含有纖維素醚的熱凝膠藥物轉運載體的制作方法

專利名稱：含有纖維素醚的熱凝膠藥物轉運載體的制作方法
技術領域：
本發明涉及藥物轉運載體。具體地說，本發明涉及以液滴形式給藥的藥物轉運載體，其可以可逆地增加與眼睛、皮膚、粘膜或體腔接觸時的損耗模量、儲能模量或者兩者皆有所增加。
2.相關技術的描述已發展了許多凝膠藥物轉運體系，目的是延長藥物與靶部位的接觸時間或藥物在體內的停留時間。例如在美國專利4,136,173，4,136,177和4,136,178已對含有多糖聚合物的藥物轉運載體(其中凝膠對pH的改變有反應)有所描述。但是，初始pH過低的組合物在對身體的敏感部位(如眼睛)給藥時會有刺激。
類似地，例如在歐洲專利0227494 B1和美國專利4,861,760中提出了對離子強度變化有凝膠反應的藥物轉運體系。對離子改變有凝膠反應的體系的凝膠化作用速率取決于離子的多少和擴散，因此其通常要比熱凝膠體系的凝膠化速率慢，因為離子擴散一般比熱傳遞速度慢。此外，某些帶電的藥物化合物不能用于對離子強度有凝膠反應的藥物轉運體系，因為其會引起過早凝膠化。
美國專利5,212,162公開了含有凝膠多糖及藥物載體底物(如細分固體、膠體顆粒或可溶聚合物和/或可選擇性吸收或者與藥物分子結合的聚電解質)的組合物。多糖隨離子強度或pH的變化可以可逆性凝膠化。一些因素如溫度、藥物載體底物的數量及類型、藥物或其它佐劑的性質及濃度的變化也可影響多糖進行液態-凝膠轉變的能力。優選的多糖是角叉菜膠。
已提出了對溫度改變有所凝膠反應的藥物轉運體系。例如，在美國專利4,474,751，4,474,752和4,188,373中公開了使用Tetronic_Plutonic_或其它多羥基化合物的藥物轉運體系。美國專利5,124,151和5,306,501中也公開了熱凝膠體系。這些物質具有一些不利因素。這些熱凝膠體系常見的一種不利因素是其需要大量的聚合物(10-50重量百分數％)，這種大量的聚合物對眼睛有刺激和/或有毒性。一些已知熱凝膠體系的其它不利因素是其不可逆地凝膠化。這種熱不可逆的凝膠在產品運輸和使用時要特別謹慎。
只對溫度改變有凝膠反應的藥物轉運體系在比生理溫度低的溫度下進行“固體-凝膠”轉變是眾所期望的。已知甲基纖維素及其羥烷基衍生物隨溫度的增加可以可逆地凝膠化。但是，纖維素多糖如甲基纖維素的液態-凝膠轉變溫度比生理溫度要高。參見，如，N.Sarkar，“Thermal Gelation Properties of Methyl andhydroxypropyl Methylcellulose，”J.of Applied Polymer Science，Vol.24，1073-1087(1979)。
已知在甲基纖維素中加入鹽可調節其的液態-凝膠轉變溫度，但是，將轉變溫度調節至生理溫度范圍而所需的鹽量通常會導致具有刺激性的高滲組合物。而且也已知了甲基纖維素凝膠化的溫度可以通過加上羥丙基取代基而改變，但是所報道的變化不會使凝膠化溫度更接近生理溫度。N.Sarkar，J.of Applied PolymerScience，Vol.24，1084(1979)。
PCT申請WO 92/09307中公開了在液體藥物轉運載體中利用纖維素多糖的一種嘗試。該文獻公開了含有可溶于水的非離子纖維素醚和乙基羥基乙基纖維素醚和帶電表面活性劑的可凝膠載體組合物。通過該聚合物與帶電表面活性劑之間的強疏水相互作用形成該參考凝膠。然而，如果轉運到身體的敏感部位如眼睛，帶電表面活性劑可以是無毒的。另外，其它佐劑可以無損害地影響聚合物—帶電表面活性劑凝膠作用。
已公開了許多聯合使用兩種凝膠聚合物的藥物轉運體系。美國專利5,077,033公開了一種含有聚乙二醇和離子多糖的熱不可逆凝膠體系。美國專利5,296,228公開了含有離子交換樹脂顆粒的含水可逆性凝膠聚合物溶液。該溶液的聚合物成分可以是pH敏感性聚合物、溫度敏感性聚合物或者是pH敏感性聚合物與溫度敏感性聚合物的聯合。美國專利5,252,318公開了含有聚合物聯合的可逆性含水組合物，其中至少一個是pH敏感性可逆凝膠聚合物，并且至少一個是溫度敏感性可逆凝膠聚合物。需要改變pH才能凝膠化的體系中常見的一種不利因素是其必須在相當低的pH給藥，通常在2.5-4.5的范圍內。將體系在這樣低的pH對眼給藥會有刺激性。
本發明概述本發明涉及無毒、無刺激的藥物轉運載體，其可以可逆性增加與眼睛、皮膚、粘膜或體腔接觸時的損耗模量或儲能模量或者兩者都有所增加(至少10Pa或100％)。在一種方案中，這些藥物轉運載體滴液給藥，當滴注入眼中時，其稠化而形成凝膠，因此增加了被轉運藥物與眼組織的停留或接觸時間。該載體不需要帶電的表面活性劑或pH敏感性聚合物來增加滴注時的損耗模量或儲能模量或者兩者都有所增加。本發明的藥物轉運載體含有非離子纖維素醚。非離子纖維素醚的分子量不低于30kD，并且被選自烷基、羥烷基和苯基的基團所取代，從而2.2≤Σn=1N{n·Q(n)·[MS(Rn)+MS(RnO)]-PN·MS(Rn·O)}]]>+Q_·MS(_)≤3.8其中 n ＝取代碳鏈的長度；N ＝n的最大值，≤22；Rn＝鏈長n的烷基；RnO ＝鏈長n的烷氧基；MS(Rn)＝Rn的MSMS(RnO)＝RnO的MS；MS(Φ) ＝苯基的MSQ(n) ＝0.837＋0.155*n＋0.0075*n2±0.15；PN＝4.4，如果N≤3；4.4-1.82，如果3＜N＜10；and 1.82，如果N≥10；andQΦ＝2.0 to 3.5.
