專利名稱：：1，2-橋連的1，4-二氫吡啶類化合物作為藥物的用途的制作方法
技術領域：
：本發明涉及部分為已知的1，2-橋連的1，4-二氫吡啶類化合物的新用途，其制備方法及其作為藥物、作為選擇性鉀通道調節劑，特別是用于治療中樞神經系統的用途。1，2-橋連的1，4-二氫吡啶-3，5-二羧酸酯類由出版物JustusLiebigsAnn.Chem.(1977)，11-12，1888-94已知。另外描述了具有循環作用的1，2-亞己基-和1，2-亞戊基-1，4-二氫吡啶衍生物[參見，US3951988；US3935220和DE2210633]。現已發現，在某些情況下是已知的通式(I)的1，2-橋連的1，4-二氫吡啶類化合物令人驚奇地具有選擇性的鉀通道調節作用，并適用于控制中樞神經系統疾病和鐮形細胞貧血其中R1代表具有6-10個碳原子的芳基，該芳基任選被相同或不同的硝基、氰基、鹵素或三氟甲基取代基或被具有最多達6個碳原子的直鏈或支鏈烷硫基取代最多達5次，R2和R3可相同或不同，并各自代表具有最多達8個碳原子的直鏈或支鏈烷基或烷氧基或苯基，a代表數字1、2或3，R4代表甲基，或R3和R4一起形成式-CH2-CH2-CH2-或-CH2-C(CH3)2-CH2-基團。本發明化合物可以以立體異構體形式存在，表現為像與鏡像(對映體)，或不表現為像與鏡像(非對映體)。本發明涉及對映體、外消旋體形式，以及非對映體混合物。正如非對映體一樣，外消旋體也可以控已知方式分離成立體異構的單一成份。優選使用的通式(I)化合物是用于控制中樞神經系統疾病的下列化合物，其中，R1代表苯基或萘基，它們各自任選被相同或不同的硝基、氰基、氟、氯、溴、碘或三氟甲基取代基或被具有至多4個碳原子的直鏈或支鏈烷硫基取代至多達3次，R2和R3可相同或不同，并各自代表具有最多達4個碳原子的直鏈或支鏈烷基或烷氧基、或苯基，a代表數字1或2，R4代表甲基，或R3和R4一起形成式-CH2-CH2-CH2-或-CH2-C(CH3)2-CH2-基團。特別優選使用的通式(I)化合物是用于控制中樞神經系統疾病的下列化合物，其中R1代表苯基，該苯基任選被相同或不同的硝基、氰基、氟、氯、溴、碘、三氟甲基取代基或被甲硫基取代最多達2次，R2和R3可相同或不同，并各自代表甲基、乙基或甲氧基，a代表數字1或2，R4代表甲基，或R3和R4一起形成式-CH2-CH2-CH2-或-CH2-C(CH3)2-CH2-基團。本發明的通式(I)化合物表現出不可預見的、有用的藥理作用譜。所述化合物是具有對于高傳導性的鈣依賴性鉀通道(BK(Ca)通道)，特別是對于中樞神經系統的鉀通道的令人驚奇選擇性的通道調節劑。基于它們的藥理性質，它們可以用于制備用于治療退行性中樞神經系統疾病的藥物，所述疾病為例如癡呆的發作(多發性梗塞性癡呆(MID)、原發性退行性癡呆(PDD)、早老性和老年性阿耳茨海默氏病、HIV癡呆和其他形式的癡呆)、帕金森氏病或肌萎縮性脊髓側索硬化及多發性硬化。所述活性化合物還適用于治療老年人的腦功能失調、器質性腦綜合癥(OBS)和與年齡有關的記憶障礙(與年齡有關的記憶損傷(AAMI))。所述化合物適于預防、治療和用于控制大腦循環疾病的后遺癥，例如大腦局部缺血、中風、顱腦創傷和蛛網膜下出血。所述化合物適于治療抑郁癥和精神病，例如精神分裂癥。它們還可適用于治療神經內分泌和神經遞質分泌疾病和與之有關的健康疾病例如躁狂、醇中毒、藥物濫用、成癮或不正常的攝食行為。