基，二硫化物；方案B，步驟a將[4S-[4α，7α(R*)，12Bβ]-7-[(1-氧-2(S)-硫代-3-苯丙基)氨基]-1，2，3，4，6，7，8，12b-八氫-6-氧-吡啶并[2，1-a][2]苯氮雜卓-4-羧酸二苯甲酯，2-硫代吡啶的二硫化物(1.00g，1.40mmol)和吡啶基甲硫醇(0.26g，2.10mmol)在脫氣乙醇/二氯甲烷(10mL)/(2mL)中混合。攪拌18小時。真空中濃縮而得殘余物。將殘余物在硅膠上進行色譜，用30％乙酸乙酯/己烷和50％乙酸乙酯/己烷順序洗脫即得標題化合物。實施例152-硫代乙酸嗎啉甲酰胺；方案B步驟a起始物的制備將氯乙酰氯(2.76mL，25.0mmol)和N-甲基嗎啉(2.76mL，25.0mmol)在二氯甲烷(100mL)中混合。加入嗎啉(2.19mL，25.0mmol)并于冰浴中攪拌1小時。升溫至環境溫度，攪拌1小時。用5％冷硫酸水溶液、飽和碳酸氫鈉水溶液和飽和氯化鈉水溶液萃取。用硫酸鈉干燥有機層，過濾，真空中濃縮即得氯乙酸嗎啉甲酰胺。
將上述制備的氯乙酸嗎啉甲酰胺(2.88g，17.6mmol)和硫代乙酸(1.40mL，20.0mmol)在脫氣二甲基甲酰胺(10mL)中混合。緩慢加入碳酸銫(3.26g，10.0mmol)，前提是冷卻至所需溫度以保持反應混合物的溫度低于40℃。于環境溫度攪拌16小時。使反應混合物分配在水和乙酸乙酯之間。用硫酸鈉干燥有機層，過濾，真空中蒸發而得殘余物。將殘余物在硅膠上進行色譜，用40％乙酸乙酯/己烷和66％乙酸乙酯/己烷洗脫即得2-乙酰硫代乙酸嗎啉甲酰胺。
將上述得到的2-乙酰硫代乙酸嗎啉甲酰胺(2.50g，12.0mmol)和脫氣甲醇(50mL)混合。在冰浴中冷卻。加入水合氫氧化鋰(1.0g，24.0mmol)。攪拌3小時。用6M鹽酸溶液將反應混合物酸化至pH＝1。將反應混合物分配在水和二氯甲烷之間。用飽和氯化氨水溶液萃取有機層。用硫酸鈉干燥有機層，過濾并在真空中蒸發而得殘余物。將殘余物在硅膠上進行色譜，用乙酸乙酯洗脫即得標題化合物。實施例16[4S-[4α，7α(R*)，12Bβ]-7-[(1-氧-2(S)-硫代-3-苯丙基)氨基]-1，2，3，4，6，7，8，12b-八氫-6-氧-吡啶并[2，1-a][2]苯氮雜卓-4-羧酸二苯甲酯，2-硫代乙酸嗎啉甲酰胺，二硫化物；方案B，步驟a將[4S-[4α，7α(R*)，12Bβ]-7-[(1-氧-2(S)-硫代-3-苯丙基)氨基]-1，2，3，4，6，7，8，12b-八氫-6-氧-吡啶并[2，1-a][2]苯氮雜卓-4-羧酸二苯甲酯，2-硫代吡啶的二硫化物(1.00g，1.40mmol)和2-硫代乙酸嗎啉甲酰胺(0.32g，2.0mmol)在脫氣乙醇/二氯甲烷(10mL)/(32L)中混合。攪拌16小時。真空中濃縮而得殘余物。將殘余物在硅膠上進行色譜，用50％乙酸乙酯/己烷洗脫即得標題化合物。實施例17[4S-[4α，7α(R*)，12Bβ]-7-[(1-氧-2(S)-硫代-3-苯丙基)氨基]-1，2，3，4，6，7，8，12b-八氫-6-氧-吡啶并[2，1-a][2]苯氮雜卓-4-羧酸，L-半胱氨酸乙酯，二硫化物三氟乙酸鹽；方案B，選擇性步驟b
將[4S-[4α，7α(R*)，12Bβ]-7-[(1-氧-2(S)-硫代-3-苯丙基)氨基]-1，2，3，4，6，7，8，12b-八氫-6-氧-吡啶并[2，1-a][2]苯氮雜卓-4-羧酸二苯甲酯，N-(叔丁氧羰基)-L-半胱氨酸乙酯二硫化物(1.12g，1.31mmol)的茴香醚(1.4mL，13.0mmol)和二氨甲烷(15mL)混合。在冰浴中冷卻。加入三氟乙酸(3mL)。于冰浴中攪拌2小時后升溫至環境溫度繼續攪拌2小時。真空中蒸發而得殘余物。向該殘余物中加入四氯化碳并在真空中蒸發而得一殘余物。用己烷研制，過濾，真空中干燥即得固體標題化合物。質譜CI/CH4[M＋H]+586。實施例18[4S-[4α，7α(R*)，12Bβ]-7-[(1-氧-2(S)-硫代-3-苯丙基)氨基]-1，2，3，4，6，7，8，12b-八氫-6-氧-吡啶并[2，1-a][2]苯氮雜卓-4-羧酸，芐硫基，二硫化物；方案B，選擇性步驟b 將[4S-[4α，7α(R*)，12Bβ]-7-[(1-氧-2(S)-硫代-3-苯丙基)氨基]-1，2，3，4，6，7，8，12b-八氫-6-氧-吡啶并[2，1-a][2]苯氮雜卓-4-羧酸二苯甲酯，芐硫基二硫化物(0.74g，1.02mmol)的茴香醚(1.1mL，10.0mmol)和二氯甲烷(10mL)混合。在冰浴中冷卻。加入三氟乙酸(2.0mL)。于冰浴中攪拌2.5小時。真空中蒸發而得殘余物。將該殘余物中溶于乙醚，用1M鹽酸水溶液萃取。用二氯甲烷萃取水層。合并有機層，用硫酸鎂干燥，過濾并在真空中濃縮而得一殘余物。將該殘余物在硅膠上進行色譜，用含有1％乙酸的50％乙酸乙酯/己烷洗脫即得固體標題化合物。質譜CI/CH4[M＋H]+561。實施例19[4S-[4α，7α(R*)，12Bβ]-7-[(1-氧-2(S)-硫代-3-苯丙基)氨基]-1，2，3，4，6，7，8，12b-八氫-6-氧-吡啶并[2，1-a][2]苯氮雜卓-4-羧酸，乙硫基，二硫化物；方案B，選擇性步驟b 將[4S-[4α，7α(R*)，12Bβ]-7-[(1-氧-2(S)-硫代-3-苯丙基)氨基]-1，2，3，4，6，7，8，12b-八氫-6-氧-吡啶并[2，1-a][2]苯氮雜卓-4-羧酸二苯甲酯，乙硫基二硫化物(0.95g，1.43mmol)的茴香醚(1.1mL，10.0mmol)和二氯甲烷(14mL)混合。