本發明詳述本文所用的“凝膠”意指一種物質的狀態，其中(1)當G*大于10Pa時，G′大于G″(在0.1至2Hz范圍的頻率測量)或者(2)G′大于或等于二倍的G″。G′是測量物質彈性的儲能模量，G″是測量流體粘性阻力的損耗模量，G*是復數模量。
本文所用的“凝膠溫度”意指上述定義的凝膠所滿足的最低溫度。
本文所用的“摩爾取代”或“MS”意指含有纖維素骨架的每個無水葡萄糖單元中特定取代基結構單元(直接或間接連接)的平均數目。纖維素的無水葡萄糖單元含有3個可被取代的側羥基。對自身終止的任何取代基而言，取代的最大數目為3，例如n-烷基取代基。對于不是自身終止的取代基來說，例如羥烷基(其中的OH基可以進一步被取代)，可以連環另外的取代基，因此MS可超過3。
當將本發明的藥物轉運載體配制成局部滴眼用的形式時，其的重量滲克分子濃度約為350mOsm或更低。滲克分子濃度大于350mOsm的組合物為高滲，當其局部用于眼睛時會有刺激性。
當將本發明載體與眼睛、皮膚、粘膜或體腔接觸時，其會隨溫度的增加而可逆性增加損耗模量或儲能模量或者兩者皆增加(至少10Pa或100％)。本發明的載體含有一種或多種分子量不低于30kD的非離子纖維素醚。該纖維素醚可以被一種或多種選自烷基、羥烷基及苯基的基團所取代，從而2.2≤Σn=1N{n·Q(n)·[MS(Rn)+MS(RnO)]-PN··MS(RnO)}]]>+Q_·MS(_)≤3.8其中，n＝取代碳鏈的長度；N＝n的最大值，≤22；Rn＝鏈長n的烷基；RnO ＝鏈長n的烷氧基；MS(Rn) ＝Rn的MSMS(RnO) ＝RnO的MS；MS(Φ) ＝苯基的MSQ(n) ＝0.837＋0.155*n＋0.0075*n2±0.15；PN＝4.4，如果N≤3；4.4-1.82，如果3≤N≤10；and 1.82，如果N≥10；andQΦ＝2.0to 3.5.結構函數“SF”定義為SF=Σn=1N{n·Q(n)·[MS(Rn)+MS(RnO)]-PN·MS(RnO)}]]>+Q_·MS(_)SF＝SF{N，Q(n)，PN，QΦ，MS(Rn)，MS(RnO)，MS(Φ)}，一種表達方式，其記錄由每個化學官能度的數量和類型產生的系列{n}親水和疏水相互作用的累積和。烷基及苯基取代基影響纖維素醚衍生物的總疏水性，正如任何羥烷基取代基中的烷基部分一樣。羥基和羥烷基取代基中的醚部分則影響著衍生物的親水性。特殊取代基對疏水性及親水性的影響與其的MS成正比，并且是其碳鏈長度的函數。不同類型取代基的相對影響通過系數Q和P表示。
為確定特殊取代的纖維素醚是否符合上述標準，應評價描述纖維素醚衍生物的參數值的函數，并確定SF值是否滿足上述不等式。
優選地，N≤4。優選SF值為2.5≤SF≤3.3。最優選的SF值為2.7≤SF≤3.3。
用于本發明的纖維素醚可以通過本領域的已知方法合成，許多疏水性修飾的纖維素醚衍生物可以市售獲得。
當溫度增加導致疏水基團的締合作用增加時，本發明含有纖維素醚的載體或制劑即發生凝膠化作用。纖維素聚合物的凝膠化溫度取決于疏水和親水取代基的類型和取代度。例如，凝膠化溫度會隨取代基烷基鏈長的增加及烷基摩爾取代的增加而降低。為防止沉淀，親水性應平衡。
優選地，纖維素醚被一種或多種選自烷基和羥烷基的基團所取代。這種纖維素醚的兩個例子為甲基烷基纖維素和乙基羥烷基纖維素。
優選的甲基烷基纖維素是甲基乙基纖維素，其中甲基的MS是1.0至0.1，乙基的MS是0.5至1.4。更優選的是，甲基乙基纖維素的甲基MS為0.8至0.3，乙基MS為0.7至1.2。最優選的是甲基MS約為0.34，乙基MS為1.0。
另一優選的甲基乙基纖維素的總MS大于1.6，其中甲基MS為2.4至1.3，乙基MS為0.1至0.5。
優選的乙基羥烷基纖維素為乙基MS大于1同時羥乙基MS大于0.1的乙基羥烷基纖維素。更優選的是乙基MS為1.0至2.0同時羥乙基MS為0.1至1.4的乙基羥乙基纖維素。最優選的是乙基MS為1.4至2.0同時羥乙基MS為0.6至1.4的乙基羥乙基纖維素。
