新的吡啶并[3，2-b][1，5]苯并硫代吖庚因的制備方法

專利名稱：新的吡啶并[3，2-b][1，5]苯并硫代吖庚因的制備方法
本申請是CN91103594.X的分案申請。原申請的發明名稱為“新的吡啶并[2，3-f][1，4]硫代吖庚因和吡啶并[3，2-b][1，5]苯并硫代吖庚因”；原申請的申請日為1991年5月3日。
本發明涉及新的吡啶并〔2，3—f〕〔1，4〕—硫代吖庚因和新的吡啶并〔3，2—b〕〔1，5〕苯并硫代吖庚因。這些化合物是鈣離子吸入平滑肌肉組織的抑制劑，并可弛緩或防止鈣機理調解的組織收縮。這些化合物是有效的抗高血壓藥和支氣管擴張藥。
這些化合物適宜于治療心血管疾病，如高血壓、局部缺血、咽峽炎、充血心力衰竭、偏頭痛、心肌梗塞和發作。這些化合物也適用于治療其他疾病，如過敏、變態反應、氣喘、痛經、食管痙攣、胃腸能動性疾病、青光眼、早熟分娩和尿道疾病。本發明還涉及制備這些化合物和其組合物的方法，使用方法和新的中間體。
US4,285,955和US4,483,985(前一專利的分案專利)披露了具有鈣通道拮抗活性的結構簡單的二氫吡啶上的無環砜取代物。然而，這些化合物在化學性質上是不同于本發明的化合物。
Pagani，G.P.A在J.Chem。Soc.，PerkinTrans.2，1392(1974)中公開了10—苯基—2H—噻喃醇〔3，2—b〕喹啉類化合物，然而這些化合物不是鈣通道拮抗藥。
US4,532,248披露了一類二氫吡啶，其中包括環砜稠合在二氫吡啶環上，聲稱該類化合物具有強心活性。另一方面，與US4,523,248披露的相反，本發明的化合物是具含藥理活性的潛在的鈣拮抗藥。
本發明提了具有下述結構式的吡啶并〔2，3—f〕〔1，4〕硫代吖庚因和吡啶〔3，2—b〕〔1，5〕苯并硫代吖庚因和旋光對映體(對映體或非對映體)或其藥學上可接受的有機或無機酸(如氫氯酸、氫溴酸、富馬酸、馬來酸、對甲苯磺酸、甲基磺酸等)的鹽。 其中Y和Z可為CH2，或Y和Z一起形成一個稠合苯環；R1是氫、氨基、C1—C3直鏈或支鏈烷基、三氟甲基或烷氧基甲基；R2是C1—C3直鏈或支鏈烷基、芐基、3—哌啶基、N取代的3—哌啶基、N取代的2—吡咯烷基亞甲基或取代的烷基；其中所說N—取代的3—哌啶基和所說的N—取代的2—吡咯烷基亞甲基可為C1—C8直鏈或支鏈烷基或芐基，所說取代的烷基可被C1—C8烷氧基、C2—C3鏈烷酰氧基、苯基乙酰氧基、苯甲酰氧基、羥基、鹵素、對—甲苯磺酰氧基、甲基磺酰氧基、氨基、羰烷氧基或NR5R6所取代；R3可以是2—吡啶基、3—吡啶基、2—噻吩基、3—噻吩基、2，1，3—苯并噁二唑基、2，1，3—苯并噻二唑基或取代的苯基；其中所說的取代的苯基可以在其2—6位置上任一位上被氫、C1—C8直鏈或支鏈烷基、C1—C8烷氧基、氰基、C1—C4羰烷氧基、C1—C8烷硫基、二氟甲氧基、二氟甲硫基C1—C8烷磺酰基、鹵素、硝基或三氟甲基所取代；R4可以是氫、C1—C8直鏈或支鏈烷基、C3—C7環烷基、苯基、芐基、取代的芐基、甲酰基、乙酰基、特丁氧羰基、丙酰基、取代烷基或R7CH2C＝O；其中所說取代的芐基可以被鹵素、三氟甲基C1—C8直鏈或支鏈烷基或C1—C8烷氧基取代；所說取代的烷基可以被氨基、C1—C4二烷基氨基、C1—C8烷氧基、羥基或鹵素取代；R5和R6可以是相同或不同的，可以是氫、C1—C8直鏈或支鏈烷基、C3—C7環烷基、苯基、芐基、苯乙基或R5和R6一起形成從由哌啶子基、吡咯烷基、嗎啉代、硫代嗎啉代、哌嗪代或哌啶的N4—取代的衍生物組成的一組基團中選出的雜環。
其中所說的N—取代的雜環可被氫、C1—C8直鏈或支鏈烷基、芐基、二苯甲基、苯基或取代的苯基所取代；其中所說的取代的苯基可被氫、C1—C8烷氧基、鹵素、C1—C8直鏈或支鏈烷基、硝基或三氟甲基所取代；R7可為氨基、C1—C4二烷基氨基、C1—C8烷氧基，羥基或鹵素；n可以是1—4；本發明還提供了制備上述化合物的方法，這些方法將在下面詳細介紹。本發明也提供了某些中間體和其制備方法。
上述結構式的化合物抑制鈣離子吸入平滑肌，因此具有弛緩或防止鈣離子調解的平滑肌組織的收縮。這些化合物也適合于治療心血管疾病(其中包括高血壓、局部缺血、咽峽炎、充血心力衰竭、心肌梗塞和發作)。該化合物也適用于治療其他疾病，例如過敏、變態反應、氣喘、支氣管痙攣、痛經、食管痙攣、胃腸能動性疾病、青光眼、早期分娩和尿道疾病。
本發明主要涉及吡啶并〔2，3—f〕〔1，4〕硫代吖庚因和吡啶并〔3，2—b〕〔1，5〕苯并硫代吖庚因，這些化合物能抑制鈣離子吸入平滑肌組織，具有此活性的化合物結構式如前所示。
本發明的優選化合物是其中的具有下述定義的化合物和旋光對映體(對映或非對映體或其藥學上所接受的鹽)；R1是甲基；R2是乙基或取代(取代基為乙酰氧基、氨基或NR5R6，R5和R6的定義同前)的C1—C8烷基；R3是取代的苯基；R4是氫、C1—C8直鏈或支鏈烷基、芐基、甲酰基、R7CH2C＝O或叔丁氧基羰基；R7是氨基；和n為1。
