專利名稱：頭孢克肟組合物的制作方法
技術領域：
本發明涉及具有類似糖漿特性的懸浮液形式的頭孢克肟藥物組合物。
頭孢克肟是一種能夠口服的頭孢菌類抗菌素，在結構、微生物菌譜和β—內酰胺酶(lactamase)的穩定性方面相似于非腸道給藥的氨噻頭孢菌素型的第3代頭孢菌素。
象所有這類物質一樣，頭孢克肟具有殺菌作用。它的作用機理主要是抑制細菌細胞壁的合成。它的急性毒性是微不足道的。
因而，這種活性物質適于口服治療對頭孢克肟敏感的病原體所引起的不同程度的急慢性感染。
頭孢克肟具有殺菌作用，它對下列病原體有效，例如，肺炎雙球菌，釀膿鏈球菌，無乳鏈球菌，流感嗜血桿菌，淋病雙球菌，大腸桿菌，奇異變形桿菌，普通變形桿菌，肺炎桿菌，克雷白桿菌屬(KLEBSIELLA OXYTOCA)，腸桿菌屬，出血敗血性巴斯得氏菌，普羅威登斯菌屬，沙門氏菌屬，志賀氏桿菌屬，檸檬桿菌屬(CIT-ROBACTER AMALONATICUS，CLTROBACTER DIVERSUS)，粘質沙雷氏菌。
到目前為止，頭孢克肟的組合物一般僅以固體劑型如片劑，膠囊，顆粒或粉末形式來使用。然而，液體組合物如懸浮液的形式應當更有利于頭孢克肟的特定作用方式，尤其是在血漿含量的迅速積累方面。的確人們能夠在使用前把商業上得到的固體劑型懸浮于水中并且以這種形式服用。但是，它們僅在短時間內(最長2周)穩定。因為對于頭孢克肟來說用一般輔劑不可能得到長期穩定的懸浮液，并且該活性物質在水溶液里容易水解，所以生產頭孢克肟懸浮液藥品成品的嘗試到目前為止一直未能成功。另外，短時間內懸浮液中會出現固體沉積，并且在某些情況下凝聚后是不能再懸浮的。再者，這些懸浮液不僅缺乏物理穩定性而且也不具有化學穩定性，從而無法存放，甚至是短時間存放。
美國專利4,079,138描述了一種用非水基質作為易水解的活性物質載體的持久性懸浮液，在全部實施例中都把羥氨芐青霉素和氨芐青霉素作為殺菌活性物質。而且，這些組合物中除其他輔劑基質外，還含有硅酸鹽為主的增稠劑。
但是，起增稠作用的硅酸鹽的增加必然導致沉積率的大幅度增長，并且促進已沉積的懸浮液中固體的硬化，從而不可能再得到理想的懸浮液。
另外，這篇文獻中沒有談到有關活性物質和增容劑的顆粒大小分布，也就是說不能確保活性物質的均勻分布。
所以，本發明主要目的是尋找一種頭孢克肟藥物組合物懸浮液形式的穩定方法和相應移動組合物藥物成品。
對于這種非水基質的藥物懸浮液劑型來說，選擇適當的添加劑可以防止懸浮顆粒的沉淀或至少保持顆粒盡可能的小。這樣做的目的是確保組合物能保持均勻而且即使長期存放后也能使用。如果在此時間內發生沉淀，也能確保使這種沉淀獲得理想的再懸浮液。并且，口服用的懸浮液必須提供一種盡可能令人滿意的或至少是天然的味道。特別是，固體成分的加入方式不能使得后者或固體顆粒在服用時有不適感，也就是說必須確保高粘度。對水懸浮液來說，人們一般加入增加粘稠度的液體如甘油，丙二醇，山梨醇溶液和/或液體聚乙二醇以達到所述特性。對非水懸浮液來說，可以加入懸浮劑和增稠劑來增加粘度。增加粘稠度的這類試劑一般都是高分子量的纖維素衍生物或多糖樹脂，例如，羧甲基纖維素，甲基纖維素，或硅酸鹽如，CarbosilR或SyloidR。但是，這些添加劑具有如上所述的缺點，因而加入這些添加劑不能滿意地達到所需的目的。對此我們已經做了大量的試驗加以證實，試驗是對藥物懸浮液技術中一般常用的懸浮劑和增稠劑進行的。
