專利名稱：6元含氮雜芳基噁唑烷酮的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及6元含氮雜芳基噁唑烷酮、其制備方法及其作為藥物尤其是抗菌藥物的用途。
由下述文獻(xiàn)得知具有抗菌作用的N-芳基噁唑烷酮US5254577，US4705799，EP311090，US4801600，US4921869，US4965268，EP312000和C.H.Park等人，J.Med.Chem.35，1156(1992)。
通式(I)化合物(D＝吡啶基及R1＝羥基)還被包括在PCT WO93/22298中的中間產(chǎn)物通式中，但該文獻(xiàn)既未描述這些物質(zhì)的具體的代表性化合物，亦未描述其藥理作用。
本發(fā)明涉及通式(I)6元含氮雜芳基噁唑烷酮及其鹽和N-氧化物 式中R1代表疊氮基或羥基，或代表式-OR2、-O-SO2R3或-NR4R5基團(tuán)，式中R2代表具有至多8個(gè)碳原子的直鏈或支鏈?；蛄u基保護(hù)基團(tuán)，R3代表具有至多4個(gè)碳原子的直鏈或支鏈烷基或苯基，它們可任選地被具有至多4個(gè)碳原子的直鏈或支鏈烷基取代，R4和R5相同或不同，為具有3-6個(gè)碳原子的環(huán)烷基、氫、苯基或具有至多8個(gè)碳原子的直鏈或支鏈烷基或氨基保護(hù)基團(tuán)，或者R4或R5代表式-CO-R6基團(tuán)，式中R6代表具有3-6個(gè)碳原子的環(huán)烷基、具有至多8個(gè)碳原子的直鏈或支鏈烷基、苯基或氫，D代表具有至少一個(gè)氮原子并通過(guò)碳原子直接鍵合的6元芳雜環(huán)基，或代表具有至少一個(gè)含氮環(huán)、通過(guò)碳原子直接鍵合并均為6元的二或三環(huán)芳基，或代表β-咔啉-3-基，或代表通過(guò)6元環(huán)直接相連的中氮茚基(indolizinyl)，其中環(huán)狀基團(tuán)均可任選地被下列基團(tuán)以相同取代基或不同取代基的方式取代至多3次羧基，鹵素，氰基，巰基，甲酰基，三氟甲基，硝基，具有至多6個(gè)碳原子的直鏈或支鏈烷氧基、烷氧基羰基、烷硫基或酰基，或者具有至多6個(gè)碳原子的直鏈或支鏈烷基，該烷基又可被羥基、具有至多5個(gè)碳原子的直鏈或支鏈烷氧基或酰基或式-NR7R8基團(tuán)取代，式中R7和R8相同或不同，代表氫、甲?；⒕哂兄炼?個(gè)碳原子的直鏈或支鏈烷基或?；⒈交蚓哂?-6個(gè)碳原子的環(huán)烷基，或者與氮原子一起形成5或6元飽和雜環(huán)基，該雜環(huán)基可任選地含有選自N、S和/或O的另外的雜原子且又可任選地被苯基、嘧啶基或具有至多3個(gè)碳原子的直鏈或支鏈烷基或酰基取代，包括在另外的氮原子上取代，和/或所述環(huán)狀基團(tuán)可任選地被式-NR7′R8′基團(tuán)取代，式中R7′和R8′相同或不同，并具有上述R7和R8的意義，并且與它們相同或不同，和/或所述環(huán)狀基團(tuán)可任選地被(C2-C8)鏈烯基苯基、苯基或具有至多3個(gè)選自S、N和/或O的雜原子的5或6元飽和或不飽和雜環(huán)基團(tuán)取代，這些基團(tuán)又可任選地被式-CO-NR9R10、-NR11R12、-NR13-SO2-R14、R15R16-N-SO2-、R17-S(O)a-、R18-N＝CH-或-CH(OH)-SO3R20基團(tuán)取代，式中a代表數(shù)字0、1或2，R9、R10、R13、R15和R16相同或不同，代表氫、具有至多6個(gè)碳原子的直鏈或支鏈烷基、甲苯基或苯基，R11和R12相同或不同，并具有上述R7和R8的意義，并且與它們相同或不同，R14和R17相同或不同，并具有上述R3的意義，并且與其相同或不同，R18代表羥基、芐氧基或式-NH-CO-NH2、 或 基團(tuán)，式中R21和R22相同或不同，代表氫或具有至多4個(gè)碳原子的直鏈或支鏈烷基，所述烷基又可被苯基或吡啶基取代，R20代表氫或鈉離子，和/或又可任選地被下列基團(tuán)以相同或不同的方式取代至多2次羧基，鹵素，氰基，巰基，甲?；?，三氟甲基，硝基，苯基，具有至多6個(gè)碳原子的直鏈或支鏈烷氧基、烷氧羰基、烷硫基或?；蛘呔哂兄炼?個(gè)碳原子的直鏈或支鏈烷基，該烷基又可被下列基團(tuán)取代羥基、疊氮基、具有至多5個(gè)碳原子的直鏈或支鏈烷氧基或?；蛘呤?NR23R24、R25-S-、R26-SO2O-或 基團(tuán)，式中R23和R24具有上述R7和R8的意義，并與它們相同或不同，或者代表式-P(O)(OR28)(OR29)或R30-SO2-基團(tuán)，式中R28和R29相同或不同，代表氫或具有至多3個(gè)碳原子的直鏈或支鏈烷基，R30代表甲基、苯基或甲苯基，R25代表下式基團(tuán) 或 R26代表具有至多3個(gè)碳原子的直鏈或支鏈烷基，R27代表具有至多6個(gè)碳原子的直鏈或支鏈烷氧羰基或羧基，和/或所述環(huán)狀基團(tuán)可任選地被下式基團(tuán)取代 式中n代表數(shù)字0、1或2。
本發(fā)明化合物可以表現(xiàn)為鏡像(對(duì)映體)或不表現(xiàn)為鏡像(非對(duì)映體)的立體異構(gòu)形式存在。本發(fā)明涉及按已知方法分離成立體異構(gòu)均一成分的對(duì)映體和非對(duì)映體。
6元雜芳基-噁唑烷酮的生理上可接受的鹽可以是按照本發(fā)明的物質(zhì)與無(wú)機(jī)酸、羧酸或磺酸形成的鹽。特別優(yōu)選的鹽是例如與下列酸形成的鹽鹽酸、氫溴酸、硫酸、磷酸、甲磺酸、乙磺酸、甲苯磺酸、苯磺酸、萘二磺酸、乙酸、丙酸、乳酸、酒石酸、檸檬酸、富馬酸、馬來(lái)酸或苯甲酸。
作為所述的鹽，可以提及與常規(guī)堿形成的鹽例如堿金屬鹽(例如鈉鹽或鉀鹽)、堿土金屬鹽(例如鈣鹽或鎂鹽)或衍生自氨或有機(jī)胺的銨鹽，所述有機(jī)胺包括例如二乙胺、三乙胺、乙基二異丙基胺、普魯卡因、二芐胺、N-甲基嗎啉、二氫樅胺(dihydroabiethylamine)、l-ephenamine或甲基哌啶。
此外，C1-C4烷基鹵化物尤其是C1-C4烷基碘也可用作鹽。
在本發(fā)明上下文中，在取代基D項(xiàng)下直接與噁唑烷子基(oxazo-lidino)骨架相連的雜環(huán)基一般代表具有至少一個(gè)氮原子并通過(guò)碳原子直接鍵合的6元芳雜環(huán)基，或代表具有至少一個(gè)含氮環(huán)、通過(guò)碳原子直接鍵合并均為6元的二或三環(huán)芳基，或代表β-咔啉-3-基，或代表通過(guò)6元環(huán)直接相連的中氮茚基?？商峒暗膶?shí)例有噌啉基、蝶啶基、菲啶基、吖啶基、菲咯啉基、喹唑啉基、喹喔啉基、1，5-二氮雜萘基、2，3-二氮雜萘基、喹啉基、異喹啉基、4H-喹嗪基、吩嗪基、吡啶基、吡嗪基、嘧啶基、噠嗪基、中氮茚基、β-咔啉-3-基和通過(guò)6元環(huán)直接鍵合的中氮茚基。
在取代的另外的方面，雜環(huán)基還代表可含至多3個(gè)氧、硫和/或氮原子作雜原子的5或6元飽和或不飽和環(huán)。優(yōu)選的雜環(huán)基有噻吩基、呋喃基、吡咯基、吡唑基、吡啶基、嘧啶基、吡嗪基、噠嗪基、噻唑基、噁唑基、咪唑基、吡咯烷基、哌啶基或哌嗪基。
還包括通過(guò)N鍵合并可含至多2個(gè)氧、硫和/或氮原子作雜原子的5或6元飽和雜環(huán)，例如哌啶基，嗎啉基或哌嗪基或吡咯烷基。哌啶基和吡咯烷基是特別優(yōu)選的。
在上述定義中的羥基保護(hù)基團(tuán)一般代表來(lái)自下列的一組保護(hù)基團(tuán)三甲基甲硅烷基、三異丙基甲硅烷基、叔丁基二甲基甲硅烷基、芐基、芐氧羰基、2-硝基芐基、4-硝基芐基、叔丁氧羰基、烯丙氧羰基、4-甲氧芐基、4-甲氧芐氧羰基、四氫吡喃基、甲?；?、乙?；⑷纫阴；?，2，2-三氯乙氧羰基、甲氧基乙氧基甲基、[2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基]甲基、苯甲?；?、4-甲氧基苯甲?；?、4-硝基苯甲?；?、4-氟苯甲酰基、4-氯苯甲酰基或4-甲氧基苯甲?；?。優(yōu)選乙?；⑹宥』谆坠柰榛退臍溥拎?。
在本發(fā)明上下文中的氨基保護(hù)基團(tuán)是用在肽化學(xué)中的常規(guī)的氨基保護(hù)基團(tuán)。
優(yōu)選的氨基保護(hù)基團(tuán)包括芐氧羰基、2，4-二甲氧基芐氧羰基、4-甲氧基芐氧羰基、甲氧羰基、乙氧羰基、叔丁氧羰基、烯丙氧羰基、鄰苯二甲?；?、2，2，2-三氯乙氧羰基、芴基-9-甲氧羰基、甲?；⒁阴；?、2-氯乙酰基、2，2，2-三氟乙?；?、2，2，2-三氯乙酰基、苯甲?；?-氯苯甲?；?、4-溴苯甲?；?、4-硝基苯甲酰基、苯二酰亞氨基、異戊酰或芐氧基亞甲基、4-硝基芐基、2，4-二硝基芐基、4-硝基苯基、4-甲氧基苯基或三苯基甲基。
