專利名稱：含氟的苯基取代鏈烯羧酰胍、制法、藥用及其藥品的制作方法
技術領域：
本發明涉及式I的含全氟烷基的苯基取代的鏈烯基羧酰胍及其藥用鹽 式中R(A)為氫、F、Cl、Br、I、CN、OH、OR(6)、(C1—C8)—烷基、Or(CH2)aCbF2b＋1、(C3—C8)—環烷基或NR(7)R(8)；r為0或1；a為0、1、2、3或4；b為1，2，3，4，5，6，7或8；R(6)為(C1—C8)—烷基、(C1—C4)—全氟烷基、(C3—
C8)—鏈烯基、(C3—C8)—環烷基、苯基或芐基，其中苯基或芐基未被取代或被1—3個如下基團取代F、Cl、CF3、甲基、甲氧基和NR(9)R(10)；R(9)和R(10)各自獨立為H、(C1—C4)—烷基或(C1—C4)—全氟烷基；R(7)和R(8)各自獨立為R(6)所規定的基團；或R(7)和R(8)一起為4或5個亞甲基，其中1個CH2—基可被氧、硫、NH、N—CH3或N—芐基替代；R(B)獨立為R(A)所規定的基團；X為0、1或2；Y為0、1或2；R(C)為氫、F、Cl、Br、I、CN、OR(12)、(C1—C8)—烷基，OP(CH2)fCgF2g＋1或(C3—C8)—環烷基；p為0或1；f為0、1、2、3或4；g為1，2，3，4，5，6，7或8；R(12)為(C1—C8)—烷基、(C1—C4)—全氟烷基、(C3—C8)—鏈烯基、(C3—C8)—環烷基、苯基或芐基；其中苯基或芐基未被取代或被1—3個如下基團取代F、Cl、CF3、甲基、甲氧基和NR(13)R(14)；R(13)和R(14)各自獨立為H、(C1—C4)—烷基或(C1—C4)—全氟烷基；R(D)獨立為R(C)所規定的基團；R(1)為氫、(C1—C8)—烷基、—Ot(CH2)dCeF2e＋1、(C3—C8)—環烷基、F、Cl、Br、I和CN；t為0或1；d為0、1、2、3或4；e為1、2、3、4、5、6、7或8；R(2)、R(3)、R(4)和R(5)各自獨立為R(1)所規定的基團；但以上的限制條件是取代基R(A)、R(B)、R(C)、R(D)、R(1)、R(2)、R(4)或R(5)中至少1個是Or(CH2)aCbF2b＋1—、OP(CH2)fCgF2g＋1—或Ot(CH2)dCeF2e＋1—基，并且R(3)不是Ot(CH2)dCeF2e＋1—基。
式I化合物及其藥用鹽優選為R(A)為氫、F、Cl、Br、I、CN、OH、OR(6)、(C1—C8)—烷基、CbF2b＋1、(C3—C8)—環烷基或NR(7)R(8)；b為1、2、3、4、5、6、7或8；R(6)為(C1—C8)—烷基、(C1—C4)—全氟烷基、苯基或芐基，其中苯基或芐基未破取代或被1—3個如下基團取代F、Cl、CF3、甲基、甲氧基和NR(9)R(10)；R(9)和R(10)各自獨立為H、(C1—C4)—烷基或(C1—C4)—全氟烷基；R(7)和R(8)各自獨立為R(6)所規定的基團；或R(7)和R(8)一起為4或5個亞甲基，其中1個CH2—基可被氧、硫、NH、NCH3或N—芐基替代；R(B)獨立為R(A)所規定的基團；X為0、或1；Y為0、或1；R(C)為氫、F、Cl、Br、I、CN、OR(12)、(C1—C8)—