3-吲哚基哌啶的制作方法

專利名稱：3-吲哚基哌啶的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及式I3—吲哚基哌啶及其生理適用鹽， 其中，R1、R2、R3和R4為相互獨立的H、A、OH、OA、F，Cl，Br，I，CN，CF3，COOH，CONH2，CONHA，CONA2或COOA，或R1和R2一起、R3和R4一起均為亞甲二氧基，R5為H或OH，R6為H，或R5和R6一起為一個鍵，A 為C1-6烷基，n 為2，3，4，5或6。
本發(fā)明的目的為發(fā)現(xiàn)新型的用于藥物制備的化合物。
現(xiàn)已發(fā)現(xiàn)式I化合物及其生理適用酸加成鹽具有良好的藥理性質(zhì)。具體而言，其對中樞神經(jīng)系統(tǒng)具有活性，特別是可用作5—羥色胺的興奮劑和拮抗劑。此化合物可抑制氚代5—羥色胺配位體與海馬受體的結(jié)合。(見Cossery et al.，European J.Pharmacol.140(1987)，143—155)。其還可改善在紋狀體中的DOPA的聚集和在核逢中的5—HTP的聚集。(見Seyfried et al.，European J.Pharmacol.160(1989)，31—41)。其還有止痛和降壓作用，可通過給實施導(dǎo)管插入的、清醒、自發(fā)高血壓的大鼠口服這種化合物后直接測得的血壓下降來證實(見StrainSHR/Okametol NIH—MO—CHB—Kisolegy；methodg.v.Weeks and Jones，Proc.Soc.Exptl.Biol.Med.104(1960)，646—648)。它們也可用于預(yù)防和控制大腦梗塞如中風(fēng)和大腦缺血的后遺癥，及用于治療神經(jīng)病癥和帕金森氏疾病的錐體束外運動原的副作用。
因此，式I及其生理適用酸加成鹽可用作抗焦慮藥、抗抑郁藥和/或降壓藥的活性成分，也可用作制備其他藥物活性成分的中間體。
本發(fā)明涉及式I及其生理適用酸加成鹽的吲哚衍生物。
基團A為C1-6烷基，特別是C1-2烷基，優(yōu)選甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、異丁基、仲丁基或叔丁基。OA優(yōu)選為甲氧基，乙氧基、正丙氧基、異丙氧基、正丁氧基、異丁氧基、仲丁氧基或叔丁氧基。NHA優(yōu)選為甲氨基、乙氨基、正丙氨基、異丙氨基、正丁氨基、異丁氨基、仲丁氨基或叔丁氨基。NA2優(yōu)選為二甲氨基、N—乙基—N—甲基氨基、二乙基氨基、二正丙基氨基、二異丙基氨基或二正丁基氨基。
因此，CO—NHA優(yōu)選為N—甲基氨基甲?；騈—乙基氨基甲?；?，而CO—NA2優(yōu)選為N，N—二甲基氨基甲酰基或N，N—二乙基氨基甲?；?br> 吲哚基可未取代、一取代或二取代。優(yōu)選一取代物，優(yōu)選在5位取代，但也可在2—、4—、6—或7—位取代。如果兩個吲哚—3—基被取代，則分別的取代基可相同或不同。在兩個吲哚基上的取代基個數(shù)也可相互不同。
如，在吲哚基上的取代基R1、R2、R3和R4可為CO2H、CO2CH3、OCH3、OH、O—CH2—O、F、CN或CONH2。
如果在2—位取代吲哚基，取代基優(yōu)選A。
參數(shù)n為2、3、4、5或6，優(yōu)選3或4。
R5和R6各優(yōu)選為H，但也可一起為一個鍵。
類似地，本發(fā)明涉及那些至少所述基團之一具有上述優(yōu)選意義之一的式I化合物?？捎孟铝惺絀a—Ih表示化合物的一些優(yōu)選化合物，這些化合物與式I相對應(yīng)，其中未作進一步描述的基團的定義如式I所述，然而在Ia中，R2和R4為H，R1和R3為分別在吲哚基5位的相同基團；在Ib中，R2和R4為H，R1和R3分別為在吲哚基5位上的COOH、COOA、CONH2、CONHA、CONA2或CN；在Ic中，R2和R4為H，R1和R3分別為在吲哚基5位上的OH、OA、F、Cl、Br、I或CF3；在Id中，R1和R2一起、R3和R4一起為亞甲二氧基；在Ie中，R2、R4、R5和R6各為H；在If中，R2和R4為H，R5和R6一起為一個化學(xué)鍵；在Ig中，R2、R4、R5和R6各為H，R1和R3均為F、CN、OA或CONH2；在Ih中，R2、R4、R5和R6各為H，R1和R3相互不同，分別為H、COOH、COOA、OCH3、OH、CN、CONH2、CONA2或CONHA；在Ii中，R1和/或R3為A，特別是在吲哚基2位上的甲基。
然而，特別優(yōu)選那些具有分式Ik和Iak—Ihk的化合物，其對應(yīng)分式Ia—Ik和式I，而n為2，3或4。
本發(fā)明還涉及制備式I哌啶衍生物及其鹽的方法，其特征在于將式II化合物 其中X1為X或NH2，X為Cl、Br、I、OH或OH功能修飾成為一個反應(yīng)活性基團R1、R2和n如上述定義與式III化合物反應(yīng) 其中X2和X3可相同或不同，當(dāng)X1＝NH2時，各為X，其他條件下，一起為NH，R3和R4如上述定義，或?qū)⑹絀V化合物 其中，R1，R2和n如上述定義，與式V吲哚反應(yīng) 其中，R3、R4如上述定義，或?qū)5為OH和R6為H的式I化合物脫水而轉(zhuǎn)化為式I的另一化合物，或?qū)⒁粋€或多個H被一個或多個還原基團和/或一個或多個附加的C—C和/或C—N鍵所取代的式I化合物與還原劑反應(yīng)，
或?qū)⒁粋€或多個H被一個或多個溶劑化基團所取代的式I化合物與溶劑化試劑反應(yīng)，和/或通這酯化、水解、醚化、醚裂解、全部或部分水解或通過烷基化，將R1、R2、R3和/或R4基轉(zhuǎn)變?yōu)榱硪环NR1、R2、R3和/或R4基團，和/或通過與酸或堿反應(yīng)，將得到的式I堿或酸變成鹽。