優(yōu)選的化合物是通式(I)中的取代基為如下定義的化合物及其鹽和N-氧化物R1代表疊氮基或羥基，或代表式-OR2、-OSO2R3或-NR4R5基團(tuán)，式中R2代表具有至多6個(gè)碳原子的直鏈或支鏈?；蚱S基，R3代表具有至多3個(gè)碳原子的直鏈或支鏈烷基、苯基或甲苯基，R4和R5相同或不同，代表環(huán)丙基、環(huán)戊基、環(huán)己基、氫、苯基或具有至多6個(gè)碳原子的直鏈或支鏈烷基、叔丁氧羰基或芐氧羰基，或者R4或R5代表式-CO-R6基團(tuán)，式中R6代表環(huán)丙基、環(huán)丁基、環(huán)戊基、環(huán)己基或具有至多6個(gè)碳原子的直鏈或支鏈烷基、苯基或氫，D代表噌啉基、蝶啶基、吖啶基、喹唑啉基、喹喔啉基、1，5-二氮雜萘基、2，3-二氮雜萘基、喹啉基、異喹啉基、吡啶基、吡嗪基、嘧啶基或噠嗪基，其中，這些環(huán)狀基團(tuán)均可任選地被下列基團(tuán)以相同或不同的方式取代至多3次羧基，氟，氯，溴，碘，氰基，巰基，三氟甲基，甲?；?，硝基，具有至多4個(gè)碳原子的直鏈或支鏈烷氧基、烷氧羰基、烷硫基或?；?，或者具有至多4個(gè)碳原子的直鏈或支鏈烷基，該烷基又可任選地被羥基、具有至多4個(gè)碳原子的直鏈或支鏈烷氧基或?；蚴?NR7R8基團(tuán)取代，式中R7和R8相同或不同，代表氫、甲?；?、具有至多3個(gè)碳原子的直鏈或支鏈烷基或酰基、苯基、環(huán)丙基、環(huán)戊基或環(huán)己基，或與氮原子一起形成嗎啉基、吡咯烷基、哌嗪基或哌啶基環(huán)，這些雜環(huán)基可任選地被苯基、嘧啶基、甲基、乙基或乙酰基取代，包括在游離的N上取代，和/或所述環(huán)狀基團(tuán)可任選地被式-NR7R8基團(tuán)取代，式中R7′和R8′具有上述R7和R8的意義，并且與它們相同或不同，和/或所述環(huán)狀基團(tuán)可任選地被(C2-C4)鏈烯基苯基、苯基、吡啶基或噻吩基取代，這些基團(tuán)又可任選地被式-CO-NR9R10、-NR11R12、-NR13-SO2-R14、R15R16N-SO2-、R17-S(O)a-、R18-N＝CH-或-CH(OH)-SO3R20基團(tuán)取代，式中a代表數(shù)字0、1或2，R9、R10、R13、R15和R16相同或不同，代表氫、具有至多4個(gè)碳原子的直鏈或支鏈烷基、甲苯基或苯基，R11和R12相同或不同，并具有上述R7和R8的意義，并且與它們相同或不同，R14和R17相同或不同，并具有上述R3的意義，并且與其相同或不同，R18代表羥基、芐氧基或下式基團(tuán)-NH-CO-NH2， 或 式中R21和R22相同或不同，代表氫或具有至多3個(gè)碳原子的直鏈或支鏈烷基，所述烷基又可被苯基或吡啶基取代，R20表氫或鈉離子，和/或又可任選地被下列基團(tuán)以相同或不同的方式取代至多2次羧基，氟，氯，溴，碘，氰基，巰基，三氟甲基，甲?；趸?，苯基，具有至多4個(gè)碳原子的直鏈或支鏈烷氧基、烷氧羰基、烷硫基或?；蛘呔哂兄炼?個(gè)碳原子的直鏈或支鏈烷基，該烷基又可被下列基團(tuán)取代羥基、疊氮基、具有至多4個(gè)碳原子的直鏈或支鏈烷氧基或酰基或者式-NR23R24、R25-S-、R26-SO2O-或 基團(tuán)，式中R23和R24具有上述R7和R8的意義，并與它們相同或不同，或者代表式-P(O)(OR28)(OR29)或R30-SO2-基團(tuán)，式中R28和R29相同或不同，代表氫、甲基或乙基，R30代表甲基、苯基或甲苯基，R25表下式基團(tuán) 或 R26代表甲基、乙基、丙基或異丙基，R27代表具有至多5個(gè)碳原子的直鏈或支鏈烷氧羰基或羧基，和/或所述環(huán)狀基團(tuán)可任選地被下式基團(tuán)取代 式中n代表數(shù)字0，1或2。
特別優(yōu)選的化合物是通式(I)中的取代基為如下定義的化合物及其鹽和N-氧化物R1代表疊氮基或羥基，或代表式-OR2、-OSO2R3或-NR4R5基團(tuán)，式中R2代表具有至多6個(gè)碳原子的直鏈或支鏈?；琑3代表甲基、乙基、苯基或甲苯基，R4和R5相同或不同，代表環(huán)丙基、環(huán)戊基、環(huán)己基、氫、苯基或具有至多5個(gè)碳原子的直鏈或支鏈烷基，或者R4或R5代表式-CO-R6基團(tuán)，式中R6代表環(huán)丙基、環(huán)戊基、環(huán)己基或具有至多4個(gè)碳原子的直鏈或支鏈烷基、氫或苯基，D代表噌啉基、喹喔啉基、1，5-二氮雜萘基、2，3-二氮雜萘基、喹啉基、異喹啉基、吡啶基、吡嗪基、嘧啶基或噠嗪基，其中，這些環(huán)狀基團(tuán)均可任選地被下列基團(tuán)以相同或不同的方式取代至多2次羧基，氟，氯，溴，碘，氰基，三氟甲基，甲?；?，硝基，具有至多4個(gè)碳原子的直鏈或支鏈烷氧基、烷氧羰基或酰基，或者具有至多4個(gè)碳原子的直鏈或支鏈烷基，該烷基又可任選地被羥基、具有至多4個(gè)碳原子的直鏈或支鏈烷氧基或酰基或式-NR7R8基團(tuán)取代，式中R7和R8相同或不同，代表氫、甲酰基、乙?；?、甲基或環(huán)丙基，或與氮原子一起形成嗎啉基、吡咯烷基、哌嗪基或哌啶基環(huán)，這些雜環(huán)基可任選地被甲基、乙基、苯基、嘧啶基或乙?；〈?，包括在游離的N上取代，和/或所述環(huán)狀基團(tuán)可任選地被式-NR7′R8′基團(tuán)取代，式中R7′和R8′具有上述R7和R8的意義，并且與它們相同或不同，和/或所述環(huán)狀基團(tuán)可任選地被2-苯基乙烯基、苯基、吡啶基或噻吩基取代，這些基團(tuán)又可任選地被式-CO-NR9R10、-NR11R12、R18-N＝CH-或-CH(OH)-SO3R20基團(tuán)取代，式中R9和R10相同或不同，代表氫或甲基，R11和R12相同或不同，并具有上述R7和R8的意義，并且與它們相同或不同，R18代表羥基、芐氧基或式-NH-CO-NH2、 或 基團(tuán)，式中R21和R22相同或不同，代表氫、甲基或乙基，它們又可被苯基或吡啶基取代，R20代表氫或鈉離子，和/或又可任選地被下列基團(tuán)以相同或不同的方式取代至多2次羧基，氟，氯，溴，碘，氰基，甲?；谆?，硝基，苯基，具有至多4個(gè)碳原子的直鏈或支鏈烷氧基、烷氧羰基或?；?，或者具有至多4個(gè)碳原子的直鏈或支鏈烷基，該烷基又可被下列基團(tuán)取代羥基、疊氮基、具有至多4個(gè)碳原子的直鏈或支鏈烷氧基或?；蛘呤?NR23R24、R25-S-、R26-SO2O-或 基團(tuán)，式中R23和R24具有上述R7和R8的意義，并與它們相同或不同，或者代表式-P(O)(OCH3)2或R30-SO2-基團(tuán)，式中R30代表甲基、苯基或甲苯基，R25代表下式基團(tuán) 或 R26代表甲基、乙基或丙基，R27代表具有至多4個(gè)碳原子的直鏈或支鏈烷氧羰基，和/或所述環(huán)狀基團(tuán)可任選地被下式基團(tuán)取代 式中n代表數(shù)字0、1或2。
此外，已發(fā)現(xiàn)用于制備按照本發(fā)明的通式(I)化合物的方法，其特征在于[A]在惰性溶劑中，若合適，在堿存在下，將通式(II)或(III)化合物D-N＝C＝O(II)或 D-CO-N3(III)(式中D的定義同上)與溴化鋰/(C4H9)3P(O)和通式(IV)環(huán)氧衍生物 (式中E代表C1-C6酰氧基)反應(yīng)，并且，在R1＝OH的情況下，羥基官能團(tuán)通過(guò)典型的酯水解或典型的酯基轉(zhuǎn)移釋出，或者[B]將通式(V)化合物在惰性溶劑中并在堿例如烷基鋰(lithiumalkyls)或N-烷基氨基化鋰或N-甲硅烷基烷基氨基化鋰、最好是正丁基鋰存在下與通式(IV)環(huán)氧衍生物反應(yīng)；所述通式(V)化合物如下D-NH-CO2-L (V)式中D的定義同上，和
L代表典型的保護(hù)基團(tuán)，優(yōu)選芐基，或者[C]在R1＝OH的情況下，首先將通式(III)化合物通過(guò)在醇中裂解掉氮而轉(zhuǎn)化成通式(Va)化合物，第2步中，將這些化合物按[A]項(xiàng)所述在惰性溶劑中并在堿、最好是N-烷基氨基化鋰或N-甲硅烷基烷基氨基化鋰或正丁基鋰存在下與通式(IV)環(huán)氧衍生物反應(yīng)；所述通式(Va)化合物如下D-NH-CO2-T (Va)式中D的定義同上，和T代表直鏈或支鏈C2-C6烷基，最好是正丁基，或者[D]將通式(VI)化合物 (式中D的定義同上)直接與酸和碳酸二乙酯反應(yīng)，或者通過(guò)將通式(VI)化合物與通式(VII)化合物的酸反應(yīng)先制備通式(VII)化合物 (式中D的定義同上)，然后在助劑存在下在惰性溶劑中環(huán)化，或者[E]將通式(Ia)化合物 (式中D的定義同上)通過(guò)與(C1-C4)烷基或苯基磺酰氯在惰性溶劑中并在堿存在下反應(yīng)首先轉(zhuǎn)化成相應(yīng)的通式(Ib)化合物 (式中D和R3的定義同上)，然后在惰性溶劑中用疊氮化鈉制備通式(Ic)疊氮化物 (式中D的定義同上)，下一步，將它們通過(guò)在惰性溶劑中與(C1-C4-O)3-P或PPh3、最好是(CH3O)3P和酸反應(yīng)轉(zhuǎn)化成通式(Id)的胺 (式中D的定義同上)，并通過(guò)與乙酸酐或通式(VIII)其它?；瘎┰诙栊匀軇┲蟹磻?yīng)來(lái)制備通式(Ie)化合物 式中D和R6的定義同上；所述通式(VIII)其它?；瘎┤缦翿31-CO-R6(VIII)式中R6的定義同上，和R31代表鹵素、最好是氯，或代表基團(tuán)-OCOR6，或者[F]將通式(Ie)化合物通過(guò)鹵化，若合適，在銀催化劑存在下，轉(zhuǎn)化成通式(If)化合物 式中Y代表鹵素，最好是溴或碘，和D和R6的定義同上，或者[G]將通式(If)化合物在惰性溶劑中并在鈀催化劑存在下與下面的通式(IX)化合物反應(yīng)D′-R32(IX)式中D′代表一個(gè)上面D之下所列的可任選地取代的單環(huán)雜環(huán)基、苯基或(C2-C8)鏈烯基苯基，和R32代表二羥硼基(boronic acid radical)-B(OH)2、或代表式-SnR33R34R35有機(jī)錫基團(tuán)，式中R33、R34和R35相同或不同，代表C1-C4烷基，并且，若制備N-氧化物，進(jìn)行氧化反應(yīng)，若R4、R5、R9、R10、R11、R12、R13、R15、R18、R18和R19≠H，則用常規(guī)方法進(jìn)行烷基化，并且，若合適，用常規(guī)方法例如氧化還原反應(yīng)、取代反應(yīng)和/或水解或結(jié)合并裂解保護(hù)基團(tuán)引入或分別衍生出已經(jīng)存在的另外的取代基或官能團(tuán)。