在某些情況下，凝膠化的溫度約為40℃或更低，可以通過加入佐劑如鹽、帶電的表面活性劑和非離子強壯劑而使該溫度降低至約35℃或更低。但是，如果是眼用制劑，佐劑的含量應滿足聚合物-佐劑的重量滲克分子濃度不大于350mOsm；高于此值的眼用溶液為高滲。總之，凝膠化的溫度可以通過加入電解質(其可以鹽溶或鹽析有機溶質)而調節。電解質將聚合物從溶液中鹽析出來的能力一般遵循感膠離子序中的順序。通常陰離子的順序是I-＜Br-＜NO3-＜Cl-＜酒石酸根＜SO42-＜PO42-。可用于本發明的鹽包括下述一種或多種陰離子的鹽I-，Br-，NO3-Cl-，酒石酸根，HCO3-，CO32-，SO42-，PO43-，B4O72-，HPO42-，HPO4-，檸檬酸根；以及下述一種或多種陽離子的鹽Na+，K+，Ca2+，Al3+，NH4+。用于本發明載體的優選的鹽為含有選自Cl-，PO4-，HCO3-，CO3-，HPO4-和B4O72-等陰離子的鹽。用于乙基羥乙基纖維素配方的最優選的鹽為一元及二元磷酸鹽，從而使載體含有至多1.5重量％的二元磷酸鹽和0.5重量％的一元磷酸鹽。
當凝膠化的溫度約為40℃或更低時，也可以通過加入非離子強壯劑如甘露糖醇而使其降低至約35℃或更低。
凝膠化溫度可以用鹽稍加調節的纖維素醚的優選實例為乙基羥乙基纖維素，其中乙基MS為1.7，羥乙基MS為1.0。如上所述，用于本發明載體(其含有這種乙基羥乙基纖維素)的優選無機鹽是一元及二元磷酸鹽，從而使載體含有至多1.5重量％的二元磷酸鹽和0.5重量％的一元磷酸鹽。
在某些情況下，可根據需要而將本發明一種載體的凝膠化溫度上調。也可以通過加入適量的可鹽溶有機溶質的有機離子如四烴基銨離子來調節。
為清楚及下述引用方便起見，“給藥前”是指滴注眼或模擬的體外溶液前制劑的性質；“給藥后”是指滴注眼或模擬的體外溶液后制劑的性質。
含有本發明藥物轉運載體及一種或多種藥物或治療劑(“藥物”)的組合物屬于本發明的范圍。這種組合物可以制成許多形式。例如，該組合物可以制成可從滴眼瓶DROPTAINER_中滴注給藥的溶液、懸浮液或弱凝膠。類似地，本發明組合物可以以擠出式凝膠(例如其可以從管中擠出)或者以膠帶形式而用于眼睛、皮膚、粘膜或體腔。當將本發明組合物用于眼睛、皮膚、粘膜或體腔時，其優選增加損耗模量或儲能模量或者兩者都有所增加(至少10Pa或100％)。
一個優選的方案是，本發明組合物為滴眼給藥，其中藥滴在滴注時凝膠化。優選地，凝膠的G*值為5-1,000Pa，更優選10-200Pa。
用本發明的藥物轉運載體可以形成很硬的凝膠。在某些情況下，所形成的凝膠硬到經兩小時后在靜止的人造淚液中仍有至少50％的最初凝膠量(20-50mg)不溶解。另外一些情況下，凝膠會逾24小時不溶。
在本發明中的一個組合物以弱凝膠形式給藥的實例中，給藥后凝膠優選G*值為50-100,000Pa，更優選100-20,000Pa。
由于本發明的載體在增加損耗模量或儲能模量方面不依賴于任何pH-敏感性佐劑，所以其優選在給藥前pH為5.0至8.5時配制，這樣，當將其滴眼時不會有刺激性。
本發明組合物的給藥前溫度優選低于30℃，更優選25℃或更低。
類似地，諸如美國專利5,212,162定義的藥物載體底物(“DCS”)也可用于本發明的藥物轉運載體中。因此美國專利5,212,162全文并在本說明書中作為參考。此外，用于本文的“DCS”包括不溶性藥物顆拉，其本身也可作為藥物載體。優選地，DCS的平均粒度應低于50微米，同時其應選自陽離子交換樹脂、陰離子交換樹脂、包囊微球、不溶性藥物顆粒、凝膠顆拉及聚合物藥物配合物。
可包含在本發明組合物中并經本發明方法給藥的適當眼藥包括(但不局限于)青光眼藥物，例如環丙甲氧心安、毛果蕓香堿和碳酸酐酶抑制劑；多巴胺激動劑；術后抗高血壓藥物，如對氨基可樂定；抗感染劑，如環丙殺星；抗菌劑，如頭孢菌素和喹啉；非甾類及甾類抗炎劑，如噻丙吩、酮咯酸和四氫皮質醇；前列腺素；蛋白質；生長因子，如EGF；免疫抑制劑和抗過敏劑。本發明的纖維素醚聚合物是非離子的，因此其不會干擾帶電的藥物。本發明的組合物也可以含有幾種眼藥。在免疫眼藥的制劑中，本發明也可以用來補充淚液，從而預防或治療干眼病。
