專利名稱：含有去氧孕烯的片劑、膠囊或顆粒劑的制作方法
技術領域：
本發明涉及一種含有去氧孕烯的口服片劑、膠囊或顆粒劑。
現有技術中如美國專利4,914,089已知含有去氧孕烯的藥用組合物。但是，由于去氧孕烯有一種從其顆粒劑中流失的傾向，因此，已知的去氧孕烯很少適用。這就是為什么含有很少量的去氧孕烯的顆粒劑值得特別擔心。用含有去氧孕烯作為活性成分的顆粒制得的片劑一般含量為20—150μg，典型的有25,50,75,100或150μg的去氧孕烯。假如在有效期內有10％的活性成分流失會對片劑中有效成分的含量有一個顯著性的影響，這種丟失將導致含有少于有效量的活性成分的片劑去發揮全部用量的活性。對用作避孕藥物活性成分的去氧孕烯來說，在安全性和可靠性方面不令人滿意。目前我們發現一種口服片劑、膠囊或顆粒劑，其中把去氧孕烯與選自一種不含有機溶劑的潤滑劑和一種不是潤滑劑的脂肪物質中的一種固體混合或溶解，是合適的，并且即使在特殊條件下也能保留去氧孕烯。
優選把去氧孕烯混合或溶解在下面一種固體中，這種固體選自磷脂，糖脂，脂蛋白，親水或親脂的蠟狀物，脂肪醇，聚乙二醇，山梨聚糖脂肪酸的聚氧乙烯衍生物，脂肪酸或其酯，以及它們的混合物。
更為優選的是，把去氧孕烯混合或溶解在一種固體脂肪酸或其一元醇酯或其甘油酯中。
用于溶解或混合去氧孕烯和雌激素的固體蠟狀賦型劑可以是天然或合成來源。植物來源的脂肪主要是由(混合的)甘油三酯組成。其它合適的蠟狀賦型劑的例子有硬脂酸，十八烷醇，硬脂酸甘油酯(Precirol)，硬脂酸鎂，氫化蓖麻油(Cutina HR)，氫化花生油和卵磷脂。乳化蠟適合分散活性化合物。賦形劑的典型例子是聚乙二醇甘油酯(Gelucire)，它是由部分甘油酯和聚縮水甘油脂肪酯組成，具有可控制的親水特性。上述蠟狀物可與添加劑混合。可形成固體的適當添加劑的具體例子有油酸乙酯，肉豆寇異丙酯，鯨蠟醇十八酸酯，硬脂酸，卵磷脂，蔗糖聚酯，Mygliol，吐溫，乙二醇，丙二醇和聚乙二醇。
本發明藥用組合物還可以含有一種雌激素。雌激素的例子包括乙炔雌二醇，炔雌醇甲醚(17—α—乙炔雌二醇3—甲醚)，雌酮，β—雌二醇，戊酸雌二醇，以及具有雌激素活性的其它化合物。乙炔雌二醇，是優選的雌激素。
本發明的固體基質能夠防止去氧孕烯流失到環境中。我們還發現混合或溶解一種在含有蠟狀物質的固體基質中的去氧孕烯分解下降。
這種固體基質能被制成片劑、膠囊和顆粒劑等等。這種工藝在現有技術中是熟知的，并且公開于標準參考文件，如Gennaro等，Remington′s Pharmaceutical Sciences，(第18版，Mack Publishing Co-many，1990，見第8部分藥物制劑及其生產)。
