專利名稱：六種用于阿片類成癮戒毒治療的化學組合物及其制備方法
技術領域：
本發明屬醫藥化工領域，涉及六種化學物質組合物及其制取方法。
阿片類藥物濫用成癮(吸毒)在世界許多地方流行，嚴重影響生產發展和社會安定，現時又與愛滋病流行密切相關，成為當代社會棘手問題。
海洛因等阿片類藥物濫用后易產生耐受性(需要不斷提高劑量來維持原先的藥效)，以及生理(身體)和心理(精神)依賴性。一旦中斷吸毒或突然減少用量，8至12小時即出現戒斷癥狀出汗、腹瀉、流鼻涕、流眼淚、打哈欠、焦慮煩躁；以及戒斷體征體毛豎起，瞳孔散大，血壓上升，脈搏加快等。一般在中斷吸毒的頭三天特別嚴重。海洛因等成癮的全面治療包括戒毒治療，康復措施和后續隨訪監督的防復吸工作。戒毒治療是全面治療的第一個階段，目的是使成癮者解脫中斷吸毒所產生的戒斷癥狀和體征，從而能擺脫使用毒品，為矯正依賴性行為打下基礎。
有效的戒毒藥物必須同時符合三個條件1.效能明確，能逐日減輕并消除戒斷癥狀與體征；2.起效快，具備明確控制戒斷癥狀的時效作用關系；3.安全，不產生重大不良反應與合并癥。目前基本符合上述條件的戒毒藥物有二大類1.腎上腺能α2-受體激動劑鹽酸苯氨咪唑啉(即可樂寧Clonidine)等；2.阿片μ受體激動劑或部分激動劑美沙酮(methadone)，LAAM(L-α-acetylmethadol，在美國化學文摘CA中的化合物編號為1477-40-3)和丁丙諾啡(buprenorphine)等。此外還有一些中草藥戒毒治療制劑，它們主要含東莨菪堿，療效并不確切。從四十多年世界各國包括我國海洛因戒毒治療的臨床資料分析來看，對海洛因等毒癮嚴重者控制其頭三天戒斷癥狀效果最強的藥物是美沙酮，其次是LAAM，再次是丁丙諾啡。然而這三種戒毒藥有一個致命的弱點，它們本身也具有成癮性，可產生耐受性和依賴性，即它們本身可以從戒毒藥轉化為濫用藥品(毒品)，因此影響了它們的使用。
本發明的目的是提供二種通過化學方法制取的物質分別與美沙酮，LAAM或丁丙諾啡配伍制成復方制劑，既不影響美沙酮等藥物在戒毒治療中的療效，又能拮抗美沙酮等藥物耐受性和依賴性的發生。這兩種化學物質的化學名稱以及它們在美國化學文摘CA中的化合物編號如下1.U-50，488trans-3，4-dichloro-N-methyl-N-〔2-(1-pyrrolidinyl)-cyclohexyl〕-benzeneacetamidehydrochloride；〔67198-13-4〕2.U-69，593N-methyl-N-〔7-(1-cpyrrolidinyl)-1-oxaspiro〔4，5〕dec-8-y1〕-(5α，7α，8β)-(-)-benzene-acetamide hydrochloride；〔96744-75-1〕U-50，488和U-69，593都是阿片Kappa1受體的選擇性激動劑，在劑量為每千克體重0.6至1.2毫克，即體重70千克成人每日劑量為42至84毫克的條件下，它們具有鎮痛作用，但是同時具有焦慮，煩躁，引起幻覺和擬精神病等嚴重副作用，限制了它們作為鎮痛藥在臨床上的用途，故一直作為實驗室試劑，作為研究阿片Kappa1受體的工具藥而存在。我們發現U-50，488和U-69，593分別在其千分之一鎮痛劑量的條件下，在以豚鼠為模型的動物實驗中，分別與美沙酮、LAAM或丁丙諾啡同時腹腔注射，既不影響美沙酮，LAAM或丁丙諾啡的抗傷害性感受作用，而且可以拮抗美沙酮等耐受性和戒斷癥狀的產生。由于U-50，488或U-69，593所用劑量極低，僅為其鎮痛效應劑量的千分之一，我們推測不會產生致幻覺和擬精神病等嚴重不良反應；同時由于在阿片受體亞型的分布和比例上，豚鼠大腦與人的大腦極為相似，阿片Kappa1受體均占阿片受體總量的30％以上。因此我們有意將豚鼠的實驗結果向人體擴大，按新藥申報審批程序，繼續進行試驗。
本發明涉及的六種化學物質組合物的配方(重量比)組成及其商品名如下1.復方美沙酮1號 U-50，488美沙酮等于1∶2502.復方美沙酮2號 U-69，593美沙酮等于1∶2003.復方LAAM1號U-50，488LAAM等于12504.復方LAAM2號U-69，593LAAM等于1∶2005.復方丁丙諾啡1號U-50，488丁丙諾啡等于1∶126.復方丁丙諾啡2號U-69，593丁丙諾啡等于1∶10上述配方中，美沙酮和丁丙諾啡在國內已有定點廠家生產，按一類精神藥品管理。LAAM制取方法成熟。美沙酮，LAAM和丁丙諾啡均可通過合法途徑取得。U-50，488和U-69，593，可從美國ResearchBiochemicals(Natick MA)公司購取，也可購買有關專利使用權自己合成，值得一提的是U-50，488的化學合成方法美國專利US Pat.4,145,435(Cl.424-274；CO7D207/06)在1996年3月20日專利保護期屆滿。故本發明具有實用性和可操作性。
