專利名稱：與氯通道相關的受體興奮劑物質在治療皺紋方面的應用的制作方法
技術領域：
本發明涉及與氯通道相關的受體興奮劑物質在化妝和/或皮膚病組合物方面的應用，特別是用于治療皮膚皺紋和細紋，還涉及所制成的化妝和/或皮膚病組合物。
女人，甚至男人實際上都希望盡可能長久地顯得年輕，因此，都在尋求減輕具體表現為皺紋或細紋的皮膚衰老標志。對于這個問題，廣告和式樣都考慮到有指定用處的那些產品，身體狀態更表現在心理和精神上，即所述產品能使皮膚盡可能長久地保持皮膚光亮、無皺紋(即年輕人的皮膚標志)。然而，重要的是在身體上和精神上顯得年輕。
直到今天，都采用含有對皮膚起作用的活性物質的化妝品，例如對皮膚起水合作用，或通過改善細胞更新或采取有利于合成膠原(它構成皮膚組織)的方法治療皺紋和細紋。但是，直到今天，人們還不清楚由于對皮膚中的肌肉成分的干預而對皺紋起作用。
人們知道，面部皮肌是受面部神經中的運動神經的傳入神經制約的，并且還知道，皮下組織的小葉間隔膜在其內部含有構成條紋肌肉組織的纖維(panniculus carnosus)。此外，人們還知道，真皮的成纖維細胞亞群(稱之成肌纖維細胞)具有與肌肉組織共同的特征。
申請人特別地觀察到了，在某些病理學和治療的情況下，通過控制整個這種肌肉組織的神經對臉部皺紋起作用。這樣，在面部神經受到損害時，神經流的傳輸被中斷和/或減小，在神經分布的部位可看到臉部肌肉麻痹。這種面部麻痹在其他的臨床癥狀中再現為皺紋減弱，甚至消失。
相反地，在面部肌肉過度收縮狀態下，申請人看到臉部皺紋加重。此外，申請人還觀察到，在帕金森氏病人的肌肉肌張力過高的狀態下，和由安定劑引起的繼發性的作用下，臉部皺紋加重。
另外，早就曾指出過起初用作治療痙攣的肉毒中毒毒素可能對肌肉痙攣性狀態起作用(參見A.Blitzer等人，Arch.Otolaryngol.Head Neck Surg.，1993，119，P.1018-1022)，以及對處于眉毛之間的皺紋的的眉間皺紋起作用(參見J.D.Carruters等人，J.Dermatol.Surg.Oncol.，1992，18，P.17-21)。因此，有可能通過藥理學的作用對皺紋神經組元起作用。肉毒中毒毒素直接作用于神經-肌肉連接點位置，其中阻斷乙酰膽堿對肌肉繃緊性的作用。
神經與肌肉之間的連接點構成神經-肌肉板，在該板上游發現了稱之運動神經元的輸入神經道。另外，每個神經纖維的細胞膜有許多離子通道，特別是氯通道，它們能讓以離子形式的相應元素通過，在以氯化物形式的氯通道情況下便是如此。對于這些通道，都有神經元受體相配合。與氯通道相關的神經受體具體是甘氨酸的受體(敏感的甘氨酸-馬錢子堿受體)和GABA受體(CABAA受體)。
而且，人們知道，在中樞神經系統中，通過對敏感的甘氨酸馬錢子堿受體或中樞神經系統中的GABAA受體起作用的各種藥理學試劑降低神經元的興奮性(參見W.Sieghart，Trends in PharmacologicalScience，1992，Vol 131，P.446-450)。這些受體的活化可開辟氯通道并且導致氯離子進入，因此會提高神經纖維細胞中的氯離子含量并進而使神經元超極化，從而使其變得不那么興奮。
另一方面，在神經肌肉連接點上，這種運動神經元興奮性降低引起肌肉纖維的刺激作用減少，這就引起它們的松馳。