烷基，CgF2g＋1；g為1、2、3、4、5、6、7或8；R(12)為(C1—C8)—烷基、(C1—C4)—全氟烷基、苯基或芐基，其中苯基或芐基未被取代或被1—3個如下基團取代F、Cl、CF3、甲基、甲氧基和NR(13)R(14)；R(13)和R(14)各自獨立為H、CH3或CF3；R(D)獨立為R(C)所規定的基團；R(1)為氫、(C1—C8)—烷基、CeF2e＋1、(C3—C8)—環烷基、F、Cl、Br、I和CN；e為1、2、3、4、5、6、7或8；R(2)、R(3)、R(4)和R(5)各自獨立為R(1)所規定的基團；然而以上的限制條件為取代基R(A)、R(B)、R(C)、R(D)、R(1)、R(2)、R(4)或R(5)中至少1個是CbF2b＋1—、CgF2g＋1—或CeF2e＋1—基，并且R(3)不是CeF2e＋1—基。
式I化合物及其藥用鹽優選為X為0；Y為0；R(C)為氫、F、Cl、Br、I、CN、(C1—C8)—烷基，CgF2g＋1；g為1、2、3、4、5、6、7或8；R(D)獨立為R(C)所規定的基團；R(1)為氫、(C1—C4)—烷基，CeF2e＋1，(C3—C8)—環烷基、F、Cl、Br、I和CN；e為1、2、3或4；R(2)、R(3)、R(4)和R(5)各自獨立為R(1)所規定的基團；
然而以上的限制條件為取代基R(C)、R(D)、R(1)、R(2)、R(4)或R(5)中至少1個為CgF2g＋1—或CeF2e＋1—基，并且R(3)不是CeF2e＋1—基。
式I化合物中若含1個或多個不對稱中心，則即可為S也可為R構型。化合物可以是光學異構體、差向異構體、消旋體或它們的混合物。
式I化合物的雙鏈構型即可為E也可為Z型。化合物可以雙鍵異構體的混合物形式存在。
所規定的烷基和全氟烷基可以是直鍵或支鏈。
本發明還涉及化合物I的制備方法，其特征是，式II化合物與胍反應 式中R(1)～R(5)和R(A)、R(B)、R(C)和R(D)的含義同前，L為容易發生親核取代的離去基團。
式II的活化羧酸衍生物，其中L為烷氧基(優選為甲氧基)、苯氧基、苯硫基、甲硫基、2—吡啶硫基，含氮雜環(優選為1—咪唑基)可方便地按已知方法由基本的羧酰氯(式II，L＝Cl)制得，后者又可按已知方法由基本的羧酸(式II，L＝OH)制備，例如用二氯亞砜制備。
除羧酰氯(II，L＝Cl)外，式II的其它活化的羧酸衍生物也可按已知的方法，由基本的苯甲酸衍生物(式II，L＝OH)制備，例如式II的甲酯(L＝OCH3)是用氣態的HCl于甲醇中的溶液中處理得到，式II的酰咪唑是用羰基二咪唑處理制得[L＝1—咪唑基，Staab，Angew.Chem.Int.Ed.Engl.1，351—367(1962)]，混酐II是在惰性溶劑和三乙胺存在下與Cl—COOC2H5或甲苯磺酰氯反應，也可用二環己基碳二亞胺(DCC)或O—[(氰代(乙氧羰基)—亞甲基)氨基]—1，1，3，3—四甲基脲—四氟硼酸鎓鹽(“TOTU”)活化苯甲酸[第21屆歐洲肽討論會，肽1990，E.Giralt和D.Andreu編，Escom，Leiden，1991]。敘述了為制備式II活化的羧酸衍生物的一系列適宜的方法，原始方獻列于J.March編Advanced OrganicChemistry，第3版(John Wiley&Sons，1985)，第350頁。