除了纖維素醚及藥物和/或治療劑以外，本發明的組合物可含有其它成分。例如，其可含有藥用緩沖液、防腐劑、非離子表面活性劑、增溶劑、穩定劑、潤滑藥、潤滑劑和/或強壯劑。配制成眼局部用藥的本發明組合物所用的優選防腐劑包括烷銨苯基鹵化物，如潔爾滅和新潔爾滅及Polyquad。當為眼用制劑時，優選防腐劑的含量不大于0.012重量％。
所需纖維素醚的含量根據應滿足的“給藥后”性質不同而不同。優選地，本發明載體含有1至約10重量％，更優選不高于5重量％，最優選不高于3重量％的纖維素醚。
下述實施例進一步闡明本發明的各個方面，但是并不意味著限定本發明的范圍。纖維素醚溶液和凝膠粘彈性質的測定用動態力學熱分析儀(DMTA)(Polymer Laboratories)測量非離子纖維素醚溶液和凝膠的粘彈性質。DMTQ含有一個力學頻譜計頭、動態控制系統(分析儀)和溫度控制器。用于粘彈性測量的力學頻譜計頭是扭轉型的。用小振幅正弦振蕩剪通過扭轉頭來研究固體和液體樣品的粘彈性質。
使用雙筒腔庫愛特池。將頂筒連接到上(振動)夾板上，底部的同心筒連接到下面的固定夾板上。形成兩個腔，一個位于內部底筒及頂筒之間；另一個位于外部底筒及頂筒之間。頂筒的高度、外直徑和內直徑分別為57.02mm，34.01mm和32.01mm。內部底筒的高度、外直徑和內直徑分別為51.96mm，28.14mm和26.02mm。外部底筒的高度、外直徑和內直徑分別為64.94mm，40.03mm和37.89mm。內部與外部底筒之間的空隙用樣品填充至內筒高。約21g樣品即可完全填滿此空隙。雙腔庫愛體池中樣品剪切模量的校正計算所需幾何常數K通過下式給出K＝K內腔＋K外腔K內腔＝(4πlr12r22)/(r22－r12)其中r1底部內筒的外半徑r2頂筒的內半徑l溶液高度K外腔＝(4π32r42)/(r42－r32)其中r3頂筒的外半徑r4底部外筒的內半徑l筒中溶液高度所有的計算單位都是米，并且上述因次的log(K)值為-2.812。
在頻率為1Hz、應力為X1(峰-峰位移為23微米)時進行所有的測量。于25℃測量給藥前的粘彈性，然后將樣品以0.5-1℃/分鐘的速率加熱至35℃。由DMTA可得到儲能剪切模量(彈性)G′和損耗角正切值tan δ。損耗剪切模量G″和復切變模量G*可tanδ計算得。下述實施例中在測量G′和G″值時，DMTA的精度近似為±4Pa。
實施例實施例1在去離子水中制備3重量％的甲基乙基纖維素溶液(乙基的MS＝1.0，甲基的MS＝0.34)。在冰浴中將此溶液攪拌約2小時以使聚合物完全水合；當完全水合時，溶液變澄清(或半透明，如果不完全澄清)。然后將此溶液于室溫放置。該溶液的滲克分子濃度約為13mOsm。為測定給藥前(25℃)及給藥后(35℃)其的粘彈性質，在冰浴中冷卻樣品，然后將21-22g的樣品倒入庫愛特池中。庫愛特池與室溫間的平衡需10分鐘左右。然后用DMTA測量粘彈性。于25℃測量30分鐘，隨后以1℃/分鐘的速率從25℃升溫至35℃，接著在35℃等溫60分鐘。在25℃等溫末，G′、G″和G*的值分別為15Pa、5Pa和16Pa。在35℃等溫末，G′、G″和G*的值分別為71Pa、6Pa和72Pa。因此，通過將溫度從25℃升溫至35℃可使該樣品的儲能模量增加多于50Pa。
本實施例中的纖維素醚僅含有2個官能團，而且它們都是簡單的烷基，即甲基(n＝1)及乙基(n＝2)。最大鏈長來自乙基取代基，因此N＝2。該纖維素醚既不含苯基，也不含烷氧基，因此其對總和沒有貢獻。從上述定義看，Q(1)＝1，Q(2)－1.3。
在實施例中，SF{N，Q(n)，PN，QΦ，MS(Rn)，MS(RnO)，MS(Φ)}＝SF{N＝2，Q(1)＝1.0，Q(2)＝1.3，MS(R1)＝0.34，MS(R2)＝1.00，MS(RnO)＝0，MS(Φ)＝0}＝2.94.