經過大量的臨床試驗，本申請人已能夠確定收縮肌纖維(它們受傳出神經興奮流的直接控制)對皺紋發病學中起重要作用，并且消除傳出神經興奮流不僅減輕皺紋，而且還能減輕細紋，還對皮膚細微粗糙部分具有“磨光”的作用。本申請人還發現，皮膚組織含有與氯通道相關的受體，直到現在這個問題還未考慮過。因此，申請人發現能對這些通道施加影響，以便放松或松馳這些組織，因此會減少皺紋和細紋。
直到今天還沒有人確定過皮膚末稍神經系統的神經纖維的氯通道與皺紋之間的聯系，只是找到了可以通過把處理這些通道中或附近的受體活化，對氯通道起作用而治療皺紋。能夠使氯通道的受體活化，并因而可以使氯進入細胞的那些物質都被稱之為興奮劑物質。
這樣，本發明涉及在局部用化妝或皮膚病組合物中以及制備該組合物時，使用在皮膚組織組織中存在的與至少一種氯通道相關的至少是一種受體的至少一種興奮劑物質(甘氨酸和γ-氨基丁酸除外)，以便松馳和/或放松皮膚組織。
本發明還有一個內容是關于在可注射的化妝或皮膚病組合物中或制備該組合物時，為了減少皺紋和/或細紋而至少使用一種至少是一種受體的興奮劑物質，該受體與在皮膚組織中存在的至少一種氯通道相關，以便松馳和/或放松皮膚組織“可注射的”基本意思是指組織，尤其是皺紋注射。
本發明還涉及在可注射的或局部用化妝或皮膚病組合物中或制備組合物時，為了減少皺紋和/或細紋，至少使用一種至少是一種受體的興奮劑物質，該受體與至少一種皮膚神經中的傳入神經的至少一種氯通道相關，以便松馳和/或放松皮膚組織。
本發明還涉及在局部用化妝或皮膚病組合物中或制備該組合物時，為了減少皺紋和/或細紋，采用與至少一種皮膚傳入神經通道的至少一種氯通道相關的至少一種受體的至少一種興奮劑物質。(甘氨酸和γ-氨基丁酸除外)，以便松馳和/或放松皮膚組織。
含有本發明興奮劑的組合物可以采用局部或皮下注射和/或真皮內注射和/或皺紋內注射的方法使用。
本發明還有一個內容是關于化妝治療皺紋和/或細紋的方法，該方法在于注射一種組合物，它至少含有一種至少是一種受體的興奮劑物質，該受體與皮膚組織中存在的至少一種氯通道相關。
與氯通道相關的受體有許多。具體可提及靈敏的甘氨酸-馬錢子堿受體和GABAA受體，后者本身包括由GABA位點、苯并二氮雜位點、類固醇位點類型和巴比妥藥位點構成的許多亞單元。作為這些受體或位點興奮劑的所有物質都可被用于本發明放松或松馳皮膚組織。
為了將一種物質確認為氯通道受體的興奮劑，這種物質應當滿足以下兩個特性一能選擇性地固定在與氯通道相關的不同受體中的至少一種受體上；對收縮的肌肉組織表現出具有松馳作用。
第一個特性包括固定在與氯通道相關受體上的可能性，該特性并不能區分興奮劑活性與拮抗劑活性，但它能確定受體的可能親合性。
第二個特性能夠選擇興奮劑。被研究物質的興奮劑活性可以通過它對預先用氯通道的拮抗劑物質使其收縮的肌肉組織所產生的松馳作用來證明。作為氯通道拮抗劑物質，可以選擇已知的物質，比如具體地是下述一些物質bicuculline、馬錢子堿、叔丁基-雙環-硫代磷酸鹽和picrotoxine(印防己毒素)。
作為活化靈敏的甘氨酸一馬錢子堿受體而本發明可使用的興奮劑物質，可以列舉甘氨酸、絲氨酸、牛磺酸、β-丙氨酸，以及N-(芐氧基羰基)-甘氨酸或(Z-甘氨酸)。