式II的活化羧酸衍生物與胍的反應是按已知方法在極性質子性或非質子性惰性有機溶劑中進行。為此，對于苯甲酸甲酯(II，L＝OMe)與胍的反應，甲醇、異丙醇或THF是適合的，其溫度從20℃到這些溶劑的沸點。式II化合物與游離胍的大多數反應在非質子性惰性溶劑如THF、乙二醇二甲醚或二噁烷中進行是有利的。但也可用堿的水溶液作溶劑，例如II與胍反應時用NaOH溶液作溶劑。
當L＝Cl時，加入酸結合劑是有利的，例如加入過量的胍以結合氫鹵酸。
一部分基本的式II羧酸衍生物是已知的，文獻中有敘述。式II的未知化合物可按文獻已知方法制備。得到的鏈烯基羧酸可按上述的方法反應得到本發明化合物I。
引入一些取代基可按文獻的已知方法，用芳基鹵化物或三氟甲烷磺酸芳酯與例如有機錫、有機硼酸或有機硼烷或有機銅或有機鋅化合物進行鈀催化的交聯偶合反應實現。
羧酰胍I一般為弱堿，可與酸形成鹽。適合的酸加成鹽為所有藥用酸形成的鹽，例如鹵化物(尤其是鹽酸鹽)，乳酸鹽、硫酸鹽、檸檬酸鹽、酒石酸鹽、乙酸鹽、磷酸鹽、甲磺酸鹽、對甲苯磺酸鹽。
化合物I是取代的酰胍。該酰胍最重要的代表是吡嗪衍生物阿米洛利，它作為貯鉀利尿藥用于治療。文獻敘述了其它許多阿米洛利型的化合物，例如二甲基阿米洛利或乙基異丙基阿米洛利。 阿米洛劑R’，R”＝H二甲基阿米洛利R’，R”＝CH3乙基異丙基阿米洛利R’＝C2H5；R”＝CH(CH3)2此外，研究還證明，阿米洛利具有抗心律失常作用[Circulation79，1257—63(1989)]，但阿米洛利不能廣泛地作為抗心律失常藥應用，因為該作用只是很弱的，且有降血壓和排鹽作用，這些副作用對于治療心臟節律障礙是不希望的。
阿米洛利的抗心律失常性質也可由離體動物心臟實驗得到證明[Eur.Heart.J.9(Suppl.1)167(1988)，書摘要]。例如用大鼠心臟證明，阿米洛利可完全抑制人工誘發室顫。上面提及的阿米洛利衍生物乙基異丙基阿米洛利對此模型的作用甚至比阿米洛利更強。
在PCT專利WO 8400875中涉及了胍類化合物，它也含有苯甲酰基，但在分子中的苯甲酰基與胍部分之間有CH2—基。本發明的苯甲酰胍沒有這種情況。這些已知化合物用來治療原蟲引起的傳染病。
在美國專利US 3780027登記的酰胍，其結構類似于式I化合物，是由現在出售的蹄系列尿藥如布美他尼衍生而來的。此外，這類化合物報導有強效利鹽作用。
令人意外的是，本發明化合物沒有不希望的和不利的排鹽作用，而有良好的抗心律失常性質。因此它適用于治療例如在缺氧現象出現的狀態，這些化合物由于其藥理性質非常適于作為具有心保護因素的抗心律失常藥，預防和治療心絞痛和治療心肌梗塞，此時它們也預防性地抑制或強放減低缺血誘發的損傷的病理生理過程，特別是缺血誘發的心律失常。由于對病理性缺氧和缺血狀態的保護作用，本發明式I化合物由于抑制細胞的Na+/H+交換機制而作為藥物，治療因各種急性和慢性缺血造成的損傷和因此引起的原發性或繼發性疾病。這關系到用作手術干預的藥物，例如器官移植時，化合物既可以對貢獻者在移植前和移植中的器官保護，保護被移植下的器官，例如在生理浴液中用它處理或保存，也可用于敏感體質的移植。這些化合物對于血管成形術也是有價值的保護性藥物，例如在心臟和外周血管的成形術。由于它們對缺血造成損傷的保護性作用，這些化合物也適于作為治療神經系統，尤其是中樞神經系統損傷的藥物，例如治療卒中發作或腦出血。此外，本發明式I化合物也適于治療各種休克，例如過敏性、心原性、低血容性和細菌性休克。