為達到開發一種穩定、沉積緩慢、無硬化同時具有滿意服用特性的頭孢克肟懸浮液的目的，必須使用增稠劑調配，并確保增容物質以特定顆粒大小分布。搖晃后能夠確保活性物質的均勻分散和準確的單一劑量(即使是用勺給藥)。
現在業已意外的發現，當活性物質以微粒化形式使用，并且在這些組合物中，使用的增容物質的微化粉末顆粒大小分布為小于32μm的顆粒至少占80％(按重量計)而大于50μm的顆粒最多占2％(按重量計)，同時，加入增稠輔劑基質配制時，能夠獲得含頭孢克肟的懸浮液形式的穩定組合物。
因而，本發明涉及具有類似糖漿特性的非水懸浮液形式的藥物組合物，其特征在于它們不含增稠輔劑，而含有一種顆粒大小分布為最大直徑32μm的顆粒至少占80％(按重量計)而直徑大于50μm的顆粒最多占5％(按重量計)的增容劑微小顆粒。這類懸浮液具有再擴散性和化學穩定性。
本發明還涉及這類組合物，其中的懸浮液包括0.1％到5％(按重量計)微粉形式的活性物質，并且后者懸浮于中等鏈長的脂肪酸三甘油酯中。
本發明還涉及一種組合物，它還包括濃度為0.01％(按重量計)到1％(按重量計)的濕潤劑。
該組合物所含有的微粉形式的活性物質，其濃度在0.1和5％(按重量計)之間，優選為0.5到3％(按重量計)，最好為1到2.5％(按重量計)之間。
特別優選的活性物質為頭孢克肟。按照本發明，該組合物還可以包括能夠在非水溶媒中穩定的任意其他活性物質。但是，特別適用的是屬于頭孢菌素類的物質，如氨基苯乙酰去乙酸頭孢菌素，環己烯胺頭孢菌素和氨噻頭孢菌素。
適宜的非水懸浮溶媒是天然或合成來源的油狀粘性液體，例如，花生油或芝麻油，聚乙二醇的脂肪酸酯或中等至長鏈的飽和或不飽和脂肪酸的單，雙或三甘油酯。特別優選的是三甘油酯。具有12到20個碳原子的中等鏈長脂肪酸的三甘油酯是最佳的。油的濃度在40到80％(按重量計)之間，特別是在50到75％(按重量計)，優選在60到70％(按重量計)之間。也可以使用天然和/或合成的油性液體的混合物。
就活性物質而言，適宜的增容劑是顆粒分布基本上固定的微細粉形式的糖或糖的代用品，從而確保活性物質分布的均勻。微細粉增容劑的組成必須是至少95％(按重量計)的顆粒平均大小不能超過50μm，并且至少80％(按重量計)的顆粒平均大小小于32μm。只有用這種方法，才能獲得足夠的粘度，從而能夠加入增稠輔劑來進行配制，并且同時具有滿意的物理和化學穩定性。
當50到90％(按重量計)的顆粒小于30μm而10到50％(按重量計)的顆粒大小在30到50μm之間時可以獲得增容劑的特別滿意的顆粒大小分布，當含量不超過2％(按重量計)的顆粒大小在50到100μm之間時尚未發現對懸浮液的穩定性和特性有不利的影響。增容劑中80％(按重量計)的顆粒大小為小于32μm而最多5％(按重量計)的顆粒大小為大于50μm，同時其他顆粒大小在32和50μm之間時是特別優選的。
優選的增容劑是糖或糖的代用品異麥芽酚(isomaltol)(Pala-tinitR)。盡管如此，只要考慮到如上所述的顆粒大小的分布，乳糖，葡萄糖，山梨醇，甘露醇，木糖醇或乳醇或其混合物也是增容劑的適宜例子。
增容劑的含量在10到40％(按重量計)之間。優選的濃度在25到35％(按重量計)之間。
還有可能作為添加劑和輔劑的例子是濕潤劑，但是，其濃度應當在0.01到1％(按重量計)之間，優選在0.02到0.1％(按重量計)之間。適當的濕潤劑是現有技術中已知的表面活化劑，例如，屬于烷基苯磺酸，鏈烷磺酸鹽，脂肪族醇的硫酸酯，脂肪族醇醚的硫酸酯，脂肪醇乙氧基化物，烷基苯酚乙氧基化物或烷基膦酸鹽一類的物質。多乙氧基醚類是特別優選的，尤其是吐溫-80。