通過已知方法制備式I化合物，如在下列文獻中所述(e.g.in the standard workssuch as Houben-Weyl，Methoden der Organischen Chemie(Methods of Organic Chemistry)，Georg-Thieme-Verlag，Stuttgart；Organic Reactions，John Wiley & Sons，Inc.，New York；J.March，Adv.Org.Chem.，3rd Ed.J.Wiley &Sons(1985)，即選擇那些已知的適于所述反應(yīng)的反應(yīng)條件。也可使用那些已知的、未在此進一步提及的有所改進的方法。如有必要，也可就地形成用于所述方法的起始原料，即這些起始原料不從反應(yīng)混合物中分離出來而馬上進一步反應(yīng)得到式I化合物。
在式II吲哚衍生物中，X1優(yōu)選為X；相應(yīng)地，在式II化合物中，X2和X3一起優(yōu)選為NH。X優(yōu)選為Cl或Br，也可為I，OH或OH功能修飾為反應(yīng)活性基團的OH，特別是C1-6的烷基磺酰氧基(如甲基磺酰氧基)或C6-10芳基磺酰氧基(如苯磺酰氧基、對—甲苯磺酰氧基，萘基—1—或—2—磺酰氧基)。
相應(yīng)地，通過將3—(氯烷基)—或3—(溴烷基)吲哚與X2和X3一起為NH基的3—哌啶—4—基—吲哚(以下以IIIa表示)反應(yīng)，可制備式I吲哚衍生物。
式II和III的一些化合物為已知化合物，對于式II和III的未知化合物，可通過與已知化合物類似的方法方便地制備。
通過還原適宜羧酸或其酯，可獲得式Ind—CnH2n—OH伯醇，其中Ind為由R1和R2或R3和R4取代的吲哚—3—基。通過與亞硫酰氯、溴化氫、三溴化磷或相似鹵代化合物反應(yīng)，可制備相應(yīng)的式Ind—CnH2n—Hal(HalBr，Cl)的鹵化物。通過與適宜的磺酰氯反應(yīng)，可從醇Ind—CnH2n—OH制備相應(yīng)的磺酰氧基化合物。
通過將碘化鉀與適宜的對—甲苯磺酸酯反應(yīng)，可得到式IInd—CnH2n—I的吲哚化合物。通過鹵化物與苯鄰二甲酰亞胺鉀反應(yīng)或還原相應(yīng)腈，可制備式Ind—CnH2n—NH2的胺。
通過將在1位用已知氨基保護基保護的4—哌啶酮與被R3和/或R4基任意取代的吲哚反應(yīng)，可制備大部分已知的哌啶衍生物II-Ia。這些反應(yīng)優(yōu)選在催化劑，如酸存在下進行。在除去保護基團后，將得到的產(chǎn)物直接與式II化合物反應(yīng)或先脫水生成1，2，5，6—四氫哌啶衍生物，然后再氫化。
按文獻中有關(guān)吲哚親電取代反應(yīng)的那些已知方法，進行式II和式III化合物的反應(yīng)。各組分在無溶劑的條件下、必要時在封閉管器或在加壓釜中一起反應(yīng)。然而優(yōu)選在惰性溶劑中使化合物進行反應(yīng)。適宜溶劑的實例為烴化合物，如苯、甲苯或二甲苯；酮，如丙酮或丁酮；醇，如甲醇、乙醇、異丙醇或正—丁醇；醚，如四氫呋喃(THF)或二噁烷；酰胺，如二甲基甲酰胺(DMF)或N—甲基吡咯烷酮；或腈，如乙腈，或如有必要，這些溶劑之間組成的混合物或其與水組成的混合物。
根據(jù)所使用的條件，反應(yīng)時間在幾分鐘到14天之間，反應(yīng)溫度在0和150℃之間，通常在20—130℃之間。
在某些條件下，加入酸結(jié)合劑，如堿金屬或堿土金屬的氫氧化物、碳酸鹽或碳酸氫鹽或另一種堿金屬或堿土金屬弱酸鹽，優(yōu)選鉀鹽、鈉鹽成鈣鹽，或加入有機堿，如三乙胺、二甲基苯胺、吡啶或喹啉，將有利于此反應(yīng)的進行。在其他條件下，加入催化劑量的酸，優(yōu)選無機酸，如HCl，將有利于此反應(yīng)的進行。
也可通過將式IV化合物與式V吲哚衍生物反應(yīng)而制備式I化合物。
式IV或V的一部分化合物為已知化合物；對于未知化合物，可通過與已知化合物類似的方法方便地制備。通過將Ind—CnH2n—NH2與1，5—二鹵代戊—3—酮(鹵素優(yōu)選Cl或Br)反應(yīng)，可方便地制備式IV化合物。也可通過將Ind—CnH2n—Cl、Ind—CnH2n—Br或Ind—CnH2n—I與4—哌啶酮反應(yīng)而制備式IV化合物。
可通過已知的多種吲哚合成方法制備式V吲哚，如Fischen吲哚合成法。
按照文獻中有關(guān)烯胺與親電反應(yīng)組分反應(yīng)的已知方法，進行式IV和V化合物的反應(yīng)。這些組分可互相直接反應(yīng)，反應(yīng)在無溶劑條件下，必要時在封閉管器或加壓釜中，在常壓或通入惰性氣體(如N2)加壓下進行。然而，也可在惰性溶劑存在下使化合物反應(yīng)。適宜溶劑為那些上文中所述的用于式II和III化合物反應(yīng)的溶劑。
在所選用的反應(yīng)條件下，適宜的反應(yīng)時間在幾分鐘到14天之間，反應(yīng)溫度在0°—150℃之間，通常在20°—130℃之間。
通過在—80—+250℃下且在至少一種惰性溶劑存在下，將氫原子被一個或多個還原基團和/或一個或多個附加C—C和/或C—N鍵所取代的前體與還原劑反應(yīng)，也可制備式I化合物。
還原基團(基團可被H取代)為羰基、羥基、芳基碳酰氧基(如對甲苯磺酰氧基)、N—苯磺?；?、N—苯甲基或O—苯甲基中的氧。
原則上，通過還原可將含一個上述基團或附加鍵的化合物或含有相鄰的二個或多個上述基團或附加鍵的化合物變?yōu)槭絀化合物，同時也可還原起始化合物中吲哚基團中的取代基數(shù)。該反應(yīng)可用初生氫或絡(luò)合金屬氫化物進行或通過Wolft—Kishnor反應(yīng)還原或在過渡金屬催化劑作用下氫氣還原進行。
優(yōu)選的用于還原反應(yīng)的起始物具有式VI結(jié)構(gòu) 其中，R7和R8為H或，如，芳基磺酰基和/或芐基，L 為CnH2n或與之相對應(yīng)的鏈，而其中的一個或多個—CH2—基團已被—CO—取代，R1、R2、R3、R4、R5和R6如上述定義，但是R7和R8不能同時為H且L為CnH2n。