此外，本發明式I化合物還具有強效抑制細胞增生作用的特點，例如結締纖維原細胞的增生和血管平滑肌細胞的增生。因此，式I化合物可考慮作為治療以細胞增生為原發源或繼發源疾病的治療藥，因而可以作為抗動脈硬化藥、糖尿病晚期癥候治療藥，抗癌、纖維化疾病如肺纖維化、肝纖維化或腎纖維化疾病，器官增生和肥大，尤其是前列腺增生或前列腺肥大。
本發明化合物是細胞鈉—質子交換的強效抑制劑，鈉—質子交換在許多疾病中(原發性高血壓、動脈硬化、糖尿病等)也會在容易測定的細胞如紅血球、血小板或白細胞中增高。因此，本發明化合物宜于作為優良而簡便的工具藥，例如測定和區分高血壓、動脈硬化、糖尿病、增生性疾病等的診斷藥。此外，式I化合物適于預防性治療抑制高血壓遺傳病，例如原發性高血壓。
含有化合物I的藥物可以口服、胃腸道外、靜脈注射、直腸或吸收用藥，優選的服用方法取決于疾病的各種表象。式I化合物可單獨使用，或與格林制劑的助劑共同使用，用作獸藥或人藥。
本領域技術人員熟悉適于所希望制成的藥劑所需的助劑，除溶劑、凝膠形成劑、栓劑基質、片劑助劑和其它有效物質的載體外，還可用例如抗氧化劑、分散劑、乳化劑、消沫劑、矯味劑、防腐劑、助溶劑或色素。
口服劑型是將有效化合物與適宜的輔料如載體、穩定劑或惰性稀釋劑混合后，按常規方法制成適宜的用藥劑型，如片劑、包衣劑、硬膠囊、水性、醇性或油性溶液。作為惰性載體例如可用阿拉伯膠、氧化鎂、碳酸鎂、磷酸鉀、乳糖、葡萄糖或淀粉，尤其是玉米淀粉。在制成制劑時既可用干顆粒也可用濕顆粒法。作為油性載體或溶劑可考慮例如用植物或動物油脂，如向日葵油或魚肝油。
皮下或靜脈注射用藥，可將有效化合物任選地與常規物質如增溶劑、乳化劑或其它助劑制成溶液、懸浮液或乳狀液。溶液可考慮用水、生理食鹽水溶液或醇類如乙醇、丙醇、甘油，此外也可用糖溶液，如葡萄糖—或甘露糖溶液，或者也可用上面提及的各種溶劑的混合物。
作為藥物制劑可將式I化合物制成氣霧劑或噴霧劑，例如用式I化合物與常規藥用溶劑，尤其是乙醇或水或它們的混合物制成溶液、懸浮液或乳化液。
在制劑中也可根據需要含有其它藥用助劑，如表面活性劑、乳化劑和穩定劑以及驅動劑氣體。這樣的制劑中含的有效成分的濃度一般為大約0.1至10％(重量)，尤其是大約0.3至3％(重量)。
式I化合物有效物質的服用劑量和頻度取決于所用化合物的作用強度和作用持續時間；此外也取決于受治疾病的種類和嚴重程度，以及受治哺乳類動物的性別、年齡、體重和個體差異。
式I化合物的口服平均劑量按大約75kg患者體重計，至少每公斤0.001mg，優選為0.01mg到10mg，優選為1mg。病情緊急時，如某些心肌梗塞的發作，必需時每日可用到例如4個單位劑量，尤其是靜脈注射應用，嚴重的梗塞患者每日可需要用到200mg。