為了將去氧孕烯和雌激素結合到除潤滑劑外的蠟狀(或脂肪)成份(的混合物)蠟相中，且具有中等至較高的熔點(大約＞35℃)，最好是把該活性化合物和蠟狀(或脂肪)組分一起溶于一種象丙酮，乙醇或甲醇的適當有機溶劑中。這種溶液可以被分散在一種由復合顆粒組分或如結晶乳糖的單一組分組成的載體上。如果需要的話，在溶劑蒸發后，把帶有藥物的載體和使該載體(膠狀二氧化硅)流動性更好的輔劑和/或潤滑劑(如硬脂酸鎂)混和。所得到的載有藥物的混合物能被制成顆粒或壓成片或裝入明膠或淀粉膠囊。為了制備一種由低劑量藥物和有相對高熔點(＞45℃)的蠟狀化合物如潤滑劑組成的均勻混合物，也可以不用溶劑制備該混合物，之后再按照上述相同方法進行。微粉化藥物必須按照工藝和使用具有高剪切力的設備來充分混合。所得到的混合物可以用常用賦型劑稀釋并且使用常規技術制成膠囊，顆粒或片劑。另外，可以把蠟狀物中的活性成分的液化熔融分散液直接冷卻并隨后把該固體物篩成小顆粒，再把該混合物加工制成片劑或制成膠囊。
含有去氧孕烯的固體基質包括如載體，稀釋劑，潤滑劑和粘合劑類的常用賦型劑。該固體基質能被制成顆粒。制備顆粒的一般方法例如在Pharmaceutical Fosage Forms片劑，第1卷)，Ed.H.A.Lieberman，L.Lachman and J.B.Schwartz(1989)，Marcel Dekker Inc.，New York和Basel.pp.131—190中進行了描述。
含有去氧孕烯的該固體基質最好還含有一種崩解劑。
稀釋劑或填充劑是加到單位劑量中來增加顆粒和所得到的單位劑量容量的賦型劑，用于這一用途的合適稀釋劑是乳糖。其它稀釋劑包括甘露醇、山梨糖醇、纖維素、木糖醇、右旋糖、果糖、磷酸鈣，NaCaPO4，蔗糖及其混合物。稀釋劑一般占所得到的含有類固醇顆粒重量的70％到95％。
粘合劑是用來使顆粒具有粘性的試劑，制得物理特性更為穩定的劑量單位，包括羥丙基纖維素(HPC)，膠淀粉，淀粉，羥丙基甲基纖維素(HPMC)，明膠和淀粉為基礎的粘合劑。用于本發明的粘合劑優選HPC或聚烯吡酮(聚乙烯吡咯烷酮)。粘合劑一般占所得到的含有類固醇顆粒的重量的0.5％到5％。
崩解劑是加到片劑中使其服用后容易分解或崩解的物質或該物質的混合物。一般這類試劑是改性或非改性淀粉，粘土，交聯PVP，改性或非改性纖維素，樹膠或藻酸銨。目前最優選的試劑是玉米淀粉，馬鈴薯淀粉和小麥淀粉。崩解劑一般占所得到的顆粒重量的5％到50％，優選5％到15％。
在常規方法所用的潤滑劑是改善片劑顆粒流動率，防止壓片物質粘在沖模和沖床表面，減少顆粒間的摩擦并且有利于片劑排出沖模槽的賦型劑。常用的潤滑劑是滑石、長鏈脂肪酸，硬脂酸鎂，硬脂酸，硬脂酸鈣，聚乙二醇，棕櫚酸和氫化植物油。潤滑劑一般占所得到的顆粒重量的0.25％到3％。按照本發明，不使用有機溶劑時，也能用固體潤滑劑作為混合或溶解活性成份的賦型劑。
使用其它常用添加劑或另外的賦型劑如著色劑，穩定劑或抗氧化劑也是可以考慮的。如果需要的話，穩定劑如EDTA，聚乙二醇(PEG)和丁化羥基甲苯(BHT)也可以使用，但這些是非必需的。目前用于本發明最佳的抗氧化劑是dl—α—維生素E。其它醫用試劑(如17β—雌二醇)也可以用于本發明制劑。