本發明特別優選的化合物是1. 9—(2，3—二氯苯基)—1，1—二氧代—2，3，4，5，6，9—六氫—7—甲基吡啶并〔2，3—f〕〔1，4〕硫代吖庚因—8—甲酸2—(N—芐基—N—甲基氨基)乙酯；2. 9—(2，3—二氯苯基)—4，7—二甲基—1，1—二氧代—2，3，4，5，6，9—六氫吡啶〔2，3—f〕〔1，4〕硫代吖庚因—8—甲酸2—(N—芐基—N—甲基氨基)乙酯；3. 9—(2，3—二氯苯基)—1，1—二氧代—2，3，4，5，6，9—六氫—7—甲基—吡啶并〔2，3—f〕〔1，4〕硫代吖庚因—8—甲酸乙酯；4. 9—(2，3—二氯苯基)—1，1—二氧代—4—乙基—2，3，4，5，6，9—六氫—7—甲基—吡啶并〔2，3—f〕〔1，4〕—硫代吖庚因—8—甲酸乙酯；5. 9—(2，3—二氯苯基)—4，7—二甲基—1，1—二氧代—2，3，4，5，6，9—六氫吡啶并〔2，3—f〕〔1，4〕硫代吖庚因—8—甲酸乙酯；6. 4，7—二甲基—1，1—二氧代—2，3，4，5，6，9—六氫—9—(2，3，4，5，6—五氟苯基)—吡啶并〔2，3—f〕〔1，4〕—硫代吖庚因—8—甲酸乙酯；7. 1，1—二氧代—2，3，4，5，6，9—六氫—7—甲基—9—(2，3，4，5，6—五氟苯基)—吡啶并〔2，3—f〕〔1，4〕—硫代吖庚因—8—甲酸乙酯；8. 1，1—二氧代—4—乙基—2，3，4，5，6，9—六氫—7—甲基—9—(3—硝基苯基)—吡啶并〔2，3—f〕〔 1，4〕—硫代吖庚因—8—甲酸乙酯；9. 4—(2，3—二氯苯基)—5，5—二氧代—10—甲酰基—2—甲基—1，4，10，11—四氫吡啶并〔3，2—b〕〔1，5〕—苯并硫代吖庚因—3—甲酸乙酯；10. 9—(2，3—二氯苯基)—4，7—二甲基—1，1—二氧代—2，3，4，5，6，9—六氫吡啶并〔2，3—f〕〔1，4〕—硫代吖庚因—8—甲酸2—乙酰氧基乙酯；11. 9—(2，3—二氯苯基)—4，7—二甲基—1，1—二氧代—2，3，4，5，6，9—六氫吡啶并〔2，3—f〕〔1，4〕硫代吖庚因—8—甲酸2—新戊酰氧基乙酯；12. 4—(2，3—二氯苯基)—2，10—二甲基—5，5—二氧代—1，4，10，11—四氫吡啶并〔3，2—b〕〔1，5〕—苯并硫代吖庚因—3—甲酸乙酯；13. 4—(2，3—二氯苯基)—2，10—二甲基—5，5—二氧代—1，4，10，11—四氫吡啶并〔3，2—b〕〔1，5〕苯并硫代吖庚因—3—甲酸2—(N—芐基—N—甲氨基)乙酯；14. 4—(2，3—二氯苯基)—4，7—二甲基—1，1—二氧代—2，3，4，5，6，9—六氫吡啶并〔2，3—f〕〔1，4〕硫代吖庚因—8—甲酸2—(N，N—二芐氨基)乙酯；15. 4—(2—3—二氯苯基)—4—乙基—1，1—二氧代—2，3，4，5，6，9—六氫—7—甲基吡啶并〔2，3—f〕〔1，4〕硫代吖庚因—8—甲酸2—(N—芐基—N—甲氨基)乙酯；16. 9—(2，3—二氯苯基)—4，7—二甲基—1，1—二氧代—2，3，4，5，6，9—六氫吡啶并〔2，3—f〕〔1，4〕硫代吖庚因—8—甲酸(N—芐基—2—吡咯烷基)甲酯。
其中的Y和Z是CH2的本發明的化合物(即吡啶并〔2，3—f〕〔1，4〕硫代吖庚因)的化合物可按如下合成途徑1制備。
途徑1 MCPBA-間氯過氧苯甲酸ORTH578
硫代吖庚因酮(6)是合成某些二氫吡啶的關鍵中間體，(6)的制備方法如下將Boc保護的胱胺(1)(按如上所述的二步。實施例1和2所描述的方法得到的)與表氯醇反應，接著將中間體氯乙醇(2)環化得到硫代吖庚因醇(4)。氯乙醇(2)環化經過環氧化物(3)。氨基甲酸酯陰離子的親核進攻，則從位阻較小的一側使環氧化合打開而形成硫代吖庚因醇(4)。如果僅用1當量的堿，此中間體環氧化物即可分離出來，或加入2當量的堿，氯乙醇(2)便可直接環化為(4)。先用間氯代過氧苯甲酸將硫代吖庚因醇(4)氧化得到1，1—二氧代—硫代吖庚因醇(5)，再用瓊斯試劑將(5)氧化得到1，1—二氧代硫代吖庚因酮(6)。
將此氧代砜(6)與適當取代的醛和取代的3—氨基丙烯酸酯衍生物反應得到二氫吡啶(7)。把二氫吡啶(7)曝露于酸性條件下以除去叔丁氧基保護基團得到產物(8)。然后借助芐基溴或取代的芐基溴將(8)的自由氨基官能團進行烷基化得到(9)(如果Z為鹵、烷基烷氧基、烷氧基、硝基或三氟甲基)，或將(8)的自由氨基用醛或酮還原胺化得到(10)(如X1和X2為氫、烷基、環烷基或一起形成一碳環或雜環)。此外也可用多種羧酸將胺(8)酰化(其中X3為氫、烷基、氨基、二取代氨基、烷氧基、羥基或鹵素)得到可還原為相應胺(11b)的酰胺(11a)。在烷氧基基團存在于如(12)的酯側鏈上時，該烷氧基可被酰化。保護基團叔BOC可被除去得到可用類似(8)的方法將其被芐化，烷基化或酰化的化合物(13)。