縮寫詞一覽表MeOH 甲醇DMF N，N—二甲基甲酰胺EI 電子撞擊DCI 解吸—化學電離RT 室溫EE 乙酸乙酯(EtOAc)mp 熔點HEP 正庚烷DME 乙二醇二甲醚ES 電噴霧—電離FAB 快原子轟擊CH2Cl2二氯甲烷THF四氫呋喃eq.當量實驗部分制備鏈烯基羧酰胍(I)的通法方法A自烯基羧酸(II，L＝OH)制備將1.0當量的式II羧酸衍生物溶于或懸浮于無水THF(5ml/mmol)，然后與1.1當量羰基二咪唑混合。于RT下攪拌2小時后，反應混合物中加入5.0當量胍。攪拌過夜，減壓蒸除THF(旋轉蒸發器)，加入水，用2N HCl調節PH到6～7，濾集生成的酰胍(式I)，得到的羧酰胍用水制、甲醇制或醚制鹽酸或其它藥用酸處理，轉變成相應的鹽。方法B自鏈烯基羧酸烷基酯(II，L＝O—烷基)制備將1.0當量的式II羧酸烷基酯和5.0當量胍(游離堿)溶解于異丙醇中或懸浮于THF中，加熱回流直到反應完全(薄層跟蹤)(有代表性反應時間為2～5小時)。減壓蒸除溶劑(旋轉蒸發器)，剩余物用EE溶解，溶液用NaHCO3溶液洗滌3次。在Na2SO4上干燥，真空蒸除溶劑，用適當的洗脫劑進行硅膠層析，例如EE/MeOH 5∶1洗脫。(成鹽方法見方法A)。實施例1間—三氟甲基肉桂酰胍鹽酸鹽按照方法A由間—三氟甲基肉桂酸制備，為無色結晶。mp.182—190℃。實施例2鄰—三氟甲基肉桂酰胍鹽酸鹽按照方法A由鄰—三氟甲基肉桂酸制備，為無色結晶，mp.185—200℃。實施例3反式—2—甲基—3—(3—三氟甲基苯基)—烯丙酰胍3a).1當量2—膦酰基丙酸三乙酯于0℃下用1當量正丁鋰己烷溶液去質子化，然后于RT下與1當量三氟甲基苯甲醛混合。醛完全反應掉后，加入水，用甲苯振搖萃取3次。合并有機層，在硫酸鎂上干燥，真空蒸除溶劑，得到的剩余粗產物用硅膠層析，EE/HEP混合液洗脫。分離出反式—2—甲基—3—(3—三氟甲基苯基)—烯丙酸乙酯(混雜的順式異構體＜3％)。3b)按照方法B將3a)得到的酯轉變成反式—2—甲基—3—(3—三氟甲基苯基)—烯丙酰胍。MS272(M＋1)+mp.124—126℃。實施例4反式—2—甲基—3—[3，5—雙—(三氟甲基)苯基]烯丙酰胍鹽酸鹽用類似于實施例3的方法，由3，5—雙—(三氟甲基)苯甲醛制備。MS340(M＋1)+mp.56—58℃實施例5反式—2—甲基—3—[2—氟—5—三氟甲基—苯基]烯丙酰胍用類似于實施例3的方法，由2—氟代—5—三氟甲基苯甲醛制備。MS290(M＋1)+mp.139℃。實施例6反式—2—甲基—3—[2—氯—5—三氟甲基—苯基]烯丙酰胍用類似于實施例3的方法，由2—氯—5—三氟甲基苯甲醛制備。MS306(M＋1)+mp.124—132℃實施例7反式—2—甲基—3—[3—氟—5—三氟甲基—苯基]—烯丙酰胍用類似于實施例3的方法，由3—氟—5—三氟甲基苯甲醛制備。MS290(M＋1)+mp.132℃。實施例8反式—2—甲基—3—[2—氟—6—三氟甲基—苯基]—烯丙酰胍鹽酸鹽用類似于實施例3的方法，由2—氟—6—三氟甲基苯甲醛制備。MS290(M＋1)+mp.95℃。實施例9反式—2—甲基—3—[2—三氟甲基苯基]—烯丙酰胍用類似于實施例3的方法，由2—三氟甲基苯甲醛制備。