專利名稱：減低眼內壓的眼用制劑的制作方法
技術領域：
本發明涉及含具有減低眼內壓優良活性的2—〔3—二甲氨基—2—(2—羧基乙氧基)—丙酰氧基〕—2′—甲氧基聯芐(bibenzyl)或其鹽的眼用制劑。
長期以來青光眼被認為是眼科領域中的重要問題，其癥狀特征在于眼內壓比正常范圍高出10—20mmHg，并顯示對視覺功能的損害，它被認為是一種難以控制的眼科疾病。現在，針對控制眼內壓來治療青光眼。對于青光眼的藥物治療，長期使用以毛果蕓香鹼和抗膽鹼脂酶試劑為代表的膽鹼能藥物作為眼用制劑。但是，這些藥物具有很強的付作用，如黑蒙感和眼內注射引起的縮瞳，以及虹膜囊瘤、虹膜粘連、白內障發生、視網膜脫離等都與其長期連續施用有關。擬交感神經藥如腎上腺素和dipivefrin，具有減低眼內壓活性，也在臨床中使用，但它們也有缺點，如適應癥限于開角(open—angle)青光眼，及伴有瞳孔擴大、瞼炎、結膜色素沉著、和其它全身性負作用如心率加快和血壓升高。近年來廣泛使用了β受體阻滯劑如噻嗎心安、吲哚心安和Carteolol，當滴注到眼部時，它們通過抑制眼房水的產生而起到減低眼內壓的作用，并有對瞳孔無作用的優點。但這些藥也有缺點，即它們易于造成眼局部干燥感、變態性瞼炎和淺層角膜炎。唯一的系統給藥的降眼內壓藥，是碳酸酐酶抑制劑如乙酰唑胺和甲醋唑胺，但已知這些藥能產生胃腸不適、尿石病和電解質紊亂等。另外，還公開了一份關于血管緊張素轉化酶抑制劑和血管緊張素II拮抗劑用作青光眼治療藥的可能性的報導，這些試劑可以抑制控制血壓的腎素—血管緊張素系統，但它們都沒有達到臨床應用的商業化階段。
最近報導3—〔2—4—氟苯甲酰基)—1—哌啶基〕乙基〕—2，4(1H，3H)—喹唑啉二酮(商品名為Ketanserin)局部施用于一只眼時，能同時減低兩只眼的眼內壓，它們選擇性地阻斷血清素(5—HT2)受體(Journal of Ocular Pharmaclology，Vol，3，No.4，pp.279—291，1987)另外，日本未審查專利公開平2—304022描述了一類特別明確的(3—氨基丙氧基)聯芐化合物，盡管其化學結構與Ketanserin完全不同，但具有5—羥色胺拮抗活性，因此抑制血栓形成還抑制血管收縮，所以對改善和改良由血栓形成和血管收縮引起的各種微循環疾病特別有效，如腦循環損害、心缺血病、外周循環紊亂等，但該說明書沒有提及它們的減低眼內壓的作用。
在開發局部眼用藥物制劑時，要特別注意保證只在眼內滴注點產生效力(局部作用)，而不影響體循環系統和中樞神經系統，最好除有損害的組織外不影響任何其它區域，也無任何全身作用。因此，要求眼用藥物制劑的開發要實現局部作用、產生的付作用小及能夠安全應用。
考慮到上述因素，本發明者篩選了許多化合物以尋找能滿足只在施用點產生減低眼內壓作用這一條件的5—HT2受體拮抗劑，結果發現在上文提及的日本未審查專利公開平2—304022描述的(3—氨基丙氧基)聯芐化合物中，2—〔3—二甲氨基—2—(2—羧基乙氧基)—丙酰氧基〕—2′—甲氧基聯芐(商品名Sarpogrelate；以下有時就稱其為“Sarpogrelate”)或其鹽酸鹽(商品名鹽酸Sarpogre-late；以下有時稱為“鹽酸Sarpogrelate”)當滴注于眼時，意外地具有改進了的眼內壓減低活性，并且沒有前文提及的缺點，從而完成了本發明。