在冰浴中冷卻。加入三氟乙酸(2.0mL)。于冰浴中攪拌2.5小時。真空中蒸發而得殘余物。將該殘余物在硅膠上進行色譜，用含有1％乙酸的50％乙酸乙酯/己烷洗脫即得固體標題化合物。質譜CI/CH4[M＋H]+499。實施例20[4S-[4α，7α(R*)，12Bβ]-7-[(1-氧-2(S)-硫代-3-苯丙基)氨基]-1，2，3，4，6，7，8，12b-八氫-6-氧-吡啶并[2，1-a][2]苯氮雜卓-4-羧酸，2-羥基乙硫基，二硫化物；方案B，選擇性步驟b 將[4S-[4α，7α(R*)，12Bβ]-7-[(1-氧-2(S)-硫代-3-苯丙基)氨基]-1，2，3，4，6，7，8，12b-八氫-6-氧-吡啶并[2，1-a][2]苯氮雜卓-4-羧酸二苯甲酯，2-羥基乙硫基二硫化物(0.63g，0.925mmol)的茴香醚(1.1mL，10.0mmol)和二氯甲烷(10mL)混合。在冰浴中冷卻。加入三氟乙酸(2.0mL)。于冰浴中攪拌2.5小時。真空中蒸發而得殘余物。將該殘余物在硅膠上進行色譜，用含有1％乙酸的50％乙酸乙酯/己烷和含有5％乙酸的乙酸乙酯/己烷洗脫即得固體標題化合物。質譜CI/CH4[M＋H]+515。實施例21[4S-[4α，7α(R*)，12Bβ]-7-[(1-氧-2(S)-硫代-3-苯丙基)氨基]-1，2，3，4，6，7，8，12b-八氫-6-氧-吡啶并[2，1-a][2]苯氮雜卓-4-羧酸，2-吡啶基甲硫基，二硫化物；方案B，選擇性步驟b 將[4S-[4α，7α(R*)，12Bβ]-7-[(1-氧-2(S)-硫代-3-苯丙基)氨基]-1，2，3，4，6，7，8，12b-八氫-6-氧-吡啶并[2，1-a][2]苯氮雜卓-4-羧酸二苯甲酯，2-吡啶基甲硫基二硫化物(0.387g，0.53mmol)的茴香醚(0.75mL，6.9mmol)和二氯甲烷(15mL)混合。在冰浴中冷卻。加入三氟乙酸(2.0mL)。于冰浴中攪拌3小時。真空中蒸發而得殘余物。向該殘余物中加入四氯化碳，于真空中蒸發而得一殘余物。用己烷研制，過濾，真空中干燥即得固體標題化合物。質譜FAB[M＋H]+562。實施例22[4S-[4α，7α(R*)，12Bβ]-7-[(1-氧-2(S)-硫代-3-苯丙基)氨基]-1，2，3，4，6，7，8，12b-八氫-6-氧-吡啶并[2，1-a][2]苯氮雜卓-4-羧酸，2-硫代乙酸嗎啉甲酰胺，二硫化物；方案B，選擇性步驟b
將[4S-[4α，7α(R*)，12Bβ]-7-[(1-氧-2(S)-硫代-3-苯丙基)氨基]-1，2，3，4，6，7，8，12b-八氫-6-氧-吡啶并[2，1-a][2]苯氮雜卓-4-羧酸二苯甲酯，2-硫代乙酸嗎啉甲酰胺(0.52g，0.68mmol)的茴香醚(0.75mL，6.9mmol)和二氯甲烷(7.5mL)混合。在冰浴中冷卻。加入三氟乙酸(2.0mL)。于冰浴中攪拌2小時。真空中蒸發而得殘余物。將該殘余物在硅膠上進行色譜，用50％乙酸乙酯/己烷、含有10％乙酸的70％乙酸乙酯/己烷和含有9％乙酸的75％乙酸乙酯/己烷順序洗脫即得固體標題化合物。質譜FAB[M＋H]+598。
高膽固醇血癥是一種特征為血清膽固醇水平或LDL膽固醇水平升高為超過本領域專業人員認為是正常的臨床意義量的疾病。本領域的專業人員利用其能力和知識可鑒別需要治療高膽固醇血癥的患者。例如，通過臨床實驗室測試，血清膽固醇水平或LDL膽固醇水平基本上并且長期超過本領域專業人員認為正常水平的患者即為需要治療高膽固醇血癥的患者。另外例如，有發展為高膽固醇血癥危險的患者也是需要治療高膽固醇血癥的患者。本領域的專業醫師通過臨床測試、體檢和病歷/家族史易于鑒別患有高膽固醇血癥的患者以及有發展為高膽固醇血癥危險的患者，因此容易確定誰是需要治療高膽固醇血癥的患者。
有效降低膽固醇血癥量的通式(I)化合物是可降低所需患者血清膽固醇水平或LDL膽固醇水平的量。如此而言，成功地治療患有高膽固醇血癥的患者應理解為包括降低患者血清膽固醇或LDL膽固醇水平。成功地治療高膽固醇血癥還應理解為包括在防止患者(有發展為高膽固醇血癥危險)血清膽固醇或LDL膽固醇水平臨床意義升高方面的預防作用。
動脈粥樣硬化是以動脈粥樣硬化性損傷或斑塊發展及成長為特征的一種疾病。本領域的專業人員利用其能力和知識可鑒別需要治療動脈粥樣硬化的患者。例如，患有臨床意義的動脈粥樣硬化或者有發展為臨床意義的動脈粥樣硬化的患者即為需要治療動脈粥樣硬化的患者。本領域的專業醫師通過臨床測試、體檢和病歷/家族史易于確定誰是需要治療高膽固醇血癥的患者。
有效抗動脈粥樣硬化量的通式(I)化合物是可有效抑制所需患者動脈粥樣硬化發展和成長的量。如此而言，成功地治療患者動脈粥樣硬化應理解為包括有效延緩、干擾、防礙或阻止動脈粥樣硬化性損傷或斑塊發展或成長，但并不需要徹底消除動脈粥樣硬化。本領域的專業人員另外應理解并同意成功治療動脈粥樣硬化斑塊在防止動脈粥樣硬化性損傷或斑塊形成方面的預防作用。