其中Y和Z一起形成苯環(而吡啶并〔3，2—b〕〔1，5〕苯并硫代吖庚因)的本發明的化合物的合成途徑2如下所示
途徑2 1，1—二氧代—苯并硫代吖庚因酮(15)可用如公知技術(Federsel，H.J.et al.，TetrahedronLetters 21，2229(1986))中所述的方法由已知的苯并硫代吖庚因酮(14)經三步制成。二氫吡啶(16)是由(15)與適宜的醛和取代的3—氨基丙烯酸酯反應制得的。
在與藥物載體中充分混合的混合物中，含本發明的化合物作為活性成分的的藥用組合物，可用慣常的藥物配制技術制備。所說載體可以采用多種形式，但這取決于制劑的給藥途徑，例如靜脈給藥、口服或腸胃外給藥。如制備口服劑型，則可將任何常用藥用介質(如水、乙二醇、油類、醇類、香味劑、防腐劑、著色劑等)用于口服液體制劑(如懸浮劑、酏劑和溶液)；如為口服固形制劑(如粉劑、膠囊和片劑)時，可以使用載體如淀粉、糖、稀釋劑、顆粒劑、潤滑劑、粘結劑、崩解劑等。鑒于給藥容易，片劑和膠囊劑為最適宜的口服劑型，此時自然要用固形藥物載體。如需要的話，可用標準技術將片劑包以糖衣或腸溶衣。對于腸胃外給藥而言，雖然也可使用其他成分(如促進溶解的或作防腐用的)也可以使用，但一般使用的載體是無菌水。也可配制注射用的懸浮液，這時可以使用適宜的液形載體、懸浮劑等。本發明的化合物也可制成煙霧劑型給藥。對于每一劑量(如片劑、膠囊劑、粉劑、注射液、一茶匙等)，本發明的藥物組合物所含所說活性成分的量為大約0.001—100mg/kg左右，優選大約0.001—20mg/kg。
用下述實施例來對本發明作更具體的描述，但僅用于說明本發明，而不是用于限制本發明。
實施例1雙—N—(叔丁氧基羰基)胱胺用碳酸氫二叔丁基酯(100.0g，0.458mole)對由胱胺二氫氯化物(46.95g，0.285mole)的四氫呋喃(1升THF)溶液和氫氧化鈉(33.33g，0.833mole)的水(500ml)溶液配制的混合物加以處理，室溫下攪拌2小時。分離出的水相用2×500ml乙醚進行萃取。合并的有機相用鹽水和MgSO4干燥，減壓蒸發得到白色固體產品78.2g，產率78％，D.C.I.M.S.(M＋H)325。
實施例2N—(叔—丁氧基羰基)—2—氨基乙硫醇用NaBH4(32.5g，0.859mmole)對實施例1制得的雙N—(叔—丁氧基羰基)—胱胺(77.37g，0.220mole)在1L乙醇中的溶液進行處理，猛烈放出氣體，在40分鐘內慢慢停止，再將反應物攪拌30分鐘后，倒入2.5升的冷的稀檸檬酸(pH6)溶液中。用氯仿萃取(3×1升)此混合物，用MgSO4干燥合并的有機萃取液，減壓蒸發除去溶劑，66℃—73℃、0.25托下蒸餾所得的殘余物得到41.5g產物，產率53％。
實施例3(2—(叔—丁氧基羰基—氨基)—乙基)—(3—氯—2—羥基丙基—硫醚把實施例2中制的N—(叔丁氧基羰基)—氨基乙硫醇(40g，225mmole)和表氯醇(35.4g，383mmole)的乙醇(300ml)溶液的混合物冷卻到0℃后，用碳酸鉀(35.4g)對其處理，將此反應溫熱到室溫90分鐘以上，用硅藻土過濾，減壓除去揮發性物質，得到透明的油狀物62.09克，產率100％，D.C.I.M.S.270(M＋H)。
實施例44—N—(叔丁氧基羰基)—6—羥基—2，3，4，5，6，7—六氫—1，4—硫代吖庚因0℃下，把實施例3制得的(2—(叔丁氧基羰基—氨基)—乙基)—(3—氯—2—羥基丙基)—硫醚(30g，111.52mmole)溶解在500ml二甲基甲酰胺中。用氫化鈉(9.81g，245mmole)，分成三份對所得溶液處理15分鐘以上。讓此反應物料溫熱到室溫1小時15分鐘以上，倒入2。5升冰水中，用氯仿(3×1升)對其萃取。用鹽水和Na2SO4對合并的有機萃取物予以干燥、蒸發，把所得殘余物進行色譜純化(3∶1的己烷∶乙酸乙酯作洗脫液，硅膠吸附)得到白色固形產物12.47g，產率48％D.C.I.M.S.234(M＋H)。M.P(熔點)80—82℃。
實施例54—N—(叔丁氧基羰基)—1，1—二氧代—6—羥基—2，3，4，5，6，7—六氫—1，4—硫代吖庚因1小時以上，把實施例4制得的4—N—(叔丁氧基羰基)—6—羥基—2，3，4，5，6，7—六氫—1，4—硫代吖庚因(11.7g，50.6mmole)的氯仿(100ml)溶液滴加到間氯過苯甲酸(19.2g，111mmole)的氯仿(130ml)溶液中，加完后室溫下攪拌此反應物2小時，過濾反應混合物，減壓濃縮濾液，得到的殘余物用乙酸乙酯、己烷進行重結晶，獲得產品11.37g，產率85％D.C.I.M.S.266(M＋H)M.P.123—124℃。