作為活化GABAA受體而本發明可使用的興奮劑物質，可以列舉r-氨基丁酸(GABA)、異四氫煙酸、3-異哌啶甲酸、4，5，6，7-四氫異噁唑并-(5，4-c)吡啶-3(2H)酮(THIP)；苯并二氮雜，如硝基安定(1，3-二氫-7-硝基-5-苯基-2H-1，4-苯異二氮雜-2-酮)，安定(7-氯-1，3-二氫-1-甲基-5-苯基-2H-1，4-苯并二氮雜-2-酮)，氟硝西泮(5-(2-氟苯基)-1，3-二氫-1-甲基-7-硝基-2H-1，4-苯并二氮雜-2-酮)，去甲羥安定(7-氯-1，3-二氫-3-羥基-5-苯基-2H-1，4-苯并二氮雜-2-酮)；某些類固醇，如阿法沙龍(3-羥基孕-11，20-二酮)；巴比妥類藥，如巴比妥(5，5-二乙基巴比妥酸)，戊巴比妥(5-乙基-5-(1-甲丁基)巴比妥酸)，苯巴比妥(5-乙基-5-苯基巴比妥酸)及其鹽。
當然，人們已知道采用與其他活性物質相配合的方式使用GABA和甘氨酸以便阻止皮膚衰老，但是直到今天人們還未弄清楚它們在治療皺紋時松馳和放松皮膚組織的作用。一般都知道的作用是抑制彈性蛋白酶，對膠原的影響和細胞更新。
事實上，在技術狀況中人們已知道使用氨基酸作為水化劑以便改善皮膚狀態。特別是在用于治療皮膚衰老的化妝組合物中，曾使用了呈肽混合物狀的諸如甘氨酸，牛磺酸或β-丙氨酸之類的氨基酸締合物。這樣，專利FR-A-2546164說明書公開了脂肽的彈性蛋白酶的抑制性質，它阻止皮膚中彈性蛋白纖維的降解，這就構成了防臉上起皺紋的活性劑。另外，專利US-A-5198465公開了氨基酸避免了在合成膠原時的機能不全，因此這就能避免皮膚衰老。
此外，JP-A-05043448公開了GABA和二異丙胺締合物有利于皮膚再生，因此避免了皮膚衰老。
在本發明的組合物中，與氯通道相關的受體興奮劑的使用量，以該組合物總重量計優選為0.00001-20％(重量)，更優選為以該組合物總重量計0.01-10％。
本發明組合物可以呈現通常適于局部使用或注射使用的任何蓋倫醫學形式。
本發明組合物不同組分的量是在所研究的范圍內通常使用的量，并且適合于蓋倫醫學形式。
對于表面使用來說，本發明組合物含有與皮膚相容的介質。這些組合物可以具體地呈如下形式含水溶液、醇溶液或烯酒精溶液、凝膠、油包水或水包油型乳化液，它們具有香脂或凝膠形態，微乳化液、氣霧劑、或含有離子和/或非離子類脂的泡狀分散液狀。這些蓋倫醫學形式都是根據所研究領域的通常方法制備的。
局部使用的這些組合物具體地可以構成用于臉、頸、手或身體的一種保護、治療或護理的化妝或皮膚病組合物(例如日香脂、晚香脂、防曬膏或油、護膚液)，化妝組合物(如色底)或人工曬黑組合物。
當本發明的組合物是乳化液時，它含有的脂肪物的比例，以該組合物的總重量計為5-80％(重量)，優選為5-50％(重量)。在該組合物中呈乳化液狀使用的脂肪物質和乳化劑選自于化妝或皮膚病領域中通常使用的那些脂肪物質和乳化劑。
作為本發明中可以使用的脂肪物質，可以列舉礦物油(凡士林)、植物油(牛油樹脂(beurre de karité)的液體部分)及其氫化衍生物，動物油、合成油(全氫角鯊烯)、硅氧烷油(二甲基聚硅氧烷)和含氟油。作為其它的脂肪物質，還可列舉脂肪醇(鯨蠟醇、硬脂醇)、脂肪酸(硬脂酸)及蠟。