實施例1復方美沙酮1號片劑的制取美沙酮250克，U-50，4881克，加入適量賦型劑，混合均勻，壓制成250,000片，每片含美沙酮1毫克，U-50，4880.004毫克，即得產品。
實施例2.復方美沙酮2號片劑的制取美沙酮200克，U-69，5931克，加入適量賦型劑，混合均勻，壓制成200,000片，每片含美沙酮1毫克，U-69，5930.005毫克，即得產品。
實施例3.復方美沙酮1號替代遞減法用于海洛因成癮戒毒治療給藥方法為每日口服一次，監督成癮者當面服下。遞減程序個別化，大多數可以在15至20內停藥。例如對海洛因每日用量在1克以上的成癮者，中斷吸毒后第一日服復方美沙酮1號40粒(共含美沙酮40毫克，U-50，4880.16毫克)，以后每日用量分別為30粒，25粒，20粒，16粒，13粒，10粒，9粒，8粒，7粒，6粒，5粒，4粒，3粒，2粒，1粒，最后完全停藥。
權利要求
1.一種化學物質組合物，其特征在于由化學物質U-50，488trans-3，4-dichloro-N-methyl-N-〔2-(1-pyrrolidi-nyl)-cyclohexyyl〕-benzeneacetamide hydrochloride與美沙酮(methadone)按1∶1000至1∶10的重量比組成復方制劑；其成人每日劑量范圍U-50，488為0.01毫克至1毫克，美沙酮為1毫克至100毫克；用于阿片類成癮戒毒治療或預防毒癮復發。
2.一種化學物質組合物，其特征為由化學物質U-50，488 LAAM(1-α-acetylmethadol)按1∶1000至1∶10的重量比組成復方制劑；其成人每日劑量范圍U-50，488為0.01毫克至1毫克，LAAM為1毫克至100毫克。
3.一種化學物質組合物，其特征為由化學物質U-50，488與丁丙諾啡(buprenorphine)按1∶20至1∶1的重量比組成復方制劑；其成人每日劑量范圍U-50，488 0.01毫克至1毫克，丁丙諾啡由0.15毫克至1毫克。
4.一種化學物質組合物，其特征為由化學物質U-69，593(N-methyl-N-〔7-(1-pyrrolidinyl)-1-oxaspiro〔4，5〕dec-8-yl〕-5α，7α，8β-(-)-benzeneacetamidehydrochloride)與美沙酮按1∶1000至1∶10的重量比組成復方制劑，其成人每日劑量范圍U-69，593為0.01毫克至1毫克，美沙酮為1毫克至100毫克，用于阿片類成癮戒毒治療或預防毒癮復發。
5.一種化學物質組合物，其特征為由化學物質U69，593與LAAM(I-α-acetylmethadol)按1∶1000至1∶10重量比組成復方制劑；其成人每日劑量范圍U-69，593為0.01毫克至1毫克，LAAM為1毫克至100毫克。
6.一種化學物質組合物，其特征為由化學物質U69，593與丁丙諾啡按1∶20至1∶1的重量比組成復方制劑；其成人每日劑量范圍U69，593為0.01毫克至1毫克，丁丙諾啡由0.15毫克至1毫克。
7.按照權利要求1，2或3所述組合物，其特征在于U50，488為其鹽酸鹽，硫酸鹽或磷酸鹽以及與其它在藥學上可接受的酸所生成的鹽。
8.按照權利要求4，5或6所述組合手物，其特征在于U-69，593為其鹽酸鹽或磷酸鹽以及與其它在藥學上可接受的酸所生成的鹽。
9.按照樹利要求1、2、3、4、5或6所述組合物的各種制型，其特征在于供靜脈注射，肌肉注射或皮下注射用的粉針劑或水針劑，滴鼻用的溶液劑，肛門用栓劑，舌下含服用片劑，經皮膚吸收用的貼劑等非口服用制劑，以及片劑，膠囊，口服液或其它口服用制劑。
10.按照權利要求1、2、3、4、5或6所述配方，制備用于阿片類成癮戒毒治療或預防毒癮復發的各種復方制劑的方法，其特征在于按照上述配方中各種化學物質的重量比，加入適量賦型劑，包括粘結劑，崩解劑，填充劑或潤滑劑混合均勻，制成權利要求9所述的各種制劑。
全文摘要
本發明涉及藥物復合制劑，由二種阿片受體選擇性激動劑U-50,488和U-69,593，分別和美沙酮，LAAM或丁丙諾啡按一定比例配伍組成的復方制劑。該六種得方制劑，既保護美沙酮、LAAM和丁丙諾啡在阿片類成癮戒毒治療中，起效快，效能確切，能逐日減輕并消除戒斷癥狀與體癥的優點，又能拮抗或降低美沙酮，LAAM和丁丙諾啡本身所引起的耐受性和依賴性，防止美沙酮等戒毒藥物轉化成濫用藥品(毒品)；并可用于毒癮復發的預防。
文檔編號A61K31/485GK1135334SQ95104919
公開日1996年11月13日 申請日期1995年5月10日 優先權日1995年5月10日
發明者莫黔英, 王聲俊, 宋暢 申請人:莫黔英