通過使用常規技術并且觀察類似情況下得到的結果易于確定有效抗動脈粥樣硬化或降低膽固醇的劑量。在確定有效劑量時，應考慮許多因素，包括但并不局限于患者的種類；大小、年齡和健康狀況；所患的特殊疾病；疾病的程度或嚴重性；患者個人的反應；給予的特殊化合物；給藥方式；所用制劑的生物利用度特性；所選擇的劑量方案以及配伍藥物的使用。
有效抗動脈粥樣硬化或降低高膽固醇血癥量的通式(I)或(II)化合物一般從約1mg/kg/天至約1g/kg/天不等。優選約2mg/kg至約200mg/kg的日劑量。
在有效治療中，可以使化合物生物利用有效量的任何形式或方式給予通式(I)化合物，包括口服和非腸道途徑。例如，可以口服、皮下、肌內、靜脈內、透皮、鼻內、直腸等給予該化合物。通常優選口服給藥。制劑領域中的專業人員根據待治療的疾病、疾病階段及其它相關狀況易于選擇適當給藥形式和方式。
通式(I)化合物可以以藥物組合物或藥物的形式給藥，這些藥物組合物或藥物可通過將通式(I)化合物于可藥用載體或賦形劑合并而制備，其比例和性質可通過所選擇的給藥途徑和標準藥物實踐來確定。
高甘油三酯血癥是一種特征為血漿甘油三酯水平升高為超過本領域專業人員認為是正常的臨床意義量的疾病。本領域的專業人員利用其能力和知識可鑒別需要治療高甘油三酯血癥的患者。例如，通過臨床實驗室測試，血漿甘油三酯水平基本上并且長期超過本領域專業人員認為正常水平的患者即為需要治療高甘油三酯血癥的患者。另外例如，有發展為高甘油三酯血癥危險的患者也是需要治療高甘油三酯血癥的患者。本領域的專業醫師通過臨床測試、體檢和病歷/家族史易于鑒別患有高甘油三酯血癥的患者以及有發展為高甘油三酯血癥危險的患者，因此容易確定誰是需要治療高膽固醇血癥的患者。
有效降低甘油三酯血癥量的通式(I)化合物是可降低所需患者血漿甘油三酯水平的量。如此而言，成功地治療患有高甘油三酯血癥的患者應理解為包括降低患者血漿甘油三酯水平。成功地治療高甘油三酯血癥還應理解為包括在防止患者(有發展為高甘油三酯血癥危險)血漿甘油三酯水平臨床意義升高方面的預防作用。
通過使用常規技術并且觀察類似情況下得到的結果易于確定有效降低甘油三酯的劑量。在確定有效劑量時，應考慮許多因素，包括但并不局限于患者的種類；大小、年齡和健康狀況；所患的特殊疾病；疾病的程度或嚴重性；患者個人的反應；給予的特殊化合物；給藥方式；所用制劑的生物利用度特性；所選擇的劑量方案以及配伍藥物的使用。
有效降低甘油三酯血癥量的通式(I)化合物一般從約1mg/kg/天至約1g/kg/天不等。優選約2mg/kg至約200mg/kg的日劑量。
在有效治療中，可以使化合物生物利用有效量的任何形式或方式給予通式(I)化合物，包括口服和非腸道途徑。例如，可以口服、皮下、肌內、靜脈內、透皮、鼻內、直腸等給予該化合物。通常優選口服給藥。制劑領域中的專業人員根據待治療的疾病、疾病階段及其它相關狀況易于選擇適當給藥形式和方式。
通式(I)化合物可以以藥物組合物或藥物的形式給藥，這些藥物組合物或藥物可通過將通式(I)化合物于可藥用載體或賦形劑合并而制備，其比例和性質可通過所選擇的給藥途徑和標準藥物實踐來確定。
利用藥學領域的熟知方法制備藥物組合物或藥物。載體或賦形劑可以是固體、半固體或液體材料，它們可以作為活性成分的載體或介質。適當的載體或賦形劑為本領域熟知。藥物組合物應適于口服或非胃腸道使用并且可以以片劑、膠囊、栓劑、溶液劑、懸浮液等形式給予患者。
藥物組合物可以與例如惰性稀釋劑或可食用載體一起口服給藥。它們可以包囊在明膠膠囊中或被擠壓成片。口服治療給藥時，可將通式(I)化合物與賦形劑結合并以片劑、錠劑、膠囊劑、甘香酒劑、懸浮劑、糖漿劑、干片劑(wafers)、口香糖等形式使用。這些制劑應含有至少4％的通式(I)化合物-活性組分，但是可根據特殊的形式而不同，并且可方便地為劑量單位重量的4％至約70％。組合物中活性組分的含量為可適于給藥的單位劑量形式。
片劑、丸劑、膠囊劑、錠劑等還可含有一種或多種以下佐劑粘合劑，例如微晶纖維素、西黃蓍膠或明膠；賦形劑，例如淀粉或乳糖，崩解劑如藻酸、Primogel、玉米淀粉等；潤滑劑如硬脂酸鎂或Sterotex；助流劑如膠態二氧化硅；可加入甜味劑如蔗糖或糖精，或者矯味劑，例如薄荷、水楊酸甲酯或橙味劑。當劑量單位形式為膠囊時，除了上述物質外，可含有諸如聚乙二醇或脂肪油的液態載體。其它劑量單位形式可含有其它能修飾劑量單位物理形式的各種物質，如包衣。這樣，片劑或丸劑可用糖、紫膠或其它腸衣劑包衣。糖漿劑除了活性組分外，可含有甜味劑-蔗糖和一些防腐劑、染料、著色劑和矯味劑。用于制備這些不同組合物的物質應為藥學純的，并且所用量無毒。
當非腸道給藥時，可將通式(I)化合物結合到溶液或懸浮液中。這些制劑應含有至少0.1％的本發明化合物，但是可以在其重量的0.1和約50％之間變化。該組合物中的活性組分量為可獲得適當劑量的量。
溶液或懸浮液還可含有一種或多種以下佐劑無菌稀釋劑，例如注射用水、鹽水溶液、固定油、聚乙二醇、甘油、丙二醇或其它合成溶劑；抗菌劑如苯甲醇或羥苯甲酸甲酯；抗氧劑如抗壞血酸或亞硫酸鈉；螯合劑如EDTA；緩沖劑如乙酸鹽、檸檬酸鹽或磷酸鹽以及調整毒性的物質，如氯化鈉或葡萄糖。非腸道制劑可以包封在安瓿、一次性注射器或玻璃或塑料制多劑量小瓶中。
