專利名稱：腫痛磁藥貼的制作方法
技術領域：
本發明為醫藥技術領域，尤其為用于鎮痛的中藥與磁的貼劑。
疼痛是許多疾病的主要癥狀，是醫院就診最常見的主訴，據美國的一個資料統計，美國全國一年約有8000萬人到疼痛門診就醫。據某醫院統計550例綜合門診連續就醫的病人中有40％的病人主訴是疼痛。例如，腰椎間盤突出癥中50-80％的病人可引起坐骨神經痛，骨質增生、骨關節炎、腰肌勞損、肩周炎等疾病均以疼痛為主要癥狀，原發性痛經和繼發性痛經的病人幾乎占婦科門診的二分之一；中晚期癌癥病人中，85％伴有不同程度的疼痛，50-70％以疼痛為主要癥狀等等，因此，疼痛是一個具有普遍性的問題，疼痛的治療也始終困擾著臨床醫生。目前，國內外治療疼痛的方法仍以藥物為主，另外尚有電刺激療法、紅外線療法、超聲波療法、針刺療法、生物磁場療法等，治療疼痛的藥物主要有三大類(一)非鴉片類止痛藥，主要是指解熱鎮痛類藥，其代表性藥物為阿斯匹林。由于這類藥物可以阻斷前列腺素的合成，減少機體對創傷等刺激因素所產生的局部出血，腫脹等組織反應，從而減少痛刺激的傳入而使疼痛減輕。多數抗炎藥也有類似作用，但是這類藥物也都有相當的副作用，如胃腸道刺激及誘發胃腸道潰瘍等。
(二)鴉片類止痛藥，是指直接作用于脊髓丘腦和大腦皮層鴉片類受體的藥物，具代表性的是可待因、嗎啡、杜冷丁。由于在不同程度上，它們均可與鴉片類受體結合，從而使傳入的痛刺激不能在大腦皮層引起疼痛興奮而產生強烈的鎮痛作用。由于同時這類藥物也具有鎮靜、鎮咳及抗平滑肌痙攣等作用，這些作用可以造成某些臨床上的不良反應，尤其重要的是此類藥物還會造成藥物耐藥及或多或少地產生身體和精神上的依賴，所以鴉片類藥物的使用在世界各國均受到嚴格控制。
(三)輔助止痛藥物，比較常用的是安神藥(如安定)，抗癲癇藥(苯妥英納)及神經營養藥(維生素B1及B12、地巴唑等)。這類藥物都在一定程度上可以提高或改善神經營養狀況，從而減少痛刺激的轉入。
本發明的目的在于為臨床提供一種使用方便、療效可靠、無毒副作用且易于為疼痛患者所接受的腫痛磁藥貼。
″腫痛磁藥貼″是在生物磁場學說、中醫外治學說和經絡學說等多學科理論指導下的產物，該產品以穴位磁貼與局部磁藥貼相結合，在磁、藥的交互作用下，通過磁性材料和純中藥組成的磁藥貼貼敷于疼痛局部，行氣止痛、活血化淤、軟堅散結以治標，通過穴位磁貼貼敷于穴位局部，通達經脈、調暢氣血、扶正御邪以治本，兩者相互配合，相得益彰，協同作用，共達鎮痛消腫之效。
腫痛磁藥貼的處方與用量比為生馬錢子∶川烏∶草烏∶細辛∶蟾酥∶乳香∶沒藥∶冰片∶白芷∶檀香∶血竭∶肉桂∶山萘＝1∶0.8～1.2∶0.8～1.2∶1.8～2.2∶0.8～1.2∶0.8～1.2∶0.8～1.2∶1.8～2.2∶1.8～2.2∶1.2～1.6∶1.2～1.6∶1.2～1.6∶1.2～1.6。
制備時將川烏、草烏、乳香、沒藥炮制后與其余六味中藥一起粉碎后加入研細的冰片、血竭、蟾酥混勻，然后用乙醇提取后制成藥貼，并在藥貼上放置一磁性材料，其磁性材料最好為釹鐵硼(NdFeB)永磁材料，磁藥貼貼敷于疼痛局部，還可選擇若干個穴位磁貼，穴位磁貼根據不同病種貼置于相應的穴位處。