在式VI化合物中，L優(yōu)選為—CO—(CH2)n－2—CO—[具體為—COCO—、—COCH2CO—、—CO(CH2)2—CO、—CO—(CH2)3—CO—]、—(CH2)n-1—CO—[具體為—CH2—CO—、—CH2CH2—CO、—(CH2)3—CO或—(CH2)4—CO—]，其他實例為—CO—CH2CH2—、—CO—(CH2)3—、—CH2—CO—CH2CH2—、—CH2CH2—CO—CH2—、—CO—(CH2)4—、—CH2—CO—(CH2)3—、—CH2CH2—CO—CH2CH2—或—(CH2)3—CO—CH2—。
在上述式II和III化合物反應(yīng)條件下，通過將先在1位任意取代的式III化合物與式VII化合物反應(yīng)，可制備式VI化合物。 其中，R1、R2、R7、L和X1如上定義，如果用初生氫作還原劑，可通過將金屬與弱酸或弱堿反應(yīng)而制備。因而可使用鋅與堿金屬氫氧化物溶液的混合物或鐵與乙酸的混合物。也可在醇中，如乙醇、異丙醇、丁醇、戊醇或異戊醇或苯酚，使用鈉或其他堿金屬。也可在堿水溶液中，必要時加入乙醇，用鋁鎳合金。在醇水或水溶液中的鈉汞齊或鋁汞劑也適于制備初生氫。也可在混和相中進行此反應(yīng)，此時可選用水相和苯相或甲苯相。
其他優(yōu)選的還原劑為絡(luò)合金屬氫化物、如LiAlH4、NaBH4、二異丁基氫化鋁或NaAl(OCH2CH2OCH3)2H2、乙硼烷，必要時加入催化劑，如BF3、AlCl3或LiBr。適于此反應(yīng)的溶劑具體為醚，如乙醚、二正丁基醚、THF、二噁烷、二甘醇二甲醚或1，2—二甲氧基乙烷和烴化合物，如苯。用于采用NaBH4進行還原的溶劑主要為醇，如甲醇或乙醇、水和醇水化物。這些方法的還原反應(yīng)優(yōu)選在—80—+150℃之間，特別是0—100℃之間。
在約0—66℃下，在溶于THF的LiAlH4作用下，可將酸式酰胺(如L為—(CH2)n-1—CO基的式VI的酰胺)中的—CO基還原為CH2基。通過還原反應(yīng)可同時消除位于吲哚環(huán)的l—位的芳基磺?；Ｗo基團。通過用液氨中的鈉還原，可消除N—苯甲基。
也可按照Wolff—Kishner法，即在約150—250℃下加壓，通過用溶于無水乙醇中的無水肼處理，將一個或多個羰基還原為CH2基。優(yōu)選醇鈉為催化劑。此還原反應(yīng)也可按Huang Minlon法進行，即在堿金屬(如鈉)的氫氧化物存在下，在高沸點水溶性溶劑(如二甘醇或三甘醇)中與水合肼反應(yīng)。通常將反應(yīng)混合物沸騰3—4小時。而后將水蒸出，在高達200℃下分解得到的腙。也可在室溫、在二甲亞砜中用肼進行Wotff—Kishner還原反應(yīng)。
此外，也可在過渡金屬(如RaneyNi或Pd)的催化下用H2進行一些還原反應(yīng)。此時，Cl、Br、I、SH、甚至OH可被H取代。通過在甲醇中用Pd/H2進行催化氫化，也可使NO2變?yōu)镹H2。
其中一個或多個H被一個或多個溶劑化基團取代的式I化合物可被溶劑化、特別是水解，從而得到式I化合物。
例如，可通過將IIIa與其一個或多個H被一個或多個溶劑化基團取代的式II化合物(X1＝X)反應(yīng)而得到用于溶劑解的起始物。具體而言，將1—?；胚嵫苌?具有式I結(jié)構(gòu)，且在吲哚基的1—位含有?；瑑?yōu)選少于C10的鏈烷?；?、烷基磺酰基或芳基磺?；?，如甲基磺?；?、苯磺?；?qū)妆交酋；?水解而得到在吲哚1位未取代的相應(yīng)吲哚衍生物，反應(yīng)在酸性、中性或堿性介質(zhì)中進行，溫度為0—200℃之間。堿可選用鈉、鉀或鈣的氫氧化物、鈉或鉀的碳酸鹽，或氨。溶劑優(yōu)選水；低級醇，如甲醇或乙醇；醚，如THF或二惡烷；砜，如環(huán)丁砜，或其混合物，尤其是含水混合物。也可在沸點，直接與水反應(yīng)進行水解。
通過已知方法，可將式I化合物進一步變?yōu)槭絀的另一種化合物。
通過衍生相應(yīng)的羧基吲哚—3—基化合物，可得到其吲哚部分被COOA、CONH2、CONHA、CONA2取代的式I化合物?？赏ㄟ^已知方法或類似方法之一，用醇或醇鹽將酸或其反應(yīng)活性衍生物(如其酰鹵或酸酐)酯化。也可用伯或仲、脂肪或環(huán)胺將酸、酰鹵或酯酰胺化。優(yōu)選在肽合成條件下，將游離羧酸與胺反應(yīng)。該反應(yīng)優(yōu)選在脫水劑存在下進行，其脫水劑可為碳化二亞胺，如二環(huán)己基碳化二亞胺或N—(3—二甲基氨基丙基)—N—乙基碳化二亞胺，或丙烷磷酸酐(q.v.Angew.Chem.92，129(1980))，二苯基磷酰基疊氮化物或2—乙氧基—N—乙氧基—羰基—1，2—乙羥基喹啉。反應(yīng)選擇惰性溶劑，如鹵代烴，如二氯甲烷，醚，如THF、或二噁烷、酰胺，如DMF、或二甲基乙酰胺、或腈，如乙腈，溫度選擇在-10—40℃之間，優(yōu)選0—30℃之間。
也可在反應(yīng)中不用酸或酰胺，而選用這些物質(zhì)的反應(yīng)活性衍生物，其中，其反應(yīng)活性基團在中間步驟被保護基保護起來。也可用酸的活性酯形式，活化酯可通過加入1—羥基苯三唑或N—羥基—琥珀酰亞胺在原地形成。
另外，將氰取代吲哚—3—基水解；可得到羧基吲哚—3—基或脲基—吲哚—3—基。
將吲哚基被O—烷基—取代或二取代的式I化合物醚裂解而得到相應(yīng)的羥基衍生物?？赏ㄟ^在甲苯、醚(如THF或二甲亞砜)中用二甲硫—三溴化硼絡(luò)合物處理，或通過在約150—250℃，與吡啶或苯胺氫鹵酸(優(yōu)選鹽酸啶啶)共熔而斷開醚基。
式I化合物可任意占據(jù)不對稱中心。因而在制備時可得到外消旋體或在選用光活性起始物時以光活性形式生成。必要時，可用已知方法將得到的外消旋體采用物理或化學(xué)方法拆分為其光學(xué)對映體。優(yōu)選通過與光活性拆分劑反應(yīng)而將外消旋體變?yōu)榉菍τ钞悩?gòu)體。適宜的拆分劑的實例為光活性酸，如D式和L型酒石酸、二苯甲酰酒石酸、二乙酰酒石酸、樟腦磺酸、扁桃酸、蘋果酸或乳酸?？捎靡阎椒?，如分步結(jié)晶法，可將非對映異構(gòu)體的不同形式拆分，也可用已知方法將式I光活性化合物從非對映異構(gòu)體中分離出來。