本發(fā)明方法可用下列反應(yīng)式舉例說(shuō)明
根據(jù)各操作步驟，適宜的溶劑是在反應(yīng)條件下不改變的常規(guī)溶劑。優(yōu)選的溶劑包括醇類，例如甲醇、乙醇、丙醇或異丙醇，或醚類，例如乙醚、二氧六環(huán)、1，2-二甲氧基乙烷、四氫呋喃、乙二醇二甲醚、叔丁基甲基醚，或酮類，例如丙酮或丁酮，酰胺類，例如二甲基甲酰胺或六甲基磷酸三酰胺，或烴類，例如己烷、苯、二氯苯、二甲苯或甲苯，或二甲亞砜，乙腈，乙酸乙酯或囟代烴類，例如二氯甲烷、氯仿或四氯化碳，或吡啶，甲基吡啶或N-甲基哌啶。也可以使用所述溶劑的混合物。
根據(jù)各操作步驟，適宜的堿是常規(guī)無(wú)機(jī)或有機(jī)堿。優(yōu)選的堿包括堿金屬氫氧化物，例如氫氧化鈉或氫氧化鉀，或堿金屬碳酸鹽，例如碳酸鈉或碳酸鉀，或堿金屬醇化物，例如甲醇鈉或甲醇鉀或乙醇鈉或乙醇鉀，或有機(jī)胺，例如乙基二異丙基胺、三乙胺、甲基吡啶、吡啶或N-甲基哌啶或氨化物，例如氨基化鈉或二異丙基氨基化鋰，或N-甲硅烷基烷基氨基化鋰，例如N-(雙)三苯基甲硅烷基氨基化鋰或烷基鋰，例如正丁基鋰。
堿的用量為每摩爾通式(II)、(III)和(IV)和(Va)化合物1-10mol，優(yōu)選1-3mol。
所有的反應(yīng)一般在常壓、加壓或減壓(例如0.5-5巴)下進(jìn)行。反應(yīng)一般在常壓下進(jìn)行。
方法[A]最好在二甲苯或二氯苯中，若合適，在三乙胺存在下在回流的條件下進(jìn)行。
堿催化的酯基轉(zhuǎn)移反應(yīng)用一種上述的醇、最好是甲醇在-10℃-+40℃、優(yōu)選室溫下進(jìn)行。
適宜的堿一般是碳酸氫鈉、甲醇鈉、水合肼、碳酸鉀或碳酸銫。優(yōu)選碳酸銫。
方法[B]在一種上述的醚中與烷基鋰化合物或N-甲硅烷基氨基化鋰?yán)缯』?、二異丙基氨基化鋰或雙-三甲基甲硅烷基氨基化鋰一起、最好是在四氫呋喃和雙-三甲基甲硅烷基氨基化鋰或正丁基鋰中在-100℃-+20℃、最好是-75℃--40℃的溫度范圍內(nèi)實(shí)施。
對(duì)于方法[C]，上述的醇優(yōu)選適宜于第一步，而四氫呋喃適宜于隨后的環(huán)化反應(yīng)的場(chǎng)合。
環(huán)化適宜的堿最好是上述的H-烷基甲硅烷基鋰化合物或正丁基鋰。特別優(yōu)選正丁基鋰。
第一反應(yīng)步驟在相應(yīng)醇的沸點(diǎn)進(jìn)行，而環(huán)化反應(yīng)在-70℃至室溫的溫度范圍內(nèi)進(jìn)行。
環(huán)化[D]在助劑和/或酸存在下進(jìn)行。
適宜的酸一般是無(wú)機(jī)酸，例如鹽酸和硫酸，或具有1-6個(gè)碳原子的有機(jī)羧酸，它們可任選地被氟、氯和/或溴取代，例如乙酸、三氟乙酸、三氯乙酸或丙酸，或具有C1-C4烷基或芳基的磺酸，例如甲磺酸、乙磺酸、苯磺酸或甲苯磺酸。鹽酸是特別優(yōu)選的。
酸的用量為每摩爾通式(VI)化合物1-10mol，優(yōu)選1-2mol。
適宜的助劑是常規(guī)試劑，例如光氣、碳酰二咪唑或碳酸二乙酯或氯甲酸三氯甲酯。優(yōu)選碳酰二咪唑、碳酸二乙酯或氯甲酸三氯甲酯。
適宜的溶劑是上述的鹵代烴類，優(yōu)選二氯甲烷。
環(huán)化反應(yīng)通常在-20℃至100℃、優(yōu)選-20℃至室溫的溫度范圍內(nèi)進(jìn)行。
酰化反應(yīng)[E]通常在一種上述的醚或鹵代烴、最好是四氫呋喃或二氯甲烷中，在-30℃至50℃、最好是-10℃至室溫的溫度范圍內(nèi)進(jìn)行。
與二羥硼基化合物(boronic acid compound)和芳基錫化合物的偶聯(lián)反應(yīng)[G]同樣在一種上述的醚或烴、最好是四氫呋喃或甲苯中并在鈀配合物存在下進(jìn)行。
適合的鈀配合物是例如Pd[P(C6H5)3]4，[(C6H5)3P]2PdCl2或(C6H5CN)2PdCl2。優(yōu)選[(C6H5)3P]4Pd。
反應(yīng)在室溫至150℃的溫度范圍內(nèi)、最好在特定溶劑的沸點(diǎn)進(jìn)行。
還原一般用氫化物在惰性溶劑中與硼氫化合物、乙硼烷類(di-boranes)或其配位化合物一起進(jìn)行。
還原反應(yīng)最好用氫化物例如配位硼氫化物或氫化鋁，以及硼氫化合物進(jìn)行。這里特別優(yōu)先選用硼氫化鈉、硼氫化鋰、氰基硼氫鈉、氫化鋁鋰、氫化二(2-甲氧基乙氧基)鋁鈉或甲硼烷四氫呋喃。
還原反應(yīng)一般在-50℃至溶劑的特定沸點(diǎn)、最好是-20℃-+90℃的溫度范圍內(nèi)進(jìn)行。
還原反應(yīng)通?？刹捎脷湓谒谢蛟诙栊杂袡C(jī)溶劑如醇、醚或鹵代烴或其混合物中用催化劑例如阮內(nèi)鎳、鈀、鈀/骨炭或鉑或者用氫化物或硼氫化合物在惰性溶劑中，若合適，在催化劑存在下進(jìn)行。
該反應(yīng)最好用氫化物例如配位硼氫化物或氫化鋁進(jìn)行。特別優(yōu)先選用硼氫化鈉、氫化鋁鋰或氰基硼氫鈉。
這里合適的溶劑是所有在反應(yīng)條件下不變化的惰性有機(jī)溶劑，優(yōu)選的溶劑包括醇類，例如甲醇、乙醇、丙醇或異丙醇，或醚類，例如乙醚、二氧六環(huán)、四氫呋喃、乙二醇二甲醚或二甘醇二甲醚，或酰胺類，例如六甲基磷酸三酰胺或二甲基甲酰胺，或乙酸。也可以使用所述溶劑的混合物。
產(chǎn)生N-氧化物的氧化反應(yīng)一般在一種上述的溶劑、最好是二氯甲烷中用氧化劑例如間氯過(guò)苯甲酸、過(guò)氧化氫或過(guò)乙酸、最好是間氯過(guò)苯甲酸在0-80℃、最好是0-40℃的溫度范圍內(nèi)進(jìn)行。
羥基保護(hù)基團(tuán)一般采用常規(guī)方法裂解掉，例如采用在上述的惰性溶劑中在催化劑存在下使用氫氣將芐基醚氫解裂解的方法。
氨基保護(hù)基團(tuán)一般也采用常規(guī)方法裂解掉，特別是，最好將Boc用鹽酸在二氧六環(huán)中裂解，將Fmoc用哌啶裂解，將Z用HBr/HOAc或通過(guò)氫解裂解掉。
上述的其它衍生反應(yīng)一般采用在Compendium of OrganicSynthetic Methods，T.T.Harrison和S.Harrison，WileyInterscience中發(fā)表的方法來(lái)實(shí)施。
優(yōu)選提及氧化還原反應(yīng)、還原胺化反應(yīng)、酯基轉(zhuǎn)移反應(yīng)和用N-溴代琥珀酰亞胺(NBS)或N-氯代琥珀酰亞胺(NCS)的甲基鹵化反應(yīng)，下面將對(duì)這些反應(yīng)舉例說(shuō)明。
烷基化反應(yīng)適宜的溶劑是在反應(yīng)條件下不變化的常規(guī)有機(jī)溶劑。優(yōu)選的溶劑包括醚類，例如乙醚、二氧六環(huán)、四氫呋喃或乙二醇二甲醚，或烴類，例如苯、甲苯、二甲苯、己烷、氯己烷或石油餾分，或鹵代烴類，例如二氯甲烷、氯仿、四氯化碳、二氯乙烯、三氯乙烯或氯苯，或乙酸乙酯，或三乙胺，吡啶，二甲亞砜，二甲基甲酰胺，乙腈，丙酮或硝基甲烷。也可以使用所述溶劑的混合物。優(yōu)選二氯甲烷，二甲亞砜和二甲基甲酰胺。
烷基化反應(yīng)在上述的溶劑中于0-+150℃、最好是室溫至+100℃的溫度在常壓下進(jìn)行。
酰胺化反應(yīng)和磺基酰胺化反應(yīng)(sulphoamidation)一般在惰性溶劑中在堿和脫水劑存在下進(jìn)行。
這里，適宜的溶劑是在反應(yīng)條件下不變化的惰性有機(jī)溶劑，包括鹵代烴類，例如二氯甲烷、氯仿、四氯化碳、1，2-二氯乙烷、三氯乙烷、四氯乙烷、1，2-二氯乙烷或三氯乙烯，烴類，例如苯、二甲苯、甲苯、己烷、環(huán)己烷或石油餾分，硝基甲烷，二甲基甲酰胺，乙腈或四氫呋喃。也可以使用這些溶劑的混合物。二氯甲烷和四氫呋喃是特別優(yōu)選的。
酰胺化反應(yīng)和磺基酰胺化反應(yīng)適宜的堿是常規(guī)的堿性化合物。優(yōu)選的堿包括堿金屬和堿土金屬氫氧化物，例如氫氧化鋰、氫氧化鈉、氫氧化鉀或氫氧化鋇，堿金屬氫化物，例如氫化鈉，堿金屬碳酸鹽或堿土金屬碳酸鹽，例如碳酸鈉或碳酸鉀，或堿金屬醇化物，例如甲醇鈉或乙醇鈉、甲醇鉀或乙醇鉀或叔丁醇鉀，或有機(jī)胺，例如氫氧化芐基三甲基銨、氫氧化四丁基銨、吡啶、三乙胺或N-甲基哌啶。
酰胺化反應(yīng)和磺基酰胺化反應(yīng)一般在0-150℃、最好是25-40℃的溫度進(jìn)行。
酰胺化反應(yīng)和磺基酰胺化反應(yīng)一般在常壓下進(jìn)行，但也可以在減壓或加壓(例如在0.5-5巴范圍內(nèi))下進(jìn)行。
在進(jìn)行酰胺化反應(yīng)和磺基酰胺化反應(yīng)時(shí)，堿的用量一般為每摩爾特定的羧酸1-3摩爾，優(yōu)選1-1.5摩爾。
適宜的脫水劑是碳化二亞胺類，例如二異丙基碳化二亞胺、二環(huán)己基碳化二亞胺或鹽酸N-(3-二甲氨基丙基)-N′-乙基碳化二亞胺，或羰基化合物，例如碳酰二咪唑，或1，2-噁唑鎓(1，2-oxazo-lium)化合物，例如2-乙基-5-苯基1，2-噁唑鎓-3-磺酸酯，或丙烷磷酸酐或氯甲酸異丁酯或六氟磷酸苯并三唑基氧基-三(二甲氨基)鏻或膦酸二苯酯酰胺或甲磺酰氯，若合適，在堿例如三乙胺或N-乙基嗎啉或N-甲基哌啶或4-二甲氨基吡啶存在下。