具體制備方法將川烏、草烏、乳香、沒藥炮制后與凈選的生馬錢子、細辛、肉桂、檀香、白芷、山萘一起粉碎后加入研細的冰片、血竭、蟾酥混勻，然后加入乙醇，乙醇的濃度最好為40％～70％，乙醇和藥粉的比例為1ml∶1g，攪拌均勻，密閉放置48小時，再裝入滲漉器內滲漉，先收集初漉液另器保存，再加入乙醇繼續滲漉，加入乙醇的總量最好為藥粉的4～6倍，待成分完全滲出，得續漉液，將續漉液低溫(60℃以下)濃縮至稠膏狀，加入初漉液中溶解，得混合溶液。將用太空棉制成的貼投入到混合溶液中，并使之均勻吸干混合溶液，取出，塑料袋密封即得藥貼，使用時可在藥帖上放置一磁性材料，貼敷于疼痛局部，其磁性材料最好為釹鐵硼(NdFeB)永磁材料。由于磁場對于藥物離子的作用，使藥物離子的活性大大增加，加之皮膚組織細胞受磁力線的作用，提高了緩激肽、組織胺及5-羥色胺等致痛物質分解酶的活性，加快了疼痛物質的分解，改善了機體微循環，因此藥效更易發揮，療效更為穩定。另外還可將用單純的釹鐵硼(NdFeB)永磁材料制成的穴位磁貼，交替貼敷于穴位局部，通過穴位這一生物放大器的作用，達到溝通氣血、暢流經脈、活血化瘀、調節臟腑的整體治療效應。
腫痛磁藥貼的藥理藥效學研究1.小鼠扭體法鎮痛試驗取體重20±2克的小白鼠60只，隨機分為三組，每組20只，雌雄兼用。實驗組小鼠腹部皮膚貼敷腫痛磁藥貼(藥貼中生藥含量為1g/ml)；陽性對照組給度冷丁腹腔注射，0.1mg/10g；空白對照組給等容量生理鹽水腹部皮膚涂搽。在給藥20min后，各組小鼠分別腹腔注射0.6％的醋酸溶液0.1ml/10g，觀察并記錄20min內各組小鼠出現的扭體次數，計算其扭體反應抑制率。其扭體反應抑制率按下式統計 實驗結果表明，腫痛磁藥貼外用能明顯地抑制小鼠的扭體反應，P＜0.01，其實驗結果詳見表1。表1 腫痛磁藥貼對小鼠扭體反應的影響組 別 實驗動物數 扭體反應次數 扭體反應抑制率(n)(X±SD) (％)空白對照組 20 50.9±12.4陽性對照組 20 12.2±7.8** 80.1實 驗 組 20 17.9±8.3** 57.7**與對照組比較，P＜0.012.小鼠熱板法鎮痛試驗調節恒溫器水溫，使其板溫度保持在55±0.5℃，室溫控制在15-18℃，將體重20±2g的雌性小鼠放進金屬筒內，測定給藥前各小鼠的基礎痛閾，挑選痛閾均值在5S～30S的小鼠60只，隨機分為三組，每組20只，實驗組腹部皮膚貼敷腫痛磁藥貼(藥貼中生藥含量為1g/ml)；陽性對照組給度冷丁腹腔注射，0.1mg/10g；空白對照組給等容量生理鹽水，0.5ml/10g，腹部皮膚涂搽。于給藥后15、30、45min測痛閾三次，取其均值，實驗結果(見表2)表明腫痛磁藥貼實驗組和度冷丁對照組均有明顯提高小鼠熱板法痛閾的作用，P＜0.01。度冷丁的作用略優于腫痛磁藥貼，兩組比較，P＞0.05，無顯著性差異。表2 小鼠熱板法鎮痛試驗(N＝20)給藥后痛閾(S，X±SD)組 別 基礎痛閾(S，X±SD) 15min30min 45min空白對照組18.3±5.4418.0±4.91 18.4±5.17 18.7±5.53** ** **陽性對照組18.1±4.2541.9±10.51 43.8±11.27 42.7±10.1**△ **△ **△實 驗 組18.4±4.7842.8±7.66 42.5±9.15 41.7±8.2** 與空白對照組比較，P＜0.01△ 與陽性對照組比較，P＞0.053.