實施例64—N—(叔—丁氧基羰基)—1，1—二氧代—2.3，4，5，6，7—六氫—1，4—硫代吖庚因—6—酮把實施例5制得的4—N—(叔—丁氧基羰基)—1，1—二氧代—6—羥基—2，3，4，5，6，7—六氫—1，4—硫代吖庚因(10.0g，37.7mmole)溶解在110ml丙酮中，冷卻到零度后，用新制的瓊斯試劑18.8ml進行處理。室溫下將反應物攪拌3小時，然后用5ml甲醇處理。15分鐘后，用硫酸鎂過濾反應物，對濾液立即加以濃縮，殘余物用硅膠填料過濾，氯仿∶乙酸乙酯(3∶1)作洗脫液得到9.67g產物，產率87％。D.C.I.M.S.264(M＋H)，M.P172—173℃。
實施例79—(2，3—二氯苯基)—4—(叔丁氧基羰基)—1，1—二氧代—2，3，4，5，6，9—六氫—7—甲基吡啶并〔2，3—f〕〔1，4〕硫代吖庚因—8—甲酸乙酯于40ml乙醇中，把由實施例6制得的4—N—(叔丁氧基羰基)—1，1—二氧代—2，3，4，5，6，7—六氫—1，4—硫代吖庚因—6—酮(2.00g，7.60mmole)、2，3—二氯苯甲醛(1.33g，7.60mmole)和3—氨基巴豆酸乙酯(0.98g，7.60mmole)組成的混合物加熱回流24小時。減壓除去乙醇后，再用85ml甲苯進行置換。把此混合物加熱回流2小時，冷卻到室溫，過濾得到2.45g產物，產率61％。
實施例89—(2，3—二氯苯基)—1，1—二氧代—2，3，4，5，6，9—六氫—7—甲基吡啶并〔2，3—f〕〔1，4〕硫代吖庚因—8—甲酸乙酯把實施例7制的9—(2，3—二氯苯基)—4—(叔丁氧基羰基)—1，1—二氧代—2，3，4，5，6，9—六氫—7—甲基吡啶并〔2，3—f〕〔1，4〕硫代吖庚因—8—甲酸乙酯(2.45g，4.6mmole)和乙酸乙酯(150ml)組成的混合物冷卻到0℃。用氯化氫氣體將其飽和。混合物溫熱到室溫。再將反應物冷卻到零度，與200ml冷的4N NaOH一起振蕩，分離出的液層，用2×100ml氯仿進行萃取。乙酸乙酯層用鹽水干燥，合并的有機相用硫酸鈉干燥。減壓蒸發除去溶劑。殘余物用乙醚研制得到1.86g產物，產率94％。
實施例99—(2，3—二氯苯基)—4，7—二甲基—1，1—二氧代—2，3，4，5，6，9—六氫吡啶并〔2，3—f〕〔1，4〕硫代吖庚因—8—甲酸乙酯用甲醛(0.240g，37％水溶液)和氫氰硼化鈉(0.062g，1.16mmole)把由實施例8制得的9—(2，3—二氯苯基)—1，1—二氧代—2，3，4，5，6，9—六氫—7—甲基吡啶并—〔2，3—f〕〔1，4〕硫代吖庚因—8—甲酸乙酯(0.500g，1.16mmol)的乙腈(10ml)的混合物進行處理，15分鐘后，滴加6滴AcOH，攪拌此反應物1小時。加入30ml水，反應混合物用氯仿(3×40ml)萃取，第一次萃取后，把pH調至8，合并的有機相用鹽水和Na2SO4干燥。再3ml三乙胺處理。放置1.5小時后，減壓除去揮發物，殘余物用硅膠色譜純化(1.5％MeOH、0.1％NH3的CHCl3液體作洗脫液。得到用乙醚研制即可凝固的油狀物0.479g，產率92％。
實施例104—N—芐基—9—(2，3—二氯苯基)—1，1—二氧代—2，3，4，5，6，9—六氫—7—甲基吡啶并〔2，3—f〕〔1，4〕硫代吖庚因—8—甲酸乙酯于乙腈(10ml)中，把由9—(2，3—二氯苯基)—1，1—二氧代—2，3，4，5，6，9—六氫—7—甲基吡啶并〔2，3—f〕〔1，4〕—硫代吖庚因—8—甲酸乙酯(0.400g，0.92mmole)、芐基溴(0.190g，1.11mmole)和碳酸鉀(0.213g，1.55mmole)組成的混合物加熱3小時。冷卻此反應物料，濾出固體，減壓蒸發除去溶劑，殘余物用硅膠柱色譜純化(己烷∶乙酸乙酯(2∶1)作洗脫液)用乙醚重結晶得到產物(0.313g，產率65％)。
實施例114—叔丁氧基羰基—9—(2，3—二氯苯基)—1，1—二氧代—5a—羥基—2，3，4，5，5a，6，9，9a—八氫—7—甲基吡啶并〔2，3—f〕〔1，4〕硫代吖庚因—8—甲酸2—(N—芐基—N—甲氨基)乙酯于40ml乙醇中，把由實施例6制取的4—N—(叔丁氧基羰基)—1，1—二氧代—2，3，4，5，6，7—六氫—1，4—硫代吖庚因—6—酮(8.39g，31.9mmole)、2，3——二氯苯甲醛(5.58g，31.9mmole)和3—氨基巴豆酸2—(N—芐基—N—甲氨基)乙酯(7.91g，31.9mmole)組成的混合物加熱回流17小時。把此反應物料冷卻到室溫，濾出的固體用50ml乙醚洗滌，得到標題化合物10.72g，產率50％D.C.I.M.S(M＋H)668。
實施例129—(2，3—二氯苯基)—4，7—二甲基—1，1—二氧代—5a—羥基—2，3，4，5，6，9—六氫—7—吡啶并—〔2，3—f〕〔1，4〕硫代吖庚因—8—甲酸2—(N—芐基—N—甲氨基)乙酯按如實施例8和9的方法把實施例6制得的4—N—(規—丁氧基羰基)—1，1—二氧代—2，3，4，5，6，7—六氫—1，4—硫代吖庚因—6—酮(2.10g，3.2mmole)進行處理后用異丙醇重結晶得到1.23克產物，產率70％。