實施例2在去離子水中制備3.5重量％的甲基乙基纖維素溶液(乙基的MS＝1.0，甲基的MS＝0.34)。在冰浴中將此溶液攪拌約2小時以使聚合物完全水合。然后將此溶液于室溫放置。該溶液的滲克分子濃度約為15mOsm。為測定給藥前(25℃)及給藥后(35℃)其的粘彈性質，在冰浴中冷卻樣品，然后將21-22g的樣品倒入庫愛特池中。庫愛特池與室溫間的平衡需10分鐘左右。然后用DMTA測量粘彈性。于25℃測量30分鐘，隨后以1℃/分鐘的速率從25℃升溫至35℃，接著在35℃等溫60分鐘。在25℃等溫末，G′、G″和G*的值分別為28Pa、6Pa和28Pa。在35℃等溫末，G′、G″和G*的值分別為133Pa、7Pa和133Pa。因此，僅通過將溫度從25℃升溫至35℃即可使該樣品的儲能模量增加多于100Pa。
實施例3在去離子水中制備2.5重量％的甲基乙基纖維素(乙基的MS＝1.0，甲基的MS＝0.34)、0.2重量％的無水磷酸氫二鈉、0.04重量％的一水合磷酸二氫鈉和3.6重量％的甘露糖醇溶液。在冰浴中將此溶液攪拌約2小時以使聚合物完全水合。然后將此溶液于室溫放置。該溶液的滲克分子濃度約為301mOsm，pH值約為7.2。為測定給藥前(25℃)及給藥后(35℃)其的粘彈性質，在冰浴中冷卻樣品，然后將21-22g的樣品倒入庫愛特池中。庫愛特池與室溫間的平衡需10分鐘左右。然后用DMTA測量粘彈性。于25℃測量30分鐘，隨后以1℃/分鐘的速率從25℃升溫至35℃，接著在35℃等溫60分鐘。在25℃等溫末，G′、G″和G*的值分別為20Pa、6Pa和21Pa。在35℃等溫末，G′、G″和G*的值分別為143Pa、13Pa和144Pa。因此，僅通過將溫度從25℃升溫至35℃即可使該樣品的儲能模量增加多于120Pa。
實施例4在去離子水中制備2.5重量％的甲基乙基纖維素(乙基的MS＝1.0，甲基的MS＝0.34)、0.2重量％的無水磷酸氫二鈉、0.035量％的一水合磷酸二氫鈉、3.1重量％的甘露糖醇和0.01％潔爾滅溶液。在冰浴中將此溶液攪拌約2小時以使聚合物完全水合。然后將此溶液于室溫放置。該溶液的滲克分子濃度約為290mOsm，pH值約為7.2。為測定給藥前(25℃)及給藥后(35℃)其的粘彈性質，在冰浴中冷卻樣品，然后將21-22g的樣品倒入庫愛特池中。庫愛特池與室溫間的平衡需10分鐘左右。然后用DMTA測量粘彈性。于25℃測量30分鐘，隨后以1℃/分鐘的速率從25℃升溫至35℃，接著在35℃等溫60分鐘。在25℃等溫末，G′、G″和G*的值分別為20Pa、7Pa和21Pa。在35℃等溫末，G′、G″和G*的值分別為84Pa、8Pa和85Pa。因此，僅通過將溫度從25℃升溫至35℃即可使該樣品的儲能模量增加約64Pa。與此樣品相比，實施例3中溶液的儲能模量(類似于實施例4，但是不含潔爾滅)隨溫度的增加而增加了約120Pa。這表明潔爾滅的存在(其通常用作防腐劑，并且其具有某些表明活性)并不能隨溫度從25℃升至35℃而增加儲能模量。
實施例5在去離子水中制備3.0重量％的乙基羥基乙基纖維素(乙基的MS＝1.7，羥基乙基的MS＝1.0)溶液。在冰浴中將此溶液攪拌約2小時以使聚合物完全水合。然后將此溶液于室溫放置。該溶液的滲克分子濃度約為10mOsm。為測定給藥前(25℃)及給藥后(35℃)其的粘彈性質，將21-22g的樣品倒入庫愛特池中。然后用DMTA測量粘彈性。于25℃測量10分鐘，隨后以0.5℃/分鐘的速率從25℃升溫至35℃，接著在35℃等溫30分鐘。然后以0.5℃/分鐘的速率從35℃升溫至45℃，于45℃等溫30分鐘。在25℃等溫末，G′、G″和G*的值分別為5Pa、5Pa和7Pa。在35℃等溫末，G’，G”和Gx分別為約6Pa，5Pa，和7Pa。因此，將溫度從25℃升溫至35℃儲能模量或復切變模量沒有顯著增加。3重量％的乙羥基乙基纖維素溶液在35℃不凝膠。但是，當溫度從35℃升溫至45℃時，可觀察到儲能模量的明顯增加；溶液在40℃左右凝膠。在45℃等溫末，G′、G″和G*的值分別為53Pa、9Pa和54Pa。因此，通過將溫度從35℃升溫至45℃可使該樣品的儲能模量增加約45Pa。
多官能團取代時，計算纖維素醚的SF變得更復雜。這種SF的實例在此闡述。在這種情況下，骨架只是平均被乙基和羥乙基取代基所取代，而沒有其它取代基。因此就有一些n值等于2的式子，但是由于有兩種n＝2的取代基，所以就有MS(Rn)和MS(RnO)兩個式子。對于這些取代基而言，最大的烷基也僅有兩個碳原子，因此同樣N＝2。因為含有另外的醚鍵(來自羥乙基的取代)，所以需要親水校正式P2來消除羥乙基取代基中乙基的疏水作用。所需P2的值為4.4。
由于這些數值以及該物質的取代水平，先前定義的SF的估計值為SF{N，Q(n)，PN，QΦ，MS(Rn)，MS(RnO)，MS(Φ)}＝SF{N＝2，Q(2)＝1.3，P2＝4.4，MS(R2)＝1.70，MS(R2O)＝1.0，MS(Φ)＝0}＝2.62.