大鼠電刺激法鎮痛試驗取體重150±10g的大鼠，雌雄兼用。先逐只測定給藥前各大鼠的基礎痛閾，在大鼠尾部涂一薄層導電膠，以藥理生理多用儀進行連續刺激，頻率8Hz，波寬2ms，電壓從零開始，計錄大鼠電刺激后發出第一聲嘶叫時的電壓值，測定3次，取其均值為給藥前痛閾值，選擇基礎痛閾值在10S以內的大鼠20只，隨機分為兩組，每組10只，實驗組大鼠腹部皮膚貼敷腫痛磁藥貼(藥貼中生藥含量為1g/ml)；陽性對照組給度冷丁腹腔注射，0.1mg/10g。分別測給藥后15、30、45min時的痛閾，與給藥前比較，實驗結果見表3。實驗結果表明腫痛磁藥貼和度冷丁均能明顯提高大鼠痛閾，P＜0.01。
表3 大鼠電刺激法鎮痛試驗(N＝20)給藥后痛閾(S，X±SD)組 別N 基礎痛閾(S，X±SD) 15min 30min 45min陽性對照組10 3.8±1.2 22.9±10.97 16.4±8.87 8.2±3.62**** **實 驗 組10 4.0±1.6 20.69±11.04 18.1±10.05 16.3±6.83**△ **△ **△△** 與基礎痛閾比較，P＜0.01△ 與陽性對照組比較，P＞0.05△△與陽性對照組比較，P＜0.05通過小鼠扭體法、熱板法以及電刺激法三種不同的致痛模型證實了腫痛磁藥貼具有較強的鎮痛作用，從該藥的配伍及化學成分來看，細辛、白芷、冰片、肉桂等藥材中所含的揮發油多有明顯的中樞抑制作用，而馬錢子、川烏、草烏等藥中多含生物堿類，具有較強的外周鎮痛作用，因此，該藥對電刺激、熱刺激和化學性致痛均有效，這與臨床觀察結果是相吻合的。
腫痛磁藥貼的毒理學研究1.皮膚急性毒性試驗取體重為300±20g的英國種豚鼠8只，雌雄均用，隨機分為兩組，于給藥前用脫毛劑脫去腹部毛達體表面積的10％±，實驗組在脫毛局部貼敷腫痛磁藥貼(藥貼中生藥含量為2g/ml)；對照組涂生理鹽水，并用無刺激性的紗布和膠布固定24h后，再按上法重復給藥，連續給藥一周，結果各組動物無一死亡，且均未發生任何整體異常情況，涂藥局部亦未見異常反應，其實驗組用藥量已為臨床用藥量的20倍。說明″腫痛磁藥貼″外用安全、可靠，對機體無明顯不良影響。
2.皮膚刺激試驗取體重為300±20g的英國種豚鼠，雌雄均用，于給藥前用脫毛劑脫去背部左右兩側毛達體表面積的10％±，脫毛后選皮膚無損傷的豚鼠20只，隨機分為四組，其分組試驗方案見表4表4皮膚刺激試驗方案試驗方案分組脫毛區左側 脫毛區右側正常皮膚刺激試驗實驗組 腫痛磁藥貼2g/ml自身空白對照對照組 NS 0.5ml/只 自身空白對照破損皮膚刺激試驗實驗組 腫痛磁藥貼2g/ml自身空白對照對照組 NS 0.5ml/只 自身空白對照正常皮膚刺激試驗的實驗組在脫毛區左側貼敷″腫痛磁藥貼″，對照組在脫毛區左側涂生理鹽水，以無刺激的紗布和膠布固定。破損皮膚刺激試驗的實驗和對照兩組在給藥前分別用7號針頭在脫毛區左側皮膚上劃“#”形擦傷，直徑2cm±，以有輕度滲血為度，然后實驗組在脫毛區左側貼敷″腫痛磁藥貼″，對照組在脫毛區左側涂生理鹽水，并用無刺激性的紗布和膠布固定，給藥24h后，用溫水清除殘留受試物，再重復給藥，如此連續給藥一周后，于最后一次清除殘留受試物后，分別觀察并記錄1、24、48、72小時給藥部位出現的紅斑、水腫和滲出等現象，并按衛生部《新藥毒理學研究方法》中的皮膚刺激評價標準來評價皮膚刺激強度，其實驗結果見表5。