用下列實施例更加詳細地描述本發明。實施例1把去氧孕烯和現有技術賦型劑的混合物的升華特性與本發明固體基質中的去氧孕烯的升華特性進行比較。把去氧孕烯(1.5mg)與600mg賦型劑混合。在15KPa(150inbar)壓力下70℃貯存試樣72小時。在4℃下把升華氣體收集在一種冷的指狀物上，并且定量分析去氧孕烯升華量。<
>實施例2把乳糖(130.5kg)和淀粉(15kg)裝入流動床造粒機的碗狀容器槽中并且混合。用13.5升水中含有(4.5kg)聚烯吡酮的粘合溶液噴灑在流動床上來把上述混合物制成顆粒。噴灑完后，把顆粒干燥并過篩。把1.952kg的顆粒裝入高速剪切混合機的碗狀容器中并加熱到50—60℃。在另一個容器中把硬脂酸(20g)熔融并加熱到110℃。加入去氧孕烯(4.75g)，乙炔雌二醇(0.923g)和dl—α—維生素E(2.462g)并溶解。把澄清的熱溶液加到高速剪切混合機中的顆粒中并且混合3—5分鐘。混合后，把顆粒冷卻到室溫，再把膠狀二氧化硅(20g)與顆粒混合。把該顆粒壓制成65mg重直徑為5mm的片芯。在一個側邊開口的包衣鍋中用在920ml純化水中含有50g羥丙基甲基纖維素，10g聚乙二醇400，7.5g的二氧化鈦和12.5g滑石的230g包衣懸浮液給片芯(1kg)包衣。
權利要求
1.一種含有去氧孕烯口服片劑，膠囊或顆粒劑，其特征在于把去氧孕烯混合或溶解在一種固體中，該固體選自沒有有機溶劑的一種潤滑劑和不是潤滑劑的一種蠟狀物。
2.根據權利要求1的片劑，膠囊或顆粒劑，其中把去氧孕烯混合或溶解在一種固體中，該固體選自磷脂，糖脂，脂蛋白，親水或親脂蠟狀物，脂肪醇，聚乙二醇，山梨聚糖脂肪酸的聚氧乙烯衍生物，脂肪酸或其酯以及它們的混合物。
3.根據權利要求2的片劑，膠囊或顆粒劑，其中把去氧孕烯混合或溶于一種固體脂肪酸或一種單元醇酯或其甘油酯。
4.權利要求1—3的任一所述的片劑，膠囊或顆粒劑，其中除把去氧孕烯混和或溶于一種固體中外，還含有雌激素。
5.一種片劑，膠囊或顆粒劑的用途，它包括把去氧孕烯混和或溶解于一種選自于不含有機溶劑的一種潤滑劑和不是潤滑劑的一種蠟狀物中的固體，得到一種去氧孕烯不從其中流失的藥用組合物。
6.一種把去氧孕烯和任意一種雌激素混合在一種固體中的方法，其特征在于把去氧孕烯和任意一種雌激素溶于或混合在一種不含有機溶劑的固體潤滑劑中，或者溶于或混合在不是潤滑劑的一種蠟狀物和任意一種有機溶劑中，隨后把該溶液或混和物分散于一種載體物中，接著，如果有溶劑則蒸發溶劑，并且把含有藥物的載體物任意與一種添加劑和/或一種潤滑劑混和，或者把一種去氧孕烯和任意一種雌激素的蠟狀物的液化熔融分散液直接冷卻，然后把該固體物篩成一種小顆粒，最后把所得到的這種含有藥物的混合物制成顆粒劑或壓成片劑或裝入膠囊中。
全文摘要
本發明涉及一種含有去氧孕烯的口服片劑，膠囊或顆粒劑，包括把去氧孕烯混合或溶于選自不含有機溶劑的一種潤滑劑和不是潤滑劑的一種蠟狀物中的一種固體中。
文檔編號A61K31/57GK1122226SQ95107349
公開日1996年5月15日 申請日期1995年6月7日 優先權日1994年6月8日
發明者P·哈恩, J·G·J·艾波英克 申請人:阿克佐諾貝爾公司