下述實施例闡明了本發明的巰基乙酰胺衍生物作為降低膽固醇、抗動脈粥樣硬化和降低膽固醇藥物的用途。該實施例應理解為僅是說明性的，而不意欲以任何方式限定本發明的范圍。實施例23降低膽固醇、抗動脈粥樣硬化和降低甘油三酯活性的兔實驗高膽固醇(1％)喂食兔子八周，對某些兔子給予測試藥物。八周后，處死兔子，收集血清，利用標準方法確定膽固醇和甘油三酯水平[Hypertension 15327-331，1990]。
將每只兔子的主動脈從上行弓解剖至髂骨分叉處，清理并準備用蘇丹IV染色，用成像分析確定動脈粥樣硬化損傷區域。
在對照組和用藥組之間進行統計學對比以確定待測藥物的活性。
權利要求
1.一種降低所需患者總血清膽固醇的方法，包括給予所述患者治療有效的降低膽固醇量的下列通式化合物或其立體異構體或可藥用鹽， 其中R1和R2各自獨立地為氫、羥基、-OR4(其中R4是C1-C4烷基或Ar-Y-基團，其中Ar是芳基，Y是C0-C4烷基)；或者，R1和R2都連接到相鄰的碳原子上，R1和R2與所述相鄰的碳形成苯環或亞甲二氧基；X是-(CH2)n-、O、S、NR5或NC(O)R6，其中n是整數0或1；R5是氫、C1-C4烷基或Ar-Y-基團；R6是-CF3、C1-C10烷基或Ar-Y-基團；A1和A2各自獨立地為氫或-COOR7，其中R7是氫、-CH2O-C(O)C(CH3)3-、C1-C4烷基、Ar-Y-基團或二苯甲基；前提是X是-(CH2)n-且A1是氫時，A2是-COOR7，而X是-(CH2)n-且A1是-COOR7時，A2是氫；另外的前提是當X是O、S、NR5或NC(O)R6時，A2是氫；R3是氫、C1-C8烷基、-CH2OCH2CH2OCH3或Ar-Y-基團；G是選自下述的基團 其中m是1到3的整數；R8是氫、C1-C6烷基、-CH2CH2S(O)pCH3或芳烷基，其中p是0到2的整數；R9是氫、羥基、氨基、C1-C6烷基、N-甲氨基、N，N-二甲氨基、-CO2R7-或-OC(O)R10，其中R10是氫、C1-C6烷基或苯基；R11是1或2個取代基，其獨立地選自氫、C1-C4烷基、C1-C4烷氧基或鹵素；R12是氫、C1-C6烷基或Ar-Y-基團；R13是氫或C1-C4烷基；V1是O、S或NH；V2是N或CH；V3是直接鍵或-C(O)-。
2.一種治療所需患者高膽固醇血癥的方法，包括給予所述患者治療有效的降低膽固醇量的下列通式化合物或其立體異構體或可藥用鹽， 其中R1和R2各自獨立地為氫、羥基、-OR4(其中R4是C1-C4烷基或Ar-Y-基團，其中Ar是芳基，Y是C0-C4烷基)；或者，R1和R2都連接到相鄰的碳原子上，R1和R2與所述相鄰的碳形成苯環或亞甲二氧基；X是-(CH2)n-、O、S、NR5或NC(O)R6，其中n是整數0或1；R5是氫、C1-C4烷基或Ar-Y-基團；R6是-CF3、C1-C10烷基或Ar-Y-基團；A1和A2各自獨立地為氫或-COOR7，其中R7是氫、-CH2O-C(O)C(CH3)3-、C1-C4烷基、Ar-Y-基團或二苯甲基；前提是X是-(CH2)n-且A1是氫時，A2是-COOR7，而X是-(CH2)n-且A1是-COOR7時，A2是氫；另外的前提是當X是O、S、NR5或NC(O)R6時，A2是氫；R3是氫、C1-C8烷基、-CH2OCH2CH2OCH3或Ar-Y-基團；G是選自下述的基團 其中m是1到3的整數；R8是氫、C1-C6烷基、-CH2CH2S(O)pCH3或芳烷基，其中p是0到2的整數；R9是氫、羥基、氨基、C1-C6烷基、N-甲氨基、N，N-二甲氨基、-CO2R7-或-OC(O)R10，其中R10是氫、C1-C6烷基或苯基；R11是1或2個取代基，其獨立地選自氫、C1-C4烷基、C1-C4烷氧基或鹵素；R12是氫、C1-C6烷基或Ar-Y-基團；R13是氫或C1-C4烷基；V1是O、S或NH；V2是N或CH；V3是直接鍵或-C(O)-。
3.一種降低所需患者血漿甘油三酯的方法，包括給予所述患者治療有效的降低甘油三酯量的下列通式化合物或其立體異構體或可藥用鹽 其中R1和R2各自獨立地為氫、羥基、-OR4(其中R4是C1-C4烷基或Ar-Y-基團，其中Ar是芳基，Y是C0-C4烷基)；或者，R1和R2都連接到相鄰的碳原子上，R1和R2與所述相鄰的碳形成苯環或亞甲二氧基；X是-(CH2)n-、O、S、NR5或NC(O)R6，其中n是整數0或1；R5是氫、C1-C4烷基或Ar-Y-基團；R6是-CF3、C1-C10烷基或Ar-Y-基團；A1和A2各自獨立地為氫或-COOR7，其中R7是氫、-CH2O-C(O)C(CH3)3-、C1-C4烷基、Ar-Y-基團或二苯甲基；前提是X是-(CH2)n-且A1是氫時，A2是-COOR7，而X是-(CH2)n-且A1是-COOR7時，A2是氫；另外的前提是當X是O、S、NR5或NC(O)R6時，A2是氫；R3是氫、C1-C8烷基、-CH2OCH2CH2OCH3或Ar-Y-基團；G是選自下述的基團 其中m是1到3的整數；R8是氫、C1-C6烷基、-CH2CH2S(O)pCH3或芳烷基，其中p是0到2的整數；R9是氫、羥基、氨基、C1-C6烷基、N-甲氨基、N，N-二甲氨基、-CO2R7-或-OC(O)R10，其中R10是氫、C1-C6烷基或苯基；R11是1或2個取代基，其獨立地選自氫、C1-C4烷基、C1-C4烷氧基或鹵素；R12是氫、C1-C6烷基或Ar-Y-基團；R13是氫或C1-C4烷基；V1是O、S或NH；V2是N或CH；V3是直接鍵或-C(O)-。