其他可能的添加劑是所謂的抗結塊劑，如，硬脂酸鎂，和改善混懸液味道的調味劑。但是，這些添加劑對本發明基本沒有作用并且使用的濃度在1％(按重量計)以下，優選在0.25％(按重量計)以下。防腐劑的加入不是必要的，并且它對本發明混懸液的穩定性和貯存性沒有影響。
按照本發明，混懸液是用現有技術的方法把組分混合并均勻化來制備的。當使用濕潤劑如吐溫時，先溶解或混懸于疏水溶劑中，再在不斷攪拌下加入其他組分。然后，把它們填充到藥物懸浮液的常用包裝工具中，如瓶，飲用安瓿或口服用的分批包裝。在整個存儲期(至少5年)活性物質能夠保持分散，在容器壁上沒有不可逆的沉積，沒有凝聚或沉淀。如此存儲一段時間過后，通過振蕩能夠很容易地使其再懸浮。
按照本發明，該懸浮液的藥物使用范圍完全類似于含有頭孢克肟和/或其他頭孢菌素類的已知劑型的應用。它們適合于治療對頭孢克肟敏感的病原體所引起的不同程度的急慢性感染，并且適用于口服治療；例如，治療—上下呼吸道的感染—耳，鼻和咽喉部位的感染，例如，中耳的炎癥(中耳炎)，鼻竇炎癥(鼻竇炎)，扁桃體和咽喉的感染(扁桃體炎，咽炎，喉炎)—腎和泌尿道的感染—膽道的感染，或—急性淋病性尿道炎。
推薦劑量如下年齡在12歲以下的兒童每天給藥8mg/kg體重的頭孢克肟。所推薦的每日劑量可以是一次服用或者分成兩個單一劑量(早晚各4mg/kg體重的頭孢克肟)。根據感染的程度和部位可以把每日劑量增加到2×6mg頭孢克肟/kg體重。
成人和12歲以上的兒童每天給藥400mg頭孢克肟。所推薦的每日劑量可以是一次服用或者分成早晚2個單一劑量。
腎功能有明顯損害的患者，應當減少劑量。
以下實施例詳細說明了本發明，但不是對本發明加以限足。
(續)
Deg＝降解)
權利要求
1.含有頭孢克肟的非水懸浮液形式的藥物組合物，該懸浮液具有糖漿樣特性并且容易再懸浮和化學性能穩定，其特征在于它們不含增稠的輔助劑。
2.按照權利要求1的藥物組合物，其特征在于該懸浮液含有一種微細粉增容劑，該增容劑的顆粒大小分布為至少80％(按重量計)的顆粒最大直徑為32μm而直徑大于50μm的顆粒最多為5％(按重量計)。
3.按照權利要求1的藥物組合物，其特征在于該懸浮液含有0.1到5％(按重量計)微粉形式的活性物質。
4.按照前述一個或多個權利要求的藥物組合物，其特征在于微粉活性物質懸浮于中等鏈長的脂肪酸三甘油酯中。
5.按照權利要求1的藥物組合物，其特征在于該懸浮液還含有濃度在0.01到1％(按重量計)之間的濕潤劑。
6.按照權利要求1的藥物組合物，其特征在于使用吐溫一80作為濕潤劑。
7.按照前述一個或多個權利要求的藥物組合物在治療急性或慢性感染中的應用。
全文摘要
本發明涉及具有類似糖漿特性的頭孢克肟非水懸浮液形式的藥物組合物，其特征在于它們不含增稠的輔劑卻包括具有至少80％(按重量計)最大直徑為32μm，最多5％(按重量計)直徑大于50μm顆粒分布的微細粉增容劑，這些組合物特別容易再懸浮并且化學性能穩定。
文檔編號A61K47/36GK1117383SQ9510558
公開日1996年2月28日 申請日期1995年5月29日 優先權日1994年5月31日
發明者J·博爾茨, G·瓦格納, E·奧里奇, D·拉德克 申請人:默克專利股份有限公司