因此，本發明是關于(1)用于減低眼內壓的眼用制劑，它包括2—〔3—二甲氨基—2—(2—羧基乙氧基)—丙酰氧基〕—2′—甲氧基聯芐(即Sarpogrelate)或其鹽，(2)在第(1)項中描述的減低眼內壓的眼內制劑，其中Sarpogrelate.的鹽為2—〔3—二甲氨基—2—(2—羧基乙氧基)—丙酰氧基〕—2′—甲氧基聯芐鹽酸鹽(即鹽酸Sarpogrelate)，和(3)在第(2)項中描述的減低眼內壓的眼用制劑，其中2—〔3—二甲氨基—2—(2—羧基乙氧基)丙酰氧基〕—2′—甲氧基—聯芐鹽酸鹽(即鹽酸Sarpogrelate)的濃度范圍是0.1—5.0(w/v)％。
在本發明中可用的2—〔3—二甲氨基—2—(2—羧基乙氧基)—丙酰氧基〕—2′—甲氧基聯芐(即Sarpogrelate)的鹽，使用它們的藥理學上可接受的鹽，如與無機酸的鹽，例如鹽酸鹽、氫溴酸鹽、硫酸鹽、硝酸鹽和磷酸鹽；和與有機酸的鹽，例如醋酸鹽、檸檬酸鹽、酒石酸鹽、富馬酸鹽、馬來酸鹽、甲苯磺酸鹽和甲磺酸鹽，其中優選其鹽酸鹽(即鹽酸Sarpogrelate)。
在本發明中有用的2—〔3—二甲氨基—2—(2—羧基乙氧基)丙酰氧基〕—2′—甲氧基聯芐或它們的鹽，例如可通過日本專利公開昭63—13427中描述的方法或與其相似的方法制備。
通過向其中加入2—〔3—二甲氨基—2—(2—羧基乙氧基)丙酰氧基〕—2′—甲氧基聯芐或其鹽，可制備本發明的用于減低眼內壓的眼用制劑。
該減低眼內壓的眼用制劑可制成常用作眼用制劑的任何藥物劑型，例如水性眼用制劑如眼用水溶液、眼用水懸液、眼用粘液和加溶眼液，和非水性眼用制劑如非水性眼用溶液和非水性眼用懸液。
作為防腐劑，使用對羥基苯甲酸酯(如對羥基苯甲酸甲酯、對羥基苯甲酸丙酯等)、轉化皂(如氯化芐烷銨、氯化芐、乙氧銨、葡糖酸洗必太、氯化十六烷基吡啶鎓等)、醇衍生物(如氯代丁醇、苯乙醇、苯甲醇等)、有機酸和它們的鹽(如脫水醋酸鈉、山梨酸和其鹽)、酚(如對氯甲氧基苯酚、對氯—間甲基苯酚等)、和有機汞化合物(如硫柳汞、苯硝酸汞、硝甲酚汞，等)。
作為等滲試劑，例如使用氯化鈉、山梨醇、甘露糖醇、甘油等，而所用緩沖液的例子包括磷酸鹽、硼酸鹽、檸檬酸鹽、醋酸鹽和氨基酸鹽，作為穩定劑，可例舉乙二胺四乙酸二鈉鹽、檸檬酸鹽、聚磷酸鈉、和亞硫酸鹽。所用pH調節劑包括例如鹽酸、乙酸、氫氧化鈉和磷酸。
另外，此眼用制劑還可以用適當的配方用水溶性高分子化合物、表面活性劑等處理。作為水溶性高分子化合物，例如可以使用纖維素衍生物、乙烯高分子化合物和多元醇化合物。所用纖維素衍生物的例子包括烷基纖維素如甲基纖維素和羧甲基纖維素、和羥烷基纖維素如羥丙基纖維素和羥乙基纖維素。作為乙烯高分子化合物，例如使用聚乙烯吡咯烷酮、聚乙烯醇、聚合物和乙烯—馬來酸酐共聚物。而作為多元醇化合物，例如可使用聚乙二醇和丙二醇。所用表面活性劑包括，例如非離子表面活性劑如多乙氧基醚和聚乙烯氫化蓖麻油，陽離子表面活性劑如季銨鹽，和陰離子表面活性劑如烷基硫酸鹽，及兩性表面活性劑如卵磷脂。
在本發明的眼用制劑制成眼用水懸液劑型時，使用常規用在眼用水懸液中的懸浮劑，如可使用甲基纖維素、羧甲基纖維素、羧基乙烯聚合物、羥丙基甲基纖維素、聚乙烯醇、聚乙烯吡咯烷酮、macrogols(聚乙二醇)、硫酸軟骨素鈉、多乙氧基醚—80等。
在調節pH值至局部施用于眼所常規采用的范圍內以后，使用本發明的眼用制劑比較有利，一般在調pH值至3—8以后使用，優選pH為4—6。用鹽酸、醋酸、氫氧化鈉等調節pH。
本發明的眼液是在調節其滲透壓至局部施用于眼所常規采用的范圍后使用，一般調至230—450mOsm后使用，優選260—320mOsm。可用氯化鈉、硼酸、甘油、甘露糖醇等調節滲透壓。