4.一種治療患有高甘油三酯血癥患者的方法，包括給予所述患者治療有效的降低甘油三酯量的下列通式化合物或其立體異構體或可藥用鹽 其中R1和R2各自獨立地為氫、羥基、-OR4(其中R4是C1-C4烷基或Ar-Y-基團，其中Ar是芳基，Y是C0-C4烷基)；或者，R1和R2都連接到相鄰的碳原子上，R1和R2與所述相鄰的碳形成苯環或亞甲二氧基；X是-(CH2)n-、O、S、NR5或NC(O)R6，其中n是整數0或1；R5是氫、C1-C4烷基或Ar-Y-基團；R6是-CF3、C1-C10烷基或Ar-Y-基團；A1和A2各自獨立地為氫或-COOR7，其中R7是氫、-CH2O-C(O)C(CH3)3-、C1-C4烷基、Ar-Y-基團或二苯甲基；前提是X是-(CH2)n-且A1是氫時，A2是-COOR7，而X是-(CH2)n-且A1是-COOR7時，A2是氫；另外的前提是當X是O、S、NR5或NC(O)R6時，A2是氫；R3是氫、C1-C8烷基、-CH2OCH2CH2OCH3或Ar-Y-基團；G是選自下述的基團 其中m是1到3的整數；R8是氫、C1-C6烷基、-CH2CH2S(O)pCH3或芳烷基，其中p是0到2的整數；R9是氫、羥基、氨基、C1-C6烷基、N-甲氨基、N，N-二甲氨基、-CO2R7-或-OC(O)R10，其中R10是氫、C1-C6烷基或苯基；R11是1或2個取代基，其獨立地選自氫、C1-C4烷基、C1-C4烷氧基或鹵素；R12是氫、C1-C6烷基或Ar-Y-基團；R13是氫或C1-C4烷基；V1是O、S或NH；V2是N或CH；V3是直接鍵或-C(O)-。
5.權利要求1-4任一權利要求的方法，其中R3是苯甲基。
6.權利要求1-4任一權利要求的方法，其中A1是-COOR7，A2是氫。
7.權利要求1-4任一權利要求的方法，其中A1是氫，A2是氫。
8.權利要求1-4任一權利要求的方法，其中的化合物是[7α(R*)，12Bβ]]-7-[(S)-(1-氧-2(S)-硫代-3-苯丙基)氨基]-1，2，3，4，6，7，8，12b-八氫-6-氧-吡啶并[2，1-a][2]苯氮雜卓，(S)-1-(2-甲基丙基)-2-硫代-乙胺，二硫化物。
9.權利要求1-4任一權利要求的方法，其中的化合物是[7α(R*)，12Bβ]]-7-[(S)-(1-氧-2(R)-硫代-3-苯丙基)氨基]-1，2，3，4，6，7，8，12b-八氫-6-氧-吡啶并[2，1-a][2]苯氮雜卓，(S)-1-(2-甲基丙基)-2-硫代-乙胺，二硫化物。
10.權利要求1-4任一權利要求的方法，其中的化合物是[4S-[4α，7α(R*)，12Bβ]]-7-[(1-氧-2(R)-硫代-3-苯丙基)氨基]-1，2，3，4，6，7，8，12b-八氫-6-氧-吡啶并[2，1-a][2]苯氮雜卓-4-羧酸，(S)-1-(2-甲基丙基)-2-硫代-乙胺，二硫化物。
11.權利要求1-4任一權利要求的方法，其中的化合物是[4S-[4α，7α(R*)，12Bβ]]-7-[(1-氧-2(S)-硫代-3-苯丙基)氨基]-1，2，3，4，6，7，8，12b-八氫-6-氧-吡啶并[2，1-a][2]苯氮雜卓-4-羧酸，(S)-1-(2-甲基丙基)-2-硫代-乙胺，二硫化物。
12.權利要求1-4任一權利要求的方法，其中的化合物是[4S-[4α，7α(R*)，12Bβ]]-7-[(1-氧-2(S)-硫代-3-苯丙基)氨基]-1，2，3，4，6，7，8，12b-八氫-6-氧-吡啶并[2，1-a][2]苯氮雜卓-4-羧酸L-半胱氨酸乙酯，二硫化物。
13.權利要求1-4任一權利要求的方法，其中的化合物是[4S-[4α，7α(R*)，12Bβ]]-7-[(1-氧-2(S)-硫代-3-苯丙基)氨基]-1，2，3，4，6，7，8，12b-八氫-6-氧-吡啶并[2，1-a][2]苯氮雜卓-4-羧酸，芐硫基，二硫化物。
14.權利要求1-4任一權利要求的方法，其中的化合物是[4S-[4α，7α(R*)，12Bβ]]-7-[(1-氧-2(S)-硫代-3-苯丙基)氨基]-1，2，3，4，6，7，8，12b-八氫-6-氧-吡啶并[2，1-a][2]苯氮雜卓-4-羧酸，乙硫基，二硫化物。
15.權利要求1-4任一權利要求的方法，其中的化合物是[4S-[4α，7α(R*)，12Bβ]]-7-[(1-氧-2(S)-硫代-3-苯丙基)氨基]-1，2，3，4，6，7，8，12b-八氫-6-氧-吡啶并[2，1-a][2]苯氮雜卓-4-羧酸，2-羥基乙硫基，二硫化物。
16.權利要求1-4任一權利要求的方法，其中的化合物是[4S-[4α，7α(R*)，12Bβ]]-7-[(1-氧-2(S)-硫代-3-苯丙基)氨基]-1，2，3，4，6，7，8，12b-八氫-6-氧-吡啶并[2，1-a][2]苯氮雜卓-4-羧酸，2-吡啶基甲硫基，二硫化物。
17.權利要求1-4任一權利要求的方法，其中的化合物是[4S-[4α，7α(R*)，12Bβ]]-7-[(1-氧-2(S)-硫代-3-苯丙基)氨基]-1，2，3，4，6，7，8，12b-八氫-6-氧-吡啶并[2，1-a][2]苯氮雜卓-4-羧酸，2-硫代乙酸嗎啉甲酰胺，二硫化物。