MS272(M＋1)+mp.124—130℃。實施例10反式—2，3—二甲基—3—[2—氟—5—三氟甲基苯基]—烯丙酰胍用類似于實施例3的方法，由2—氟—5—三氟甲基苯乙酮制備。MS304(M＋1)+mp.189℃。實施例11順式—2，3—二甲基—3—[2—氟—5—三氟甲基苯基]—烯丙酰胍用類似于實施例3的方法，由2—氟—5—三氟甲基苯乙酮制備。MS304(M＋1)+mp.140℃。實施例12反式—2，3—二甲基—3—[3—三氟甲基苯基]烯丙酰胍用類似于實施例3的方法，由2—氟—5—三氟甲基苯乙酮制備。MS286(M＋1)+mp.129℃。實施例13反式—2—甲基—3—三氟甲基—3—[3—三氟甲基苯基]—烯丙酰胍用類似于實施例3的方法，由ωωω—三氟甲基—3—三氟甲基苯乙酮制備。MS340(M＋1)+mp.63℃。實施例14反式—2—三氟甲基—3—苯基烯丙酰胍按照方法A由順式—2—三氟甲基肉桂酸(按文獻方法制備)制備。MS258(M＋1)+無定形。藥理數據對家兔紅血球Na+/H+交換的抑制作用白色新西蘭家兔(Ivanovas種)用含有2％膽固醇的標準飼料飼養6周，以活化Na+/H+交換。并用火焰分光光度法測定紅血球經Na+/H+—交換機制的Na+細胞內流入。自耳動脈采血，加入25IE肝素鉀以抗凝。每個檢樣的一部分經離心后用于漿球比例計的雙測定。用于測定紅血球的Na+流入量的檢樣為100μl。
為了測定阿米洛利敏感的鈉流入，每個血樣100μl與5ml高滲鹽一蔗糖介質(mmol/l140NaCl；3KCl；150蔗糖；0.1哇巴因；20Tris)混合，于PH7.4、37℃溫育。然后用冰冷的MgCl2—哇巴因溶液(mmol/l112MgCl2；0.1哇巴因)洗滌紅血球3次，于2.0ml蒸溜水中使溶血。用火焰分光光度法測定細胞內的鈉含量。
Na+凈流入量是由鈉的初始值和溫育后紅血球中鈉含量間的差值計算而得。阿米洛利抑制鈉流入量是由有和沒有3×10-4mol/l阿米洛利溫育后紅血球鈉含量間的差值得到的。用這個方法也測定本發明化合物。對Na+/H+交換抑制作用的結果實施例(見實驗部分)IC50(μmol)1＜13＜110＜1實施例15Z—2—氟—3—(2—氟—5—三氟甲基—苯基)烯丙酰胍·鹽酸鹽 15a)Z—2—氟—3—(2—氟—5—三氟甲基—苯基)丙烯酸乙酯是按實施例3所述，由2—氟—2—膦酸三乙基酯和2—氟—5—三氟甲基—苯甲醛制得。產生的雙鍵異構體用色譜法分離。15b)在標準條件下，用甲醇中的氫氧化鈉使Z—酯皂化成游離酸并使之分離。15c)Z—2—氟—3—(2—氟—5—三氟甲基—苯基)丙烯酸將按變通方法A首先轉化成烯丙酰胍，隨后轉化成其酰胍鹽酸鹽。MS294(M＋1)+mp.165℃(游離堿，鹽酸鹽無定形)。
權利要求