該組合物中乳化劑的比例，以該組合物的總重量計可以是0.3-30％(重量)，優選為0.5-30％(重量)。
一般說來本發明化妝或皮膚病組合物還可含有在相應領域中常見的添加劑，如親水或親油膠凝劑、防腐劑、抗氧化劑、溶劑、香料、填料、防曬劑和染料物質。另外，這些組合物可以含有親水或親油的活性物質。這些不同的添加劑或活性物質的量為化妝或皮膚病領域中通常使用的量，例如，是該組合物總重量的0.01-20％。這些添加劑或活性劑依據其性質可加入到脂肪相，水相和/或類脂泡中。
在本發明組合物可以含有的活性物質中，具體地可列舉對治療皺紋或細紋有效果的活性物質，特別是溶角蛋白的活性物質。關于溶蛋白劑，可以理解為具有脫屑、表皮脫落或膠結性質的活性物質，或能使角膜層軟化的活性物質。
本發明的組合物可含有的對皺紋或細紋治療有效果的這些活性物質中，具體可列出羥基酸和視黃類化合物(rétinoide)。
羥基酸例如可以是α-羥基酸或β-羥基酸，它們可以是直鏈、支化或環狀的，飽和或不飽和的。碳鏈上的氫原子還可被鹵素、含鹵素的基、烷基、酰基、酸基、具有2-18個碳原子的碳基或烷氧基化的烷氧基取代。
可以使用的羥基酸具體是乙醇酸、乳酸、馬來酸、酒石酸、檸檬酸、2-羥基鏈烷酸、扁桃酸、水楊酸、以及它們的烷基衍生物，如5-n-辛酰基水楊酸、5-n-+二烷酰基水楊酸、5-n-癸酰基水楊酸、5-n-辛基水楊酸、5-或4-n-庚基氧水楊酸、2-羥基-3-甲基苯甲酸或它們的烷氧基化衍生物，如2-羥基-3-甲氧基苯甲酸。
視黃類化合物具體可以是視黃酸(a11-反式或13-順式)及其衍生物，視黃醇(維生素A)及其酯，如棕櫚酸視黃酯、乙酸視黃酯和丙酸視黃酯，以及它們的鹽。
這些活性物質可以使用的濃度具體地為，以該組合物總重量計0.0001-5％(重量)。
當本發明組合物用于注射時，它可以呈含有注射通常使用的賦形劑的溶液形式，例如呈氯化鈉等滲壓溶液形式。
下面的實施例是作為說明而給出的，以便更好地理解本發明。標明的量都以重量百分數表示。
實施例1臉部護理洗滌液Z-甘氨酸 8％抗氧化劑 0.05％防腐劑0.3％乙醇(溶劑)8％水 適量至100％重復使用所得到的洗滌劑對皺紋起作用(一個月內每天涂兩次)實施例2臉部護理用的凝膠Z-甘氨酸 5％羥丙基纖維素(Hercules公司銷售1％的Klucel H)(膠凝齊)防腐劑 0.3％乙醇(溶劑) 15％抗氧化劑 0.05％水 適量至100％
所得到的凝膠對皺紋起作用，它可以在一個月內每天早、晚涂一次)實施例3臉部護理香脂(水包油乳化液)氟硝西泮 0.1％硬脂酸甘油酯(乳化劑) 2％多乙氧基醚60(ICI公司銷售的1％Tween(吐溫)60)(乳化劑)硬脂酸1.4％三乙醇胺(中和劑) 0.7％Carbomer(Goodrich公司銷售的 0.4％carbopol 940)牛油樹脂液體部分 12％全氫角鯊烯12％防腐劑0.3％香料 0.5％抗氧化劑 0.05％水適量至100％得到白色油性香脂，它對皺紋和細紋起作用，可以每天涂這種香脂。
實施例4臉部護理香脂(水包油乳化液)氟硝西泮 0.2％單、雙硬脂酸甘油酯 2％鯨蠟醇 1.5％鯨蠟基硬脂醇/氧乙烯化的鯨蠟基硬脂醇330E混合物 7％二甲基聚硅氧烷 1.5％凡士林油 17.5％防腐劑 0.3％香料 0.5％甘油 12.5％水 適量至100％