水解適宜的堿是常規(guī)無(wú)機(jī)堿。優(yōu)選的堿包括堿金屬氫氧化物或堿土金屬氫氧化物，例如氫氧化鈉、氫氧化鉀或氫氧化鋇，或堿金屬碳酸鹽例如碳酸鈉或碳酸鉀或碳酸氫鈉。特別優(yōu)先選用氫氧化鈉或氫氧化鉀。
水解適宜的溶劑是水或常規(guī)用于水解的有機(jī)溶劑。優(yōu)選的溶劑包括醇類，例如甲醇、乙醇、丙醇、異丙醇、丁醇，或醚類，例如四氫呋喃或二氧六環(huán)，或二甲基甲酰胺或二甲亞砜。特別優(yōu)先選用醇類，例如甲醇，乙醇，丙醇或異丙醇。也可以使用所述溶劑的混合物。
水解一般在0℃-+100℃、優(yōu)選+20℃-+80℃的溫度范圍內(nèi)進(jìn)行。
水解一般在常壓下進(jìn)行。但也可以在減壓或加壓(例如0.5-5巴)下進(jìn)行水解。
在進(jìn)行水解時(shí)，堿的用量一般為每摩爾酯1-3摩爾，優(yōu)選1-1.5摩爾。特別優(yōu)先選用摩爾量的反應(yīng)劑。
酯化一般用相應(yīng)的醇在酸、最好是硫酸存在下在0-150℃、最好是50-100℃的溫度范圍內(nèi)在常壓下進(jìn)行。
通式(IV)、(VIII)和(IX)化合物是已知的，或可采用常規(guī)方法來(lái)制備。
通式(VII)化合物在多數(shù)情況下是新的，可例如按上述來(lái)制備。
通式(II)化合物在某些情況下是已知的，或是新的，可通過(guò)例如將相應(yīng)的胺與氯甲酸三氯乙酯在一種上述的溶劑、最好是二甲苯中于回流溫度反應(yīng)來(lái)制備。
通式(III)化合物在某些情況下是已知的，或者是新的，可例如由相應(yīng)的羧酸開(kāi)始，通過(guò)與氯甲酸異丁酯/丙酮、疊氮化鈉/水或與二苯基磷?；B氮/四氫呋喃或與二甲苯或二氯甲烷在上述的一種堿、最好是三乙胺存在下在-10℃至室溫反應(yīng)來(lái)制備。
通式(V)和(Va)化合物在某些情況下是已知的，或是新的，可采用下述方法來(lái)制備將氮從相應(yīng)的羧酸疊氮化物中裂解掉并與相應(yīng)的醇反應(yīng)，或者將相應(yīng)的胺與氯甲酸酯類、最好是氯甲酸芐酯在一種上述的溶劑、最好是四氫呋喃或二氧六環(huán)中在-10℃-200℃、最好是0-150℃的溫度范圍內(nèi)反應(yīng)。
通式(VII)化合物在多數(shù)情況下是新的，可按上述制備。
通式(Ia)化合物是新的，可例如按[A]、[B]、[D]或[E]項(xiàng)下所述來(lái)制備。
通式[Ib]、[Ic]、[Id]、[Ie]和[If]化合物是新的，可按上述制備。
通式(VI)化合物在多數(shù)情況下是已知的，或是新的，可例如由游離胺(Ia)開(kāi)始，通過(guò)與甘油醛的丙酮化物在甲醇中并在乙酸鈉/氰基硼氫鈉存在下或在四硼酸鈉(sodium boranate)和甲醇存在下在-20℃-+40℃、最好是-10℃-20℃的溫度范圍內(nèi)在常壓下反應(yīng)。
鹵原子Y(通式(If)化合物)在溴和碘的情況下用元素溴或碘或在銀鹽存在下在一種上述的溶劑、最好是二氯甲烷、乙腈或氯仿中在-30℃-+60℃、最好是0℃-+30℃的溫度范圍內(nèi)在常壓下引入。
適宜的銀鹽是例如四氟硼酸銀、三氟甲磺酸銀或三氟乙酸銀。
最低抑制濃度(MIC)通過(guò)在Iso-Sensitest瓊脂(Oxoid)上的系列稀釋法來(lái)測(cè)定。對(duì)各試驗(yàn)物質(zhì)，制備含活性化合物而其濃度均通過(guò)兩倍稀釋降低的一系列瓊脂板。將這些瓊脂板用多點(diǎn)接種器(Den-ley)接種。將已預(yù)先稀釋而使各接種點(diǎn)含約104菌落形成顆粒的病原菌的過(guò)夜培養(yǎng)物用于接鐘。將接種過(guò)的瓊脂板在37℃培養(yǎng)。約20小時(shí)后讀出病原菌的生長(zhǎng)。MIC值(μg/ml)表示用肉眼檢測(cè)不到生長(zhǎng)的活性化合物的最低濃度。
MIC值借助于微量稀釋法在BH介質(zhì)中測(cè)定。將各試驗(yàn)物質(zhì)溶于營(yíng)養(yǎng)介質(zhì)中。通過(guò)系列稀釋在微滴板中制備試驗(yàn)物質(zhì)的濃度系列。將已在營(yíng)養(yǎng)介質(zhì)中預(yù)先稀釋1∶250的病原菌的過(guò)夜培養(yǎng)物用于接種。在每種情況下，將100μl接種液加至100μl含活性化合物的稀釋的營(yíng)養(yǎng)液中。
將微滴板在37℃培養(yǎng)，并在約20小時(shí)后讀數(shù)。MIC值(μg/ml)表示檢測(cè)不到生長(zhǎng)的活性化合物的最低濃度。
MIC值(μ/ml)
按照本發(fā)明的通式(I)、(Ia)、(Ib)、(Ic)、(Id)、(Ie)和(If)化合物具有廣抗菌譜，尤其是對(duì)革蘭氏陽(yáng)性菌和分枝菌、棒狀桿菌、流感嗜血桿菌和厭氧菌，而且毒性低。這些特性使它們能夠被用作人用化療活性化合物和獸藥。
本發(fā)明化合物具有廣譜抗微生物的活性。革蘭氏陽(yáng)性菌和似細(xì)菌微生物例如支原體屬(Mycoplasma)可被殺滅，而且由這些病原菌引起的疾病可用這些化合物來(lái)預(yù)防、緩解和/或治愈。
本發(fā)明化合物尤其對(duì)細(xì)菌和似細(xì)菌微生物有活性，因此特別適用于由這樣的病原菌引起的局部和全身性感染的預(yù)防和化療用人藥和獸藥中。
本發(fā)明包括藥用制劑，所述藥用制劑除包含無(wú)毒的惰性藥學(xué)上適宜的賦形劑外，還包含一種或多種按照本發(fā)明的化合物，或者由一種或多種按照本發(fā)明的活性化合物所組成。本發(fā)明還包括這些制劑的制備方法。
若合適，活性化合物還可以在一種或多種上述的賦形劑中以微囊化的形式存在。
治療活性化合物在上述藥用制劑中的含量應(yīng)最好為濃度約是混合物總重量的0.1-99.5％，最好是約0.5-95％(重量)。
除本發(fā)明化合物外，上述藥用制劑還可以包含其它藥用活性化合物。
一般來(lái)講，業(yè)已證明，不論人用或是獸用，每24小時(shí)使用本發(fā)明活性化合物的總量約為0.5-500、最好是5-100mg/kg體重是有利的，若合適，以若干單劑量的形式使用，能達(dá)到所需結(jié)果。單劑量最好包含本發(fā)明活性化合物約1-80、尤其是3-3mg/kg體重。
新化合物可按常規(guī)濃度和配劑與飼料或內(nèi)酰胺酶抑制劑例如與尤其是耐青霉素酶和棒酸的青霉素類合用。這樣的配合應(yīng)是例如與苯唑青霉素或雙氯青霉素的配合。
本發(fā)明化合物還可與其它用于擴(kuò)展作用譜并為達(dá)到增效目的的抗生素合用。
用于層析的流動(dòng)相混合物I二氯甲烷甲醇II 甲苯乙酸乙酯III 乙腈水IV 乙酸乙酯V石油醚乙酸乙酯縮寫(xiě)Z芐氧基羰基Boc 叔丁氧碳基DMF 二甲基甲酰胺Ph 苯基Me 甲基THF 四氫呋喃CDI 碳酰二咪唑DCE 二氯乙烷起始化合物5-溴-2-異氰酸根合吡啶鹽酸鹽
將78.0ml(0.64mol)氯甲酸三氯乙酯在沸點(diǎn)滴加至攪拌著的100g(0.58mol)2-氨基-5-溴吡啶在400ml 1，2-二氯乙烷中的溶液中。加畢后，將混合物回流沸騰2小時(shí)，然后冷卻至室溫。濾出生成的沉淀，用100ml 1，2-二氯乙烷充分洗滌，并在高真空下用氫氧化鈉干燥，得到98.3g(72％)標(biāo)題化合物，為黃色固體。熔點(diǎn)248-254℃(分解)Rf＝0.23(乙酸乙酯)MS(EI)m/z＝198(M)+如實(shí)施例I所述，由相應(yīng)的雜芳胺通過(guò)與氯甲酸三氯甲酯反應(yīng)，得到下列異氰酸酯的鹽酸鹽
表ID-N＝C＝O x HCl 實(shí)施例IV喹啉-2-?；B氮 將47ml(0.34mol)三乙胺加至攪拌著的冷卻至-10℃的30.0g(0.17mol)喹啉-2-羧酸在385ml無(wú)水四氫呋喃中的懸浮液中，并將混合物在-10℃攪拌10分鐘，形成澄清的溶液。然后滴加73.0ml(0.34mol)二苯基磷酰基疊氮，并將反應(yīng)混合物在冰箱中于0℃放置20小時(shí)。然后將混合物攪拌入350ml冰冷的稀碳酸氫鈉溶液中。濾出生成的沉淀，用水洗滌，風(fēng)干，得到88.9g(86％)標(biāo)題化合物，為淡黃色固體。Rf＝0.35(甲苯∶乙酸乙酯9∶1)實(shí)施例V喹喔啉-2-?；B氮 如實(shí)施例IV所述，由2.60g(15.0mmol)喹喔啉-2-羧酸得到2.87g(96％)相應(yīng)的?；B氮，為棕色粉末。Rf＝0.65(二氯甲烷∶乙酸乙酯9∶1)實(shí)施例VI6-芐氧基羰基氨基-喹啉 將13.0ml(76.28mmol)氯甲酸芐酯用30分鐘時(shí)間滴加至攪拌著的冷卻至0℃的10.0g(69.36mmol)6-氨基喹啉在160ml水和80ml THF中的溶液中，并通過(guò)同時(shí)加入4N NaOH溶液將pH保持在10。隨后將混合物在0℃再攪拌2小時(shí)，真空蒸除THF，將殘留物用3×50ml乙酸乙酯萃取。將合并的有機(jī)萃取液用硫酸鎂干燥，真空蒸除溶劑，并將殘留物用450g硅膠層析純化(甲苯∶乙酸乙酯1∶4)。得到11.60g(60％)標(biāo)題化合物，為結(jié)晶。熔點(diǎn)122℃Rf＝0.43(甲苯∶乙酸乙酯1∶4)MS(EI)m/z＝278(M+)1H-NMR(300MHz，D6-DMSO)δ＝5.22(s，2H，CH2O)；7.3-7.5(m，6H，Ph，喹啉-H)；7.78(dd，J＝1.5，9Hz，1H，喹啉-H)；7.96(d，J＝9Hz，1H，喹啉-H)；8.17(d，J＝1.5Hz，1H，喹啉H-5)；8.25(d，J＝9Hz，1H，喹啉-H)；8.77(m，1H，喹啉H-2).