1.一種式I的含有全氟烷基的苯基取代的鏈烯基羧酰胍及其藥用鹽 式中R(A)為氫、F、Cl、Br、I、CN、OH、OR(6)、(C1—C8)—烷基、Or(CH2)aCbF2b＋1、(C3—C8)—環烷基或NR(7)R(8)；r為0或1；a為0、1、2、3或4；b為1、2、3、4、5、6、7或8；R(6)為(C1—C8)—烷基、(C1—C4)—全氟烷基、(C3—C8)—鏈烯基、(C3—C8)—環烷基、苯基或芐基，其中苯基或芐基未被取代或被1—3個如下基團取代F、Cl、CF3、甲基、甲氧基和NR(9)R(10)；R(9)和R(10)各自獨立為H、(C1—C4)—烷基或(C1—C4)—全氟烷基；R(7)和R(8)各自獨立為R(6)所規定的基團；或R(7)和R(8)一起為4或5個亞甲基，其中1個CH2—基可被氧、硫、NH、N—CH3或N—芐基替代；R(B)獨立為R(A)所規定的基團；X為0、1或2；Y為0、1或2；R(C)為氫、F、Cl、Br、I、CN、OR(12)、(C1—C8)—烷基，OP(CH2)fCgF2g＋1或(C3—C8)—環烷基；p為0或1；f為0、1、2、3或4；g為1、2、3、4、5、6、7或8；R(12)為(C1—C8)—烷基、(C1—C4)—全氟烷基、(C3—C8)—鏈烯基、(C3—C8)—環烷基、苯基或芐基；其中苯基或芐基未被取代或被1—3個如下基團取代F、Cl、CF3、甲基、甲氧基和NR(13)R(14)；R(13)和R(14)各自獨立為H、(C1—C4)—烷基或(C1—C4)—全氟烷基；R(D)獨立為R(C)所規定的基團；R(1)為氫、(C1—C8)—烷基、—Ot(CH2)dCeF2e＋1、(C3—C8)—環烷基、F、Cl、Br、I和CN；t為0或1；d為0、1、2、3或4；e為1、2、3、4、5、6、7或8；R(2)、R(3)、R(4)和R(5)各自獨立為R(1)所規定的基團；但以上的限制條件是取代基R(A)、R(B)、R(C)、R(D)、R(1)、R(2)、R(4)或R(5)中至少1個是Or(CH2)aCbF2b＋1—、OP(CH2)fCgF2g＋1—或Ot(CH2)dCeF2e＋1—基，并且R(3)不是Ot(CH2)dCeF2e＋1—基。
2.一種權利要求1的式I化合物，其中R(A)為氫、F、Cl、Br、I、CN、OH、OR(6)、(C1—C8)—烷基、CbF2b＋1、(C3—C8)—環烷基或NR(7)R(8)；b為1、2、3、4、5、6、7或8；R(6)為(C1—C8)—烷基、(C1—C4)—全氟烷基、苯基或芐基，其中苯基或芐基未被取代或被1—3個如下基團取代F、Cl、CF3、甲基、甲氧基和NR(9)R(10)；R(9)和R(10)各自獨立為H、(C1—C4)—烷基或(C1—C4)—全氟烷基；R(7)和R(8)各自獨立為R(6)所規定的基團；或R(7)和R(8)一起為4或5個亞甲基，其中1個CH2—基可被氧、硫、NH、NCH3或N—芐基替代；R(B)獨立為R(A)所規定的基團；X為0、或1；Y為0、或1；R(C)為氫、F、Cl、Br、I、CN、OR(12)、(C1—C8)—烷基，CgF2g＋1；g為1、2、3、4、5、6、7或8；R(12)為(C1—C8)—烷基、(C1—C4)—全氟烷基、苯基或芐基，其中苯基或芐基未被取代或被1—3個如下基團取代F、Cl、CF3、甲基、甲氧基和NR(13)R(14)；R(13)和R(14)各自獨立為H、CH3或CF3；R(D)獨立為R(C)所規定的基團；R(1)為氫、(C1—C8)—烷基、CeF2e＋1、(C3—C8)—環烷基、F、Cl、Br、I或CN；e為1、2、3、4、5、6、7或8；R(2)、R(3)、R(4)和R(5)各自獨立為R(1)所規定的基團；然而以上的限制條件為取代基R(A)、R(B)、R(C)、R(D)、R(1)、R(2)、R(4)或R(5)中至少1個是CbF2b＋1—、CgF2g＋1—或CeF2e＋1—基，并且R(3)不是CeF2e＋1—基。