除非與本發明的目的相背，除2—〔3—二甲氨基—2—(2—羧基乙氧基)丙酰氧基〕—2′—甲氧基聯芐或其鹽外，本發明的眼液可用其它藥物活性物適當地配制。
在本發明的減低眼內壓的水性制劑中，2—〔3—二甲氨基—2—(2—羧基乙氧基)丙酰氧基〕—2′—甲氧基聯芐或其鹽的濃度，隨著給藥途徑、病人癥狀等而變化，但作為眼用溶液用于成年病人時，加入制劑中的該化合物的濃度范圍是0.1—5.0(w/v)％，優選每天3—6次局部施用于成年病人，單劑量為1—幾滴。
下列實驗實施例和實施例中的描述將更詳細地說明本發明，并證明本發明的效果。但應認識到這只是說明性的，本發明不受其任何限制。
實驗實施例1兔中減低眼內壓作用的實驗測試物測試物是用溶解在等滲鹽水中濃度為1.0(w/v)％、pH調至7.0的鹽酸Sarpogrelate(以下稱為鹽酸Sarpogrelate的1.0％眼液)。
實驗方法在眼前房沒有觀察到任何異常的重約2kg的有色兔，用氣體張力描記器(由美國Alcon公司制造)測量它們的眼內壓，前半小時、及臨施用測試物前測兩次，本實驗中使用三只顯示穩定眼內壓的有色兔。將上述1％眼液以50μl/份局部施于每只兔的右眼中，將等滲鹽水滴注到左眼作為對照，施用后0.5、1、2和4小、時對兩只眼都測定眼內壓，以臨局部施用前眼內壓的測量值作為初值。
結果示于表1(局部施用鹽酸Sarpogrelate的1.0％眼液處理的組)和表2(局部施用等滲鹽水處理的組)中。表1和2中所示結果表明在局部施用等滲鹽水組的左眼中觀察到沒有眼內壓變化，而在施用鹽酸Sarpogrelate的1.0％眼液的組的右眼中，注意到了眼內壓降低。
表1眼內壓測定
表2眼內壓測定
實施例1眼用水溶液根據下列配方制備眼用水溶液鹽酸Sarpogrelate1.0g醋酸鈉 0.05g氯化芐烷銨 0.005g氯化鈉 0.65g氫氧化鈉足量稀鹽酸 足量蒸餾水 使達100ml(pH5.0)實施例2眼用水懸液按照下列配方制備眼用水懸液鹽酸Sarpogrelate2.5g濃甘油 2.6g磷酸二氫鈉 0.5g多乙氧基醚—80 0.1g氯化芐烷銨 0.005g稀鹽酸 足量氫氧化鈉足量蒸餾水 使達100ml(pH7.0)
權利要求
1.一種用于減低眼內壓的眼用制劑，它包括2—〔3—二甲氨基—2—(2—羧基乙氧基)丙酰氧基〕—2′—甲氧基聯芐或其鹽。
2.權利要求1的減低眼內壓的眼用制劑，其中2—〔3—二甲氨基—2—(2—羧基乙氧基)丙酰氧基〕—2′—甲氧基聯芐的鹽是鹽酸鹽形式。
3.權利要求3的減低眼內壓的眼用制劑，其中2—〔3—二甲氨基—2—(2—羧基乙氧基)丙酰氧基〕—2′—甲氧基聯芐鹽酸鹽的濃度在0.1—5.0(w/v)％范圍內。
4.一種減低眼內壓的方法，它包括向需要治療的人眼中局部施用一種包括2—〔3—二甲氨基—2—(2—羧基乙氧基)丙酰氧基〕—2′—甲氧基聯芐或其鹽的眼用制劑。
5.一種治療青光眼或眼內壓過高的方法，它包括向青光眼或眼內壓過高的病人眼中局部施用含有2—〔3—二甲氨基—2—(2—羧基乙氧基)丙酰氧基〕—2′—甲氧基聯芐或其鹽的眼用制劑。
全文摘要
本發明提供一種含有2-[3-二甲氨基-2-(2-羧基乙氧基)丙酰氧基]-2′-甲氧基聯芐或其鹽的減低眼內壓的眼用制劑，該制劑具有眼內壓減低活性，對中樞神經系統沒有影響，可有利地用作預防和治療眼內壓過高和由眼內壓升高造成的青光眼的藥物。
文檔編號A61K31/22GK1126072SQ9510353
公開日1996年7月10日 申請日期1995年3月17日 優先權日1994年3月18日
發明者小河貴裕, 出口敬章 申請人:千壽制藥株式會社