實施例13旋光拆分9—(2，3—二氯苯基)—1，1—二氧代—2，3，4，5，6，9—六氫—7—甲吡啶并〔2，3—f〕〔1，4〕—硫代吖庚因—8—甲酸乙酯把實施例8制得的外消旋9—(2，3—二氯苯基)—1，1—二氧代—2，3，4，5，6，9—六氫—7—甲基吡啶并〔2，3—f〕〔1，4〕硫代吖庚因—8—甲酸乙酯(2，41g，5.59mmole)溶解在100ml熱甲醇中，將此溶液與D—二苯甲酰酒石酸酯(2.10g，5.59mmole)合并。減壓除去溶劑，把此殘余物用乙酸乙酯結晶3次，用氨水萃取該鹽的氯仿溶液以使此鹽轉變為游離的堿。〔α〕D＝+7.7°(C，0.41，CHCl3)，按類似方式用L—二苯甲酰酒石酸得到(一)異構體，〔a〕D＝-8.0(C，0.40，CHCl3)。
實施例145—N—甲酰基—3—羥基—2，3，4，5—四氫—〔1，5〕—苯并硫代吖庚因于用公知方法(Federsel，H.J.et al.，Tetrahedron Letters 21，2229(1986))制得的5—N—甲酰—3—羥基—2，3，4，5—四氫—〔1，5〕苯并硫代吖庚因—3—酮(0.480g，2.31mmole)的乙醇(10ml)溶液中，加入NaBH4(0.090g，2.38mmole)。室溫下攪拌此反應物料1小時。把此反應物料分配于飽和NH4Cl溶液和氯仿間。有機層用水洗滌、鹽水洗滌，MgSO4干燥。減壓除去溶劑得到油狀產物0.452g，產率94％D.C.I.M.S.210〔M＋H〕。
實施例151，1—二氧代—5—N—甲酰基—3—羥基—2，3，4，5—四氫—〔1，5〕—苯并硫代吖庚因于10ml氯仿中。用由實施例14制得的5—N—甲酰基—3—羥基—2，3，4，5—四氫—〔1，5〕—苯并硫代吖庚因(0.450g，1.93mmole)對間氯過氧苯甲酸(0.946g，5.5mmole)的氯仿(20ml)溶液進行處理。室溫下將此反應物料攪拌16小時，減壓除去溶劑，殘余物用2×10ml水研制，蒸去水得到產物0.443g，產率95％D.C.I.M.S.242〔M＋H〕。
實施例161，1—二氧代—5—N—甲酰基—2，3，4，5—四氫—〔1，5〕—苯并硫代吖庚因—3—酮用瓊斯試劑(0.54ml，1.40mmole)對實施例15的1，1—二氧代—5—N—甲酰基—3—羥基—2，3，4，5—四氫—〔1，5〕—苯并硫代吖庚因(0.443g，1.83mmole)的丙酮(5ml)溶液進行處理。將此溶液加熱回流15分鐘。加入0.15ml瓊斯試劑。加熱反應物20分鐘以上。用MgSO4過濾此冷卻的溶液，減壓除去溶齊，殘余物用氯仿研制并過濾，蒸發濾液得到產物0.418g，產率95％D.C.I.M.S.240〔M＋H〕。
實施例174—(2，3—二氯苯基)—5，5—二氧代—10—甲酰基—2—甲基—1，4，10，11—四氫吡啶并〔3，2—b〕—〔1，5〕—苯并硫代吖庚因—3—甲酸乙酯將1，1—二氧代—5—N—甲酰基—2，3，4，5—四氫—〔1，5〕—苯并硫代吖庚因—3—酮(實施例16的)(0.410g，1.71mmole)、2，3—二氯苯甲醛(0.297g，1.71mmole)和3—氨基巴豆酸乙酯(0.219g，1.71mmole)的乙醇(7ml)溶液加熱回流18小時。減壓除去溶劑。殘余物用硅膠色譜純化(用1∶1的己烷∶乙酸乙酯作洗脫液)得到油狀產物0.75g，產率86％。將此產品用氯仿—乙醚進行重結晶。
實施例184—叔丁氧基羰基—9—(2，3—二氯苯基)—1，1—二氧代—5a—羥基—2，3，4，5，5a，6，9，9a—八氫—7—甲吡啶并〔2，3—f〕〔1，4〕硫代吖庚因—8—甲酸2—羥基乙酯于200ml乙醇中，把由實施例6的4—N—(叔—丁氧羰基)—1，1—二氧代—2，3，4，5，6，7—六氫—1，4—硫代吖庚因—6—酮(9.06g，34.5mmole)、2，3—二氯苯甲醛(6.03g，34.5mmole)和3—氨基巴豆酸2—羥基乙酯(5.00g，34.5mmole)組成的混合物加熱回流24小時。減壓除去乙醇，在回流甲苯中加熱殘余物2小時，冷卻后濾出沉淀得到6.75g標題化合物。蒸發濾液并進行色譜純化(2.5∶1的乙酸乙酯∶己烷作洗脫液)得到3.78克產物。
實施例199—(2，3—二氯苯基)—1，1—二氧代—2，3，4，5，6，9—六氫—7—甲基吡啶并〔2，3—f〕〔1，4〕硫代吖庚因—8—甲酸2—乙酰氧基乙酯于5ml吡啶和5ml乙酸酐中溶解實施例18的4—叔丁氧基羰基—9—(2，3—二氯苯基)—1，1—二氧代—5a—羥基—2，3，4，5，5a，6，9，9a—八氫—7—甲基—吡啶并〔2，3—f〕〔1，4〕硫代吖庚因—8—甲酸2—羥基乙酯(0.500g，0.97mmole)，攪拌2小時，減壓除去溶劑。殘余物用25ml乙酸乙酯制成漿料并冷卻至0℃其后用HCl氣體使此混合物飽和，90分鐘后，把此反應物料倒入30ml4NNaOH中，分離出的乙酸乙酯層用鹽水干燥，水相用氯仿萃取(2×30ml)。合并的有機萃取液用硫酸鈉干燥并予蒸發，殘余物用硅膠色譜純化(2％甲醇，0.1％氨的氯仿液作洗脫液)得到白色固體產物0.351g，產率89％。