3.權利要求1到2中1項或多項的式I化合物，其中X為0；Y為0；R(C)為氫、F、Cl、Br、I、CN、(C1—C8)—烷基、CgF2g＋1；g為1、2、3、4、5、6、7或8；R(D)獨立為R(C)所規定的基團；R(1)為氫、(C1—C4)—烷基、CeF2e＋1、(C3—C8)—環烷基、F、Cl、Br、I和CN；e為1、2、3或4；R(2)、R(3)、R(4)和R(5)各自獨立為R(1)所規定的基團；然而以上的限制條件為取代基R(C)、R(D)、R(1)、R(2)、R(4)或R(5)中至少1個為C8F2g＋1—或CeF2e＋1—基，并且R(3)不是CeF2e＋1—基。
4.權利要求1的化合物I的制備方法，其特征是，式II化合物與胍反應， 式中R(1)～R(5)和R(A)、R(B)、R(C)和R(D)的定義同前，L為容易發生親核取代的離去基團。
5.權利要求1的化合物I的用途，用于制備治療心律失常的藥物。
6.一種治療心律失常的方法，其特征是，將有效量權利要求1的式化合物與常規的輔料混合，并制成適宜的用藥劑型。
7.權利要求1的式I化合物的用途，用于制備治療和預防心肌梗塞的藥物。
8.權利要求1的式I化合物的用途，用于制備治療和預防心絞痛的藥物。
9.權利要求1的式I化合物的用途，用于制備治療和預防心臟缺血狀態的藥物。
10.權利要求1的式1化合物的用途，用于制備治療和預防外周和中樞神經系統缺血狀態和卒中發作的藥物。
11.權利要求1的式I化合物的用途，用于制備治療和預防外周器官和四肢缺血狀態的藥物。
12.權利要求1的式I化合物的用途，用于制備治療休克狀態的藥物。
13.權利要求1的式I化合物的用途，用于制備干預外科手術和器官移植的藥物。
14.權利要求1的式I化合物的用途，用于制備保存和貯存外科手術移植物的藥物。
15.權利要求1的式I化合物的用途，用于制備細胞增生為原發和繼發原因的疾病的藥物。因而用作抗動脈硬化藥、糖尿病晚期癥候藥、癌癥、纖維化疾病的藥物，如肺纖維化、肝纖維化或腎纖維化、前列腺肥大。
16.權利要求1的式I化合物的用途，用于制備抑制Na+/H+交換的工具藥，用來診斷高血壓和增生性疾病。
17.含有權利要求1到3中1項或多項的有效量式I化合物的藥物。
全文摘要
式I的含有全氟烷基的苯基取代的鏈烯基羧酰胍及其藥用鹽，其制備方法是將化合物II與胍反應。式中R(1)～R(5)和R(A)、R(B)、R(C)和R(D)的含義同說明書所述，L為容易發生親核取代的離去基團。化合物I是優良的心血管治療藥。
文檔編號A61P9/06GK1122329SQ9510704
公開日1996年5月15日 申請日期1995年6月16日 優先權日1994年6月20日
發明者J·R·舒瓦克, H·W·克里曼, H·J·蘭格, A·威徹特, W·紹茲, U·阿爾布斯 申請人:赫徹斯特股份公司