將得到的式I堿與酸反應(yīng)，生成相應(yīng)的酸加成鹽?？缮缮磉m用鹽的酸均適用于此反應(yīng)。因而可選用無機酸，如硫酸、氫鹵酸、如鹽酸或氫溴酸、磷酸，如正磷酸、硝酸和氨基磺酸，及有機酸，即脂肪酸、脂環(huán)酸、芳基脂肪酸、芳香酸或雜環(huán)一元或多元羧酸、磺酸或硫酸，如甲酸、乙酸、丙酸、新戊酸、二乙基乙酸、丙乙酸、琥珀酸、庚二酸、富馬酸、馬來酸、乳酸、酒石酸、蘋果酸、苯甲酸、水楊酸、2—苯基丙酸、檸檬酸、葡糖酸、抗壞血酸、煙酸、異煙酸、甲磺酸或乙磺酸、乙二磺酸、2—羥基乙磺酸、苯磺酸、對—甲苯磺酸、萘—磺酸和萘二磺酸及月桂硫酸。
必要時，若在分子中無其他酸性基團，可用強堿，如NaOH或KOH、Na2CO3或K2CO3，將式I的游離堿從其鹽中分離出來。當(dāng)式I化合物有游離酸性基團時，也可用堿生成鹽。適宜的堿為堿金屬氫氧化物、堿土金屬氫氧化物或伯、仲或叔胺等有機堿。
本發(fā)明還涉及式I化合物及其生理適用鹽在藥物制劑生產(chǎn)上的用途，特別是通過非化學(xué)途徑的生產(chǎn)。因而，它們可與至少一種賦形劑或添加劑，必要時，與一種或多種附加的活性成分一起成為一利適宜劑量制劑。
本發(fā)明還涉及含有至少一種式I化合物和/或其生理適用鹽的組合物，特別是藥物制劑。這些制劑可用作人用或獸用藥物?？蛇x用的賦形劑為適于腸道(如口服)、非腸道或局部給藥并不與此新化合物反應(yīng)的有機或無機物，此賦形劑的實例為水、植物油、苯甲醇、聚乙二醇、明膠、碳水化合物，如乳糖或淀粉、硬脂酸鎂、滑石粉和凡士林。片劑、包衣片劑、膠囊劑、糖漿劑、汁劑、滴劑或栓劑主要用于腸道給藥，溶液劑(油劑或水劑)、懸浮劑、乳劑或植入劑主要用于非腸道給藥，軟膏劑、乳膏劑或粉劑主要用于局部給藥。也可將新化合物冷凍干燥，得到的冷凍干燥物可用于生產(chǎn)注射制劑。
所述制劑可無菌消毒和/或含有添加劑，如潤滑劑、防腐劑、穩(wěn)定劑和/或濕潤劑、乳化劑、滲透壓調(diào)節(jié)鹽、緩沖物質(zhì)、著色劑、調(diào)味劑和/或香料。必要時，其也可含一種或多種附加的活性成分，如一種或多種維生素。
式I化合物及其生理適用鹽可用于人體或動物體疾病的治療。其可用于治療安定藥引起的錐體束外運動原副作用、中樞神經(jīng)系統(tǒng)紊亂，如緊張、抑郁和/或精神病、治療高血壓時的副作用(如使用a—甲基多巴)。本化合物還可用于內(nèi)分泌學(xué)和婦科學(xué)，如用于治療肢端肥大癥、性腺機能減退繼發(fā)性經(jīng)閉、經(jīng)前綜合癥和異常產(chǎn)后泌乳)，也可用于預(yù)防和治療大腦疾病(如偏頭痛)，特別是對老年醫(yī)學(xué)，作用方式類似于麥角生物堿，還用于治療大腦梗塞后遺癥，如中風(fēng)和腦局部缺血。
在這些治療中，通常本發(fā)明的化合物的給藥方式類似于已知市場有售的制劑，如bromocriptine、二氫麥角科爾寧，劑量優(yōu)選在約0.2—500mg之間，特別優(yōu)選在約0.2—50mg之間。每天劑量優(yōu)選在約0.001—100mg/kg體重。低劑量(約0.2—1mg/單位劑量；約0.001—0.005mg/kg體重)特別適用作抗偏頭痛制劑；10—50mg/單位劑量的劑量適用于其它所述疾病的治療。然而，對于不同病人的具體劑量由許多因素決定，如所用具體化合物的活性，年齡、體重、身體狀況、性別、飲食、給藥時間和方式、排泄速度、藥物配伍、所治療的各種疾病的嚴重程度。優(yōu)選口服給藥。
在下列實例中，“以常規(guī)方法處理”是指必要時加水，用二氯甲烷萃取，分離有機相，用Na2SO4干燥并過濾，蒸發(fā)濾液并用硅膠層析和/或結(jié)晶純化殘余物。溫度以℃計。實例1將1.2g 3—(4—氯丁基)—5—甲氧基吲哚(可通過將5—甲氧基吲哚與4—氯丁酰氯反應(yīng)得到3—(4—氯丁?；?—5—甲氧基吲哚，再用乙硼烷還原而制備)和1.0g 4—(吲哚—3—基)哌啶[可通過用吲哚還原N—BOC—4—哌啶酮，再將生成的雙鍵脫水和氫化并除去保護基而制備)溶于200ml乙腈，在室溫下攪拌此混合物8小時。經(jīng)常規(guī)方法處理后得到3—[1—(4—甲氧基吲哚—3—基)—丁基)—4—哌啶基]吲哚，鹽酸鹽，m.p.138—141℃(分解)。
類似地，可得到下列產(chǎn)物將3—(4—氯丁基)吲哚—5—羧酸甲酯與4—(5—甲氧基吲哚—3—基)哌啶反應(yīng)，可得到3—[1—(4—(5—甲氧羰基吲哚—3—基)丁基)—4—哌啶基]—5—甲氧基吲哚，鹽酸鹽，m.p.222—224℃；將3—(4—氯丁基)吲哚與4—(5—甲氧基吲哚—3—基)哌啶反應(yīng)，可得到3—[1—(4—(吲哚—3—基)丁基)—4—哌啶基]—5—甲氧基—吲哚，鹽酸鹽，m.p.213—216℃；將3—(4—氯丁基)—5—甲氧基吲哚與4—(5，6—亞甲二氧吲哚—3—基)哌啶反應(yīng)，可得到3—[1—(4—(5—甲氧基吲哚—3—基)丁基)—4—哌啶基]—5，6—亞甲二氧基吲哚，鹽酸鹽，m.p.144—146℃。將3—(4—氯丁基)—5—甲氧基吲哚與4—(5—甲氧基吲哚—3—基)哌啶反應(yīng)，可得到3—[1—(4—(5—甲氧基吲哚—3—基)丁基)—4—哌啶基]—5—甲氧基吲哚；將3—(4—氯丁基)吲哚與4—(3—吲哚基)哌啶反應(yīng)，可得到3—[1—(4—(吲哚—3—基)丁基)—4—哌啶基]吲哚；將3—(4—氯丁基)—5—甲氧吲哚與4—(5—羥基—吲哚—3—基)哌啶反應(yīng)，可得到3—[1—(4—(5—甲氧基吲哚—3—基)丁基)—4—哌啶基]—5—羥基吲哚，m.p.203—204℃；將3—(4—氯丁基)—5—氰基吲哚與4—(5—氨基甲?；胚帷?—基)哌啶反應(yīng)，可得到3—[1—(4—(5—氰基吲哚—3—基)丁基)—4—哌啶基]吲哚—5—羧酰胺，半水合物，m.p.227—228℃；將3—(4—氯丁基)—5—氰基吲哚與4—(5—氰基吲哚—3—基)哌啶反應(yīng)，可得到3—[1—(4—(5—氰基吲哚—3—基)丁基)—4—哌啶基]—5—氰基吲哚，二水合物，m.p.95—101℃；將3—(4—氯丁基)—5—甲氧羰基吲哚與4—(5—氨基甲?