其他應用領域為治療偏頭痛、睡眠疾病和神經病，它們還適用作為止痛藥。所述活性化合物還適用于治療免疫系統疾病，特別是T-淋巴細胞增殖和用于影響平滑肌系統，特別是子宮、膀胱和支氣管道，并且用于治療與之有關的疾病，例如哮喘和尿失禁，和用于治療心律不齊、絞痛和糖尿病。本發明還涉及新的所選擇的通式(I)化合物及其鹽，它們具有下表中所指出的取代基含義<p>本發明新的和已知的式(I)化合物可以制備如下(A)在R3和R4各自代表開鏈基團的情況下，首先使通式(II)的醛與通式(III)的二氧代化合物在惰性溶劑中，如果必要在堿存在下反應，而將通式(II)的醛轉化成通式(IV)的亞芐基化合物，R1-CHO(II)其中R1具有上述意義，其中R3和R4具有上述意義，其中R1、R3和R4具有上述意義，任選分離通式(IV)的亞芐基化合物；其次，在第二步驟中，使上述通式(IV)化合物與通式(V)的胺在惰性溶劑中反應，其中R2和a具有上述意義；或者(B)在R3和R4一起形成上述環之一的情況下，使通式(II)的醛與通式(VI)化合物和通式(V)的環狀胺在溶劑中，如果需要在堿的存在下反應，其中R3和R4一起形成式-CH2-CH2-CH2-或-CH2-C(CH3)2-CH2-基團。本發明方法可以通過舉例方式由下列反應路線說明一般地，對于所述方法的第一和第二步驟，方法(A)的適宜溶劑是存反應條件下不發生變化的所有惰性有機溶劑。所述溶劑優選包括醇，例如甲醇、乙醇、丙醇或異丙醇，或醚類，例如乙醚、二噁烷、四氫呋喃、乙二醇二甲醚或二甘醇二甲醚、乙腈、丙酮或酰胺類(例如六甲基磷酰胺或二甲基甲酰胺)，或鹵代烴類(例如二氯甲烷、四氯化碳)或烴類(例如苯或甲苯)、吡啶或乙酸。第一步驟優選二氯甲烷，而第二步驟優選吡啶或DMF。適用于第一步驟的堿一般為堿金屬碳酸鹽或醇鹽(例如碳酸鉀或叔丁醇鉀)、或環狀胺類(例如哌啶或二甲氨基吡啶或吡啶)、或C1-C4烷基胺類，例如三乙胺。在進行本發明方法時，可以使用任何所需比例的參與反應的物質，但是，反應一般是用摩爾用量的反應物進行的。反應溫度可以在相當寬的范圍內進行。一般，反應在+10℃～+200℃，優選+20℃～+100℃，特別是在各溶劑的沸點下進行。所述反應可以在常壓下進行，但也可在高壓或低壓(例如0.5～3bar)下進行。一般地，反應是在常壓下進行的。適用于方法(B)的溶劑也是上述溶劑。優選二甲基甲酰胺或吡啶。反應溫度可以在相對寬的范圍內進行。一般地，反應在+10℃～+200℃，優選+20℃～+150℃，特別是在各溶劑的沸點下進行。對映體純形式是例如按常規方法分離通式(I)化合物的非對映體混合物，其中R2或R3代表旋光酯基，然后，或者直接進行酯基轉移作用，或者首先制備手性羧酸，然后通過酯化作用制備對映體純的二氫吡啶類化合物得到的。一般地，非對映體是通過分級結晶、柱色譜法、或逆流分配法分離。哪種方法是最佳方法必須視具體情況而定，有時也適宜使用上述各種方法的組合。特別適宜的是通過結晶法或逆流分配法或這兩種方法的組合進行分離。對映體純化合物也可以通過在手性相上色譜分離外消旋酯來得到。通式(II)、(III)、(IV)、(V)和(VI)化合物是本身已知的，或可以按常規方法制備。本發明的通式(I)化合物具有不可預見的作用譜，特別是基于其對高傳導性的鈣依賴性鉀通道的選擇性。