實施例6在去離子水中制備3.0重量％的乙基羥乙基纖維素(乙基的MS＝1.7，甲基的MS＝1.0)、1.3重量％的無水磷酸氫二鈉和0.33重量％的一水合磷酸二氫鈉溶液。在冰浴中將此溶液攪拌約2小時以使聚合物完全水合。然后將此溶液于室溫放置。該溶液的滲克分子濃度約為292mOsm，pH值約為7.3。為測定給藥前(25℃)及給藥后(35℃)其的粘彈性質，將21-22g的樣品倒入庫愛特池中。然后用DMTA測量粘彈性。于25℃測量10分鐘，隨后以0.5℃/分鐘的速率從25℃升溫至35℃，接著在35℃等溫60分鐘。在25℃等溫末，G′、G″和G*的值分別為5Pa、8Pa和10Pa。因此，與實施例5(不含任何鹽)相比，本實施例的溶液發生凝膠，并且隨溫度從25℃升溫至35℃儲能模量增加了約20Pa。因此，通過加入不使滲克分子濃度增加到350mOsm以上的鹽可以將凝膠化溫度降低至35℃左右。
實施例7在去離子水中制備2.5重量％的甲基纖維素溶液(甲基的MS＝1.6)。在冰浴中或在室溫下攪拌此溶液以使聚合物水合。該溶液的滲克分子濃度約為8mOsm。為測定給藥前(25℃)及給藥后(35℃)其的粘彈性質，將21-22g左右的樣品倒入庫愛特池中。然后用DMTA測量粘彈性。于25℃測量10分鐘，隨后以0.5℃/分鐘的速率從25℃升溫至35℃，接著在35℃等溫30分鐘。在25℃等溫末，G′、G″和G*的值分別為4Pa、4Pa和6Pa。在35℃等溫末，G′、G″和G*的值分別為4Pa、4Pa和6Pa。因此，將溫度從25℃升溫至35℃，此溶液沒有發生凝膠，而且沒有增加儲能模量。
本實施例中，SF易于計算，因為即沒有苯基，也沒有烷氧基，只有一個烷基-甲醚。唯一的一個非零取代變量是MS(1)＝1.6。這樣，本實施例的SF{N，Q(n)，PN，QΦ，MS(Rn)，MS(RnO)，MS(Φ)}＝SF{N＝1，Q(1)＝1.0，MS(R1)＝1.6，MS(RnO)＝0，MS(Φ)＝0}＝1.6實施例8在去離子水中制備2.5重量％的甲基纖維素(甲基的MS＝1.6)、1.3重量％的無水磷酸氫二鈉和0.33重量％的一水合磷酸二氫鈉溶液。在冰浴中或在室溫下攪拌此溶液以使聚合物水合。該溶液的滲克分子濃度約為291mOsm，pH值為7.3。為測定給藥前(25℃)及給藥后(35℃)其的粘彈性質，將21-22g左右的樣品倒入庫愛特池中。然后用DMTA測量粘彈性。于25℃測量10分鐘，隨后以0.5℃/分鐘的速率從25℃升溫至35℃，接著在35℃等溫30分鐘。在25℃等溫末，G′、G″和G*的值分別為4Pa、4Pa和6Pa。在35℃等溫末，G′、G″和G*的值分別為7Pa、4Pa和8Pa。因此，將溫度從25℃升溫至35℃，此溶液沒有發生凝膠，而且儲能模量沒有明顯增加，盡管其含有足量的可將溶液的滲克分子濃度提高至293mOsm的磷酸鹽。
實施例9在熱去離子水中制備3重量％的甲基纖維素溶液(甲基的MS＝1.6－1.9，Aldrich Chemicals，2％的水溶液粘度為1500厘泊)。在冰浴中或在室溫下攪拌此溶液以使聚合物水合。該溶液的滲克分子濃度約為26mOsm。為測定給藥前(25℃)及給藥后(35℃)其的粘彈性質，將21-22g左右的樣品倒入庫愛特池中。然后用DMTA測量粘彈性。于25℃測量10分鐘，隨后以0.5℃/分鐘的速率從25℃升溫至35℃，接著在35℃等溫30分鐘。然后以0.5℃/分鐘的速率從35℃升溫至45℃，于45℃等溫30分鐘。在25℃等溫末，G′、G″和G*的值分別為10Pa、28Pa和30Pa。在35℃等溫末，G′、G″和G*的值分別為10Pa、20Pa和22Pa。在45℃等溫末，G′、G″和G*的值分別為10Pa、12Pa和15Pa。因此，即使將溫度從25℃升溫至45℃，此溶液仍沒有發生凝膠，而且儲能模量沒有任何增加。
本實施例中，SF易于計算，因為即沒有苯基，也沒有烷氧基，只有一個烷基-甲醚。唯一的一個非零取代變量是MS(1)＝1.6－1.9。這樣，本實施例的SF{N，Q(n)，PN，QΦ，MS(Rn)，MS(RnO)，MS(Φ)}＝SF{N＝1，Q(1)＝1.0，MS(R1)＝1.6-1.9，MS(RnO)＝0，MS(Φ)＝0}＝1.6-1.9.