實施例209—(2，3—二氯苯基)—4，7—二甲基—1，1—二氧代—2，3，4，5，6，9—六氫吡啶并〔2，3—f〕〔1，4〕硫代吖庚因—8—甲酸—2—乙酰氧基乙酯用氫氰硼化鈉(0.070g，1.69mmole)處理由9—(2，3—二氯苯基)—1，1—二氧代—2，3，4，5，6，9—六氫—7—甲基—吡啶并〔2，3—f〕〔1，4〕硫代吖庚因—8—甲酸2—乙酰氧基乙酯(實施例19的)(0.880g，1.69mmole)和甲醛水溶液(1ml，38％)的乙腈(20ml)溶液組成的混合物，攪拌1小時后，加入0.5ml乙酸，再攪拌此反應物料2小時，加40ml水和用6N NaOH把pH調到9后，用氯仿萃取(3×30ml)。合并的有機萃取物用Na2SO4干燥，減壓除去溶劑，殘余物用硅膠色譜純化(2％甲醇、0.1％氨的氯仿溶液作洗脫液)得到標題化合物0.743g，產率82％。
本發明這些二氫吡啶例子和其他有代表性的化合物的物理常數列于下表1中
表1其它代表性化合物 D.C.I.M.S. M.P.R3＝苯基取代 R4R2分子式〔M＋H〕 ℃2，3—二氯 H乙基 C18H20C12N2O4S. 145—7HCl·3/2H2O4312，3—二氯 BOC 乙基 C23H28C12N2O4S 531 228—30五氟 BOC 乙基 C23H25F5N2O4S 553 224—62，3—二氯 Bz乙基 C25H26C12N2O4S 521 219(d)五氟 H 乙基 C18H17F5N2O4S 453 211—32，3—二氯 Me乙基 C19H22C12N2O4S 445 206—82—CF3BOC 乙基 C25H29F3N2O4S 531 213—5
表1(續)其他代表性化合物D.C.I.M.S. M.P.R3＝苯基取代 R4R2分子式 〔M＋H〕℃2—CF3H乙基 C19H21F3N2O4S 431 125(d)五氟 Me 乙基 C19H19F5N2O4S 467 212—52，3—二氯 CHO 乙基 C23H20Cl2N2O5S*507 185—72，3—二氯 Et 乙基 C20H24Cl2N2O4S·HCl·3/2H2O 459 185—82—Cl，6—FH乙基 C18H20ClFN2O4S415 118—203—硝基H乙基 C18H21N3O6S 408 186—82，3—二氯 Pr 乙基 C21H26Cl2N2O4S 473 196—82—硝基H乙基 C18H21N3O6S 408 171—32，3—二氯 iPr 乙基 C21H28Cl2N2O4S 473 217—82，3—二氯 庚基 乙基 C25H34Cl2N2O4S 529 142—4*苯并硫代吖庚因環系統表1(續)其他代表性化合物D.C.I.M.S. M.P.R3＝苯基取代 R4R2分子式〔M＋H〕 ℃2，3—(213噁二唑) H乙基 C18H20N4O5S·HCl 405216—93—硝基 Et 乙基 C20H25N2O6S·HCl·3/2H2O 436195(d)2，3—二氯 H乙基 C18H20Cl2N2O4S(-) 431190(d)2，3—二氯 H乙基 C18H20Cl2N2O4S(+) 431193(d)2，3—二氯NH2CH2CO 乙基C20H23Cl2N3O5S 488166(d)2，3—二氯 HN—Bz—N—Me—乙基 C26H29N3O4Cl2S 550132—52，3—二氯 Me N—Bz—N—Me—乙基 C27H31N3O4Cl2S 564166—82，3—二氯 Me N—Bz—N C27H31N3O4Cl2S·—Me—乙基 2HCl·H2O564173(d)
表1(續)其他代表性化合物D.C.I.M.S. M.P.R3＝苯基取代 R4R2分子式 〔M＋H〕℃2，3—二氯 Me2—乙酰氧基 C21H24Cl2N2O4S503 168—70—乙基2，3—二氯 Me2—羥基— C19H22Cl2N2O5S 461 203—4乙基2，3—二氯 H 2—乙酰氧基—乙基 C20H24Cl2N2O4S489 179—812，3—二氯2—羥基—乙基 C18H20Cl2N2O5S 447 197—92，3—二氯 H 環丙基甲基 C20H22Cl2N2O4S457 199—2002，3—二氯 H 環丙基甲基 C21H24Cl2N2O4S471 177—92，3—二氯 H 2—i—丁酰氧基—乙基 C23H28Cl2N2O4S531 185—5