C6-BUl神經膠質瘤細胞的86銣流量實驗是按照Tas等人所述方法(Neurosci.Lett，94，279-284，(1988))并稍作改動來進行的。為此，使用了大鼠C6-BU1神經膠質瘤細胞。由液體閃爍計數所得的數據計算高出由伊屋諾霉素所產生的基本流量的流量增加，并確定為100％。然后將試驗物質存在下的刺激與該值聯系起來。本發明還包括藥物制劑，該藥物制劑除含有惰性、無毒、適于藥用的助劑和賦形劑(incipients)外，還含有一種或多種通式(I)化合物，或者該藥物制劑由一種或多種式(I)活性化合物組成。本發明還包括這些制劑的制備方法。式(I)活性化合物應以占全部混合物重量的0.1～99.5％，優選0.5～95％的濃度存在于這些制劑中。除式(I)活性化合物外，所述藥物制劑還可含有其他藥物活性化合物。上述藥物制劑可以以常規方式按已知方法例如使用助劑或賦形劑來制備。一般地，已證明有利地是，為達到所需結果，每千克體重每24小時給藥的式(I)活性化合物的總量為約0.01～約100mg，優選總量為約1mg至50mg，如果必要，以幾次單次劑量的形式給藥。然而，如果必要，也可以偏離上述用量是有利的，即這取決于待治療的受試者的類型和體重，個體對藥物的行為、疾病的性質和嚴重性、制劑和給藥的類型，以及給藥的時間或間隔。起始化合物實施例A2-乙酰基-3-(2，3-二氯苯基)-丙烯酸甲酯將17.5g(100mmol)2，3-二氯苯甲醛和11.6g(100mmol)乙酰乙酸甲酯與1ml哌啶和0.5mlHOAc在350mlCH2Cl2中于脫水器中沸騰3小時。然后該混合物用水洗滌兩次，用MgSO4干燥、并濃縮。殘余物用石油醚/乙醚結晶，產量15.0g(55％)。實施例B3-(4-硝基亞芐基)-戊-2，4-二酮將30.2g(0.2mol)4-硝基苯甲醛和30.0g(0.3mol)乙酰丙酮溶于200ml異丙醇中，并用1.2ml哌啶和1ml冰醋酸處理。將該混合物在水浴中溫熱至形成澄清溶液為止，然后在室溫下攪拌4小時。產物沉淀出，并進行抽濾。用異丙醇和乙醚洗滌后，得到39.3g(84％)標題化合物。制備實施例實施例17-(2，3-二氯苯基)-5-甲基-1，2，3，7-四氫中氮茚-6，8-二甲酸二甲酯將2.7g(10mmol)2-乙酰基-3-(2，3-二氯苯基)-丙烯酸甲酯和1.4g(10mmol)亞吡咯烷-2-基-乙酸甲酯在50ml異丙醇中加熱回流12小時。然后將反應混合物冷卻至室溫，并用20ml石油醚處理。沉淀出的沉淀物抽濾出，并用異丙醇重結晶。得到1.5g(37％)標題化合物。MS395Rf＝0.33(PE/AcOEt＝1∶1)m.p.173℃表1中所列化合物用類似于實施例1的方法制備，若a＝2，任選使用亞哌啶-2-基-乙酸甲酯。表1</tables>實施例51-[6-乙酰基-5-甲基-7-(4-硝基苯基)-1，2，3,7-四氫中氮茚-8-基]乙酮將4.66g(20mmol)實施例B的化合物和2.50g(20mmol)1-亞吡咯烷-2-基-丙-2-酮在100℃下在80ml吡啶中攪拌20小時。然后濃縮混合物，并用色譜法純化(CH2Cl2/AcOEt＝10＋1)。用AcOEt結晶出4.6g(75％)標題化合物。