18.下列通式化合物或其立體異構體或可藥用鹽選擇性與可藥用載體一起在制備治療高膽固醇血癥、高甘油三酯血癥或動脈粥樣硬化的藥物組合物中的應用 其中R1和R2各自獨立地為氫、羥基、-OR4(其中R4是C1-C4烷基或Ar-Y-基團，其中Ar是芳基，Y是C0-C4烷基)；或者，R1和R2都連接到相鄰的碳原子上，R1和R2與所述相鄰的碳形成苯環或亞甲二氧基；x是-(CH2)n-、O、S、NR5或NC(O)R6，其中n是整數0或1；R5是氫、C1-C4烷基或Ar-Y-基團；R6是-CF3、C1-C10烷基或Ar-Y-基團；A1和A2各自獨立地為氫或-COOR7，其中R7是氫、-CH2O-C(O)C(CH3)3-、C1-C4烷基、Ar-Y-基團或二苯甲基；前提是X是-(CH2)n-且A1是氫時，A2是-COOR7，而X是-(CH2)n-且A1是-COOR7時，A2是氫；另外的前提是當X是O、S、NR5或NC(O)R6時，A2是氫；R3是氫、C1-C8烷基、-CH2OCH2CH2OCH3或Ar-Y-基團；G是選自下述的基團 其中m是1到3的整數；R8是氫、C1-C6烷基、-CH2CH2S(O)pCH3或芳烷基，其中p是0到2的整數；R9是氫、羥基、氨基、C1-C6烷基、N-甲氨基、N，N-二甲氨基、-CO2R7-或-OC(O)R10，其中R10是氫、C1-C6烷基或苯基；R11是1或2個取代基，其獨立地選自氫、C1-C4烷基、C1-C4烷氧基或鹵素；R12是氫、C1-C6烷基或Ar-Y-基團；R13是氫或C1-C4烷基；V1是O、S或NH；V2是N或CH；V3是直接鍵或-C(O)-。
19.下列通式化合物或其立體異構體或可藥用鹽選擇性與可藥用載體一起在制備降低血漿甘油三酯藥物中的應用 其中R1和R2各自獨立地為氫、羥基、-OR4(其中R4是C1-C4烷基或Ar-Y-基團，其中Ar是芳基，Y是C0-C4烷基)；或者，R1和R2都連接到相鄰的碳原子上，R1和R2與所述相鄰的碳形成苯環或亞甲二氧基；X是-(CH2)n-、O、S、NR5或NC(O)R6，其中n是整數0或1；R5是氫、C1-C4烷基或Ar-Y-基團；R6是-CF3、C1-C10烷基或Ar-Y-基團；A1和A2各自獨立地為氫或-COOR7，其中R7是氫、-CH2O-C(O)C(CH3)3-、C1-C4烷基、Ar-Y-基團或二苯甲基；前提是X是-(CH2)n-且A1是氫時，A2是-COOR7，而X是-(CH2)n-且A1是-COOR7時，A2是氫；另外的前提是當X是O、S、NR5或NC(O)R6時，A2是氫；R3是氫、C1-C8烷基、-CH2OCH2CH2OCH3或Ar-Y-基團；G是選自下述的基團 其中m是1到3的整數；R8是氫、C1-C6烷基、-CH2CH2S(O)pCH3或芳烷基，其中p是0到2的整數；R9是氫、羥基、氨基、C1-C6烷基、N-甲氨基、N，N-二甲氨基、-CO2R7-或-OC(O)R10，其中R10是氫、C1-C6烷基或苯基；R11是1或2個取代基，其獨立地選自氫、C1-C4烷基、C1-C4烷氧基或鹵素；R12是氫、C1-C6烷基或Ar-Y-基團；R13是氫或C1-C4烷基；V1是O、S或NH；V2是N或CH；V3是直接鍵或-C(O)-。
20.下列通式化合物或其立體異構體或可藥用鹽選擇性與可藥用載體一起在制備降低血清膽固醇藥物中的應用 其中R1和R2各自獨立地為氫、羥基、-OR4(其中R4是C1-C4烷基或Ar-Y-基團，其中Ar是芳基，Y是C0-C4烷基)；或者，R1和R2都連接到相鄰的碳原子上，R1和R2與所述相鄰的碳形成苯環或亞甲二氧基；X是-(CH2)n-、O、S、NR5或NC(O)R6，其中n是整數0或1；R5是氫、C1-C4烷基或Ar-Y-基團；R6是-CF3、C1-C10烷基或Ar-Y-基團；A1和A2各自獨立地為氫或-COOR7，其中R7是氫、-CH2O-C(O)C(CH3)3-、C1-C4烷基、Ar-Y-基團或二苯甲基；前提是X是-(CH2)n-且A1是氫時，A2是-COOR7，而X是-(CH2)n-且A1是-COOR7時，A2是氫；另外的前提是當X是O、S、NR5或NC(O)R6時，A2是氫；R3是氫、C1-C8烷基、-CH2OCH2CH2OCH3或Ar-Y-基團；G是選自下述的基團 其中m是1到3的整數；R8是氫、C1-C6烷基、-CH2CH2S(O)pCH3或芳烷基，其中p是0到2的整數；R9是氫、羥基、氨基、C1-C6烷基、N-甲氨基、N，N-二甲氨基、-CO2R7-或-OC(O)R10，其中R10是氫、C1-C6烷基或苯基；R11是1或2個取代基，其獨立地選自氫、C1-C4烷基、C1-C4烷氧基或鹵素；R12是氫、C1-C6烷基或Ar-Y-基團；R13是氫或C1-C4烷基；V1是O、S或NH；V2是N或CH；V3是直接鍵或-C(O)-。
21.化合物[7α(R*)，12Bβ]]-7-[(S)-(1-氧-2(S)-硫代-3-苯丙基)氨基]-1，2，3，4，6，7，8，12b-八氫-6-氧-吡啶并[2，1-a][2]苯氮雜卓，(S)-1-(2-甲基丙基)-2-硫代-乙胺，二硫化物選擇性與可藥用載體一起在制備治療高膽固醇血癥、高甘油三酯血癥或動脈粥樣硬化的藥物組合物中的用途。
22.化合物[7α(R*)，12Bβ]]-7-[(S)-(1-氧-2(R)-硫代-3-苯丙基)氨基]-1，2，3，4，6，7，8，12b-八氫-6-氧-吡啶并[2，1-a][2]苯氮雜卓，(S)-1-(2-甲基丙基)-2-硫代-乙胺，二硫化物選擇性與可藥用載體一起在制備治療高膽固醇血癥、高甘油三酯血癥或動脈粥樣硬化的藥物組合物中的用途。