；胚帷?—基)哌啶反應(yīng)，可得到3—[1—(4—(5—甲氧羰基吲哚—3—基)丁基)—4—哌啶基]吲哚—5—羧酰胺，水合物，m.p.228—231℃；將3—(4—氯丁基)吲哚—5—羧酰胺與4—(5—氨基甲?；胚帷?—基)哌啶反應(yīng)，可得到3—[1—(4—(5—氨基甲?；旁搿?—基)丁基)—4—哌啶基]—吲哚—5—羧酰胺，三鹽酸鹽，m.p.202—203℃；將3—(4—氯丁基)—5—氟代吲哚與4—(5—氟代吲哚—3—基)哌啶反應(yīng)，可得到3—[1—(4—(5—氟代吲哚—3—基)丁基)—4—哌啶基]—5—氟代吲哚；將3—(4—氯丁基)吲哚—5—羧酸甲基酯與4—(5—甲氧羰基吲哚—3—基)哌啶反應(yīng)，可得到3—[1—(4—(5—甲氧羰基吲哚—3—基)丁基)—4—哌啶基]吲哚—5—羧酸甲基酯；將3—(4—氯丁基)吲哚—5—羧基酰胺與4—(5—氰基吲哚—3—基)哌啶反應(yīng)，可得到3—[1—(4—(5—氨基甲?；胚帷?—基)丁基)—4—哌啶基]—5—氰基吲哚。實例2將0.8g 3—[1—(4—(5—甲氧羰基吲哚—3—基)丁基)—4—哌啶基]吲哚—5—羧酸甲基酯[由實例1制備]在100ml 2N乙醇KOH溶液中沸騰0.5小時，經(jīng)常規(guī)方法處理后，可得到3—[1—(4—(5—羧基吲噪—3—基)丁基)—4—哌啶基]—吲哚—5—羧酸。
類似地，可得到下列產(chǎn)物水解從3—[1—(4—(5—甲氧羰基吲哚—3—基)丁基)—4—哌啶基]—5—甲氧基吲哚得到的相應(yīng)酯，可得到3—[1—(4—(5—羧基吲哚—3—基)丁基)—4—哌啶]—5—甲氧基吲哚，鹽酸水合物，m.p.248℃(分解)；水解從3—[1—(4—(5—甲氧羰基吲哚—3—基)丁基)—4—哌啶基]吲哚—5—羧酰胺得到的相應(yīng)酯，可得到3—[1—(4—(5—羧基吲哚—3—基)丁基)—4—哌啶基]吲哚—5—羧酰胺，鹽酸，m.p.282—185℃；實例3類似于實例1，從3—(3—氯苯基)…5—甲氧基吲哚[通過將5—甲氧基吲哚與3—氯丙酰氯反應(yīng)得到3—(3—氯丙?；?—5—甲氧基吲噪，再用乙硼烷還原而制備)和1.0g 4—(吲哚—3—基)哌啶[通過將N—BOC—4—哌啶酮與吲哚反應(yīng)，再脫水、氫化得到的雙鍵并除去保護基團而制備]反應(yīng)，經(jīng)常規(guī)方法處理后，可得到3—[1—(3—(5—甲氧基吲哚—3—基)丙基)—4—哌啶基]吲哚。
類似地，可得到下列產(chǎn)物將3—(3—氯丙基)吲哚—5—羧酸甲酯與4—(5—甲氧基吲哚—3—基)哌啶反應(yīng)，可得到3—[1—(3—(5—甲氧羰基吲噪—3—基)丙基)—4—哌啶基]—5—甲氧基吲哚；將3—(3—氯丙基)吲哚與4—(5—甲氧—3—基)哌啶反應(yīng)，可得到3—[1—(3—(吲哚—3—基)丙基)—4—哌啶基]—5—甲氧基吲哚，鹽酸鹽；將3—(3—氯丙基)—5—甲氧基吲哚與4—(5，6—亞甲二氧吲哚—3—基)哌啶反應(yīng)，可得到3—[1—(3—(5—甲氧基吲哚—3—基)丙基)—4—哌啶基]—5，6—亞甲二氧基吲哚；將3—(3—氯丙基)—5—甲氧基吲哚與4—(5—甲氧基吲哚—3—基)哌啶反應(yīng)，可得到3—[1—(3—(5—甲氧基吲哚—3—基)丙基)—4—哌啶基]—5—甲氧基吲哚；將3—(3—氯丙基)吲哚與4—(3—吲哚基)哌啶反應(yīng)，可得到
3—[1—(3—(吲哚—3—基)丙基)—4—哌啶基]吲哚；將3—(3—氯丙基)—5—甲氧基吲哚與4—(5—羥基吲哚—3—基)哌啶反應(yīng)，可得到3—[1—(3—(5—甲氧基吲哚—3—基)丙基)—4—哌啶基]—5—羥基吲哚；將3—(3—氯丙基)—5—氰基吲哚與4—(5—氨基甲酰基吲哚—3—基)哌啶反應(yīng)，可得到3—[1—(3—(5—氰基吲哚—3—基)丙基)—4—哌啶基]吲哚—5—羧酰胺；將3—(3—氯丙基)—5—氰基吲哚與4—(5—氰基吲哚—3—基)哌啶反應(yīng)，可得到3—[1—(3—(5—氰基吲哚—3—基)丙基)—4—哌啶基]—5—氰基吲哚；將3—(3—氯丙基)—5—甲氧羰基吲哚與4—(5—氨基甲?；胚帷?—基)哌啶反應(yīng)，可得到3—[1—(3—(5—甲氧羰基吲哚—3—基)丙基)—4—哌啶基]吲哚—5—羧基酰胺，m.p.195—196℃；將3—(3—氯丙基)吲哚—5—羧酰胺與4—(5—氨基甲?；胚帷?—基)哌啶反應(yīng)，可得到3—[1—(3—(5—氨基甲?；胚帷?—基)丙基)—4—哌啶基]—吲哚—5—羧基酰胺，倍半鹽酸鹽，異丙醇酯，m.p.
102—105℃(分解)；將3—(3—氯丙基)—5—氟代吲哚與4—(4—氟代吲哚—3—基)哌啶反應(yīng)，可得到3—[1—(3—(5—氟代吲哚—3—基)丙基)—4—哌啶基]—4—氟代吲哚；鹽酸鹽，m.p.269—270℃；將3—(3—氯丙基)吲哚—5—羧酸甲基酯與4—(5—甲氧羰基吲哚—3—基)哌啶反應(yīng)，可得到3—[1—(3—(5—甲氧羰基吲哚—3—基)丙基)—4—哌啶基]吲哚—5—羧酸甲基酯；將3—(3—氯丙基)吲哚—5—羧基酰氨與4—(5—氰基吲哚—3—基)哌啶反應(yīng)，可得到3—[1—(3—(5—氨基甲?；胚帷?—基)丙基)—4—哌啶基]—5—氰基吲哚，水合物，m.p.102—104℃(分解)；實施例4類似于實例2，水解3—[1—(3—(5—甲氧羰基吲哚—3—基)丙基)—4—哌啶基]吲哚—5—羧酸甲基酯，可得到3—[1—(3—(5—羧基吲哚—3—基)丙基)—4—哌啶基]吲哚—5—羧酸。
類似地，可得到下列產(chǎn)物水解從3—[1—(3—(5—甲氧羰基吲哚—3—基)丙基)—4—哌啶基]—5—甲氧基吲哚生成的相應(yīng)酯，可得到