MS340Rf＝0.16(PE/AcOEt＝1＋1)表2中所列化合物按類似于實施例5中的方法制備表2<t>*PE/AcOEt＝1∶1實施例106-(3-硝基苯基)-7-氧代-1，2，3，4，6，7，8，9，10-九氫吡啶并[1，2-a]喹啉-5-甲酸甲酯將4.28g(28.3mmol)3-硝基苯甲醛、3.17g(28.3mmol)環己-1，3-二酮和4.5g(28.3mmol)亞哌啶-2-基-乙酸甲酯在80mlDMF中保持回流。4小時后，濃縮混合物，殘余物與甲苯共同蒸餾兩次，并用硅膠純化(石油醚/CH2Cl2＝2∶1)。濃縮適當的級分，并用乙醚結晶。得到2.1g標題化合物。MS382Rf＝0.23表3中所列化合物是按與實施例10類似的方法制備的，若a＝1，則任選使用吡咯烷-2-乙酸甲酯表3*＝PE/AcOEt1∶1實施例186-乙酰基-7-(2，3-二氯苯基)-5-甲基-1，2，3，7-四氫中氮茚-8-甲酸甲酯將2.57g(10mmol)實施例A的化合物與1.4g(10mmol)亞吡咯烷-2-基-乙酸甲酯一起溶于吡啶中，將混合物在100℃保持12小時。將反應溶液冷卻，并與甲苯一起蒸餾兩次，殘余物用快速色譜法純化(石油醚/AcOEt＝8∶1)。標題化合物用Et2O結晶。得到產量為250mg(7％)。Rf＝0.50(RE/AcOEt＝1∶1)MS379表4中所列化合物用類似于實施例18的方法來制備表4<＝PE/AcOEt＝1∶權利要求1.通式(I)的1，2-橋連的1，4-二氫吡啶類化合物用于制備對鉀通道具有選擇性調節作用、用于控制中樞神經系統疾病的藥物的用途，其中R1代表具有6-10個碳原子的芳基，該芳基任選被相同或不同的硝基、氰基、鹵素或三氟甲基取代基或被具有最多達6個碳原子的直鏈或支鏈烷硫基取代最多達5次，R2和R3可相同或不同，并各自代表具有最多達8個碳原子的直鏈或支鏈烷基或烷氧基或苯基，a代表數字1、2或3；R4代表甲基，或R3和R4一起形成式-CH2-CH2-CH2-或-CH2-C(CH3)2-CH2-基團。2.權利要求1所述的通式(I)化合物用于制備權利要求1的藥物的用途，其中R1代表苯基或萘基，它們各自任選被相同或不同的硝基、氰基、氟、氯、溴、碘或三氟甲基取代基或被具有至多4個碳原子的直鏈或支鏈烷硫基取代至多達3次，R2和R3可相同或不同，并各自代表具有最多達4個碳原子的直鏈或支鏈烷基或烷氧基、或苯基，a代表數字1或2，R4代表甲基，或R3和R4一起形成式-CH2-CH2-CH2-或-CH2-C(CH3)2-CH2-基團。3.權利要求1所述的通式(I)化合物用于制備權利要求1的藥物的用途，其中R1代表苯基，該苯基任選被相同或不同的硝基、氰基、氟、氯、溴、碘、三氟甲基取代基或被甲硫基取代最多達2次，R2和R3可相同或不同，并各自代表甲基、乙基或甲氧基，a代表數字1或2，R4代表甲基，或R3和R4一起形成式-CH2-CH2-CH2-或-CH2-C(CH3)2-CH2-基團。4.權利要求1所述的通式(I)化合物，它們選自下列化合物7-(2，3-二氯苯基)-5-甲基-1，2，3，7-四氫中氮茚-6，8-二羧酸二甲酯，5-甲基-7-(4-三氟甲基苯基)-1，2，3，7-四氫中氮茚-6，8-二羧酸二甲酯，7-(4-氯苯基)-5-甲基-1，2，3，7-四氫中氮茚-6，8-二羧酸二甲酯，2-(4-氯苯基)-4-甲基-6，7，8，9-四氫-2H-喹嗪-1，3-二羧酸二甲酯，1-[6-乙酰基-5-甲基-7-(4-硝基苯基)-1，2，3，7-四氫中氮茚-8-基]乙酮，1-[6-乙酰基-7-(3，4-二氯苯基)-5-甲基