表5 腫痛磁藥貼對豚鼠皮膚刺激的平均反應值動物數 平均反應值分組(只) 1h 24h 48h 72h正常皮膚實驗組 5 0.800.200.00 0.00破損皮膚實驗組 5 1.601.000.40 0.00正常皮膚對照組 5 0.200.000.00 0.00破損皮膚對照組 5 0.800.400.00 0.00實驗結果表明，腫痛磁藥貼對家兔的完好皮膚安全、無刺激作用，其平均反應值＜0.9，對家兔的破損皮膚有輕微刺激作用，其平均反應值＜1.9，觀察48h后逐漸消失。
3.皮膚過敏試驗取體重為300±20g的英國種豚鼠24只，隨機分為三組，每組10只，雌雄均用，給藥方案(1)實驗組，脫毛區貼敷腫痛磁藥貼(藥貼中生藥含量為1g/ml)；(2)陽性對照組，脫毛區外涂2-4硝基氯苯(1％)；(3)空白對照組，脫毛區外涂等容量的生理鹽水。實驗前24h在豚鼠背部左右兩側分別側剪出2×3cm2的脫毛區(脫毛區均無損傷)，以皮膚給藥致敏接觸，按上述給藥方案分別在左側脫毛區給藥，持續6個小時后洗去受試物，每天給藥一次，連續7天，第21天激發給藥，用同樣方法將受試物分別貼或涂于動物背部右側脫毛區，6小時后揭或洗去受試物，即刻觀察，然后于6、24、48、72小時再觀察皮膚過敏反應情況，按過敏反應標準評分，其實驗結果見表6。
表6腫痛磁藥貼對豚鼠的皮膚過敏反應動物數 平均反應值分組(只)6h 24h 48h72h生理鹽水組 8 0.0 0.0 0.00.02-4硝基氯苯組 8 1.6 1.4 1.21.0腫痛磁藥貼組8 0.4 0.2 0.00.0實驗結果表明陽性對照藥2.4-硝基氯苯組動物自激發給藥6小時皮膚受試區有明顯紅斑出現，無水腫致敏率為100％，腫痛磁藥貼實驗組動物自激發給藥6小時后皮膚受試區有6只動物略見紅斑，24小時有2只動物仍有輕微紅斑，48小時后消退，其動物整體活動亦未見異常，由此可見腫痛磁藥貼無過敏作用。
以上毒理實驗表明腫痛磁藥貼直接外敷無毒性，無過敏作用，對正常皮膚無刺激作用，對破損皮膚有輕微刺激作用，說明該制劑臨床應用安全可靠。
腫痛磁藥貼臨床研究本發明所提供的腫痛磁藥貼經由河南省醫藥管理局指定的河南省中醫學院第二附屬醫院、鄭州市第四人民醫院、開封市第一中醫院分別進行了II期臨床驗證。II期臨床共觀察病例404例，其中實驗A組使用″腫痛磁藥貼″觀察婦科諸痛(包括盆腔炎癥、卵巢囊腫、子宮內膜異位癥等引起的疼痛和原發性痛經)病人132例；實驗B組使用″腫痛磁藥貼″觀察各類急慢性骨、關節腫痛病人(包括風濕、類風濕性關節炎、骨關節炎、骨質增生、肩周炎、坐骨神經痛等)138例；實驗C組使用″腫痛磁藥貼″觀察各類原位癌、轉移癌疼痛病人134例。采用分層隨機設計進行分組，觀察指標1.疼痛分級指數(VRS)；2.生效時間(Min)；3.疼痛相似可比值(VAS)，分層指標為疼痛分級指數(VRS)，觀察結果見表7～表9。