如實(shí)施例6所述，由相應(yīng)的芳香雜環(huán)化合物通過(guò)與氯甲酸芐酯反應(yīng)，得到表II中所列的化合物
表II 實(shí)施例XVIN-Boc-2-氨基-6-溴-1，8-二氮雜萘 將200mg(0.893mmol)2-氨基-6-溴-1，8-二氮雜萘(C.Reichardt；W.Scheibelein，Tetrahedron Lett.1977，2087)在氬氣下溶于3ml無(wú)水DMF中，并將該溶液加至冷卻至0℃的28.2mg 80％純NaH(0.937mmol)在2ml無(wú)水DMF中的懸浮液中，溫度不超過(guò)+5℃。攪拌10分鐘后，加入0.21g(0.937mmol)(Boc)2O，并使混合物在室溫過(guò)夜。加入水，將混合物用乙酸乙酯萃取3次，每次30ml。將有機(jī)相用30ml水洗滌一次，用硫酸鎂干燥并蒸發(fā)。用硅膠柱層析，以二氯甲烷∶甲醇＝100∶2洗脫，得到114mg(收率39％)標(biāo)題化合物，為黃色固體。Rf值(二氯甲烷∶甲醇＝100∶2)0.42熔點(diǎn)＞230℃實(shí)施例XVIIN-烯丙基-N-Boc-2-氨基-6-溴-1，8-二氮雜萘 將9.7mg NaH(80％純品在油中；0.324mmol)在氬氣下懸浮于2ml無(wú)水THF中，并將懸浮液冷卻至0℃。緩慢加入100mg(0.308mmol)實(shí)施例XVI化合物的無(wú)水THF(3ml)溶液，隨后將混合物于0℃攪拌10分鐘，并于室溫再攪拌15分鐘。
加入10mg碘化四丁基銨和32μl(0.37mmol)烯丙基溴，并將混合物在室溫?cái)嚢柽^(guò)夜。
加入水，將混合物用25ml乙酸乙酯萃取3次，并將萃取液用硫酸鎂干燥并濃縮。將粗產(chǎn)物在硅膠上用二氯甲烷∶甲醇＝100∶1.5層析純化，得到5.84mg(收率75％)標(biāo)題化合物。Rf值(二氯甲烷∶甲醇＝100.2)∶0.22熔點(diǎn)114℃實(shí)施例XVIII碘化3-(6-溴-1.8-二氮雜萘-2-基)-5-碘甲基-2-(叔丁氧基)噁唑鎓 將74mg(0.203mmol)得自實(shí)施例XVII的化合物在氬氣下溶于在暗色燒瓶中的5ml氯仿中。加入129mg(0.508mmol)碘，并將混合物攪拌過(guò)夜。
加入5ml 20％硫代硫酸鈉溶液。分出有機(jī)相并濃縮。將殘留物用水?dāng)嚢?，吸濾并用水洗滌。
將殘留物在高真空下干燥，得到99mg產(chǎn)物。熔點(diǎn)210℃(伴有分解)13C-NMR(DMSO，75MHz)156.2(d)；153.2(s)；148.3(s)；148.2(d)；142.5(s)；141.1(d)；120.5(s)；118.5(s)；113.6(d)；86.5(s)；59.0(d)；52.6(t)；27.4(q)；7.9(t)；MS(FAB)492(62)，490(50)，436(100).制備實(shí)施例實(shí)施例1(5R)-3-(5-溴吡啶-2-基)-5-丁酰氧基-甲基-噁唑烷-2-酮 將2.17g(25mmol)溴化鋰和5.46g(25mmol)氧化三丁基膦在73ml二甲苯中的懸浮液用水分離器煮沸1小時(shí)。在沸點(diǎn)滴加58.5ml(0.42mol)三乙胺和66.6g(0.42mol)丁酸(R)-縮水甘油酯的混合物，同時(shí)，用20分鐘時(shí)間分批加入98.2g(0.42mol)得自實(shí)施例1的化合物。加畢后，將混合物再回流攪拌1小時(shí)。冷卻至室溫，真空蒸除溶劑。將殘留物用1kg硅膠層析(甲苯∶乙酸乙酯95∶5)，得到37.9g(26％)標(biāo)題化合物，為油狀物。Rf＝0.43(甲苯∶乙酸乙酯4∶1)MS(FAB)m/z＝343(M＋H)+1H-NMR(250MHz，D6-DMSO)δ＝0.81(t，J＝7Hz，3H，CH3CH2)；1.5(m，2H，CH3CH2CH2CO)；2.29(t，J＝7Hz，2H，CH3CH2CH2CO)；3.91(dd，J＝7Hz，10Hz，1H，H-4反)；4.25(dd，J＝9Hz，10Hz，1H，H-4順)；4.36(m，2H，CH2O)；4.97(m，1H，H-5)；8.08(d，J＝1Hz，2H，吡啶基H-3，4)；8.50(d，J＝1Hz，吡啶基H-6).實(shí)施例2(5R)-3-(喹啉-2-基)-5-丁酰氧基甲基噁唑烷-2-酮 將51mg(0.06mmol)溴化鋰和126mg(0.06mmol)氧化三丁基膦在10ml 1，3-二氯苯中的懸浮液用水分離器煮沸1小時(shí)。在沸點(diǎn)(浴溫220℃)用10分鐘時(shí)間滴加1.42ml(10.0mmol)丁酸(R)-縮水甘油酯和19.82g(10.0mmol)得自制備實(shí)施例IV的?；B氮在17ml 1，3-二氯苯中的混合物(氣體逸出猛烈)。加畢后，將混合物再回流攪拌30分鐘，然后冷卻至室溫。高真空下蒸除溶劑，將殘留物用175g硅膠層析純化(甲苯∶乙酸乙酯9∶1)，得到2.51g(80％)標(biāo)題化合物，為淺色油狀物。Rf＝0.20(二氯甲烷)Rf＝0.34(甲苯∶乙酸乙酯9∶1)MS(FAB)m/z＝315(M＋H)+1H-MR(250MHz，CD3OD)δ＝0.82(t，J＝7Hz，3H，CH3CH2)；1.57(m，2H，CH3CH2CH2CO)；2.29(t，J＝7Hz，2H，CH3CH2CH2CO)；4.25(dd，J＝6.5，10Hz，1H，H-4反式)；4.4-4.5(m，3H，H-4，CH2O)；5.00(m，1H，H-5)；7.48(m，1H，H arom)；7.68(m，1H，H arom)；7.83(d，J＝7Hz，2H，喹啉H-6，7)；8.25(d，J＝8Hz，1H，喹啉H-3)；8.36(d，J＝8Hz，1H，喹啉H-4).實(shí)施例3(5R)-3-(喹啉-6-基)-5-羥甲基噁唑烷-2-酮 將4.70ml(11.78mmol)2.5M正丁基鋰的正己烷溶液緩慢滴加至攪拌著的冷卻至-78℃的3.28g(11.78mmol)6-芐氧基羰基氨基喹啉和1mg 1，10-菲咯啉水合物在30ml無(wú)水THF中的溶液中，直至顏色改變。然后滴加1.67ml(11.78mmol)丁酸(R)-縮水甘油酯，并用16小時(shí)時(shí)間將反應(yīng)混合物溫至室溫。然后用15分鐘時(shí)間滴加30ml飽和氯化銨水溶液。將水層用3×60ml乙酸乙酯萃取，將有機(jī)相合并，用3×50ml NaCl溶液洗滌，用硫酸鎂干燥。真空蒸發(fā)溶劑。將殘留物用乙醚研制，用25ml乙醇重結(jié)晶，得到1.30g(45％)標(biāo)題化合物，為無(wú)色結(jié)晶。熔點(diǎn)165℃Rf＝0.08(甲苯∶乙酸乙酯1∶4)MS(DCI，NH3)m/z＝245(M＋H)+1H-NMR(250MHz，D6-DMSO)＝3.6-3.8(m，2H，CH2O)；4.00(dd，J＝7，10Hz，1H，H-4反)；4.25(dd，J＝10，10Hz，1H，H-4順)；4.78(m，1H，H-5)；5.25(t，J＝6Hz，1H，OH)；7.52(dd，J＝6，9Hz，1H，喹啉H-3)；7.92(d，J＝1.5Hz，1H，喹啉H-5)；8.02(d，J＝10Hz，1H，喹啉H-8)；8.3(m，2H，喹啉H-4，7)；8.82(m，1H，喹啉H-2).實(shí)施例4(5R)-3-(5-溴吡啶-2-基)-5-羥甲基噁唑烷-2-酮 將185mg(0.57mmol)碳酸銫加至19.6g(57.3mmol)得自實(shí)施例1的化合物的無(wú)水甲醇(125ml)溶液中，并將混合物于室溫?cái)嚢?小時(shí)。真空蒸除溶劑。將殘留物用30ml乙醚攪拌。濾出沉淀，用25ml水和5ml乙醚洗滌，高真空干燥，得到10.73g(69％)標(biāo)題化合物，為淺色結(jié)晶。熔點(diǎn)123-124℃Rf值0.09(甲苯∶乙酸乙酯4∶1)
MS(DCI，NH3)m/z＝273(M＋H)+1H-NMR(200MHz，CD3OD)δ＝3.68(d，J＝5.9Hz，1H，CH2O)；3.87(dd，J＝4，9Hz，1H，CH2O)；4.06(dd，J＝7，10Hz，1H，H-4反)；4.26(dd，J＝9，10Hz，1H，H-4順)；4.75(m，1H，H-5)；7.92(dd，J＝1.5Hz，10Hz，1H，吡啶基H-3)；8.12(d，J＝10 Hz，1H，吡啶基H-4)；8.40(d，J＝1.5Hz，1H，吡啶基H-6).
表1 實(shí)施例15(5R)-3-(5-溴吡啶-2-基)-5-甲磺酰氧基甲基噁唑烷-2-酮 將3.27ml(42.28mmol)甲磺酰氯緩慢加至攪拌著的冷卻至0℃的10.5g(38.44mmol)得自實(shí)施例4的化合物和6.40ml(46.14mmol)三乙胺在36ml無(wú)水二氯甲烷中的溶液中。隨后將混合物于0-5℃攪拌10分鐘，并攪拌入50ml冰水中。分出有機(jī)堿，用20ml飽和碳酸氫鈉溶液和20ml冰水洗滌，用硫酸鎂干燥。真空蒸發(fā)溶劑。將殘留物用50ml乙醚攪拌，吸濾，高真空干燥，得到12.8g(95％)標(biāo)題化合物，為無(wú)色結(jié)晶。熔點(diǎn)138-138.5℃Rf＝0.65(二氯甲烷∶甲醇95∶5)MS(DCl，NH3)m/z＝351(M＋H)+1H-NMR(250MHz，D6-DMSO)δ＝3.25(s，3H，OSO2CH3)；3.91(dd，J＝7，10Hz，1H，H-4反)；4.27(dd，J＝10，10Hz，1H，H-4順)；4.52(m，2H，CH2O)；5.02(m，1H，H-5)；8.09(s，2H，吡啶基H-3，4)；8.52(s，1H，吡啶基H-6).
如實(shí)施例15所述，由相應(yīng)的醇獲得下列甲磺酸酯(表2)
表2 實(shí)施例19(5R)-3-(5-溴吡啶-2-基)-5-疊氮基甲基噁唑烷-2-酮 將3.01g(46.28mmol)疊氮化鈉加至攪拌著的12.5g(35.6mmol)得自實(shí)施例15的化合物的無(wú)水DMF(48ml)溶液中，并將混合物于70℃攪拌3小時(shí)。將其冷卻至室溫，并攪拌入100ml冰水中。濾出生成的沉淀，用50ml水和20ml石油醚洗滌并風(fēng)干，得到10.1g(95％)標(biāo)題化合物，為淺色結(jié)晶。熔點(diǎn)64-67℃Rf＝0.63(甲苯∶乙酸乙酯2∶3)MS(DCI，NH3)m/z＝298(M＋H)+1H-NMR(250MHz，D6-DMSO)δ＝3.73(m，2H，CH2N3)；3.87(dd，J＝6，8Hz，1H，H-4反)；4.22(dd，J＝8，8Hz，1H，H-4順)；4.92(m，1H，H-5)；8.08(s，2H，吡啶基H-3，4)；8.51(s，1H，吡啶基H-6).
如實(shí)施例19所述，由相應(yīng)的甲磺酸酯獲得下列疊氮化物(表3)
表3 實(shí)施例23(5S)-3-(5-溴吡啶-2-基)-5-氨基甲基噁唑烷-2-酮鹽酸鹽 將攪拌著的10.1g(33.9mmol)得自實(shí)施例19的化合物的1，2-二甲氧基乙烷(16.5ml)溶液加熱至50℃。緩慢滴加4.68ml(4.70mmol)亞磷酸三甲酯(有氣體逸出)。加畢后將混合物接著于90℃攪拌2小時(shí)。滴加6.6ml 6N HCl，接著將混合物再于90℃攪拌2小時(shí)。將其冷卻至室溫。濾出沉淀，用2×10ml 1，2-二甲氧基乙烷洗滌，在高真空下用NaOH干燥，得到8.9g(85％)標(biāo)題化合物，為無(wú)色結(jié)晶。熔點(diǎn)260-262℃Rf＝0.53(乙腈∶水4∶1)MS(EI)m/z＝271(M+)1H-NMR(250MHz，D6-DMSO)δ＝3.28(m，2H，CH2NH2)；3.93(dd，J7，9Hz，1H，H-4反)；4.28(dd，J＝9，9Hz，1H，H-4順)；5.00(m，1H，H-5)；8.05(s.2H，吡啶基H-3，4)；8.5(m，3H，NH2，吡啶基H-6).