-1，2，3，7-四氫中氮茚-8-基]乙酮，1-[6-乙酰基-7-(2，3-二氯苯基)-5-甲基-1，2，3，7-四氫中氮茚-8-基]乙酮，1-[6-乙酰基-5-甲基-7-(4-三氟甲基苯基)-1，2，3，7-四氫中氮茚-8-基]乙酮，1-[6-乙酰基-7-(4-氯-3-三氟甲基苯基)-5-甲基-1，2，3，7-四氫中氮茚-8-基]乙酮，6-(3-硝基苯基)-7-氧代-1，2，3，4，6，7，8，9，10-九氫吡啶并[1，2-a]喹啉-5-羧酸甲酯，6-(4-氯苯基)-7-氧代-1，2，3，4，6，7，8，9，10-九氫吡啶并[1，2-a]喹啉-5-羧酸甲酯，6-(2，3-二氯苯基)-7-氧代-1，2，3，4，6，7，8，9，10-九氫吡啶并[1，2-a]喹啉-5-羧酸甲酯，5-(4-氯苯基)-6-氧代-1，2，3，5，6，7，8，9-八氫-吡咯并[1，2-a]喹啉-4-羧酸甲酯，5-(2，3-二氯苯基)-6-氧代-1，2，3，5，6，7，8，9-八氫吡咯并[1，2-a]喹啉-4-羧酸甲酯，5-(4-氯苯基)-8，8-二甲基-6-氧代-1，2，3，5，6，7，8，9-八氫吡咯并[1，2-a]喹啉-4-羧酸甲酯，5-(2，3-二氯苯基)-8，8-二甲基-6-氧代-1，2，3，5，6，7，8，9-八氫吡咯并[1，2-a]喹啉-4-羧酸甲酯，5-(3-硝基苯基)-6-氧代-1，2，3，5，6，7，8，9-八氫吡咯并[1，2-a]喹啉-4-羧酸甲酯，6-乙酰基-7-(2，3-二氯苯基)-5-甲基-1，2，3，7-四氫中氮茚-8-羧酸甲酯，和6-乙酰基-7-(4-氯苯基)-5-甲基-1，2，3，7-四氫中氮茚-8-羧酸甲酯。5.制備權利要求1所述通式(I)化合物和權利要求4所述新化合物的方法，其特征在于，(A)在R3和R4各自代表開鏈基團的情況下，首先使通式(II)的醛與通式(III)的二氧代化合物在惰性溶劑中，如果必要在堿存在下反應，而將通式(II)的醛轉化成通式(IV)的亞芐基化合物，R1-CHO(II)其中R1具有上述意義，其中R3和R4具有上述意義，其中R1、R3和R4具有上述意義，任選分離通式(IV)的亞芐基化合物；其次，在第二步驟中，使上述通式(IV)化合物與通式(V)的胺在惰性溶劑中反應，其中R2和a具有上述意義；或者(B)在R3和R4一起形成上述環之一的情況下，使通式(II)的醛與通式(VI)化合物和通式(V)的環狀胺在溶劑中，如果需要在堿的存在下反應，其中R3和R4一起形成式-CH2-CH2-CH2-或-CH2-C(CH3)2--CH2-基團。6.用于治療中樞神經系統的藥物，它含有至少一種權利要求1所述的通式(I)化合物作為選擇性鉀通道調節劑。7.制備藥物的方法，其特征在于，將至少一種權利要求1所述的通式(I)化合物轉化成適宜的施用形式，如果必要，采用常規助劑和賦形劑。全文摘要本發明涉及部分為已知的通式(I)的1，2-橋連的1，4-二氫吡啶類化合物的新用途，其制備方法及其作為藥物、作為選擇性鉀通道調節劑，特別是用于治療中樞神經系統的用途。其中R文檔編號A61K31/4422GK1133841SQ9512085公開日1996年10月23日申請日期1995年12月15日優先權日1994年12月16日發明者K·烏爾巴斯,H·-G·海尼,B·容格,T·格雷澤,R·韋特卡,J·-M·-V·迪弗萊,H·索默邁耶申請人:拜爾公司