表1(續)其他代表性化合物D.C.I.M.S. M.P.R3＝苯基取代 R4R2分子式〔M＋H〕 ℃2，3—二氯 Me2—苯甲酰氧基— C26H26Cl2N2O6S 565108—10乙基2，3—二氯 Et2—NBz(Me)— C28H33Cl2N3O4S·乙基 2HCl·H2O 578171—33—硝基 Me2—NBz(Me)— C27H32Cl2N4O6S·乙基 2HCl·H2O 541148(d)2，3—二氯 Me2—NBz2— C33H35Cl2N3O4S·乙基 2HCl·H2O 640175(d)2，3—二氯 Me3—Ph—丙基 C33H35Cl2N3O4S·HCl 535173(d)2—氯—3—NO2Me乙基 C19H23ClN2O4S 456199—201
表1(續)其他有代表性化合物D.C.I.M.S. M.P.R3＝苯基取代 R4R2分子式〔M＋H〕 ℃2，3—二氯i—Pr 2—乙酰氧乙基 C23H28Cl2N2O6S531181—32，3—二氯 Et2—乙酰氧乙基 C22H26Cl2N2O6S517187—92，3—二氯 Bz+2—乙酰氧乙基 C27H28Cl2N2O6S579102—42—氯 Me乙基 C19H23ClN2O4S 411223—4＋Bz＝芐基表2列出了許多有代表性的本發明的化合物以抑制百分數表示的對硝吡乙甲酯(Nitrendipine，硝苯乙吡啶)結合及與鈣有關的平滑肌收縮的抑制。
表2鈣通道拮抗活性 P#166P#176氣管 P#176主動脈R3＝苯基取代 R4R2硝吡乙甲酯.結合抑制％/μM 抑制％/μM2，3—二氯 H乙基 99，105nM 73/1.0；43/0.1 96/1.0；85/0.121/0.012，3—二氯 BOC 乙基 32％@1.0μM 0/2.0 18/1.0；4/0.3五氟BOC 乙基 24％@1μM 7/2.0 37/1.0；0/0.12，3—二氯 Bz 乙基 210nM 32/2.0；10/0.1 79/1.0五氟H乙基 90nM 98/2.0；63/0.1；95/1.0；89/0.1；13/0.01 61/0.01
表2(續)鈣通道拮抗活性P#166 P#176氣管P#176主動脈R3＝苯基取代 R4R2硝吡乙甲酯.結合 抑制％/μM 抑制％/μM2，3—二氯 Me乙基 120nM98/2.0；80/0.1； 97/1.0；96/0.1；55/0.01 67/0.012—CF3BOC 乙基 7％@1.0μM 50/2.0；24/0.3 47/1.0；37/0.12—CF3H 乙基 360nM73/2.0；35/0.3； 83/1.0；68/0.138/0.1 37/0.01五氟Me乙基 53nM 95/1.0；73/0.1；35/0.01 97/1.0；50/0.012，3—二氯 Et乙基 60nM 90/1.0；70/0.3； 96/1.0；76/0.1；33/0.01 19/0.012—Cl，6—F H 乙基 870nM88/2.0；56/0.3 86/1.0；4.8/0.013—硝基 H 乙基 240nM93/2.0；58/0.03 100/1.0；24/0.012，3—二氯 Pr乙基 145nM68/2.0；53/0.3； 100/1.0；88/0.1；44/0.1；30/0.03 53/0.01
表2(續)鈣通道拮抗活性P#166 P#176氣管P#176主動脈R3＝苯基取代 R4R2硝吡乙甲酯.結合 抑制％/μM 抑制％/μM2—硝基 H乙基 75/2.0；45/0.3； 77/1.0；47/0.1；12/0.10 27/0.012，3—二氯 ipr 乙基 72nM 86/2.0；61/0.3； 95/1.0；83/0.1；37/0.1 38/0.012，3—二氯 hept 乙基 27/2.0 44/1.0；4/0.12，3—(2，1， H乙基 660nM 68/2.0；22/0.3 83/1.0；22/0.13噁二唑)3—硝基 Et 乙基 92/0.3；73/0.1； 73/0.10；5/0.0150/0.032，3—二氯 H乙基 54/2.0；24/0.3； 69/1.0；0/0.1；2/0.10/.012，3—二氯 H乙基 96/2.0；47/0.1； 97/1.0；67/0.1；25/0.03 14/0.012，3—二氯 NH2CH2CO乙基 36/2.0；6/0.320/1.0
表2(續)鈣通道拮抗活性P#166硝吡 P#176氣管 P#176主動脈R3＝苯基取代 R4R2乙甲酯.結合#抑制/μM 抑制％/μM2，3—二氯 H N—Bz—N—Me—乙基380nM 86/2.0；62/0.3；23/0.193/1.0；48/0.1；20/0.032，3—二氯 Me N—Bz—N—Me—乙基150nM 88/2.0；71/0.3；54/0.1；28/0.032，3—二氯 Me 2—乙酰氧89/1.0；26/0.1；乙基 0/0.012，3—二氯 Me 2—羥乙基95/10；77/3.0；62/1.0；14/0.1