如實(shí)施例23所述，通過(guò)相應(yīng)的疊氮化物的反應(yīng)得到下列產(chǎn)物(表4)
表4 a)MS(EI)m/z＝(M+)實(shí)施例27(5S)-3-(5-溴吡啶-2-基)-5-乙?；被谆鶉f唑烷-2-酮 將1.03g(25.73mmol)氫氧化鈉在8.4ml水中的溶液加至攪拌著的8.90g(28.84mmol)得自實(shí)施例23的化合物的THF(35ml)溶液中，于0-5℃緩慢滴加2.68ml(28.30mmol)乙酸酐的THF(3ml)溶液，并通過(guò)同時(shí)加入5N NaOH水溶液將pH保持在9。接著將混合物在0℃攪拌1小時(shí)，真空蒸除溶劑。將殘留物用2×20ml水充分?jǐn)嚢?，分出，并用Sicapent在高真空下干燥，得到8.90g(98％)標(biāo)題化合物，為無(wú)色結(jié)晶。熔點(diǎn)166-168℃Rf＝0.57(乙腈∶水95∶5)MS(EI)m/z＝313(M+)1H-NMR(250MHz，D6-DMSO)δ＝1.82(s，3H，COCH3)；3.42(t，J＝6，5Hz，2H，CH2N)；3.84(dd，J＝7，9Hz，1H，H-4反)；4.18(dd，J＝9，10Hz，1H，H-4順)4.75(m，1H，H-5)；8.05(s，2H，吡啶基H-3，4)；8.23(m，1H，NHCO)；8.50(s，1H，吡啶基H-6).
如實(shí)施例27所述，通過(guò)將相應(yīng)的胺?；?，得到下列產(chǎn)物(表5)
表5 實(shí)施例34和實(shí)施例35(5S)-3-(6-溴喹啉-2-基)-5-乙酰氨基甲基噁唑烷-2-酮和(5S)-3-(8-溴喹啉-2-基)-5-乙酰氨基甲基噁唑烷-2-酮 將4.36g(19.73mmol)三氟乙酸銀加至攪拌著的冷卻至0℃的4.38g(15.20mmol)得自實(shí)施例28的化合物在87ml氯仿和56ml乙腈中的溶液中。然后用15分鐘滴加0.78ml(15.20mmol)溴在氯仿中的標(biāo)準(zhǔn)液。除去冰浴，接著將混合物于室溫?cái)嚢?小時(shí)。對(duì)于后處理而言，將混合物攪拌入100ml乙酸乙酯中，用2×50ml飽和碳酸氫鈉溶液和50ml NaCl溶液洗滌。將有機(jī)相用硫酸鎂干燥，真空蒸除溶劑。將殘留物用50ml乙醚/正戊烷攪拌。濾出沉淀，在高真空下干燥，得到5.43g(98％)標(biāo)題化合物的異構(gòu)體混合物。將該混合物用540g硅膠(乙酸乙酯)分離，得到2.70g(43％)非極性8-溴異構(gòu)體，為無(wú)色結(jié)晶，熔點(diǎn)211℃Rf＝0.29(乙酸乙酯)MS(DCI，NH3m/z＝364(M＋H)+1H-NMR(250MHz，D6-DMSO)δ＝1.85(s，3H，COCH3)；3.50(m，2H，CH2NH)；4.01(dd，J＝7，10Hz，1H，H-4反)；4.45(dd，J＝9，10Hz，1H，H-4順)；4.85(m，1H，H-5)；7.45(t，J＝7Hz，1H，喹啉H-6)；7.99(dd，J＝1，7Hz，1H，喹啉H-7)；8.11(dd，J＝1，7Hz，1H，喹啉H-5)；8.29(m，1H，NHCO)；8.43(m，2H，喹啉H-3，4).和1.02g(16％)極性6-溴異構(gòu)體，熔點(diǎn)210-213℃Rf＝0.22(乙酸乙酯)MS(DCI，NH3)m/z＝364(M＋H)+1H-NMR(250MHz，D6-DMSO)δ＝1.85(s，3H，COCH3)；3.48(m，2H，CH2N)；4.00(dd，J＝6，10Hz，1H，H-4反)；4.36(dd，J＝9，10Hz，1H，H-4順)；4.80(m，1H，H-5)；7.8(m，2H，喹啉H-7，8)；8.21(d，J＝1Hz，1H，喹啉H-5)；8.27(m，1H，NHCO)；8.37(s，2H，喹啉H-3，4).和830mg(13％)兩種異構(gòu)體的混合部分。實(shí)施例36(5S)-3-[5-(4-甲基苯基)吡啶-2-基]-5-乙?；被谆鶉f唑烷-2-酮
將104mg(0.09mmol)四(三苯基膦)鈀加至攪拌著的943mg(3.00mmol)得自實(shí)施例27的化合物和530mg(3.90mmol)4-甲基苯基硼酸在15.4ml THF中的溶液中，并將混合物加熱回流1小時(shí)。然后，加入2.07ml(4.14mmol)2M碳酸鈉溶液，并將混合物加熱回流30小時(shí)。然后將混合物冷卻，真空蒸發(fā)溶劑。將殘留物用88g硅膠(乙酸乙酯)層析純化，用甲醇重結(jié)晶，得到582mg(60％)標(biāo)題化合物，為無(wú)色結(jié)晶。熔點(diǎn)186-188℃Rf＝0.18(乙酸乙酯)MS(EI)m/z＝325(M)+.
1H-NMR(200MHz，D6-DMSO)δ＝1.85(s，3H，COCH3)；2.36(s，3H，CH3)；3.45(m，2H，CH2N)；3.91(dd，J＝7，10Hz，1H，H-4反)；4.25(dd，J＝10，10Hz，1H，H-4cis)；4.77(m，1H，H-5)；7.30，7.61(AB，JAB＝9Hz，4H，甲苯基-H)；8.15(s，2H，吡啶基H-3，4)；8.28(bt，J＝6Hz，1H，NHCO)；8.68(m，1H，吡啶基H-6).
按與實(shí)施例36類似的方法制得表6和表7中所列的化合物
表6
表7 a)MS(FAB)m/z＝(M＋H)+實(shí)施例61(5S)-3-[5-(2-羥甲基苯基)吡啶-2-基]-5-乙?；被谆鶉f唑烷-2-酮 將8mg(0.20mmol)硼氫化鈉加至攪拌著的冷卻至0℃的88mg(0.26mmol)得自實(shí)施例38的化合物的甲醇(3ml)溶液中，并將混合物在0℃攪拌4小時(shí)。真空蒸除溶劑。將殘留物用9g硅膠(乙酸乙酯)層析純化，得到25mg(27％)標(biāo)題化合物，為無(wú)色結(jié)晶。熔點(diǎn)從85℃開(kāi)始分解Rf＝0.06(乙酸乙酯)MS(DCI，NH3)m/z＝342(M＋H)+1H-NMR(250MHz，D6-DMSO)δ＝1.86(s，3H，COCH3)；3.46(m，2H，CH2N)；4.02(dd，J＝8，10Hz，1H，H-4反)；4.28(dd，J＝10，10Hz，1H，H-4順)；4.40(d，J＝6Hz，2H，CH2O)；4.76(m，1H，H-5)；5.21(t，1H，OH)；7.3-7.6(m，4H，H芳環(huán))；8.91(dd，J＝1.59Hz，1H，吡啶基H-4)；8.12(d，J＝9Hz，1H，吡啶基H-3)；8.27(m，1H，CONH)；8.40(d，J＝1.5Hz，1H，吡啶基H-6).實(shí)施例62鹽酸(5S)-3-(喹啉-6-基)-5-乙酰基氨基甲基噁唑烷-2-酮 將5ml 1N氯化氫氣體在乙醚中的溶液滴加至攪拌著的285mg(1.00mmol)得自實(shí)施例29的化合物在5ml無(wú)水二氧六環(huán)中的溶液中。接著將混合物在室溫?cái)嚢?0分鐘。加入20ml乙醚，將混合物充分?jǐn)嚢?，濾出沉淀。將沉淀溶于30ml水中，使該溶液強(qiáng)制通過(guò)“微孔膜”(0.2μ)并冰凍干燥。得到300mg(93％)標(biāo)題化合物，為無(wú)色凍干物，將其在高真空下用NaOH干燥。
1H-NMR(300MHz，D2O)δ＝2.02(s，3H，COCH3)；3.71(m，2H，CH2N)；4.15(dd，J＝10Hz，1H，H-4反)；4.43(dd，J＝10，10Hz，1H，H-4順)；5.02(m，1H，H-5)；8.07(dd，J＝6，9Hz，1H，喹啉H-3)；8.16(d，J＝1Hz，1H，喹啉H-5)；8.23(d，J＝10Hz，1H，喹啉H-8)；8.50(dd，J＝1，10Hz，1H，喹啉H-7)；9.05(m，2H，喹啉H-2，4).實(shí)施例63碘化(5S)-3-(1-甲基喹啉-6-基)-5-乙?；被谆鶉f唑烷-2-酮 將0.35ml(5.05mmol)碘甲烷加至攪拌著的314mg(1.10mmol)得自實(shí)施例29的化合物在3ml無(wú)水乙腈中的溶液中，并將混合物于室溫?cái)嚢?小時(shí)，生成淺色沉淀。加入50ml乙醚，將混合物充分?jǐn)嚢?0分鐘。濾出沉淀，用5ml乙醚洗滌，并在高真空下干燥，得到451mg(96％)標(biāo)題化合物，為淺色結(jié)晶。熔點(diǎn)196℃(伴有分解)Rf＝0.06(乙腈/水4∶1)MS(FAB)300(M+，100)游離陽(yáng)離子1H-NMR(D6-DMSO，TMS)9.4(d，J＝6Hz，1H)；9.22(d，J＝8Hz，1H)；8.7(dd，J＝12Hz，J＝3Hz，1H)；8.56(d，J＝12Hz，1H)；8.25-8.4(m，2H)；8.15(dd，J＝8Hz，J＝6Hz，1H)；4.8-4.95(m，1H)；4.62(s，3H)；4.33(t，J＝10Hz，1H)；3.95(dd，J＝10Hz，J＝7Hz，1H)；3.45-3.57(m，2H)；1.83(s，3H).
按照實(shí)施例63所述制得表8中所列的化合物
表8
實(shí)施例65(5R)-3-(喹啉-6-基)-5-乙酰基氨基甲基噁唑烷-2-酮N-1-氧化物 將832mg(3.85mmol)80％n-氯過(guò)苯甲酸加至攪拌著的500mg(1.75mmol)得自實(shí)施例29的化合物的二氯甲烷(5ml)溶液中，并將混合物于室溫?cái)嚢?6小時(shí)。然后將反應(yīng)混合物攪拌入20ml 10％的亞硫酸鈉水溶液中。分出水相并真空蒸發(fā)。加入25ml甲苯和1.5g硅膠，并將混合物再次蒸發(fā)。將殘留物用50g硅膠(二氯甲烷∶甲醇4∶1)層析純化。將含產(chǎn)物的流份合并，加入200ml乙醚。濾出生成的沉淀，并在高真空下干燥，得到453mg(86％)標(biāo)題化合物，為無(wú)色結(jié)晶。熔點(diǎn)191℃(分解)Rf＝0.15(二氯甲烷∶甲醇9∶1)MS(FAB)m/z＝302(M＋H)+1H-NMR(300MHz，D6-DMSO)δ＝1.85(s，3H，COCH3)；3.50(m，2H，CH2N)；3.91(dd，J＝7，10Hz，1H，H-4反)；4.28(dd，J＝10，10Hz，1H，H-4順)；4.82(m，1H，H-5)；7.3-7.5(m，2H)；7.9(m，1H)；8.0(s，1H，喹啉H-5)；8.3(m，1H)；8.50(m，1H，喹啉H-2).