表7 ″腫痛磁藥貼″臨床療效統計觀察 臨床療效N，％)分組 總有效率例數 顯效 有效 無效(％)實驗A組 13281(61.36％)47(35.61％) 4(3.03％) 96.97實驗B組 13867(48.55％)65(47.10％) 6(4.35％) 95.65實驗C組 13478(58.21％)51(38.06％) 5(3.73％) 96.27合 計 404226(55.94％) 163(40.35％) 15(3.71％) 96.29表8 ″腫痛磁藥貼″療效指標統計觀察療效指標分組例數VRS(d±SD) VAS(d±SD)Min(X±SD)實驗A組 13218.01±4.85**32.07±10.44**9.23±2.16實驗B組 13818.11±5.99**32.22±9.60** 8.81±3.66實驗C組 13417.94±7.21**31.84±11.75**7.16±3.46合 計 40418.02±8.05**32.38±10.78**8.40±3.16表9 “腫痛磁藥貼”治療前后的疼痛分級指數統計(N＝404)疼痛性質 發生頻率(％) VRS(d) P值鈍痛 297(73.51)15.12 ＜0.01隱痛 271(67.08)16.19 ＜0.01脹痛 214(52.98)14.97 ＜0.01跳痛 198(49.01)16.31 ＜0.01刺痛 167(41.33)15.24 ＜0.01熱 灼 痛 112(27.72)12.13 ＜0.01絞痛 64(15.84) 11.88 ＜0.01刀割樣痛 49(12.13) 13.71 ＜0.01
觀察結果表明″腫痛磁藥貼″的總有效率達96.29％，其中，實驗A組顯效率為61.36％，總有效率為96.97％ ；實驗B組顯效率為48.55％，總有效率為95.65％；實驗C組顯效率為58.21％，總有效率為96.27％。腫痛磁藥貼的鎮痛平均起效時間為8.40±3.16分，臨床對鈍痛、隱痛、脹痛、跳痛、刺痛、熱灼痛和絞痛等均有較好的鎮痛的效果，P＜0.01，對刀割樣痛的效果稍次，P＜0.01。臨床應用404例，未見毒副作用，說明其臨床療效可靠。
本品制備簡單、使用方便、療效鞏面、無毒副作用且無成癮性，是一種解除疼痛的治療用品。
實施例1處方與用量生馬錢子200g 川烏(制)240g 草烏(制)240g細辛400g 蟾酥180g 乳香(制)240g 沒藥(制)240g 冰片440g白芷440g 檀香320g 血竭320g 肉桂320g 山萘320g其配比為1∶1.2∶1.2∶2∶0.9∶1.2∶1.2∶2.2∶2.2∶1.6∶1.6∶1.6∶1.6。
制備方法將川烏、草烏、乳香、沒藥炮制后與凈選的生馬錢子、細辛、肉桂、檀香、白芷、山萘一起粉碎后加入研細的冰片、血竭、蟾酥混勻，然后加入70％的乙醇4000ml，攪拌均勻，密閉放置48小時，再裝入滲漉器內，以70％乙醇溶液滲漉，先收集初漉液2800ml另器保存；再加入乙醇16000ml繼續滲漉，待成分完全滲出，得續漉液(約13600ml)，將續漉液低溫(60℃以下)濃縮至稠膏狀，加入初漉液中溶解，得混合溶液，將用太空棉制成的藥貼投入到混合溶液中，并使之均勻吸干，取出，塑料袋密封即得藥貼。
使用時將釹鐵硼(NdFeB)永磁材料制成的磁片放置在藥貼上貼敷于疼痛局部，對于疼痛較為劇烈者，可在神闕穴同時貼敷。穴位磁貼不含任何藥物成分，單純用釹鐵硼(NdFeB)永磁材料制成，可根據不同病種和不同情況選擇穴位貼敷，每次選擇2～3對穴位，貼敷2～3天后，可依次更換其它穴位，5天為一個療程。