23.化合物[4S-[4α，7α(R*)，12Bβ]]-7-[(1-氧-2(R)-硫代-3-苯丙基)氨基]-1，2，3，4，6，7，8，12b-八氫-6-氧-吡啶并[2，1-a][2]苯氮雜卓-4-羧酸，(S)-1-(2-甲基丙基)-2-硫代-乙胺，二硫化物選擇性與可藥用載體一起在制備治療高膽固醇血癥、高甘油三酯血癥或動脈粥樣硬化的藥物組合物中的用途。
24.化合物[4S-[4α，7α(R*)，12Bβ]]-7-[(1-氧-2(S)-硫代-3-苯丙基)氨基]-1，2，3，4，6，7，8，12b-八氫-6-氧-吡啶并[2，1-a][2]苯氮雜卓-4-羧酸，(S)-1-(2-甲基丙基)-2-硫代-乙胺，二硫化物選擇性與可藥用載體一起在制備治療高膽固醇血癥、高甘油三酯血癥或動脈粥樣硬化的藥物組合物中的用途。
25.化合物[4S-[4α，7α(R*)，12Bβ]]-7-[(1-氧-2(S)-硫代-3-苯丙基)氨基]-1，2，3，4，6，7，8，12b-八氫-6-氧-吡啶并[2，1-a][2]苯氮雜卓-4-羧酸L-半胱氨酸乙酯，二硫化物選擇性與可藥用載體一起在制備治療高膽固醇血癥、高甘油三酯血癥或動脈粥樣硬化的藥物組合物中的用途。
26.化合物[4S-[4α，7α(R*)，12Bβ]]-7-[(1-氧-2(S)-硫代-3-苯丙基)氨基]-1，2，3，4，6，7，8，12b-八氫-6-氧-吡啶并[2，1-a][2]苯氮雜卓-4-羧酸，芐硫基，二硫化物選擇性與可藥用載體一起在制備治療高膽固醇血癥、高甘油三酯血癥或動脈粥樣硬化的藥物組合物中的用途。
27.化合物[4S-[4α，7α(R*)，12Bβ]]-7-[(1-氧-2(S)-硫代-3-苯丙基)氨基]-1.2，3，4，6，7，8，12b-八氫-6-氧-吡啶并[2，1-a][2]苯氮雜卓-4-羧酸，乙硫基，二硫化物選擇性與可藥用載體一起在制備治療高膽固醇血癥、高甘油三酯血癥或動脈粥樣硬化的藥物組合物中的用途。
28.化合物[4S-[4α，7α(R*)，12Bβ]]-7-[(1-氧-2(S)-硫代-3-苯丙基)氨基]-1，2，3，4，6，7，8，12b-八氫-6-氧-吡啶并[2，1-a][2]苯氮雜卓-4-羧酸，2-羥基乙硫基，二硫化物選擇性與可藥用載體一起在制備治療高膽固醇血癥、高甘油三酯血癥或動脈粥樣硬化的藥物組合物中的用途。
29.化合物[4S-[4α，7α(R*)，12Bβ]]-7-[(1-氧-2(S)-硫代-3-苯丙基)氨基]-1，2，3，4，6，7，8，12b-八氫-6-氧-吡啶并[2，1-a][2]苯氮雜卓-4-羧酸，2-吡啶基甲硫基，二硫化物選擇性與可藥用載體一起在制備治療高膽固醇血癥、高甘油三酯血癥或動脈粥樣硬化的藥物組合物中的用途。
30.化合物[4S-[4α，7α(R*)，12B β]]-7-[(1-氧-2(S)-硫代-3-苯丙基)氨基]-1，2，3，4，6，7，8，12b-八氫-6-氧-吡啶并[2，1-a][2]苯氮雜卓-4-羧酸，2-硫代乙酸嗎啉甲酰胺，二硫化物選擇性與可藥用載體一起在制備治療高膽固醇血癥、高甘油三酯血癥或動脈粥樣硬化的藥物組合物中的用途。
31.化合物[7α(R*)，12Bβ]]-7-[(S)-(1-氧-2(S)-硫代-3-苯丙基)氨基]-1，2，3，4，6，7，8，12b-八氫-6-氧-吡啶并[2，1-a][2]苯氮雜卓，(S)-1-(2-甲基丙基)-2-硫代-乙胺，二硫化物選擇性與可藥用載體一起在制備降低血漿甘油三酯藥物中的用途。
32.化合物[7α(R*)，12Bβ]]-7-[(S)-(1-氧-2(R)-硫代-3-苯丙基)氨基]-1，2，3，4，6，7，8，12b-八氫-6-氧-吡啶并[2，1-a][2]苯氮雜卓，(S)-1-(2-甲基丙基)-2-硫代-乙胺，二硫化物選擇性與可藥用載體一起在制備降低血漿甘油三酯藥物中的用途。
33.化合物[4S-[4α，7α(R*)，12Bβ]]-7-[(1-氧-2(R)-硫代-3-苯丙基)氨基]-1，2，3，4，6，7，8，12b-八氫-6-氧-吡啶并[2，1-a][2]苯氮雜卓-4-羧酸，(S)-1-(2-甲基丙基)-2-硫代-乙胺，二硫化物選擇性與可藥用載體一起在制備降低血漿甘油三酯藥物中的用途。
34.化合物[4S-[4α，7α(R*)，12Bβ]]-7-[(1-氧-2(S)-硫代-3-苯丙基)氨基]-1，2，3，4，6，7，8，12b-八氫-6-氧-吡啶并[2，1-a][2]苯氮雜卓-4-羧酸，(S)-1-(2-甲基丙基)-2-硫代-乙胺，二硫化物選擇性與可藥用載體一起在制備降低血漿甘油三酯藥物中的用途。
35.化合物[4S-[4α，7α(R*)，12Bβ]]-7-[(1-氧-2(S)-硫代-3-苯丙基)氨基]-1，2，3，4，6，7，8，12b-八氫-6-氧-吡啶并[2，1-a][2]苯氮雜卓-4-羧酸L-半胱氨酸乙酯，二硫化物選擇性與可藥用載體一起在制備降低血漿甘油三酯藥物中的用途。
36.化合物[4S-[4α，7α(R*)，12Bβ]]-7-[(1-氧-2(S)-硫代-3-苯丙基)氨基]-1，2，3，4，6，7，8，12b-八氫-6-氧-吡啶并[2，1-a][2]苯氮雜卓-4-羧酸，芐硫基，二硫化物選擇性與可藥用載體一起在制備降低血漿甘油三酯藥物中的用途。