按與實(shí)施例15類似的方法制得表9中所列的化合物
表9
按與實(shí)施例19類似的方法制得表10中所列的化合物表10 a)MS(EI)m/z＝M+
按與實(shí)施例23類似的方法制得表11中所列的化合物表11 a)MS(EI)m/z＝M+
按與實(shí)施例27類似的方法制得表12中所列的化合物表12 a)MS(EI)m/z＝M+
按與實(shí)施例36類似的方法制得表13和14中所列的化合物表13
表14 實(shí)施例106(5S)-3-[5-(4-哌啶-1-基)苯基)吡啶-2-基]-5-乙酰基氨基甲基噁唑烷-2-酮 將0.37ml(1.26mmol)四異丙氧基鈦加至攪拌著的340mg(1.00mmol)得自實(shí)施例40的醛和86mg(1.00mmol)哌啶在10ml二氯甲烷中的溶液中，并將混合物在室溫?cái)嚢?小時(shí)，形成澄清的溶液。然后真空蒸除溶劑，將殘留物溶于2ml乙醇中。加入44mg(0.67mmol)氰基硼氫鈉，并將混合物于室溫?cái)嚢?8小時(shí)。真空蒸除溶劑，將殘留物溶于40ml乙酸乙酯和水1∶1的混合物中。分出有機(jī)相，用2×10ml水和10ml NaCl溶液洗滌，并用硫酸鎂干燥，蒸發(fā)溶劑，將殘留物用80g硅膠(|二氯甲烷∶甲醇9∶1)層析，得到187mg(46％)標(biāo)題化合物，為無(wú)色結(jié)晶。熔點(diǎn)154-155℃Rf＝0.20(二氯甲烷∶甲醇9∶1)MS(FAB)m/z＝409(M＋H)+1H-NMR(200MHz，D6-DMSO)；δ＝1.3-1.6(m，6H，CH2)；1.84(s，3H，COCH3)；2.33(m，4H，CH2N)；3.45(m，4H，CH2N)；3.91(dd，I＝8.10 N2，1H，H-4反)；4.25(dd，I＝10，10 N2，1H，H-4順)；4.78(m，9H，H-5)；7.40，7.68(AB，I＝9H2，芳H)；8.13(s，2H，吡啶基H-3，4)；8.25(m，1H，NHCO)；8.70(m，1H，吡啶基H-6).
如實(shí)施例106所述，通過(guò)將得自實(shí)施例40的醛還原胺化并將其轉(zhuǎn)化成相應(yīng)的鹽酸鹽(類似于實(shí)施例62)以凍干物形式獲得表15中所列的化合物
表15 實(shí)施例113(5S)-3-[5-(4-肟基甲基)苯基)吡啶-2-基]-5-乙酰基氨基甲基噁唑烷-2-酮 將0.33ml(4.00mmol)吡啶和278mg(4.00mmol)鹽酸胲加至攪拌著的340mg(1.00mmol)得自實(shí)施例40的醛的乙醇(15ml)懸浮液中，并將混合物加熱回流1小時(shí)。將混合物冷卻，加入15ml水。濾出沉淀，并用水洗滌幾次，用Sicapent在真空下干燥，得到173mg標(biāo)題化合物，為無(wú)色結(jié)晶。熔點(diǎn)233-234℃Rf|＝0.29(二氯甲烷∶甲醇9∶1)MS(DCl，NH3)m/z＝355(M＋H)+1H-NMR(250MHZ，D6-DMSO)；δ＝1.85(s，3H，COCH3)；3.46(m，2H，CH2N)；3.92(dd，I＝8，10Hz，1H，H-4反)；4.27(dd，I＝10，10Hz，1H，H-4順)；4.78(m，1H，H-5)；7.71，7.79(AB，I＝11Hz，4H，芳H)；8.20(m，2H，吡啶基H-3，4)；3，4)；8.26(m，1H，NHCO)；8.72(bs，1H，吡啶基H-6).
如實(shí)施例113所述，通過(guò)將得自實(shí)施例40的醛與相應(yīng)的化合物縮合制得表16中所列的化合物
表16 實(shí)施例118(5S)-3-[5-(4-甲?；交?吡啶-2-基]-5-乙酰基氨基甲基噁唑烷-2-酮亞硫酸氫鹽加合物 將攪拌著的232mg(0.50mmol)得自實(shí)施例40的醛和0.2ml 39％亞硫酸氫鈉水溶液在20ml乙醇中的混合物加熱回流。冷卻后，濾出沉淀，用乙醇洗滌，采用Sicapent在真空下干燥，得到225mg(98％)標(biāo)題化合物，為無(wú)色結(jié)晶。熔點(diǎn)＞310℃Rf＝0.29(二氯甲烷∶甲醇9∶1)MS(FAB)m/z＝420(M)+1H-NMR(200MHZ，D6-DMSO)；δ＝1.90(s，3H，COCH3)；3.48(m，2H，NCH2)；3.92(dd，I＝8，10Hz，1H，H-4反)；4.26(dd，I＝10，10Hz，1H，H-4順)；4.75(m，1H，H-5)；5.01，(d，1＝5Hz，1H，CHOH)；5.92(d，5Hz，1H，CHOH)；7.57(m，2H，芳H)；8.18(s，2H，吡啶基H-3，4)；8.30(m，1H，NHCO)；8.70，(s，1H，吡啶基H-6).實(shí)施例119(5S)-3-[5-((4-(正丁氧基羰基苯基)氨基羰基)氧基甲基)苯基)吡啶-2-基]-5-乙酰基氨基甲基噁唑烷-2-酮 將0.11ml(0.77mmol)三乙胺和61mg(0.28mmol)4-異氰酸根合苯甲酸正丁酯加至攪拌著的80mg(0.25mmol)得自實(shí)施例120的醇的二氯甲烷(35ml)溶液中，形成大量沉淀。接著將混合物于室溫?cái)嚢?小時(shí)。濾出沉淀，用3×5ml二氯甲烷洗滌，采用Sicapent在高真空下干燥，得到82mg(77％)標(biāo)題化合物，為無(wú)色結(jié)晶。熔點(diǎn)233-234℃Rf＝0.43(二氯甲烷∶甲醇9∶1)MS(DCI，NH3)m/z＝561(M＋H)+1H-NMR(200MHZ，D6-DMSO)；δ＝0.93(t，I＝6.5Hz，3H，CH3)；1.40(m，2H，CH2)；1.70(m，2H，CH2)，1.82(s，3H，COCH3)；3.46(m，2H，CH2N)；3.92(dd，I＝8，10Hz，1H，H-3反)；4.25(m，3H，4順，CH2OCO)；4.75(m，1H，H-5)；5.25(2，2H，CH2O)；7.55，7.61，7.77，7.90(AB，I 10Hz，8H，C6NH4)；8.18(s，2H，吡啶基H-3，4)；8.28(m，1H，NHCO)；8.73(s，1H，吡啶基H-6)；10.23(s，1H，NHCOO).
按與上述實(shí)施例相類似的方法制得表17中所列的化合物
表17
實(shí)施例127(5S)-3-[5-(4-二甲氧基磷酰基氨基甲基)苯基)吡啶-2-基]-5-乙?；被谆鶉f唑烷-2-酮 將攪拌著的310mg(0.85mmol)得自實(shí)施例122中的疊氮化物的二甲氧基甲烷(1.5ml)溶液加熱至70℃，并緩慢滴加0.12ml(1.02mmol)亞磷酸三甲酯(有氣體逸出)。然后將混合物于70℃攪拌2小時(shí)，將其冷卻并倒入30ml乙酸乙酯∶水∶1∶1混合物中。分出有機(jī)相，用硫酸鎂干燥，蒸發(fā)溶劑。將殘留物用15g硅膠(二氯甲烷∶甲醇97∶3)層析，得到213mg(56％)標(biāo)題化合物，為無(wú)色結(jié)晶。熔點(diǎn)131-132℃Rf＝0.28(二氯甲烷∶甲醇9∶1)按實(shí)施例62所述，制得表18中所列的鹽酸鹽
表18 實(shí)施例132(5S)-3-[5-(4-甲基-1H-四唑-5-基硫甲基)苯基)吡啶-2-基]-5-乙酰基氨基甲基噁唑烷-2-酮 將0.05ml(0.32mmol)三乙胺和36mg(0.31mmol)1-甲基四唑-5-硫醇加至122mg(0.29mmol)得自實(shí)施例121的甲磺酸酯的乙腈(2ml)溶液中，并將混合物于室溫?cái)嚢?小時(shí)。然后加入1g硅膠，真空蒸除溶劑，將殘留物用10g硅膠(乙酸乙酯)層析純化，得到72mg(57％)標(biāo)題化合物，為無(wú)色結(jié)晶。熔點(diǎn)154-155℃Rf|＝0.10(乙酸乙酯)MS(DCI，NH3)m/z＝440(M＋H)+1H-NMR(300MHz，D6-DMSO)；δ＝1.85(s，3H，COCH3)；3.45(m，2H，CH2N)；3.89(s，3H，NCH3)；3.91(m，1H，H-4反)；4.26(dd，I.10，10Hz，1H，H-4順)；4.58(s，2H，CH2)；4.77(m，1H，H-5)；7.50，7.68(AB，I＝9Hz，4H，Harom)；8.16(s，2H，吡啶基H-3，4)；8.25(m，1H，NHCO)；8.70(s，1H，吡啶基H-6).
如實(shí)施例132所述，通過(guò)使甲磺酸酯與相應(yīng)的雜芳基硫醇反應(yīng)制得表19中所列的化合物
表19
按實(shí)施例65所述，獲得表20中所列的N-氧化物表20 實(shí)施例137(5S)-3-[6-(羥甲基)吡啶-2-基]-5-乙?；被谆鶉f唑烷-2-酮 將18.50ml(131.00mmol)三氟乙酸酐用6分鐘時(shí)間加至攪拌著的冷卻至0℃的5.80g(21.88mmol)得自實(shí)施例138的N-氧化物在50ml無(wú)水DMF中的溶液中。然后除去冷卻浴，接著將混合物于室溫?cái)嚢?小時(shí)。然后將反應(yīng)混合物攪拌入130ml冰冷的飽和亞硫酸鈉溶液中，并將混合物充分?jǐn)嚢?小時(shí)，其間將其溫?zé)嶂潦覝亍⑺嘤?0ml乙酸乙酯(8X)和50ml二氯甲烷(5X)萃取。將合并的萃取液用硫酸鎂干燥。真空蒸發(fā)溶劑，將殘留物用100g硅膠(二氯甲烷∶甲醇∶9∶1)層析，得到5.79g(98％)標(biāo)題化合物，為淡黃色結(jié)晶。熔點(diǎn) 138℃Rf＝0.26(二氯甲烷∶甲醇9∶1)MS(DCI，NH3)m/z＝266(M＋H)+1H-NMR(200MHz，D6-DMSO)；δ＝1.84(s，3H，COCH3)；3.43，(m，2H，CH2N)；3.82(dd，I＝8，10Hz，IH，H-4反)，4.20(dd I＝10，20，IH，H-4順)；4.50(d，I＝6Hz，2H，CH2OH)；4.72(m，1H，H-5)；5.42(t，I＝6Hz，1H，CH2OH)；7.21(d，I＝8Hz，1H，吡啶基-H)；7.90(m，2H，吡啶基-H)；8.25(bt，I＝7Hz，1H，NHCO).