實施例2處方與用量生馬錢子100g 川烏(制)80g 草烏(制)80g細辛180g 蟾酥80g 乳香(制)80g 沒藥(制)80g 冰片180g白芷180g 檀香120g 血竭120g 肉桂120g 山萘120g其配比為1∶0.8∶0.8∶1.8∶0.8∶0.8∶0.8∶1.8∶1.8∶1.2∶1.2∶1.2∶1.2。
制備方法將川烏、草烏、乳香、沒藥炮制后與凈選的生馬錢子、細辛、肉桂、檀香、白芷、山萘一起粉碎后加入研細的冰片、血竭、蟾酥混勻，然后加入70％的乙醇1520ml，攪拌均勻，密閉放置48小時，再裝入滲漉器內，以70％乙醇溶液滲漉，先收集初漉液1000ml另器保存；再加入乙醇6000ml繼續滲漉，待成分完全滲出，得續漉液(約4500ml)，將續漉液低溫(60℃以下)濃縮至稠膏狀，加入初漉液中溶解，得混合溶液，將用太空棉制成的藥貼投入到混合溶液中，并使之均勻吸干，取出，塑料袋密封即得藥貼。其使用方法同實施例1。
實施例3處方與用量生馬錢子200g 川烏(制)200g 草烏(制)200g細辛400g 蟾酥180g 乳香(制)200g 沒藥(制)200g 冰片400g白芷400g 檀香280g 血竭280g 肉桂280g 山萘280g其配比為1∶1∶1∶2∶0.9∶1∶1∶2∶2∶1.4∶1.4∶1.4∶1.4。
制備方法將川烏、草烏、乳香、沒藥炮制后與凈選的生馬錢子、細辛、肉桂、檀香、白芷、山萘一起粉碎后加入研細的冰片、血竭、蟾酥混勻，然后加入60％的乙醇3500ml，攪拌均勻，密閉放置48小時，再裝入滲漉器內，以60％乙醇溶液滲漉，先收集初漉液2500ml另器保存；再加入乙醇17500ml繼續滲漉，待成分完全滲出，得續漉液(約15000ml)，將續漉液低溫(60℃以下)濃縮至稠膏狀，加入初漉液中溶解，得混合溶液，將用太空棉制成的藥貼投入到混合溶液中，并使之均勻吸干，取出，塑料袋密封即得藥貼。其使用方法同實施例1。
權利要求
1.腫痛磁藥貼，用于鎮痛，其特征在于藥貼的處方與用量比為生馬錢子∶川烏∶草烏∶細辛∶蟾酥∶乳香∶沒藥∶冰片∶白芷∶檀香∶血竭∶肉桂∶山萘＝1∶0.8～1.2∶0.8～1.2∶1.8～2.2∶0.8～1.2∶0.8～1.2∶0.8～1.2∶1.8～2.2∶1.8～2.2∶1.2～1.6∶1.2～1.6∶1.2～1.6∶1.2～1.6。
2.根據權利要求1所述的腫痛磁藥貼，其特征在于可在藥貼上放置一磁性材料。
3.根據權利要求2所述的腫痛磁藥貼，其特征在于其磁性材料最好為釹鐵硼(NdFeB)永磁材料。
全文摘要
本發明為醫藥技術領域，尤其為用于鎮痛的中藥與磁的貼劑。該產品由磁藥貼和穴位磁貼組成。磁藥貼的處方為馬錢子、川烏、草烏、細辛、蟾酥、乳香、沒藥、冰片、白芷、檀香、血竭、肉桂、山萘，磁性材料為釹鐵硼。通過磁藥貼貼敷于疼痛局部，活血化瘀、行氣止痛以治標，通過穴位磁貼貼敷于穴位處，通達經脈、調暢氣血以治本，兩者協同共達鎮痛之療效。該產品使用方便、療效鞏固、無毒副作用，是一種理想的鎮痛治療用品。
文檔編號A61N2/00GK1138473SQ9511907
公開日1996年12月25日 申請日期1995年12月13日 優先權日1995年12月13日
發明者李勤 申請人:李勤