37.化合物[4S-[4α，7α(R*)，12Bβ]]-7-[(1-氧-2(S)-硫代-3-苯丙基)氨基]-1，2，3，4，6，7，8，12b-八氫-6-氧-吡啶并[2，1-a][2]苯氮雜卓-4-羧酸，乙硫基，二硫化物選擇性與可藥用載體一起在制備降低血漿甘油三酯藥物中的用途。
38.化合物[4S-[4α，7α(R*)，12Bβ]]-7-[(1-氧-2(S)-硫代-3-苯丙基)氨基]-1，2，3，4，6，7，8，12b-八氫-6-氧-吡啶并[2，1-a][2]苯氮雜卓-4-羧酸，2-羥基乙硫基，二硫化物選擇性與可藥用載體一起在制備降低血漿甘油三酯藥物中的用途。
39.化合物[4S-[4α，7α(R*)，12Bβ]]-7-[(1-氧-2(S)-硫代-3-苯丙基)氨基]-1，2，3，4，6，7，8，12b-八氫-6-氧-吡啶并[2，1-a][2]苯氮雜卓-4-羧酸，2-吡啶基甲硫基，二硫化物選擇性與可藥用載體一起在制備降低血漿甘油三酯藥物中的用途。
40.化合物[4S-[4α，7α(R*)，12Bβ]]-7-[(1-氧-2(S)-硫代-3-苯丙基)氨基]-1，2，3，4，6，7，8，12b-八氫-6-氧-吡啶并[2，1-a][2]苯氮雜卓-4-羧酸，2-硫代乙酸嗎啉甲酰胺，二硫化物選擇性與可藥用載體一起在制備降低血漿甘油三酯藥物中的用途。
41.化合物[7α(R*)，12Bβ]]-7-[(S)-(1-氧-2(S)-硫代-3-苯丙基)氨基]-1，2，3，4，6，7，8，12b-八氫-6-氧-吡啶并[2，1-a][2]苯氮雜卓，(S)-1-(2-甲基丙基)-2-硫代-乙胺，二硫化物選擇性與可藥用載體一起在制備降低血清膽固醇藥物中的用途。
42.化合物[7α(R*)，12Bβ]]-7-[(S)-(1-氧-2(R)-硫代-3-苯丙基)氨基]-1，2，3，4，6，7，8，12b-八氫-6-氧-吡啶并[2，1-a][2]苯氮雜卓，(S)-1-(2-甲基丙基)-2-硫代-乙胺，二硫化物選擇性與可藥用載體一起在制備降低血清膽固醇藥物中的用途。
43.化合物[4S-[4α，7α(R*)，12Bβ]]-7-[(1-氧-2(R)-硫代-3-苯丙基)氨基]-1，2，3，4，6，7，8，12b-八氫-6-氧-吡啶并[2，1-a][2]苯氮雜卓-4-羧酸，(S)-1-(2-甲基丙基)-2-硫代-乙胺，二硫化物選擇性與可藥用載體一起在制備降低血清膽固醇藥物中的用途。
44.化合物[4S-[4α，7α(R*)，12Bβ]]-7-[(1-氧-2(S)-硫代-3-苯丙基)氨基]-1，2，3，4，6，7，8，12b-八氫-6-氧-吡啶并[2，1-a][2]苯氮雜卓-4-羧酸，(S)-1-(2-甲基丙基)-2-硫代-乙胺，二硫化物選擇性與可藥用載體一起在制備降低血清膽固醇藥物中的用途。
45.化合物[4S-[4α，7α(R*)，12Bβ]]-7-[(1-氧-2(S)-硫代-3-苯丙基)氨基]-1，2，3，4，6，7，8，12b-八氫-6-氧-吡啶并[2，1-a][2]苯氮雜卓-4-羧酸L-半胱氨酸乙酯，二硫化物選擇性與可藥用載體一起在制備降低血清膽固醇藥物中的用途。
46.化合物[4S-[4α，7α(R*)，12Bβ]]-7-[(1-氧-2(S)-硫代-3-苯丙基)氨基]-1，2，3，4，6，7，8，12b-八氫-6-氧-吡啶并[2，1-a][2]苯氮雜卓-4-羧酸，芐硫基，二硫化物選擇性與可藥用載體一起在制備降低血清膽固醇藥物中的用途。
47.化合物[4S-[4α，7α(R*)，12Bβ]]-7-[(1-氧-2(S)-硫代-3-苯丙基)氨基]-1，2，3，4，6，7，8，12b-八氫-6-氧-吡啶并[2，1-a][2]苯氮雜卓-4-羧酸，乙硫基，二硫化物選擇性與可藥用載體一起在制備降低血清膽固醇藥物中的用途。
48.化合物[4S-[4α，7α(R*)，12Bβ]]-7-[(1-氧-2(S)-硫代-3-苯丙基)氨基]-1，2，3，4，6，7，8，12b-八氫-6-氧-吡啶并[2，1-a][2]苯氮雜卓-4-羧酸，2-羥基乙硫基，二硫化物選擇性與可藥用載體一起在制備降低血清膽固醇藥物中的用途。
49.化合物[4S-[4α，7α(R*)，12Bβ]]-7-[(1-氧-2(S)-硫代-3-苯丙基)氨基]-1，2，3，4，6，7，8，12b-八氫-6-氧-吡啶并[2，1-a][2]苯氮雜卓-4-羧酸，2-吡啶基甲硫基，二硫化物選擇性與可藥用載體一起在制備降低血清膽固醇藥物中的用途。
50.化合物[4S-[4α，7α(R*)，12Bβ]]-7-[(1-氧-2(S)-硫代-3-苯丙基)氨基]-1，2，3，4，6，7，8，12b-八氫-6-氧-吡啶并[2，1-a][2]苯氮雜卓-4-羧酸，2-硫代乙酸嗎啉甲酰胺，二硫化物選擇性與可藥用載體一起在制備降低血清膽固醇藥物中的用途。
全文摘要
本發明涉及某些疏基乙酰胺衍生物在治療患有高甘油三酯血癥、動脈粥樣硬化和高膽固醇血癥患者中的用途。
文檔編號A61K31/55GK1144482SQ95192241
公開日1997年3月5日 申請日期1995年2月28日 優先權日1994年3月24日
發明者G·A·夫利恩, J·F·夫倫奇, R·C·達吉 申請人:默里爾藥物公司