權(quán)利要求
1.通式(I)雜芳基噁唑烷酮及其鹽和N-氧化物 式中R1代表疊氮基或羥基，或代表式-OR2、-O-SO2R3或-NR4R5基團(tuán)，式中R2代表具有至多8個(gè)碳原子的直鏈或支鏈?；蛄u基保護(hù)基團(tuán)，R3代表具有至多4個(gè)碳原子的直鏈或支鏈烷基或苯基，它們可任選地被具有至多4個(gè)碳原子的直鏈或支鏈烷基取代，R4和R5相同或不同，為具有3-6個(gè)碳原子的環(huán)烷基、氫、苯基或具有至多8個(gè)碳原子的直鏈或支鏈烷基或氨基保護(hù)基團(tuán)，或者R4或R5代表式-CO-R6基團(tuán)，式中R6代表具有3-6個(gè)碳原子的環(huán)烷基、具有至多8個(gè)碳原子的直鏈或支鏈烷基、苯基或氫，D代表具有至少一個(gè)氮原子并通過(guò)碳原子直接鍵合的6元芳雜環(huán)基，或代表具有至少一個(gè)含氮環(huán)、通過(guò)碳原子直接鍵合并均為6元的二或三環(huán)芳基，或代表β-咔啉-3-基，或代表通過(guò)6元環(huán)直接相連的中氮茚基，其中環(huán)狀基團(tuán)均可任選地被下列基團(tuán)以相同取代基或不同取代基的方式取代至多3次羧基，鹵素，氰基，巰基，甲?；?，三氟甲基，硝基，具有至多6個(gè)碳原子的直鏈或支鏈烷氧基、烷氧基羰基、烷硫基或?；蛘呔哂兄炼?個(gè)碳原子的直鏈或支鏈烷基，該烷基又可被羥基、具有至多5個(gè)碳原子的直鏈或支鏈烷氧基或?；蚴?NR7R8基團(tuán)取代，式中R7和R8相同或不同，代表氫、甲?；?、具有至多4個(gè)碳原子的直鏈或支鏈烷基或?；⒈交蚓哂?-6個(gè)碳原子的環(huán)烷基，或者與氮原子一起形成5或6元飽和雜環(huán)基，該雜環(huán)基可任選地含有選自N、S和/或O的另外的雜原子且又可任選地被苯基、嘧啶基或具有至多3個(gè)碳原子的直鏈或支鏈烷基或?；〈?，包括在另外的氮原子上取代，和/或所述環(huán)狀基團(tuán)可任選地被式-NR7′R8′基團(tuán)取代，式中R7′和R8′相同或不同，并具有上述R7和R8的意義，并且與它們相同或不同，和/或所述環(huán)狀基團(tuán)可任選地被(C2-C8)鏈烯基苯基、苯基或具有至多3個(gè)選自S、N和/或O的雜原子的5或6元飽和或不飽和雜環(huán)基團(tuán)取代，這些基團(tuán)又可任選地被式-CO-NR9R10、-NR11R12、-NR13-SO2-R14、R15R16-N-SO2-、R17-S(O)a-、R18-N＝CH-或-CH(OH)-SO3R20基團(tuán)取代，式中a代表數(shù)字0、1或2，R9、R10、R13、R15和R16相同或不同，代表氫、具有至多6個(gè)碳原子的直鏈或支鏈烷基、甲苯基或苯基，R11和R12相同或不同，并具有上述R7和R8的意義，并且與它們相同或不同，R14和R17相同或不同，并具有上述R3的意義，并且與其相同或不同，R18代表羥基、芐氧基或式-NH-CO-NH2， 或 基團(tuán)，式中R21和R22相同或不同，代表氫或具有至多4個(gè)碳原子的直鏈或支鏈烷基，所述烷基又可被苯基或吡啶基取代，R20代表氫或鈉離子，和/或又可任選地被下列基團(tuán)以相同或不同的方式取代至多2次羧基，鹵素，氰基，巰基，甲酰基，三氟甲基，硝基，苯基，具有至多6個(gè)碳原子的直鏈或支鏈烷氧基、烷氧羰基、烷硫基或?；蛘呔哂兄炼?個(gè)碳原子的直鏈或支鏈烷基，該烷基又可被下列基團(tuán)取代羥基、疊氮基、具有至多5個(gè)碳原子的直鏈或支鏈烷氧基或?；蛘呤?NR23R24、R25-S-、R26-SO2O-或 基團(tuán)，式中R23和R24有上述R7和R8的意義，并與它們相同或不同，或者代表式-P(O)(OR28)(OR29)或R30-SO2-基團(tuán)，式中R28和R29相同或不同，代表氫或具有至多3個(gè)碳原子的直鏈或支鏈烷基，R30代表甲基、苯基或甲苯基，R25表下式基團(tuán) 或 R26代表具有至多3個(gè)碳原子的直鏈或支鏈烷基，R27代表具有至多6個(gè)碳原子的直鏈或支鏈烷氧羰基或羧基，和/或所述環(huán)狀基團(tuán)可任選地被下式基團(tuán)取代 式中n代表數(shù)字0、1或2。
2.按照權(quán)利要求1的雜芳基噁唑烷酮及其鹽和N-氧化物，其中R1代表疊氮基或羥基，或代表式-OR2、-OSO2R3或-NR4R5基團(tuán)，式中R2代表具有至多6個(gè)碳原子的直鏈或支鏈?；蚱S基，R3代表具有至多3個(gè)碳原子的直鏈或支鏈烷基、苯基或甲苯基，R4和R5相同或不同，代表環(huán)丙基、環(huán)戊基、環(huán)己基、氫、苯基或具有至多6個(gè)碳原子的直鏈或支鏈烷基、叔丁氧羰基或芐氧羰基，或者R4或R5代表式-CO-R6基團(tuán)，式中R6代表環(huán)丙基、環(huán)丁基、環(huán)戊基、環(huán)己基或具有至多6個(gè)碳原子的直鏈或支鏈烷基、苯基或氫，D代表噌啉基、蝶啶基、吖啶基、喹唑啉基、喹喔啉基、1，5-二氮雜萘基、2，3-二氮雜萘基、喹啉基、異喹啉基、吡啶基、吡嗪基、嘧啶基或噠嗪基，其中，這些環(huán)狀基團(tuán)均可任選地被下列基團(tuán)以相同或不同的方式取代至多3次羧基，氟，氯，溴，碘，氰基，巰基，三氟甲基，甲?；趸?，具有至多4個(gè)碳原子的直鏈或支鏈烷氧基、烷氧羰基、烷硫基或?；蛘呔哂兄炼?個(gè)碳原子的直鏈或支鏈烷基，該烷基又可任選地被羥基、具有至多4個(gè)碳原子的直鏈或支鏈烷氧基或?；蚴?NR7R8基團(tuán)取代，式中R7和R8相同或不同，代表氫、甲酰基、具有至多3個(gè)碳原子的直鏈或支鏈烷基或酰基、苯基、環(huán)丙基、環(huán)戊基或環(huán)己基，或與氮原子一起形成嗎啉基、吡咯烷基、哌嗪基或哌啶基環(huán)，這些雜環(huán)基可任選地被苯基、嘧啶基、甲基、乙基或乙?；〈?，包括在游離的N上取代，和/或所述環(huán)狀基團(tuán)可任選地被式-NR7′R8′基團(tuán)取代，式中R7′和R8′具有上述R7和R8的意義，并且與它們相同或不同，和/或所述環(huán)狀基團(tuán)可任選地被(C2-C4)鏈烯基苯基、苯基、吡啶基或噻吩基取代，這些基團(tuán)又可任選地被式-CO-NR9R10、-NR11R12、-NR13-SO2-R14、R15R16N-SO2-、R17-S(O)a-、R18-N＝CH-或-CH(OH)-SO3R20基團(tuán)取代，式中a代表數(shù)字0、1或2，R9、R10、R13、R15和R16相同或不同，代表氫、具有至多4個(gè)碳原子的直鏈或支鏈烷基、甲苯基或苯基，R11和R12相同或不同，并具有上述R7和R8的意義，并且與它們相同或不同，R14和R17相同或不同，并具有上述R3的意義，并且與其相同或不同，R18代表羥基、芐氧基或下式基團(tuán)-NH-CO-NH2， 或 式中R21和R22相同或不同，代表氫或具有至多3個(gè)碳原子的直鏈或支鏈烷基，所述烷基又可被苯基或吡啶基取代，R20代表氫或鈉離子，和/或又可任選地被下列基團(tuán)以相同或不同的方式取代至多2次羧基，氟，氯，溴，碘，氰基，巰基，三氟甲基，甲?；?，硝基，苯基，具有至多4個(gè)碳原子的直鏈或支鏈烷氧基、烷氧羰基、烷硫基或?；?，或者具有至多4個(gè)碳原子的直鏈或支鏈烷基，該烷基又可被下列基團(tuán)取代羥基、疊氮基、具有至多4個(gè)碳原子的直鏈或支鏈烷氧基或?；蛘呤?NR23R24、R25-S-、R26-SO2O-或 基團(tuán)，式中R23和R24具有上述R7和R8的意義，并與它們相同或不同，或者代表式P(O)(OR28)(OR29)或R30-SO2-基團(tuán)，式中R28和R29相同或不同，代表氫、甲基或乙基，R30代表甲基、苯基或甲苯基，R25代表下式基團(tuán) 或 R26代表甲基、乙基、丙基或異丙基，R27代表具有至多5個(gè)碳原子的直鏈或支鏈烷氧羰基或羧基，和/或所述環(huán)狀基團(tuán)可任選地被下式基團(tuán)取代 式中n代表數(shù)字0、1或2。
3.按照權(quán)利要求1的雜芳基噁唑烷酮及其鹽和N-氧化物，其中R1代表疊氮基或羥基，或代表式-OR2、-OSO2R3或-NR4R5基團(tuán)，式中R2代表具有至多6個(gè)碳原子的直鏈或支鏈?；琑3代表甲基、乙基、苯基或甲苯基，R4和R5相同或不同，代表環(huán)丙基、環(huán)戊基、環(huán)己基、氫、苯基或具有至多5個(gè)碳原子的直鏈或支鏈烷基，或者R4或R5代表式-CO-R6基團(tuán)，式中R6代表環(huán)丙基、環(huán)戊基、環(huán)己基或具有至多4個(gè)碳原子的直鏈或支鏈烷基、氫或苯基，D代表噌啉基、喹喔啉基、1，5-二氮雜萘基、2，3-二氮雜萘基、喹啉基、異喹啉基、吡啶基、吡嗪基、嘧啶基或噠嗪基，其中，這些環(huán)狀基團(tuán)均可任選地被下列基團(tuán)以相同或不同的方式取代至多2次羧基，氟，氯，溴，碘，氰基、三氟甲基，甲?；趸?，具有至多4個(gè)碳原子的直鏈或支鏈烷氧基、烷氧羰基或酰基，或者具有至多4個(gè)碳原子的直鏈或支鏈烷基，該烷基又可任選地被羥基、具有至多4個(gè)碳原子的直鏈或支鏈烷氧基或酰基或式-NR7R8基團(tuán)取代，式中R7和R8相同或不同，代表氫、甲?；⒁阴；?、甲基或環(huán)丙基，或與氮原子一起形成嗎啉基、吡咯烷基、哌嗪基或哌啶基環(huán)，這些雜環(huán)基可任選地被甲基、乙基、苯基、嘧啶基或乙?；〈ㄔ谟坞x的N上取代，和/或所述環(huán)狀基團(tuán)可任選地被式-NR7R8基團(tuán)取代，式中R7′和R8′具有上述R7和R8的意義，并且與它們相同或不同，和/或所述環(huán)狀基團(tuán)可任選地被2-苯基乙烯基、苯基、吡啶基或噻吩基取代，這些基團(tuán)又可任選地被式-CO-NR9R10、-NR11R12、R18-N＝CH-或-CH(OH)-SO3R20基團(tuán)取代，式中R9和R10相同或不同，代表氫或甲基，R11和R12相同或不同，并具有上述R7和R8的意義，并且與它們相同或不同，R18代表羥基、芐氧基或式-NH-CO-NH2、-NH-CO-NH2， 或 基團(tuán)，式中R21和R22相同或不同，代表氫、甲基或乙基，它們又可被苯基或吡啶基取代，R20代表氫或鈉離子，和/或又可任選地被下列基團(tuán)以相同或不同的方式取代至多2次羧基，氟，氯，溴，碘，氰基，甲?；?，三氟甲基，硝基，苯基，具有至多4個(gè)碳原子的直鏈或支鏈烷氧基、烷氧羰基或?；蛘呔哂兄炼?個(gè)碳原子的直鏈或支鏈烷基，該烷基又可被下列基團(tuán)取代羥基、疊氮基、具有至多4個(gè)碳原子的直鏈或支鏈烷氧基或?；蛘呤?NR23R24、R25-S-、R26-SO2O-或 基團(tuán)，式中R23和R24具有上述R7和R8的意義，并與它們相同或不同，或者代表式-P(O)(OCH3)2或R30-SO2-基團(tuán)，式中R30代表甲基、苯基或甲苯基，R25代表下式基團(tuán) 或 R26代表甲基、乙基或丙基，R27代表具有至多4個(gè)碳原子的直鏈或支鏈烷氧羰基，和/或所述環(huán)狀基團(tuán)可任選地被下式基團(tuán)取代 式中n代表數(shù)字0、1或2。
4.按照權(quán)利要求1至3的雜芳基噁唑烷酮在制備藥物方面的用途。
5.包含按照權(quán)利要求1至3的雜芳基噁唑烷酮的藥物。
全文摘要
本發(fā)明涉及6元含氮雜芳基噁唑烷酮、其制備方法及其作為藥物尤其是抗菌藥物的用途。
文檔編號(hào)A61K31/4418GK1119647SQ9510758
公開(kāi)日1996年4月3日 申請(qǐng)日期1995年7月20日 優(yōu)先權(quán)日1994年7月20日
發(fā)明者B·里多, D·哈必施, A·斯托爾樂(lè), H·瓦爾德, R·恩德曼, K·D·布萊姆, H-P·克羅爾, H·拉比斯欽斯基, K·斯查爾樂(lè), H-O韋嶺 申請(qǐng)人:拜爾公司