3—[1—(3—(5—羧基吲哚—3—基)丙基)—4—哌啶基]—5—甲氧基吲哚；水解從3—[1—(3—(5—甲氧基吲哚—3—基)丙基)—4—哌啶基]吲哚—5—羧酸甲基酯生成的相應(yīng)酯，可得到3—[1—(3—(5—甲氧基吲哚—3—基)丙基)—4—哌啶基]吲哚—5—羧酸酯；水解從3—[1—(3—(6—甲氧基吲哚—3—基)丙基)—4—哌啶基]吲哚—5—羧酸甲基酯生成的相應(yīng)酯，可得到3—[1—(3—(6—甲氧基吲哚—3—基)丙基)—4—哌啶基]—吲哚—5—羧酸酯；水解從3—[1—(3—(4—甲氧基吲哚—3—基)丙基)—4—哌啶基]吲哚—5—羧酸甲基酯生成的相應(yīng)酯，可得到3—[1—(3—(4—甲氧基吲哚—3—基)丙基)—4—哌啶基]吲哚—5—羧酸；水解從3—[1—(3—(5—甲氧羰基吲哚—3—基)丙基)—4—哌啶基]吲哚—5—羧酰胺生成的相應(yīng)酯，可得到3—[1—(3—(5—甲氧基吲哚—3—基)丙基)—4—哌啶基]吲哚—5—羧酰胺，鹽酸鹽，m.p.278—280℃；實例5將2.1g 3—[1—(4—(5—甲氧基吲哚—3—基)丁基)—4—哌啶基]吲哚—5—羧酸懸浮于100ml N—甲基吡咯烷酮中。然后加入3.2g 2—氯—1—甲基吡啶鎓甲磺酸鹽并在室溫攪拌此混合物12小時。將干燥NH3氣通入得到的溶液直至飽和，再攪拌10小時。經(jīng)常規(guī)方法處理后，可得到3—[1—(4—(5—甲氧基吲哚—3—基)丁基)—4—哌啶基]吲哚—5—羧酰胺。
類似地，用2—氯—1—甲基吡啶鎓甲磺酸鹽酰胺化下列羧酸，可分別得到下列產(chǎn)物酰胺化3—[1—(4—(6—甲氧基吲哚—3—基)丁基)—4—哌啶基]吲哚—5—羧酸，可得到3—[1—(4—(6—甲氧基吲哚—3—基)丁基)—4—哌啶基]吲哚—5—羧酰胺；酰胺化3—[1—(4—(4—甲氧基吲哚—3—基)丁基)—4—哌啶基]吲哚—5—羧酸，可得到3—[1—(4—(4—甲氧基吲哚—3—基)丁基)—4—哌啶基]—吲哚—5—羧酰胺；酰胺化3—[1—(3—(5—羧酸吲哚—3—基)丙基)—4—哌啶基]—吲哚—5—羧酸；可得到3—[1—(3—(5—氨基甲?；胚帷?—基)丙基)—4—哌啶基]吲哚—5—羧酰胺；酰胺化3—[1—(3—(5—羧基吲哚—3—基)丙基)—4—哌啶基]—5—甲氧基吲哚，可得到
3—[1—(3—(5—氨基甲?；胚帷?—基)丙基)—4—哌啶基]—5—甲氧基吲哚；酰胺化3—[1—(3—(5—甲氧基吲哚—3—基)丙基)—4—哌啶基]吲哚—5—羧酸，可得到3—[1—(3—(5—甲氧基吲哚—3—基)丙基)—4—哌啶基]吲哚—5—羧酰胺；酰胺化3—[1—(3—(6—甲氧基吲哚—3—基)丙基)—4—哌啶基]吲哚—5—羧酸，可得到3—[1—(3—(6—甲氧基吲哚—3—基)丙基)—4—哌啶基]吲哚—5—羧酰胺；酰胺化3—[1—(3—(4—甲氧基吲哚—3—基)丙基)—4—哌啶基]吲哚—5—羧酸，可得到3—[1—(3—(4—甲氧基吲哚—3—基)丙基)—4—哌啶基]吲哚—5—羧酰胺。實例6將250ml含3.9g 3—[1—(4—(5—羧基吲哚—3—基)丁基)—4—哌啶基]吲哚—5—羧酸的DMF溶液與1g N—甲基嗎啉反應(yīng)。在攪拌下加入5ml含2當(dāng)量叔丁胺的DMF溶液、1.3g 1—羥基苯并三唑和20ml含1.9g N—(3—二甲基氨基丙基)—N’—乙基碳化二亞胺鹽酸鹽的DMF溶液。在室溫下攪拌此混合物16小時并將濾液蒸干。經(jīng)常規(guī)方法處理后，得到3—[1—(4—(5—N—叔丁基氨基甲?；胚帷?—基)丁基)—4—哌啶基]吲哚—5—N—叔丁基羧酰胺。
類似地，與叔丁胺反應(yīng)可得到下列產(chǎn)物從3—[1—(4—(5—羧基吲哚—3—基)丁基)—4—哌啶基]—5—甲氧基吲哚，可得到3—[1—(4—(5—N—叔丁基氨基甲?；胚帷?—基)丁基)—4—哌啶基]—5—甲氧基吲哚；從3—[1—(4—(5—羧基吲哚—3—基)丁基)—4—哌啶基]吲哚—5—羧酰胺，可得到3—[1—(4—(5—N—叔丁基氨基甲?；胚帷?—基)丁基)—4—哌啶基]吲哚—5—羧酰胺；從3—[1—(3—(5—羧基吲哚—3—基)丙基)—4—哌啶基]—5—甲氧基吲哚，可得到3—[1—(3—(5—N—叔丁基氨基甲酰基吲哚—3—基)丙基)—4—哌啶基]—5—甲氧基吲哚。實例7將由1.6g 3—[1—(4—(吲哚—3—基)—丁基)—4—哌啶基]—5—甲氧基吲哚[可按實例1所述方法制備]、1.8g吡啶鹽酸鹽和50ml吡啶組成的混合物加熱3小時。冷卻混合物，蒸去溶劑，按常規(guī)方法處理殘余物，可得到3—[1—(4—(吲哚—3—基)—丁基)—4—哌啶基]—5—羥基吲哚，m.p.178—180℃。
類似地，可得到下列產(chǎn)物從3—[1—(4—(5—甲氧基吲哚—3—基)丁基—4—哌啶基]吲哚，可得到3—[1—(4—(5—羥基吲哚—3—基)丁基—4—哌啶基]吲哚；從3—[1—(4—(5—甲氧基吲哚—3—基)丁基—4—哌啶基]5—甲氧基吲哚，可得到3—[1—(4—(5—羥基吲哚—3—基)丁基—4—哌啶基]5—羥基吲哚；從3—[1—(4—(6—甲氧基吲哚—3—基)丁基—4—哌啶基]—5—羥基吲哚，可得到3—[1—(4—(6—羥基吲哚—3—基)丁基—4—哌啶基]5—羥基吲哚；從3—[1—(3—(吲哚—3—基)丙基—4—哌啶基]—5—甲氧基吲哚，可得到3—[1—(3—(吲哚—3—基)丙基—4—哌啶基]—5—甲氧基吲哚；從3—[1—(3—(5—甲氧基吲哚—3—基)丙基—4—哌啶基]5—甲氧基吲哚，可得到
3—[1—(3—(5—羥基吲哚—3—基)丙基—4—哌啶基]—5—羥基吲哚。實例8將40ml含3.6g 3—[1—(4—(5—甲氧羰基吲哚—3—基)丁基—4—哌啶基]吲哚的THF溶液在攪拌下滴加到20ml含0.6gLiAlH4的THF懸浮液中。然后將此混合液在25℃下再攪拌1小時，加入20ml稀釋NaOH溶液，過濾此混合液，按常規(guī)方法處理濾液。可得到3—[1—(4—(5—羥基甲基吲哚—3—基)丁基—4—哌啶基]吲哚。