表2(續)鈣通道拮抗活性P#166硝吡乙甲酯P#176氣管P#176主動脈R3＝苯基取代 R4R2結合 #抑制/μM抑制％/μM2，3—二氯 H 2—乙酰氧乙基 72/1.0；62/0.3；18/0.12，3—二氯 H 2—羥乙基56/10；0/1.02，3—二氯 H 環丙甲基2，3—二氯 H 環丙甲基 93/10；86/3.0；17/0.01
表2(續)鈣通道拮抗活性 R#176氣管 P#176主動脈R3＝苯基取代 R4R2#抑制/μM 抑制％/μM2，3—二氯 CHO 乙基 73/2.0；35/0.3； 74/1.0；50/0.1；38/0.01 33/0.01
對抑制硝吡乙甲酯結合的實驗是按下述步驟進行的用頸脫位使雌新Zealand白兔(1—2kg)致死，立即取出心臟、洗凈、切片，用5倍體積的Hepes緩沖液(0.05M，PH7.4)均化該組織。在(4000×g)的力下離心此均漿10分鐘，再于(42000×g)力下離心懸浮液90分鐘。所得的小膜片再懸浮于(0.05M Hepes)緩沖液(PH7.4)中(0.7ml/g重)，-70℃下貯藏到使用。每結合實驗管中，1.0ml總的體積中含3H—硝吡乙甲酯(0.05—0.50nM)，緩沖液，膜(0.10ml)和實驗化合物。4℃下90分鐘后，用whatman GF/C過濾器過濾使結合的硝吡乙甲酯和未結合的硝吡乙甲酯分離，漂清后，干燥過濾的樣品，并用液閃爍計數器進行測量。
從總的結合的硝吡乙甲酯中扣除未有效結合的3H—硝吡乙甲酯(在有過量的未標記的硝吡乙甲酯的情況下結合的量)即得有效結合的放射性同位素示蹤(標記)硝吡乙甲酯。把在試驗化合物存在下的有效結合的硝吡乙甲酯的量同無化合物時結合的量進行比較。即可獲得百分移位(或抑制)。
對抑制鈣有關的平滑肌收縮試驗是按下述步驟進行測定的于4℃下，把注射過量kcl致死的狗的氣管和主動脈貯存于氧化克一漢(krebs—Henseleit)二氏緩沖液中過夜。從支氣管端開始切下氣管環即一個軟骨節寬(5—10mm)，也制成同樣寬度主動脈組織環。切下軟骨節后，37℃下，用氧化克一漢二氏緩沖溶液把氣管肌肉組織和主動脈組織懸浮于25ml組織浴中。60分鐘平衡后，用10μM氯化氨甲酰膽堿試驗此組織。5分鐘后，漂洗此組織。讓其放置50分鐘。然后再用50mM kcl試驗此組織。30分鐘后測量其收縮。漂洗該組織后再平衡50分鐘。再加試驗化合物10分鐘，用50mM kcl試驗該組織，30分鐘后，再測定其收縮，并用以測定對照組的抑制百分數。
用藥物治療前后的應答數據來計算對平滑肌收縮的抑制百分數 根據計算的抑制百分數實驗對化合物進行評價。
權利要求
1.下式所示的的化合物及其旋光對映體或其醫學上可接受的鹽的合成方法，該式為 其中Y和Z一起形成苯環；R1是氫或低級烷基；R2是未取代的或由羥基、C1-8烷酰氧基、環丙基、苯基、苯甲酰氧基、芐甲基或N-芐基-N-甲基取代的低級烷基；R3是氫、由鹵素、硝基、CF3或噁二唑基取代的苯基；R4是氫、C1-8直鏈或支鏈烷基、低級烷酰基、NH2CH2CO、叔丁氧基羰基、鹵素取代的苯基，或芐基；n為1；該方法包括a.將其中的R4的定義同上的苯并硫代吖庚因酮(3)與NaBH4、間氯代過氧苯甲酸和瓊斯試劑反應，得到1，1—二氧代苯并硫代吖庚因酮(4) (4)中的R4的定義同上；b.將所說的1，1—二氧代一苯并硫代吖庚因酮與R3取代的醛和其中的R1、R2和R3的定義同上的取代的3-氨基丙烯酸酯衍生物(5)反應，生成其中的R1、R2、R3和R4的定義同上的二氫吡啶(6)
2.按照權利要求1的方法，其中使用的原料化合物和制得的化合物中的R1是甲基；R2是乙基或由乙酰氧基或N-芐基-N-甲基取代的乙基；R3的定義同權利要求1所述；R4是氫、C1—C8直鏈或支鏈烷基、芐基、甲酰基、叔丁氧羰基或NH2CH2CO；n為1。
3.按照權利要求1的方法，其中制得的化合物為9—(2，3—二氯苯基)—4，7—二甲基—1，1—二氧代—2，3，4，5，6，9—六氫吡啶并〔2，3—f〕〔1，4〕硫代吖庚因—8—甲酸2—新戊酰氧基乙酯；4—(2，3—二氯苯基)—2，10—二甲基—5，5—二氧代—1，4，10，11—四氫吡啶并〔3，2—b〕〔1，5〕苯并硫代吖庚因—3—甲酸乙酯；或4—(2，3—二氯苯基)—2，10—二甲基—5，5—二氧代—1，4，10，11—四氫吡啶并〔3，2—b〕〔1，5〕—苯并硫代吖庚因—3—甲酸2—(N—芐基—N—甲氨基)乙酯。
全文摘要
本發明披露了新的吡啶并[3，2-b][1，5]苯并硫代吖庚因及其制備方法。這些化合物適宜用作具有心血管，抗氣喘和抗支氣管狹窄活性的鈣通道拮抗劑。
文檔編號A61K31/4365GK1118783SQ9510934
公開日1996年3月20日 申請日期1995年7月29日 優先權日1990年5月3日
發明者D·J·武斯特羅, J·H·多德, C·F·施文德 申請人:鄰位藥品公司