實施例10在熱去離子水中制備6重量％的甲基纖維素溶液(甲基的MS＝1.6－1.9，Aldrich Chemicals，2％的水溶液粘度為15厘泊)。在冰浴中或在室溫下攪拌此溶液以使聚合物水合。該溶液的滲克分子濃度約為55mOsm。為測定給藥前(25℃)及給藥后(35℃)其的粘彈性質，將21-22g左右的樣品倒入庫愛特池中。然后用DMTA測量粘彈性。于25℃測量10分鐘，隨后以0.5℃/分鐘的速率從25℃升溫至35℃，接著在35℃等溫30分鐘。然后以0.5℃/分鐘的速率從35℃升溫至45℃，于45℃等溫30分鐘。在25℃等溫末，G′、G″和G*的值分別為6Pa、10Pa和12Pa。在35℃等溫末，G′、G″和G*的值分別為6Pa、10Pa和12Pa。在45℃等溫末，G′、G″和G*的值分別為10Pa、10Pa和13Pa。因此，即使將溫度從25℃升溫至45℃，此溶液仍沒有發生凝膠，而且儲能模量沒有任何增加。
權利要求
1.一種無毒藥物轉運載體，當與眼睛、皮膚、粘膜或體腔接觸時，其會隨溫度的增加而可逆性增加損耗模量或儲能模量或者兩者皆增加(至少10Pa或100％)，其中該載體不需要帶電的表面活性劑或pH敏感性聚合物來增加損耗模量或儲能模量或者兩者都有所增加，而且其中的載體含有一種分子量不低于30kD的非離子纖維素醚及一種或多種選自選自烷基、羥烷基和苯基的取代基，從而2.2≤Σn=1N{n·Q(n)·[MS(Rn)+MS(RnO)]-PN·MS(RnO)}]]>+Q_·MS(_)≤3.8其中 n ＝取代碳鏈的長度；N ＝n的最大值，≤22；Rn＝鏈長n的烷基；RnO ＝鏈長n的烷氧基；MS(Rn)＝Rn的MSMS(RnO) ＝RnO的MS；MS(Φ) ＝苯基的MSQ(n)＝0.837＋0.155*n＋0.0075*n2±0.15；PN＝4.4，如果N≤3；4.4-1.82，如果3＜N＜10；and 1.82，如果N≥10；andQΦ＝20 to 3.5.