類似地，可得到下列產(chǎn)物還原3—[1—(4—(5—甲氧羰基吲哚—3—基)丁基—4—哌啶基]—5—甲氧基吲哚，可得到3—[1—(4—(5—羥甲基吲哚—3—基)丁基—4—哌啶基]—5—甲氧基吲哚；還原3—[1—(4—(5—甲氧羰基吲哚—3—基)丁基—4—哌啶基]吲哚—5—羧酸甲基酯，可得到3—[1—(4—(5—羥甲基吲哚—3—基)丁基—4—哌啶基]—5—羥甲基吲哚；還原3—[1—(3—(5—甲氧羰基吲哚—3—基)丙基—4—哌啶基]—5—甲氧基吲哚，可得到
3—[1—(3—(5—羥甲基吲哚—3—基)丙基—4—哌啶基]—5—甲氧基吲哚；還原3—[1—(3—(5—甲氧羰基吲哚—3—基)丙基—4—哌啶基]吲哚—5—羧基酰胺，可得到3—[1—(3—(5—羥甲基吲哚—3—基)丙基—4—哌啶基]吲哚—5—羧基酰胺。實例9向50ml含2.5g 3—[1—(4—(5—羧基吲哚—3—基)丁基—4—哌啶基]—5—氟代吲哚的沸騰的無水甲醇溶液中通入HCl氣2小時。然后再讓混合物沸騰1小時，經(jīng)常規(guī)方法處理后得到3—[1—(4—(5—甲氧羰基吲哚—3—基)丁基—4—哌啶基]—5—氟代吲哚。實例10類似于實例1，在200ml乙腈中，將3—(4—氯丁基)吲哚[通過吲哚與4—氯丁酰氯反應(yīng)得到3—(4—氯—丁?；?吲哚，再用乙硼烷還原而制備]與4—(吲哚—3—基)—1，2，5，6—四氫吡啶[通過N—BOC—4—哌啶酮與吲哚反應(yīng)，經(jīng)脫水及除去保護基而制備]反應(yīng)，經(jīng)常規(guī)方法處理，可得到3—[1—(4—(吲哚—3—基)丁基)—1，2，5，6—四氫吡啶—4—基]吲哚，鹽酸鹽，m.p.190—192℃。
類似地，可得到下列產(chǎn)物將3—(4—氯丁基)吲哚—5—羧酸甲基酯與4—(5—甲氧基吲哚—3—基)—1，2，5，6—四氫吡啶反應(yīng)，可得到3—[1—(4—(5—甲氧羰基吲哚—3—基)丁基)—1，2，5，6—四氫吡啶—4—基]—5—甲氧基吲哚；將3—(4—氯丁基)吲哚與4—(5—甲氧基吲哚—3—基)—1，2，5，6—四氫吡啶反應(yīng)，可得到3—[1—(4—(吲哚—3—基)丁基)—1，2，5，6—四氫吡啶—4—基]—5—甲氧基吲哚；將3—(4—氯丁基)—5—甲氧基吲哚與4—(5，6—亞甲二氧基吲哚—3—基)—1，2，5，6—四氫吡啶反應(yīng)，可得到3—[1—(4—(5—甲氧基吲哚—3—基)丁基)—1，2，5，6—四氫吡啶—4—基]—5，6—亞甲二氧基吲哚；將3—(4—氯丁基)—5—甲氧基吲哚與4—(5—甲氧基吲哚—3—基)—1，2，5，6—四氫吡啶反應(yīng)，可得到3—[1—(4—(5—甲氧基吲哚—3—基)丁基)—1，2，5，6—四氫吡啶—4—基]—5—甲氧基吲哚；將3—(4—氯丁基)吲哚與4—(3—吲哚基)—1，2，5，6—四氫吡啶反應(yīng)，可得到3—[1—(4—(吲哚—3—基)丁基)—1，2，5，6—四氫吡啶—4—基]—吲哚；將3—(4—氯丁基)—5—甲氧基吲哚與4—(5—羥基吲哚—3—基)—1，2，5，6—四氫吡啶反應(yīng)，可得到3—[1—(4—(5—甲氧基吲哚—3—基)丁基)—1，2，5，6—四氫吡啶—4—基]—5—羥基吲哚；將3—(4—氯丁基)—5—氰基吲哚與4—(5—氨基甲?；胚帷?—基)—1，2，5，6—四氫吡啶反應(yīng)，可得到3—[1—(4—(5—氰基吲哚—3—基)丁基)—1，2，5，6—四氫吡啶—4—基]吲哚—5—羧基酰胺；將3—(4—氯丁基)—5—氰基吲哚與4—(5—氰基吲哚—3—基)—1，2，5，6—四氫吡啶反應(yīng)，可得到3—[1—(4—(5—氰基吲哚—3—基)丁基)—1，2，5，6—四氫吡啶—4—基]—5—氰基吲哚；將3—(4—氯丁基)—5—甲氧羰基吲哚與4—(5—氨基甲酰基吲哚—3—基)—1，2，5，6—四氫吡啶反應(yīng)，可得到3—[1—(4—(5—甲氧羰基吲哚—3—基)丁基)—1，2，5，6—四氫吡啶—4—基]吲哚—5—羧基酰胺；將3—(4—氯丁基)吲哚—5—羧基酰胺與4—(5—氨基甲?；胚帷?—基)—1，2，5，6—四氫吡啶反應(yīng)，可得到3—[1—(4—(5—氨基甲?；胚帷?—基)丁基)—1，2，5，6—四氫吡啶—4—基]吲哚—5—羧酰胺；將3—(4—氯丁基)—5—氟代吲哚與4—(5—氟代吲哚—3—基)—1，2，5，6—四氫吡啶反應(yīng)，可得到3—[1—(4—(5—氟代吲哚—3—基)丁基)—1，2，5，6—四氫哌啶—4—基]—5—氟代吲哚；將3—(4—氯丁基)吲哚—5—羧酸甲基酯與4—(5—甲氧羰基吲哚—3—基)—1，2，5，6—四氫吡啶反應(yīng)，可得到甲基3—[1—(4—(5—甲氧羰基吲哚—3—基)丁基)—1，2，5，6—四氫吡啶—4—基]—5—羧酸酯；將3—(4—氯丁基)吲哚—5—羧酰胺與4—(5—氰基吲哚—3—基)—1，2，5，6—四氫吡啶反應(yīng)，可得到3—[1—(4—(5—氨基甲?；胚帷?—基)丁基)—1，2，5，6—四氫吡啶—4—基]—5—氰基吲哚。實例11類似于實例1，將3—(2—氯乙基)—2—甲基—5—甲氧基吲哚[通過2—甲基—5—甲氧基吲哚與2—氯乙酰基氯反應(yīng)得到3—(2—氯乙酰基)—2—甲基—5—甲氧基吲哚，再用乙硼烷還原而制備]和1.0g 4—(5—氟代吲哚—3—基)哌啶[通過N—BOC—4—哌啶酮與5—氟代吲哚反應(yīng)，脫水、氫化所生成的雙鍵并除去保護基而制備]反應(yīng)，經(jīng)常規(guī)方法處理后得到3—[1—(2—(2—甲基—5—甲氧基吲哚—3—基)乙基)—4—哌啶基]—5—氟代吲哚，鹽酸鹽，Rf＝0.31。