權利要求
1.在局部用化妝或皮膚病組合物中或制備該組合物時，至少使用一種至少是一種受體的興奮劑物質，但甘氨酸和γ-氨基丁酸除外，其中該受體與在皮膚組織和/或皮下組織中存在的至少一種氯通道相關，以便松馳和/或放松皮膚組織。
2.在用于減少皺紋和/或細紋的局部用化妝或皮膚病組合物中或制備該組合物時應用與至少一種皮膚傳入神經通道的至少一種氯通道相關的至少一種受體的至少一種興奮劑物質來松馳和/或放松皮膚組織，但甘氨酸和γ-氨基丁酸除外。
3.根據權利要求1或2所述的應用，其特征在于興奮劑物質選自絲氨酸、牛磺酸、β-丙氨酸、N-(芐氧基羰基)甘氨酸、異四氫煙酸、3-異哌啶甲酸、4，5，6，7-四氫異噁唑并-(5，4-C)吡啶-3(2H)-酮、苯并二氮雜、類固醇和視黃類化合物。
4.在降低皺紋和/或細紋的可注射的化妝或皮膚病組合物或制備該組合物時中，至少使用一種至少是一種受體的興奮劑物質該受體與在皮膚組織中存在的至少一種氯通道相關，以便松馳和/或放松皮膚組織。
5.在可注射的或局部用化妝或皮膚病組合物中或制備該組合物時，至少使用一種至少是一種受體的興奮劑物質，該受體與至少一種皮膚神經的傳入神經的至少一種氯通道相關，以便松馳和/或放松皮膚組織。
6.根據權利要求4或5所述的應用，其特征在于，興奮劑物質選自如下甘氨酸、絲氨酸、牛磺酸、β-丙氨酸、N-(芐氧基羰基)甘氨酸、r-氨基丁酸、異四氫煙酸、3-異哌啶甲酸、4，5，6，7-四氫異噁唑并-(5，4-C)吡啶-3(2H)-酮、苯并二氮雜、類固醇和巴比妥類藥。
7.根據權利要求1-6中任一權利要求所述的應用，其特征在于，在化妝或皮膚病組合物中興奮劑物質的量，以該組合物總重量計為0.00001-20％(重量)。
8.根據權利要求1-7中任一權利要求所述的應用，其特征在于，在化妝或皮膚病組合物中興奮劑物質的量，以該組合物總重量計為0.01-10％(重量)。
9.根據權利要求1-8中任一權利要求所述的應用，其特征在于，該組合物還含有羥基酸和/或視黃類化合物。
10.根據權利要求9所述的應用，其特征在于，羥基酸選自于α-羥基酸或β-羥基酸，它們可以是直鏈、支化或環狀的，飽和或不飽和的。
11.根據權利要求9所述的應用，其特征在于視黃類化合物選自于包括視黃酸及其衍生物、視黃醇及其酯的組中。
12.化妝治療皺紋和/或細紋的方法，該方法在于注射一種組合物，該組合物至少含有一種至少是一種受體的興奮劑物質，該受體與在皮膚組織中存在的至少一種氯通道相關。
全文摘要
在化妝和/或皮膚病組合物中使用與氯通道相關的受體的興奮劑可放松和/或松弛皮膚組織并因而治療皮膚皺紋和細紋。該組合物可表面或注射用。所述興奮劑選自甘氨酸、絲氨酸、牛磺酸、β-丙氨酸、N-(芐氧基羰基)-甘氨酸(Z-甘氨酸)γ-氨基丁酸、3-異哌啶甲酸、4，5，6，7-四氫異噁唑并-(5，4-C)吡啶-3(2H)酮、苯并二氮雜、類固醇和巴比妥類藥。該組合物還可含視黃類化合物和/或羥基酸。
文檔編號A61K8/00GK1130059SQ9511867
公開日1996年9月4日 申請日期1995年9月29日 優先權日1994年9月30日
發明者O·迪拉查里埃, L·布雷頓 申請人:萊雅公司