2.權利要求1的載體，其中載體是滲克分子粘度≤350mOsm的眼用載體。
3.權利要求2的載體，其中N≤4。
4.權利要求2的載體，其中2.5≤Σn=1N{n·Q(n)·[MS(Rn)+MS(RnO)]-PN·MS(RnC)}]]>+C_·MS(_)≤3.3
5.權利要求4的載體，其中2.7≤Σn=1N{n·Q(n)·[MS(Rn)+MS(RnO)]-PN·MS(RnO)}]]>+Q_·MS(_)≤3.3
6.權利要求2的載體，其中載體的損耗模量或儲能模量或者兩者都增加至少15Pa。
7.權利要求2的載體，其中載體以液滴形式給藥。
8.權利要求2的載體，其中載體在滴注前為凝膠。
9.權利要求2的載體，其中載體在滴注眼時形成凝膠。
10.權利要求9的載體，其中凝膠的G*值為5-1,000Pa。
11.權利要求10的載體，其中凝膠的G*值為10-200Pa。
12.權利要求9的載體，其中至少50％初始量的凝膠(20-50mg)兩小時后在靜止人造淚液中仍不溶解。
13.權利要求2的載體，其中載體以擠出式凝膠給藥。
14.權利要求13的載體，其中載體的給藥后G*值為50-100,000Pa。
15.權利要求14的載體，其中載體的給藥后G*值為100-20,000Pa。
16.權利要求2的載體，其中載體的給藥前pH為5.0至8.5。
17.權利要求2的載體，其另外含有一種選自烷銨苯基鹵化物和Polyquad_的防腐劑。
18.權利要求17的載體，其中防腐劑的含量不大于0.012重量％。
19.權利要求2的載體，其中纖維素醚的含量不多于10重量％。
20.權利要求19的載體，其中纖維素醚的含量不多于5重量％。
21.權利要求20的載體，其中纖維素醚的含量不多于3重量％。
22.權利要求2的載體，其另外含有平均拉度小于50微米的藥物載體底物，并且其選自陽離子交換樹脂、陰離子交換樹脂、包囊微球、不溶性藥物顆粒、凝膠顆粒和聚合物藥物配合物。
23.權利要求2的載體，其另外含有一種或多種選自抗青光眼藥物、多巴胺激動劑、術后抗高血壓藥、抗感染劑、非甾類及甾類抗炎劑、前列腺素、蛋白質、生長因子、免疫抑制劑和抗過敏劑。
24.權利要求2的載體，其中纖維素醚的凝膠溫度≤40℃，并且其中的載體另外含有足量的可將凝膠溫度降低至≤35℃的佐劑，條件是該佐劑不是一種帶電的表面活性劑。
25.權利要求24的載體，其中的佐劑是一種含有選自Cl-，PO4-，HCO3-，CO3-，HPO4-和B4O72-等陰離子的鹽。
26.權利要求25的載體，其中纖維素醚是乙基羥乙基纖維素，鹽的含量低于2重量％，并且其中的鹽含有至多1.5重量％的磷酸氫鹽至多和0.5重量％的磷酸二氫鹽。
27.權利要求2的載體，其中纖維素醚被一個或多個選自烷基和羥烷基的基團所取代。
28.權利要求27的載體，其中N≤4。
29.權利要求28的載體，其中2.5≤Σn=1N{n·Q(n)·[MS(Rn)+MS(RnO)]-PN·MS(RnO)}]]>+Q_·MS(_)≤3.330.權利要求29的載體，其中2.7≤Σn=1N{n·Q(n)·[MS(Rn)+MS(RnO)]-PN·MS(RnO)}]]>+Q_·MS(_)≤3.3
31.權利要求27的載體，其中纖維素醚是甲基烷基纖維素。
32.權利要求31的載體，其中甲基烷基纖維素是甲基乙基纖維素。
33.權利要求32的載體，其中總MS大于1.6，其中甲基的MS為2.4至1.3，乙基的MS為0.1至0.5。
34.權利要求27的載體，其中纖維素醚是乙基羥乙基纖維素，其中乙基的MS大于1，羥乙基的MS大于0.1。
35.一種無毒眼用藥物轉運載體，當滴注眼睛時隨溫度的增加其可以可逆性增加損耗模量或儲能模量或者兩者都增加(至少10Pa或100％)，其中載體的滲克分子濃度≤350mOsm，并且其不需要帶電的表面活性劑或pH敏感性聚合物來增加損耗模量或儲能模量或者兩者都有所增加，而且其中的載體含分子量不低于30kD的甲基乙基纖維素，甲基的MS為1.0至0.1，乙基的MS為0.5至1.4。
36.權利要求35的載體，其中甲基的MS為0.8至0.3，乙基的MS為0.7至1.2。
37.權利要求36的載體，其中甲基的MS為0.34，乙基的MS為1.0。
38.一種無毒眼用藥物轉運載體，當滴注眼睛時隨溫度的增加其可以可逆性增加損耗模量或儲能模量或者兩者都增加(至少10Pa或100％)，其中載體的滲克分子濃度≤350mOsm，并且其不需要帶電的表面活性劑或pH敏感性聚合物來增加損耗模量或儲能模量或者兩者都有所增加，而且其中的載體含分子量不低于30kD的乙基羥乙基纖維素，乙基的MS為1.0至2.0，羥乙基的MS為0.1至1.4。
39.權利要求38的載體，其中乙基的MS為1.4至2.0，羥乙基的MS為0.6至1.4。
40.權利要求38的載體，其中乙基羥乙基纖維素的凝膠化溫度≤40℃，并且其中的載體另外含有足量的可將凝膠溫度降低至≤35℃的佐劑，條件是該佐劑不是一種帶電的表面活性劑。
全文摘要
本申請公開了藥物轉運載體，當與眼睛、皮膚、粘膜或體腔接觸時，其可以可逆性增加損耗模量或儲能模量或者兩者都增加。該載體含有一種或多種非離子取代的纖維素醚，而且其不需要帶電的表面活性劑或pH敏感性聚合物在給藥時增加損耗模量或儲能模量或者兩者都增加。一種方案是當滴注眼睛時載體發生凝膠。
文檔編號A61K9/00GK1134662SQ95190826
公開日1996年10月30日 申請日期1995年8月23日 優先權日1994年8月30日
發明者B·P·卡巴爾, J·C·蘭 申請人:阿爾康實驗室公司