類似地，可得到下列產(chǎn)物將3—(2—氯乙基)吲哚與4—(5—氟代吲哚—3—基)哌啶反應(yīng)，可得到3—[1—(2—吲哚—3—基)乙基)—4—哌啶基]—5—氟代吲哚，鹽酸鹽，Rf＝0.20；將3—(2—氯乙基)吲哚與4—(4—氟代吲哚—3—基)哌啶反應(yīng)，可得到3—[1—(2—吲哚—3—基)乙基)—4—哌啶基]—4—氟代吲哚，鹽酸鹽，m.p.297℃；將3—(2—氯乙基)—2—甲基—5—甲氧基吲哚與4—(4—氟代吲哚—3—基)哌啶反應(yīng)，可得到3—[1—(2—(2—甲基—5—甲氧基—吲哚—3—基)乙基)—4—哌啶基]—4—氟代吲哚，鹽酸鹽，m.p.215℃；將3—(2—氯乙基)吲哚與4—(5—甲氧基吲哚—3—基)哌啶反應(yīng)，可得到3—[1—(2—吲哚—3—基)乙基—4—哌啶基]—5—甲氧基吲哚；將3—(2—氯乙基)—2—甲基—5—甲氧基吲哚與4—(4—甲氧基吲哚—3—基)哌啶反應(yīng)，可得到3—[1—(2—(2—甲基—5—甲氧基吲哚—3—基)乙基—4—哌啶基]—4—甲氧基吲哚。實例12將0.4g 3—[1—((5—氟代吲哚—3—基)甲基羰基)—4—哌啶基]—5—氟代吲哚[通過5—氟吲哚與2—氯乙酰氯反應(yīng)而得到3—(2—氯乙?；?—5—甲氧基吲哚，再與4—(5—氟代吲哚—3—基)哌啶反應(yīng)而制備]溶于30ml THF，室溫逐滴加入10ml含1.3當(dāng)量的NaAl(OCH2CH2OCH3)2H2的甲苯溶液。在室溫下攪拌此混合物2小時，經(jīng)常規(guī)方法處理后得到3—[1—(2—(5—氟代吲哚—3—基)乙基)—4—哌啶基]—5—氟代吲哚，鹽酸鹽，Rf＝0.27。
類似地，用NaAl(OCH2CH2OCH3)2H2還原，可得到下列產(chǎn)物還原3—[1—(2—(5—氟代吲哚—3—基)乙基羰基)—4—哌啶基]—4—氟代吲哚，可得到3—[1—(3—(5—氟代吲哚—3—基)丙基)—4—哌啶基]4—氟代吲哚；還原3—[1—((5—氟代吲哚—3—基)甲基羰基)—4—哌啶基]—4—氟代吲哚，可得到3—[1—(2—(5—氟代吲哚—3—基)乙基)—4—哌啶基]—4—氟代吲哚，鹽酸鹽，m.p.260℃。下列實例涉及藥物制劑實例A注射瓶劑用2N鹽酸將31含有100g式I活性成分和5g Na2HPO4的雙蒸水溶液調(diào)至pH6.5，無菌過濾，裝入注射瓶中，無菌冷卻干燥并無菌封口。每支注射瓶含5mg活性成分。實例B栓劑將含20g式I活性成分與100g大豆卵磷脂和1400g可可脂的混合物一起熔化，倒入模具后冷卻。每支栓劑含20mg活性成分。實例C溶液劑將1g式I活性成分，9.38g NaH2PO4·2H2O、28.48gNa2HPO4·12H2O和0.1g氯化芐烷銨溶于940ml雙蒸水中而制成溶液。將pH調(diào)至6.8，將溶液加至11，光照消毒。該溶液劑可用于滴眼劑。實例D軟膏劑在無菌條件下，將500mg式I活性成分與49.5g凡士林混合而成。實例E片劑按常規(guī)方法，將含有1kg式I活性成分、4kg乳糖、1.2kg馬鈴薯淀粉、0.2kg滑石粉和0.1kg硬脂酸鎂的混合物壓制成片，每片含10mg活性成分。實例F包衣片劑類似于實例E進行壓片，然后按常規(guī)方法，用蔗糖、馬鈴薯淀粉、滑石粉、黃蓍膠和著色劑包衣。實例G膠囊劑按常規(guī)方法，將2kg式I活性成分裝入硬明膠膠囊中，每支膠囊含20mg活性成分。實例H安瓿瓶劑將601含1kg式I活性成分的雙蒸水溶液無菌過濾，裝入安瓿瓶中，在無菌下冷凍干燥，并無菌封口。每支安瓿瓶含10mg活性成分。
權(quán)利要求
1.式I吲哚基哌啶及其生理適用鹽 其中，R1、R2、R3和R4為互相獨OH、A、OH、OA、F、Cl、Br、I、CN、CF3、COOH、CONH2、CONHA、CONA2或COOA，或R1和R2，R3和R4也可一起共為亞甲乙氧基，R5為H或OHR6為H或R5和R6一起共為一化學(xué)鍵，A 為C1-6烷基n 為2，3，4，5或6。
2.根據(jù)權(quán)利要求1，其中所述化合物為(a)3—(1—(3—(5—氨基甲酰基—3—吲哚基)丙基)哌啶—4—基)吲哚—5—羧酰胺；(b)3—(1—(3—(5—氨基甲酰基—3—吲哚基)丙基哌啶—4—基)吲哚—5—腈；(c)3—(1—(4—(5—甲氧羰基—3—吲哚基)丁基)哌啶—4—基)吲哚—5—甲氧吲哚；(d)3—(1—(3—(5—乙氧羰基—3—吲哚基)丙基)哌啶—4—基)吲哚—5—羧酰胺；(e)3—(1—(4—(5—氰基—3—吲哚基)丁基哌啶—4—基)吲哚—5—腈，及它們的生理適用鹽。
3.制備式I3—吲哚基哌啶衍生物及其鹽的方法，其特征在于將式II化合物 其中，X1為X或NH2，X為Cl、Br、I、OH或OH功能修飾為反應(yīng)活性基團，R1，R2和n為所述定義，與式III化合物反應(yīng) 其中，X2和X3可相同或不同，X1＝NH2時，均為X或在其他條件下均為NH，R2和R3如上述定義；或?qū)⑹絀V化合物 其中R1、R2和n均為前述定義，與式V吲哚反應(yīng) 其中R3和R4如上述定義，或通過脫水將R5為OH和R6為H的式I化合物轉(zhuǎn)變?yōu)榱硪环N式I化合物，或?qū)⒁粋€或多個H被一個或多個還原基團和/或一個或多個附加的C—C和/或C—N鍵取代的式I化合物與還原劑反應(yīng)；或?qū)⒁粋€或多個H被一個或多個溶劑化基團取代的式I化合物與溶劑化試劑反應(yīng)；和/或通過酯化、水解、醚化、醚裂解、全部或部分水解或烷基化，將R1、R2、R3和/或R4變?yōu)槠渌腞1、R2、R3和/或R4。和/或通過與酸或堿反應(yīng)，將得到的式I堿或酸生成鹽。
4.藥物制劑的制備方法，其特征在于將權(quán)利要求1所述的式I化合物及其生理適用鹽與至少一種固態(tài)液態(tài)或半液態(tài)的賦形劑或添加劑一起調(diào)制成適宜劑量的制劑。
5.藥物制劑，其特征在于其含至少一種權(quán)利要求1所述的式1化合物及其生理適用鹽。
6.權(quán)利要求1所述式I化合物或其生理適用鹽在藥物生產(chǎn)上的應(yīng)用。
7.權(quán)利要求1所述式I化合物或其生理適用鹽在治療疾病上的應(yīng)用。
全文摘要
式I3-吲哚基哌啶及其生理適用鹽，式中各基團定義詳見說明書。這些化合物對中樞神經(jīng)系統(tǒng)有作用，特別具有多巴胺興奮作用或多巴胺拮抗作用。
文檔編號A61K31/4427GK1114651SQ9510470
公開日1996年1月10日 申請日期1995年4月20日 優(yōu)先權(quán)日1994年4月22日
發(fā)明者H·波特徹爾, J·馬爾茲, C·塞福里德, H·格理納, G·巴爾托茲克 申請人:默克專利股份有限公司